專利名稱：(－)－[2－[4－[(4－氯苯基)－苯基甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]醋酸二鹽酸鹽(鹽酸左 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(-)-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二鹽酸鹽(一般被稱為左西替利嗪二鹽酸鹽)的無(wú)定形形式、制備無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的方法、以及包含無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的組合物。
背景技術(shù)：
在過(guò)去三十年所報(bào)道的過(guò)敏情況的數(shù)目顯著增加。其跡象為由于對(duì)環(huán)境過(guò)敏因素的響應(yīng)而使得抗體水平增加，所說(shuō)的過(guò)敏因素如塵螨、寵物、和空氣污染物。見(jiàn)例如，American Journal of Respiratory和Critical Care Medicine，159125-29(1999)。所以，研制可以減輕過(guò)敏癥狀的新藥物是十分重要的。
已知西替利嗪及其鹽，包括二鹽酸鹽可有效治療過(guò)敏癥，所說(shuō)的過(guò)敏癥非限制性地包括慢性和急性過(guò)敏性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、瘙癢、蕁麻疹等等。西替利嗪是口服有效的具有長(zhǎng)期作用的組胺H1受體拮抗劑?？菇M胺藥如西替利嗪阻斷了由體內(nèi)過(guò)敏反應(yīng)所釋放的組胺的作用。這減輕了組胺促進(jìn)過(guò)敏癥狀的能力。西替利嗪屬于第二代H1組胺受體拮抗劑，認(rèn)為其顯著優(yōu)于第一代化合物。研究已經(jīng)表明西替利嗪可以安全有效地緩解季節(jié)性過(guò)敏癥的癥狀。已經(jīng)表明西替利嗪對(duì)由于過(guò)敏而使活動(dòng)受到損害的患者具有積極影響；從而顯著改善了與健康有關(guān)的生活質(zhì)量。見(jiàn)，例如，Murray等人，西替利嗪在控制季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎中的綜合評(píng)估對(duì)癥狀、生活質(zhì)量、生產(chǎn)能力、和活動(dòng)受損性的影響，Allergy AsthmaProc.，Nov-Dec，23(6)391-8(2002)。優(yōu)點(diǎn)包括鎮(zhèn)靜性較低、抗膽堿能活性低、和作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。西替利嗪無(wú)鎮(zhèn)靜性的特性是過(guò)敏治療中的重要突破，這是因?yàn)樾乱淮倪^(guò)敏藥降低了通常所經(jīng)歷的鎮(zhèn)靜作用并且使得患者可以享受改善的生活質(zhì)量。
西替利嗪在分子中具有不對(duì)稱中心(其在下式中用星號(hào)進(jìn)行了標(biāo)記)，因此可以以光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)的形式存在 左西替利嗪是西替利嗪的R對(duì)映異構(gòu)體。與西替利嗪一樣，左西替利嗪在伴有哮喘的過(guò)敏性鼻炎的治療中可能具有抗炎作用。認(rèn)為左西替利嗪對(duì)人H1受體的親合力比西替利嗪高兩倍。認(rèn)為左西替利嗪被迅速和廣泛吸收。還表明左西替利嗪沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。見(jiàn)，例如，Journal of Allergy and Clinical Immunology，1113623-627(2003)。
西替利嗪的制備在現(xiàn)有技術(shù)中通常是已知的。例如在US 4,525,358中公開(kāi)了制備西替利嗪及其鹽的方法。所公開(kāi)的方法包括用氫氧化鉀乙醇溶液將西替利嗪的甲基酯水解，得到西替利嗪的鉀鹽。然后，用鹽酸將該包含鉀鹽的溶液酸化。US 6,255,487公開(kāi)了通過(guò)將(4-氯苯基)苯基甲基氯和2-(1-哌嗪基)乙氧基醋酸鉀在乙腈中縮合，然后用濃鹽酸在丙酮介質(zhì)中酸化來(lái)制備西替利嗪二鹽酸鹽的方法。
EP 58,146公開(kāi)了一種制備西替利嗪二鹽酸鹽的方法，其包括將西替利嗪用(2-氯乙氧基)醋酸甲酯進(jìn)行處理，然后用無(wú)機(jī)堿對(duì)其進(jìn)行水解，得到鈉鹽或鉀鹽；然后將其轉(zhuǎn)化成游離的酸，再將后者轉(zhuǎn)化成西替利嗪二鹽酸鹽。
