專利名稱：苯基噁唑烷酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯基噁唑烷酮衍生物。更具體地，涉及具有式I的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物形式。
式I此外，本發(fā)明涉及使用這種化合物作為抗菌劑，包含新的多晶型物形式的藥學(xué)組合物的方法，和制備該多晶型物形式的方法。
背景技術(shù)：
表皮葡萄球菌是植入式醫(yī)療裝置如導(dǎo)管、起搏器、假體(人工)關(guān)節(jié)、心瓣膜和中夾靜脈系統(tǒng)吻合中許多感染的病因。這些感染經(jīng)常復(fù)發(fā)并傾向于難以用抗生素制劑治療。移除這些裝置同時(shí)施用抗生素通常是根除感染病灶的唯一方法。
式I的化合物，即N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸是一種苯基噁唑烷酮衍生物，如PCT申請(qǐng)WO 02/06278中公開。據(jù)說它用作抗菌劑，可有效對(duì)抗許多人類和病原菌，包括革蘭氏陽性好氧菌如多種抗性的葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌以及厭氧菌如擬桿菌和梭狀芽胞桿菌，和耐酸菌如結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌和分枝桿菌。
PCT申請(qǐng)WO 02/06278描述了制備式I的化合物。按照引用的方法獲得的式I的產(chǎn)物會(huì)吸濕并難以過濾。這類不利的特性已證明對(duì)化合物的大規(guī)模生產(chǎn)嚴(yán)重阻礙。而且，在制備包含按照WO 02/06278所公開方法獲得的式I的吸濕化合物的藥學(xué)組合物期間還遇到處理問題。
發(fā)明概述本文提供了制備式I的化合物的方法，該化合物的形式是非吸濕的，可大量合成和克服藥物組合物制備過程中的處理問題。需要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)對(duì)抗包括耐藥菌株的所有厭氧菌的新型制劑。
本文提供了新的多晶型物形式的N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸(式I)，命名為“形式A”和“形式B”。本文也提供了制備新的多晶型物形式的方法。另外，本文還提供了包含多晶型物形式A和/或形式B的藥物制劑，以及用作為菌劑治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中厭氧性感染、導(dǎo)管感染和異物或假體感染。而且，“形式A”很有效對(duì)抗粘液產(chǎn)生菌并保留抗粘附細(xì)菌的活性，這使它可用于導(dǎo)管感染和異物或假體復(fù)感染的預(yù)防和治療。
命名為“形式A”和“形式B”的式I的化合物的多晶型物形式可用X-射線粉末衍射圖(XRPD)、紅外線光譜和差示掃描量熱計(jì)(DSC)表征。
因此，本文提供了式I的化合物的多晶型物“形式A”和多晶型物“形式A”的制備方法。該方法包括(i)提供式I的游離堿，(ii)在乙醇中溶解式I的游離堿，(iii)約為40-55℃加入鹽酸乙醇(含約2-10N鹽酸的乙醇)，(iv)將所得到的溶液緩慢冷卻到室溫以下，例如，約10℃并在該溫度攪拌4-6小時(shí)以上，(v)過濾分離的固體并在乙醇中、70-80℃消化固體4-6小時(shí)，和(vi)冷卻到室溫以下，例如，約10℃，約為50-75℃、真空下過濾并干燥產(chǎn)物以產(chǎn)生“形式A”，“形式A”可以用，例如，以下數(shù)據(jù)表征紅外吸收帶(cm-1)3421，3286，2967，1747，1722，1668，1524，1504，1416，1354，1327，1272，1242，1170，1106，1078，1022，811，749(

圖1)。
X-射線粉末衍射(2θ)6.58，11.34，12.86，13.20，13.40，14.06，14.32，14.74，15.26，15.46，15.91，16.22，16.46，16.84，17.22，17.62，18.16，18.38，18.84，19.14，19.74，20.00，20.60，20.90，21.18，21.94，22.48，22.84，23.52，23.86，24.08，24.72，25.08，25.56，25.90，26.20，26.62，27.04，27.80，28.14，28.48，28.68，29.12，29.70，30.10，30.88，31.48，32.40，33.50，34.24(圖2)。