與結(jié)晶形式相比，藥物的無(wú)定形形式可能表現(xiàn)出不同的溶解特性，并且在一些情況中可能表現(xiàn)出不同的生物利用度方式。見(jiàn)，例如，KonneT.，Chem.Pharm.Bull.38，2003(1990)。對(duì)于一些治療適應(yīng)癥而言，一種生物利用度方式可能比另一種更有利。例如，無(wú)定形形式頭孢氨呋肟酯(ceturoxime axetil)的生物利用度高于其結(jié)晶形式。此外，藥物的無(wú)定形和結(jié)晶形式可能具有不同的處理性質(zhì)、溶解速度、溶解度、和穩(wěn)定性。為此，對(duì)于一些不同的應(yīng)用而言可能希望使用藥物的無(wú)定形或結(jié)晶形式。
本發(fā)明的概述本發(fā)明一方面提供了一種無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。
本發(fā)明另一方面提供了一種包含預(yù)防或治療有效量的基本不含其結(jié)晶形式的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽和一種或多種可藥用的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明這方面的藥物組合物可以被制備成例如，用于口服給藥的固體劑型。
本發(fā)明另一方面還提供了一種包含至少80％是無(wú)定形的固體形式的左西替利嗪二鹽酸鹽的組合物。
本發(fā)明另一方面還提供了一種制備無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的方法。認(rèn)為該方法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、成本效益有利。在本發(fā)明這一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括用鹽酸將左西替利嗪溶解于水可混溶或不可混溶溶劑的水性混合物中并通過(guò)加入水不混溶的芳族或脂族烴溶劑進(jìn)一步分離。還提供了包含預(yù)防或治療有效量的用所述方法制備的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的X-射線粉末衍射模式圖。
圖2表示了結(jié)晶形式的左西替利嗪二鹽酸鹽的X-射線粉末衍射。
圖3表示了結(jié)晶形式的右西替利嗪二鹽酸鹽的X-射線粉末衍射。
本發(fā)明的詳細(xì)描述除非特別定義，否則這里所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。雖然在本發(fā)明的操作或試驗(yàn)中可以使用與這里所述的方法和材料相似的任何方法和材料，但是對(duì)優(yōu)選的方法和材料進(jìn)行了描述。
除非做了相反的說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)如“包括”、“包含”、“含有”、“具有”等等的任何應(yīng)用指的是“非限制性地包括”，并且不應(yīng)被解釋為將其緊跟的一般性敘述限制為緊隨其后的具體或類似條款或物質(zhì)。除非在上下文中進(jìn)行了相反的說(shuō)明，否則所有的實(shí)例性數(shù)值都是假設(shè)的，與實(shí)際實(shí)體無(wú)關(guān)并且僅僅是用其來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。前面供選擇實(shí)施方案的大多數(shù)都不相互排除，而是可以以各種組合的形式來(lái)實(shí)施。因?yàn)榭梢圆幻撾x權(quán)利要求所定義的本發(fā)明地利用上面所討論的這些特征的這些和其它變化以及組合，所以應(yīng)當(dāng)以對(duì)所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明而不是進(jìn)行限制的方式來(lái)考慮上面有關(guān)實(shí)施方案的描述。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，下面術(shù)語(yǔ)的定義如下。
“可藥用的”指的是可用于制備藥物組合物，通常是無(wú)毒的和不是生物學(xué)上不希望的，并且包括對(duì)獸醫(yī)應(yīng)用和/或人類藥用是可接受的。
術(shù)語(yǔ)“組合物”非限制性地包括溶液、混懸液、凝膠、軟膏、乳劑和/或其混合物。術(shù)語(yǔ)組合物包括一種含有特定數(shù)量的特定成分的產(chǎn)品以及由所說(shuō)的特定數(shù)量特定成分的組合物直接或間接得到的任何產(chǎn)品。“組合物”可包括單一的化合物或一些化合物的混合物?！盎衔铩笔且环N包括相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子的化學(xué)物質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”包括一種包含活性成分(活性成分組)、構(gòu)成載體的可藥用賦形劑的產(chǎn)品以及由任兩種或多種成分的組合、絡(luò)合體或聚集體、或由一種或多種成分的解離、或由其它類型的反應(yīng)、或由一種或多種成分的相互作用所直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過(guò)將無(wú)定形形式的左西替利嗪、另外的活性成分(活性成分組)以及可藥用的賦形劑進(jìn)行混合所制得的任何組合物。
術(shù)語(yǔ)“賦形劑”指的是不是活性成分的藥學(xué)產(chǎn)品的組分，如填充劑、稀釋劑、載體等等。用于制備藥物組合物的賦形劑優(yōu)選地通常是安全無(wú)毒的并且生物學(xué)和其它方面都不會(huì)是不希望的，并且可用于獸醫(yī)應(yīng)用以及人類藥用。在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所用的“可藥用的賦形劑”既包括一種又包括一種以上的該類賦形劑。
“治療有效量”指的是當(dāng)被給藥來(lái)治療或預(yù)防疾病時(shí)，足以完成該疾病的該類治療或預(yù)防的化合物的數(shù)量。“治療有效量”將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和被治療患者的年齡、體重等等而變化。
當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”在這里可以互換使用并且指的是在適宜的條件下加入兩種或多種試劑或?qū)⑵溥M(jìn)行混合，從而制備出所標(biāo)明的和/或所需的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到產(chǎn)生所標(biāo)明和/或所需產(chǎn)品的反應(yīng)不一定是由最初被加入的兩種試劑的組合所產(chǎn)生的，即，可以有一種或多種在最終導(dǎo)致所標(biāo)明和/或所需產(chǎn)品形成的混合物中被產(chǎn)生的中間體。
西替利嗪二鹽酸鹽是下式的化合物 R對(duì)映異構(gòu)體被稱為左西替利嗪，S對(duì)映異構(gòu)體被稱為右西替利嗪。這里所用的“西替利嗪”是一種表示R和S對(duì)映異構(gòu)體(用星號(hào)表示不對(duì)稱中心)的外消旋混合物以及各獨(dú)立的對(duì)映異構(gòu)體的一般術(shù)語(yǔ)。因此，這里所用的術(shù)語(yǔ)“基本不含結(jié)晶形式的西替利嗪二鹽酸鹽”指的是用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法不能檢測(cè)到結(jié)晶形式的西替利嗪二鹽酸鹽。
制備包括二鹽酸鹽在內(nèi)的左西替利嗪及其鹽的方法是已知的。例如，GB 2 225 321 A公開(kāi)了一種制備左西替利嗪及其二鹽酸鹽的方法，其包括用酸或堿在水性、醇性或水性-醇性介質(zhì)中對(duì)西替利嗪進(jìn)行處理，然后對(duì)其進(jìn)行水解并將其轉(zhuǎn)化成左西替利嗪或其二鹽酸鹽。表明了制備方法的該′321專利以及其美國(guó)相應(yīng)申請(qǐng)(如果有的話)都在這里被引用作為參考。在這里被引入作為參考的Tetrahedron Letters37(28)，4837-4840(1996)中的文章公開(kāi)了左西替利嗪二鹽酸鹽的對(duì)映選擇(enantioselective)合成以及通過(guò)離子交換色譜對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步純化。
本發(fā)明提供了無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽以及制備該無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽的方法。本發(fā)明人推斷藥學(xué)應(yīng)用通常優(yōu)選可自由流動(dòng)的無(wú)定形的左西替利嗪二鹽酸鹽，除其它原因外，這是因?yàn)槠淙菀自谒帉W(xué)處理中進(jìn)行操作。使用無(wú)定形形式左西替利嗪的優(yōu)點(diǎn)還包括增強(qiáng)了溶解度。