DSC吸熱在211.93℃(起始于206.58℃)(圖3)在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式I的化合物的多晶型物“形式B”和多晶型物“形式B”的制備方法。該方法包括(i)提供式I的游離堿，(ii)在熱的乙醇中(例如，乙醇在溫度約60-80℃)溶解式I的游離堿，(iii)將溶液冷卻到室溫或低于室溫，例如，約20℃，(iv)在該溫度加入鹽酸乙醇(含約2-10N鹽酸的乙醇)，(v)在該溫度攪拌反應(yīng)混合物約15分鐘，(vi)過濾分離的固體以產(chǎn)生“形式B”，“形式B”可以用，例如，以下數(shù)據(jù)表征紅外吸收帶(cm-1)3423.2，2386，1747，1654.3，1519，1425.9，1356.2，1239.2，1022，972.1，811.7，750.2(圖4)。
X-射線粉末衍射(2θ)15.9，19.12，19.44，20.22，23.14，25.66，26.52，28.46(圖5)DSC吸熱在154.92℃(起始于148.26℃)和209.22℃(起始于207.51℃)(圖6)按照另一個(gè)實(shí)施方案，提供了式I的化合物的多晶型物“形式A”制備方法。該方法包括(i)提供式I的游離堿，(ii)在加熱到約60-80℃時(shí)，在乙醇中溶解式I的游離堿，(iii)在室溫以下，例如，約5℃，將鹽酸混合物加入乙醇(約2-10N)中，(iv)約為5-15℃攪拌反應(yīng)混合物約1-3小時(shí)，(v)去除除溶劑并在二氯甲烷中溶解殘余物，(vi)從甲醇/異丙醇混合物(例如，范圍約為4∶1到約20∶1)，中過濾并使固體結(jié)晶，(vii)約為60-80℃，在乙醇中消化固體約4小時(shí)，和(viii)冷卻到約25-30℃，在我50-75℃真空下過濾并干燥以產(chǎn)生“形式A”，“形式A”可以按照上文所述的“形式A”的數(shù)據(jù)表征。
按照另一個(gè)實(shí)施方案，提供了式I的化合物的新的多晶型物“形式A”制備方法。該方法包括(i)在加熱到約40-60℃時(shí)，將式I的化合物溶于軟化水，(ii)稍微冷卻溶液到約35-45℃，(iii)在25-30℃加入異丙醇，(iv)用異丙醇將固體攪拌、過濾和洗滌，(v)約為60℃真空下干燥以產(chǎn)生“形式A”，“形式A”可以按照上文所述的“形式A”的數(shù)據(jù)表征。
按照另一個(gè)實(shí)施方案，提供了式I的化合物的新的多晶型物“形式A”制備方法。該方法包括(i)加熱到約40-60℃時(shí)，將式I的化合物溶于軟化水，(ii)稍微冷卻溶液到約室溫或略高，(iii)在室溫或略高的溫度，例如，約25-30℃，加入乙醇，(iv)攪拌，冷卻反應(yīng)混合物到10-15℃，用乙醇過濾和洗滌，(v)約為60℃真空下干燥以產(chǎn)生“形式A”，“形式A”可以按照上文所述的“形式A”的數(shù)據(jù)表征。
附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明的實(shí)施方案通過附圖詳細(xì)解釋圖1是式I的化合物的“形式A”的紅外光譜(IR)，該化合物按照實(shí)施例1制備。
圖2是式I的化合物的“形式A”的x的線粉末衍射圖(XRPD)，該化合物按照?qǐng)D3是式I的化合物的“形式A”的差示掃描量熱計(jì)(DSC)熱分析圖，該化合物按照實(shí)施例1制備。
圖4是式I的化合物的“形式B”的紅外光譜(IR)，該化合物按照實(shí)施例2制備。
圖5是式I的化合物的“形式B”的X-射線粉末衍射圖(XRPD)，該化合物按照?qǐng)D6式I的化合物的“形式B”的差示掃描量熱計(jì)(DSC)熱分析圖，該化合物按照實(shí)施例2制備。
發(fā)明詳述數(shù)據(jù)按照下列內(nèi)容收集XRD設(shè)備RU-H3R型(Rigaku)數(shù)據(jù)收集參數(shù)電壓50KV；電流120mA；掃描速度2°/min；掃描階躍0.02°；掃描范圍3-40°。按照實(shí)施例1制備化合物的XRD數(shù)據(jù)見表1。星號(hào)表示20個(gè)最強(qiáng)的XRD峰。