圖(1)表示了本發(fā)明發(fā)明人所獲得的無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的X-射線粉末衍射圖。用使用Cu Kα-1放射源的Bruker Axs，D8Advance粉末X-射線衍射計(jì)來(lái)測(cè)量無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的X-射線粉末衍射模式。本發(fā)明還提供了一種包含左西替利嗪二鹽酸鹽的組合物，其在所說(shuō)組合物中西替利嗪二鹽酸鹽總重量的至少80％是無(wú)定形的。該組合物中剩余的西替利嗪二鹽酸鹽，即西替利嗪二鹽酸鹽總重量的20％或20％以下可以是例如結(jié)晶形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物包含至少90％無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽(相對(duì)于該組合物中左西替利嗪二鹽酸鹽的總重量而言)。該組合物還更優(yōu)選地包含至少95％的無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽(相對(duì)于該組合物中左西替利嗪二鹽酸鹽的總重量而言)。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物基本不含結(jié)晶形式的西替利嗪二鹽酸鹽。在一個(gè)優(yōu)選的變型中，該組合物包括至少少量結(jié)晶的西替利嗪二鹽酸鹽，優(yōu)選地為結(jié)晶的左西替利嗪二鹽酸鹽。在一個(gè)非限制性的實(shí)例中，該組合物包含至少80％無(wú)定形的左西替利嗪二鹽酸鹽和至少1％結(jié)晶的左西替利嗪二鹽酸鹽。在另一個(gè)非限制性的實(shí)例中，該組合物包含至少80％無(wú)定形的左西替利嗪二鹽酸鹽和至少5％結(jié)晶的左西替利嗪二鹽酸鹽?？紤]以0.1％的增量包含至少80％無(wú)定形的左西替利嗪二鹽酸鹽和至少1％結(jié)晶的左西替利嗪二鹽酸鹽的所有組合物。所有的百分比都是以該組合物中西替利嗪二鹽酸鹽的總量為基礎(chǔ)的。
X-射線衍射提供了一種簡(jiǎn)便實(shí)用地對(duì)結(jié)晶和無(wú)定形形式相對(duì)數(shù)量進(jìn)行定量測(cè)定的方法。該X-射線粉末衍射法能提供有關(guān)存在于固體樣品中的化合物的定性和定量數(shù)據(jù)。X-射線衍射能用于定量，這是因?yàn)榛旌衔镏薪o定化合物的衍射峰與該物質(zhì)在混合物中的分?jǐn)?shù)成比例。
由其粉末衍射模式對(duì)化合物進(jìn)行鑒定是以θ線的位置以及其相對(duì)強(qiáng)度為基礎(chǔ)的。衍射角2θ是通過(guò)設(shè)定特定平面之間的距離來(lái)進(jìn)行測(cè)定的。用布拉格方程可以容易地由放射源的已知波長(zhǎng)和所測(cè)量的角度來(lái)計(jì)算該距離d。
結(jié)晶形式的鑒定是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行的。通過(guò)測(cè)量衍射線的強(qiáng)度并將其與標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較使得可以對(duì)結(jié)晶混合物進(jìn)行定量分析?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)量峰高將定性信息轉(zhuǎn)化成定量數(shù)據(jù)。用于定量分析X-射線衍射的兩種方法是內(nèi)標(biāo)法和外標(biāo)法。內(nèi)標(biāo)法是分析粉狀系統(tǒng)的優(yōu)選方法。這種方法測(cè)量被加入到未知數(shù)量粉末中的已知數(shù)量的參照粉末。不必預(yù)先知道該混合物的質(zhì)量吸收系數(shù)。可以分別對(duì)該混合物中任何數(shù)目的組分，包括無(wú)定形(非結(jié)晶)的組分進(jìn)行定量。當(dāng)質(zhì)量吸收系數(shù)是已知的時(shí)候用外標(biāo)法來(lái)對(duì)固體系統(tǒng)進(jìn)行分析。其使得可以對(duì)系統(tǒng)中一種或多種組分進(jìn)行定量，可包括無(wú)定形部分。
可以用X-射線衍射對(duì)結(jié)晶形式左西替利嗪二鹽酸鹽的數(shù)量進(jìn)行描述。結(jié)晶形式的X-射線衍射模式表現(xiàn)出具有一系列獨(dú)特衍射峰的衍射模式，所說(shuō)的衍射峰可以用2θ角、d-間距值和相對(duì)峰強(qiáng)度進(jìn)行表示。2θ衍射角和相應(yīng)的d-間距值解釋了X-射線粉末衍射模式中各峰的位置。用布拉格方程，用所觀測(cè)到的2θ角和銅K(α1)波長(zhǎng)來(lái)計(jì)算D-間距值。預(yù)期根據(jù)分析員使用的特定衍射計(jì)和樣品制備技術(shù)所觀測(cè)到的2θ角或d-間距值會(huì)有微小變化。預(yù)期對(duì)于相對(duì)峰強(qiáng)度而言會(huì)有更大的變化?；衔锝Y(jié)晶形式的鑒定應(yīng)當(dāng)主要以所觀測(cè)到的2θ角為基礎(chǔ)，其對(duì)相對(duì)峰強(qiáng)度的貢獻(xiàn)較低。
本發(fā)明無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽具有基本如圖1(1)所描述的X-射線粉末衍射圖。該X-射線粉末衍射模式?jīng)]有峰并給出了平坦的暈，因此證明了該產(chǎn)品的無(wú)定形性。為了進(jìn)行參照，提供了結(jié)晶的左西替利嗪二鹽酸鹽(圖2)和結(jié)晶的右西替利嗪二鹽酸鹽(圖3的)X-射線衍射模式(本發(fā)明人所得到的)。所有的衍射圖都是用使用Cu Kα-1放射源的Bruker Axs，D8 Advance粉末X-射線衍射計(jì)得到的。下面的表1表示了本發(fā)明發(fā)明人測(cè)得的結(jié)晶形式的西替利嗪二鹽酸鹽以及其各對(duì)映異構(gòu)體的2θ和強(qiáng)度值

表1可以測(cè)定未知組分中結(jié)晶左西替利嗪的組分百分比。可以將未知組分的X-射線粉末衍射模式與包含純結(jié)晶左西替利嗪的公知標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較以確定結(jié)晶形式左西替利嗪二鹽酸鹽的百分比例。可以通過(guò)將得自未知組分衍射模式的相對(duì)峰強(qiáng)度與得自純的左西替利嗪結(jié)晶樣品的X-射線衍射模式的校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)?？梢愿鶕?jù)純的左西替利嗪結(jié)晶樣品X-射線粉末衍射模式的最強(qiáng)峰來(lái)對(duì)曲線進(jìn)行校準(zhǔn)。峰強(qiáng)度被報(bào)告為相對(duì)于最強(qiáng)峰(“100％峰”)峰強(qiáng)度而言的強(qiáng)度。西替利嗪二鹽酸鹽的100％峰在2-θ～18.64處，左西替利嗪二鹽酸鹽在～18.85處，右西替利嗪二鹽酸鹽在～18.81處(表1)。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式來(lái)建立校準(zhǔn)曲線。例如，可以以不同的數(shù)量制備五種或更多種結(jié)晶左西替利嗪二鹽酸鹽的無(wú)定形和結(jié)晶形式的人工混合物。作為非限制性的實(shí)例，該類混合物可以包含2％、5％、7％、8％、和10％結(jié)晶的左西替利嗪二鹽酸鹽，剩余的是該鹽的無(wú)定形形式。然后，用標(biāo)準(zhǔn)X-射線衍射技術(shù)得到各人工混合物的X-射線衍射模式。如果有任何變化的話，可以通過(guò)調(diào)整被測(cè)量峰的特定區(qū)域來(lái)解釋峰位置的輕微變化。然后用各人工混合物100％峰(峰組)的強(qiáng)度對(duì)該鹽結(jié)晶形式的已知重量百分比作圖。所得的圖是使得可以測(cè)定未知樣品中結(jié)晶西替利嗪二鹽酸鹽數(shù)量的校準(zhǔn)曲線。對(duì)于結(jié)晶和無(wú)定形左西替利嗪二鹽酸鹽的未知混合物而言，相對(duì)于這種峰在校準(zhǔn)曲線中的強(qiáng)度而言，可以用該混合物中100％峰(峰組)的強(qiáng)度來(lái)測(cè)定該組分中結(jié)晶形式的百分比，剩余的是無(wú)定形物質(zhì)。
本發(fā)明還提供了一種制備無(wú)定形的左西替利嗪二鹽酸鹽的方法。用于制備無(wú)定形的西替利嗪二鹽酸鹽的起始材料可以是西替利嗪游離堿或除二鹽酸鹽外的其它鹽。在這種情況中，將起始材料混懸或溶解于溶劑載體中并向其中加入適宜數(shù)量的鹽酸從而將該起始材料轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽。如果該起始材料是左西替利嗪的二鹽酸鹽(例如，結(jié)晶形式或油形式)，則不是必需加入鹽酸。所說(shuō)的溶劑載體是水與有機(jī)溶劑的混合物。如果該起始材料是西替利嗪游離堿，則可以將其混懸于以水為基礎(chǔ)的溶劑載體中并在加入鹽酸形成二鹽酸鹽時(shí)溶解。然后，除去溶劑，例如可以通過(guò)在真空下蒸發(fā)等等除去溶劑，從而得到二鹽酸鹽的殘余物，然后用烴溶劑對(duì)其進(jìn)行研磨。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，例如可以通過(guò)下面的方法制備無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽，(i)提供位于溶劑載體中的左西替利嗪游離堿或其鹽，(ii)用鹽酸對(duì)位于所說(shuō)載體中的左西替利嗪進(jìn)行處理；(iii)除去溶劑載體，得到一種殘余物；
(iv)向所說(shuō)的殘余物中加入水不混溶的芳族或脂族或脂環(huán)族烴溶劑如甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或庚烷，優(yōu)選環(huán)己烷，從而將所說(shuō)的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽以固體物質(zhì)的形式分離出來(lái)；(v)將所說(shuō)的化合物過(guò)濾；(vi)將該化合物干燥，從而將所需的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽分離出來(lái)。