IR設(shè)備FTIR Paragon 1000PC數(shù)據(jù)收集參數(shù)介質(zhì)KBr；掃描范圍440-4400cm-1。
DSC設(shè)備Perkin Elmer Pyris 1數(shù)據(jù)收集參數(shù)掃描速度10°/min；溫度50℃-300℃。
表1


生物活性抗厭氧菌和微桿菌(microbacterium)的活性用于厭氧細(xì)菌的瓊脂稀釋法
MIC通過用Wilkins Chalgren Agar(Difco)以NCCLS瓊脂稀釋法確定。培養(yǎng)皿在含85％氮、10％氫和5％二氧化碳?xì)怏w的厭氧罐中培養(yǎng)48小時(shí)。MIC值見表II所示。
表II

表III



抗導(dǎo)管相關(guān)感染的活性在與裝置有關(guān)的感染中，MIC水平與臨床效果之間的相關(guān)性差，這導(dǎo)致為了得到治愈不得不移去感染的植入物。這類感染的主要特點(diǎn)是生物薄膜影響微生物粘附和表面粘附微生物的低生長(zhǎng)率。因此在常規(guī)抗生素易感性測(cè)試和裝置有關(guān)的感染中的治療成功之間的矛盾可以是由于細(xì)菌生物薄膜與浮游菌相比有不同的抗性模。已經(jīng)證明在實(shí)驗(yàn)性裝置有關(guān)感染中的治愈率可以通過抗生素對(duì)非生長(zhǎng)和粘附細(xì)菌的體外殺菌效果來預(yù)測(cè)。
臨床上最重要的厭氧菌是革蘭氏陰性菌。擬桿菌，尤其是脆弱擬桿菌特別重要。其他主要的革蘭氏陰性菌是普雷沃氏菌、梭桿菌、卟啉單胞菌、嗜膽菌和Sitterella。在革蘭氏陽性厭氧菌中，有球菌(主要是消化鏈球菌)和孢子形成細(xì)菌(梭狀芽胞桿菌)和非孢子形成細(xì)菌(放線菌和丙酸桿菌)。
厭氧菌感染的治療是困難的。對(duì)混合感染中的厭氧菌不能提供有效治療會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)差或沒有反應(yīng)。許多抗菌劑包括氨基糖苷類、甲氧芐啶-磺胺甲基異惡唑、大多數(shù)喹諾酮和單菌霉素對(duì)許多或大多數(shù)厭氧菌的活性差。四組藥物對(duì)大多數(shù)臨床重要的厭氧菌有活性這些是硝基咪唑如甲硝唑、碳青霉烯類(carbepenems)如亞胺培南、氯霉素和β內(nèi)酰胺和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合物。
非孢子形成菌、厭氧菌、革蘭氏陽性菌(如，放線菌、真桿菌和丙酸桿菌)通常對(duì)甲硝唑耐藥。最近，已報(bào)道在少量脆弱擬桿菌菌株中對(duì)上述所有制劑耐藥。頭孢西丁、氯林肯霉素和廣譜青霉素如替卡西林或哌拉西林也有一些抗厭氧菌活性。但是在美國醫(yī)院中分離的15-25％脆弱擬桿菌對(duì)這些藥物耐藥。頭孢西丁和氯林在霉素對(duì)梭狀菌有相對(duì)弱的活性，除了產(chǎn)氣莢膜桿菌(20-35％的菌株是耐藥的)，一些厭氧球菌對(duì)氯林肯霉素耐藥。青霉素G對(duì)涉及任何這些厭氧革蘭氏陰性球菌的嚴(yán)重感染的治療是不可靠的，因?yàn)樵谶@些微生物中產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶的發(fā)生率是高的。
為了證明新的多晶型物“形式A”在與裝置有關(guān)的感染中的應(yīng)用，進(jìn)行了兩個(gè)試驗(yàn)1.對(duì)粘液產(chǎn)生的抑制2.抗玻璃附著細(xì)菌的活性。
為了研究多晶型物“形式A”對(duì)生物薄膜產(chǎn)生的抑制效果，進(jìn)行了如Blake等，J.Clinical Microbiol.2001；39544-550和Polonio等Chemother.2001；453262-3266所述的研究。由于Mueller Hinton肉湯不支持生物薄膜的形成，所以使用胰蛋白酶大豆肉湯與2％葡萄糖來刺激MRSA 1029/99和MRSE 879/247(二者是最近從三級(jí)保鍵醫(yī)院中收集的臨床分離物)的生物薄膜形成。細(xì)菌懸液(一式三份)被暴露在抗生素的兩倍稀釋中并在37℃持續(xù)搖動(dòng)(100rpm)培育過夜。第二天，在吸去培養(yǎng)液后，生物薄膜用番紅(0.1％)在室溫染色1小時(shí)，用蒸餾水洗滌，柚干并把染色提取物置于200μl的0.2M NaOH，并在544nm測(cè)定OD。使用下列公式確定相對(duì)抑制抑制百分比(％)＝100-[(處理孔的OD/參考孔的OD)X 100]在較低濃度多晶型物“形式A”中發(fā)生的生物薄膜形成的抑制見圖表A到D。