溶劑載體的實(shí)例非限制性地包括水；酮溶劑，如丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮或其混合物；水和水-可混溶溶劑的混合物，所說(shuō)的水可混溶地溶劑如C1-C5直鏈或支鏈醇溶劑(例如，甲醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇、2-丁醇、正-丁醇、正-戊醇或2-戊醇)；腈溶劑，如乙腈或丙腈；和水不混溶的芳族或脂族或脂環(huán)族烴溶劑，如甲苯、環(huán)己烷或庚烷。優(yōu)選丙酮、異丙醇、乙腈、和甲苯。
這里所描述的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽是熱穩(wěn)定的并且可以用作藥物制劑中的活性成分。本發(fā)明的藥物組合物包含作為活性成分的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽、和一種或多種可藥用的賦形劑。適宜的可藥用的賦形劑包括淀粉、糖、纖維素(如微晶纖維素、羥丙基纖維素、和羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。
該包含左西替利嗪二鹽酸鹽組分的無(wú)定形形式用KF法測(cè)定時(shí)具有0.3至12.0％的水分含量。該物質(zhì)的水分含量一般為約1.5至7.5％(用KF法測(cè)量)。本發(fā)明物質(zhì)的水分含量是使用卡爾-費(fèi)歇爾(Karl-Fischer)試劑，用Mettler DL-35儀器測(cè)量的。
本發(fā)明的藥物組合物一般是通過(guò)將活性成分與液體或固體載體均勻混合，然后將產(chǎn)品成形為所需的形式來(lái)進(jìn)行制備的。該藥物組合物可以是混懸液、溶液、酏劑、氣霧劑的形式或固體劑型。因?yàn)槠湟子诮o藥，所以在使用固體藥物載體的情況中，片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量單位形式。在US 6,245,353和5,698,558中公開(kāi)了適用于本發(fā)明無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的制劑的實(shí)例，其內(nèi)容在這里被整體引入作為參考。
最優(yōu)選的口服固體制劑是片劑?？梢酝ㄟ^(guò)用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式將無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽與載體或其它賦形劑直接壓片、濕法制粒、或模塑來(lái)制備片劑。可以通過(guò)在適宜的機(jī)器中將任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性物質(zhì)或分散劑混合的自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒形式的活性成分壓縮來(lái)制備壓縮片?？梢杂眠m宜的機(jī)器，將用在口服固體劑型(例如粉劑、膠囊、和片劑)的情況中其是適宜的惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物制備成模塑片劑。如果需要的話，可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。這里所描述的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽可以被制備成典型的崩解片，或者被制備成控釋或延期釋放劑型。在US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中公開(kāi)了適宜控釋制劑基質(zhì)的實(shí)例，其內(nèi)容在這里被整體引入作為參考。在這里被整體引入作為參考的US 5,698,558公開(kāi)了一種利用基本不含其(+)立體異構(gòu)體的左西替利嗪或其可藥用的鹽的方法。
各片劑優(yōu)選地包含約2mg至約10mg無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽，并且各扁囊劑或膠囊包含約2mg至約10mg無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。對(duì)于口服給藥而言，該片劑最優(yōu)選地包含約2mg、約5mg或約10mg無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。
無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽的預(yù)防或治療劑量可以隨著被治療情況的嚴(yán)重程度以及給藥途徑而變化。該劑量和也許給藥頻率也將根據(jù)各患者的年齡、體重和響應(yīng)而變化。無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的總?cè)談┝糠秶话銥榧s1.0mg至約25mg。日劑量范圍優(yōu)選地應(yīng)該為約2.0mg至約20mg(單劑量或分割劑量)；該劑量范圍最優(yōu)選地為每天約5mg至約10mg。已知兒童和老年患者以及腎或肝功能受損的那些患者應(yīng)使用低劑量，至少開(kāi)始時(shí)應(yīng)使用低劑量。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防或治療有效量”指的是上述劑量和給藥頻率時(shí)間表?？梢允褂萌魏芜m宜的給藥途徑。例如，口服給藥、直腸給藥、胃腸外(皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi))給藥、和經(jīng)皮給藥等形式可能是適宜的。優(yōu)選口服給藥途徑。
因此，本發(fā)明涉及提供無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)和可商業(yè)化。
實(shí)施例參考下面詳細(xì)描述了本發(fā)明化合物和組合物的制備以及其實(shí)用性的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步進(jìn)行明確?？梢詫?duì)這些材料和方法進(jìn)行許多不脫離本發(fā)明目的和興趣的變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
參考實(shí)施例左西替利嗪的制備將(+)-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙醇(105克)溶解于二甲基甲酰胺(357ml)中并將其冷卻至0-5℃。向該反應(yīng)混合物中加入氫氧化鉀(53.3克)并將其維持90分鐘。然后向其中加入單氯醋酸鈉(55.5克)并將其在0-5℃下再放置90分鐘。將該反應(yīng)混合物的溫度升至30-35℃并將其維持至該反應(yīng)基本進(jìn)行完全。向該反應(yīng)混合物中加入水(1155ml)并用鹽酸將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)至9.5-9.8。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(760ml)進(jìn)行洗滌，并進(jìn)行層分離。用鹽酸將水層的pH調(diào)至4-4.5并用二氯甲烷(875ml)對(duì)其進(jìn)行萃取。將所萃取得有機(jī)層首先用10％氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，然后用水進(jìn)行洗滌。將溶劑從反應(yīng)溶液中蒸餾出來(lái)，得到左西替利嗪(重量123.0克)。
實(shí)施例1.
在室溫下，將左西替利嗪(5克)溶解于水(20ml)和丙酮(50ml)的混合物中。向該反應(yīng)混合物中加入鹽酸(5ml)并將該溶液攪拌10至30分鐘。然后，將該反應(yīng)溶液過(guò)濾并在低于80℃的溫度下將溶劑完全蒸餾至干燥。向殘余物中加入環(huán)己烷(50ml)并將其在30-35℃下攪拌30分鐘。然后將該產(chǎn)品過(guò)濾并用環(huán)己烷(25ml)洗滌，隨后再60-110℃的溫度下干燥至恒重，得到無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。重量4.7克，用KF測(cè)得的M.C為1.7％。
實(shí)施例2.
在室溫下將左西替利嗪(10.0克)用甲苯(100ml)和水(50ml)的混合物吸收。向該反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸溶液(10ml)并攪拌該溶液，從而得到澄清的溶液。然后，將該反應(yīng)溶液過(guò)濾，在真空下，在70-90℃的溫度下將溶劑完全蒸餾至干燥。向殘余物中加入甲苯(100ml)并將其在30-35℃下攪拌30分鐘。然后將該化合物濾出并用甲苯(50ml)對(duì)其進(jìn)行洗滌。隨后，將該化合物在60-65℃下干燥至恒重，得到無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。重量9.4克，用KF測(cè)得的M.C為4.0％。
實(shí)施例3.