圖表A生物薄膜形成的抑制(MRSA 1029/99) 圖表B生物薄膜形成的抑制(MRSA 1029/99)
圖表C生物薄膜形成的抑制(MRSA 654) 圖表D生物薄膜形成的抑制(MRSA 654) 多晶型物“形式A”抗粘附細(xì)菌的活性已顯示利奈唑胺對(duì)幾乎所有臨床上相關(guān)的革蘭氏陽性病原藥有活性，其MIC90為2到4μg/ml，Cmax為12到16μg/ml。利奈唑胺對(duì)所有革蘭氏陽性菌有活性，不管這些細(xì)菌對(duì)其他抗生素的易感性。雖然利奈唑胺作用是抑菌的，在實(shí)驗(yàn)室已證明很難產(chǎn)生耐藥突變體。但是，在臨床使用數(shù)月后，已報(bào)道有萬古霉素抗性腸道球菌(VRE)和甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)。兩個(gè)報(bào)道的共同特征是異物(導(dǎo)管)在這些患者中的存在，導(dǎo)致治療失敗和耐藥突變體的產(chǎn)生。
我們研究了利奈唑胺、萬古霉素、共殺素和多晶型物“形式A”在具有MRSE 879細(xì)菌的燒結(jié)玻璃粘附細(xì)菌模型的MIC變化，發(fā)現(xiàn)雖然肉湯MIC是利奈唑胺(2μg/ml)、萬古霉素(1μg/ml)、共殺不(0.5μg/ml)和多晶型物“形式A”(0.5μg/ml)，但是殺滅粘附細(xì)菌的濃度是利奈唑胺(32μg/ml)、萬古霉素(8μg/ml)、共殺不(2μg/ml)和多晶型物“形式A”(2μg/ml)。MIC在肉湯和在燒結(jié)玻璃粘附細(xì)菌上的變化見圖表E所示。
圖表EMIC在肉湯和在燒結(jié)玻璃粘附細(xì)菌上的變化(MRSE 873)

結(jié)核分枝桿菌的瓊脂稀釋方法在添加OADC富集劑(Difco)的Middlebrook 7H10瓊脂培養(yǎng)基的平板中摻入8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.06和0.03μg/ml濃度的抗生素。試驗(yàn)菌在含0.05％Tween80的7H9培養(yǎng)基(Difco)中生長(zhǎng)。在37℃培養(yǎng)7天后，肉湯被調(diào)節(jié)到1 MacFarland，然后微生物在含0.05％Tween 80的無菌水中稀釋10倍。所得到的細(xì)菌懸液被點(diǎn)在預(yù)先干燥的有添加劑的7H10的平板上。在37℃培養(yǎng)21天后，記錄完全抑制微生物生長(zhǎng)的藥物最低濃度的MIC，見表IV和表V所示。
表IV

表V

下列實(shí)施例只是闡明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明的范圍。
式I的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺的游離堿可以，例如，按照WO 02/06278所述的方法制備。
實(shí)施例1制備式I的化合物的多晶型物“形式A”50gm的式I的游離堿約為60℃加熱溶于乙醇(750ml)中并約為45-50℃在該溶液中加入乙醇鹽酸(13.36ml，8.9N)。反應(yīng)混合物冷卻到約10℃，并攪拌約4小時(shí)。將分離的固體濾出并在60℃真空下干燥。隨后固體在70-80℃在乙醇(150ml)中消化約4小時(shí)。隨后冷卻到約10℃，過濾固體并在60-65℃真空下干燥以產(chǎn)生30gm純的式I的化合物的多晶型物“形式A”。
實(shí)施例2制備式I的化合物的多晶型物“形式R”7.3gm式I的游離堿溶于熱乙醇(130ml)中并冷卻到約20℃。加入乙醇鹽酸(2.60ml，8.9N)。獲得的反應(yīng)混合物在20℃攪拌約15分鐘。分離的固體用乙醇(30ml)洗滌過濾并干燥以產(chǎn)生5.9gm純的式I的化合物的多晶型物“形式B”.
實(shí)施例3制備式I的化合物的多晶型物“形式A”式I的游離堿的溶液(365mg，0.75mmol，溶于7ml乙醇中)加熱到約60-80℃，隨后冷卻到約5℃。鹽酸溶于乙醇(0.30ml，2.6N，0.75mmol)約為5℃加到反應(yīng)混合物中。獲得的反應(yīng)混合物在5-10℃攪拌約2小時(shí)。在真空下完全移去溶劑，殘余物用二氯甲烷消人，過濾固體并從甲醇/異丙醇的混合物中結(jié)晶。獲得的固體隨后約為80℃在乙醇(4ml)中消人約4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到25-30℃，過濾固體并在60℃真空下干燥以產(chǎn)生式I的化合物的多晶型物“形式A”。
實(shí)施例4制備式I的化合物的多晶型物“形式A”1.0gm式I的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸在50℃加熱數(shù)分鐘溶于7ml軟化水。溶液冷卻到約40-45℃，隨后通過0.2微米的濾紙過濾以移除固體。濾紙用水(2.5ml)洗滌。在室溫(25-30℃)在濾液中邊攪拌邊緩慢加入異丙醇(40ml)。繼續(xù)攪拌約30分鐘，過濾固體沉淀物，用異丙基醇(5ml)洗滌并約為60℃真空下干燥24小時(shí)以產(chǎn)生0.85gm純的式I的化合物的多晶型物“形式A”。
實(shí)施例5制備式I的化合物的多晶型物“形式A”10gm式I的(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸在50℃加熱數(shù)分鐘溶于70ml軟化水。溶液冷卻到約40-45℃，隨后通過0.2微米的濾紙過濾，并用水(10ml)洗滌。在濾液中在室溫(25-30℃)固體沉淀物緩慢加入乙醇(400ml)。在室溫?cái)嚢杓s30分鐘，分離出固體。繼續(xù)冷卻到約10-15℃并保持3小時(shí)。過濾固體，用乙醇(10ml)洗滌并約為60℃真空下干燥24小時(shí)以產(chǎn)生9gm純的式I的化合物的多晶型物“形式A”。
權(quán)利要求
1.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式A”，其具有以下10個(gè)最強(qiáng)X-射線粉末衍射峰(2θ)26.62，26.20，24.72，21.94，21.18，20.60，17.62，16.84，16.22，14.74。
2.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式A”，它在溴化鉀中的紅外吸收光譜的吸收帶以厘米倒數(shù)表示為3421；3286；2967；1747；1723；1668；1524；1416；1354；1327；1242；1170；1106；1078；1022；811和749。
3.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式A”，其差示掃描量熱計(jì)(DSC)吸熱在211.9℃(起始于206.6℃)。
4.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式B”，其具有以下X-射線粉末衍射圖(2θ)15.9，19.1，20.2，23.1，25.7，26.5，28.5。
5.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式B”，其特征在于，其在溴化鉀中的紅外吸收光譜的吸收帶以厘米倒數(shù)表示為3423.2；2386；1747；1654.3；1519；1425.9；1356.2；1239.2；1022；972.1；811.7和750.2。
6.(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式B”，其差示掃描量熱計(jì)(DSC)吸熱在154.9℃(起始于148.3℃)和209.2℃(起始于207.5℃)。
7.一種制備(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式A”的方法，其特征在于，所述方法包括a)將(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺溶于乙醇；b)加入乙醇鹽酸；c)冷卻并攪拌反應(yīng)混合物；d)過濾并在乙醇中消化固體；e)冷卻、過濾并干燥該固體以產(chǎn)生多晶型物“形式A”。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，消化后在乙醇中冷卻固體約在10℃的溫度下進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，在真空下進(jìn)行產(chǎn)品干燥的溫度范圍約為60-65℃。
10.一種制備(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式B”的方法，其特征在于，所述方法包括a)將(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺溶于乙醇；b)冷卻上述溶液并加入乙醇鹽酸；c)攪拌反應(yīng)混合物；d)過濾固體以產(chǎn)生多晶型物“形式B”。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，進(jìn)行冷卻的溫度約為20℃。
12.一種制備(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式A”的方法，其特征在于，所述方法包括a)將(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺溶于乙醇；b)加入鹽酸在乙醇中的混合物；c)除去溶劑并在二氯甲烷中消化殘余物；d)過濾并結(jié)晶固體e)在乙醇中消化固體；f)冷卻、過濾并干燥固體以產(chǎn)生多晶型物“形式A”。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，固體的結(jié)晶在選自甲醇和異丙醇的溶劑中進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，進(jìn)行冷卻的溫度約為25-30℃。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，在真空下對(duì)固體進(jìn)行干燥的溫度范圍約為60-65℃。
16.一種制備(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式A”的方法，其特征在于，所述方法包括a)將(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸溶于軟化水；b)加入異丙醇；c)攪拌并過濾固體；d)干燥固體以產(chǎn)生多晶型物“形式A”。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于在真空下對(duì)固體進(jìn)行干燥的溫度約為60℃。
18.一種制備(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物“形式A”的方法，其特征在于，所述方法包括a)將(S)-N-[[3-氟-4-[N-1[4-{2-呋喃基-(5-硝基)甲基}]哌嗪基]-苯基]-2-氧-5-噁唑烷基]-甲基]乙酰胺鹽酸溶于軟化水；b)加入乙醇；c)攪拌、冷卻并過濾固體；d)干燥固體以產(chǎn)生多晶型物“形式A”。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，在真空下對(duì)固體進(jìn)行干燥的溫度約為60℃。
20.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1，2，3，4，5或6中任一項(xiàng)所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
21.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防微生物感染的方法，其特征在于，所述方法包括將權(quán)利要求1，2，3，4，5或6中任一項(xiàng)所述的化合物施用于所述哺乳動(dòng)物。
22.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防微生物感染的方法，其特征在于，所述方法包括將權(quán)利要求20所述的藥物組合物施用于所述哺乳動(dòng)物。
23.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防好氧和厭氧菌感染的方法，其特征在于，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1，2，3，4，5或6中任一項(xiàng)所述的化合物施用于所述哺乳動(dòng)物。
24.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防好氧和厭氧菌感染的方法，其特征在于，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求20所述的藥物組合物施用于所述哺乳動(dòng)物。
25.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防導(dǎo)管感染和異物或假體感染的方法，其特征在于，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1，2，3，4，5或6中任一項(xiàng)所述的化合物施用于所述哺乳動(dòng)物。
26.一種在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防導(dǎo)管感染和異物或假體感染的方法，其特征在于，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求20所述的藥物組合物施用于所述哺乳動(dòng)物。
27.如權(quán)利要求21或22所述的方法，其特征在于，所述微生物感染是由革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的。
28.如權(quán)利要求1所述的多晶型物“形式A”，其具有以下20個(gè)最強(qiáng)X-射線粉末衍射峰(2θ)31.48，28.60，28.14，26.62，26.20，24.72，23.52，22.84，22.48，21.94，21.18，20.60，20.00，19.74，17.62，16.22，16.84，14.74，13.20，12.86。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯基噁唑烷酮衍生物。更具體地，涉及珍有式I的(S)－N－[[3－氟－4－[N－1[4－{2－呋喃基－(5－硝基)甲基}]哌嗪基]－苯基]－2－氧－5－噁唑烷基]－甲基]乙酰胺鹽酸的多晶型物形式。此外，本發(fā)明涉及使用該化合物作為抗菌劑，包含新的多晶型物形式的藥物組合物的方法，和制備多晶型物形式的方法。
文檔編號(hào)C07D413/14GK1662240SQ03814335
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月15日
發(fā)明者B·達(dá)斯, A·梅塔, A·拉坦 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司