在室溫下將左西替利嗪(10.0克)用乙腈(100ml)和水(50ml)的混合物吸收。向該反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸溶液(6.0ml)并攪拌該溶液，從而得到澄清的溶液。然后，將該反應(yīng)溶液過(guò)濾。在真空下，在70-80℃的溫度下將溶劑完全蒸餾至干燥，得到無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。重量12.0克，用KF測(cè)得的M.C為2.3％。
實(shí)施例4.
將左西替利嗪二鹽酸鹽(10.0克)溶解于丙酮(40ml)和水(100ml)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在25-35℃下進(jìn)行攪拌，從而得到一種澄清的溶液。然后對(duì)該反應(yīng)溶液過(guò)濾，在50-75℃的溫度下在減壓下將溶劑從反應(yīng)溶液中完全蒸餾出來(lái)至干燥，得到無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。將該無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽在70-75℃下進(jìn)一步干燥至恒重，得到無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。重量9.4克；用KF測(cè)得的M.C為5.8％。
實(shí)施例5.
在25-35℃的溫度下將左西替利嗪二鹽酸鹽(10.0克)溶解于水(30ml)中。向該反應(yīng)混合物中加入甲苯(100ml)并在60-80℃的溫度下將溶劑從該反應(yīng)溶液中完全蒸餾出來(lái)至干燥。然后向殘余物中加入環(huán)己烷(200ml)，然后將其在25-35℃下攪拌45-60分鐘以使固體物質(zhì)結(jié)晶。將分離出來(lái)的固體濾出并用環(huán)己烷(50ml)洗滌。然后將該固體在60-70℃下干燥至恒重，得到無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。重量9.6克；用KF測(cè)得的M.C為3.5％。
實(shí)施例6.
在25-35℃的溫度下將左西替利嗪二鹽酸鹽(15.0克)溶解于水(15ml)。然后向反應(yīng)溶液中加入異丙醇(150ml)并在70-80℃下將溶劑從該反應(yīng)溶液中完全蒸餾出來(lái)至干燥。然后向殘余物中加入二異丙醚(300ml)并將其在25-35℃下攪拌45-60分鐘以使固體物質(zhì)結(jié)晶。將分離出來(lái)的固態(tài)濾出，然用用二異丙醚(75ml)對(duì)其進(jìn)行洗滌。然后將該固體在60-75℃的溫度下干燥至恒重，得到無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。重量14.8克；用KF測(cè)得的M.C為4.6％。
實(shí)施例7.
在25-35℃下將左西替利嗪(10.0克)溶解于乙酸乙酯(100ml)中并將其攪拌10-15分鐘。向其中加入異丙醇性鹽酸(20ml)直至反應(yīng)物的pH變?yōu)?.0。將該反應(yīng)物攪拌1-2小時(shí)從而將固體分離出來(lái)。將分離出的固體濾出，用乙酸乙酯(20ml)洗滌，然后用己烷(10ml)進(jìn)行洗滌，隨后將其在80-100℃下干燥至恒重，得到新型的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。重量10.2克。
實(shí)施例8.包含無(wú)定形左西替利嗪二鹽酸鹽的可溶性顆粒包含無(wú)定形左西替利嗪二鹽酸鹽的可溶性顆?？梢跃哂邢旅娴暮?

實(shí)施例9.包含左西替利嗪二鹽酸鹽的可分散的片劑包含無(wú)定形左西替利嗪二鹽酸鹽的可分散的片劑可以具有下面的含量

實(shí)施例10.結(jié)晶的左西替利嗪二鹽酸鹽標(biāo)準(zhǔn)品的制備在25-35℃的溫度下將左西替利嗪(10.0克)溶解于乙酸乙酯(100ml)中并將其攪拌10-15分鐘。加入異丙醇性鹽酸(20ml)直至反應(yīng)物的pH變成2.0。將該反應(yīng)物攪拌1-2小時(shí)以將固體分離出來(lái)。將分離的固體濾出，用乙酸乙酯(20ml)，然后用己烷(10ml)進(jìn)行洗滌，隨后將其在80-100℃下干燥至恒重，得到新型的I型結(jié)晶形式的西替利嗪二鹽酸鹽(重量10.2克)。
除非進(jìn)行了相反的說(shuō)明，否則這里的術(shù)語(yǔ)如“包括”、“包含”、“含有”、“具有”等等的任何應(yīng)用指的是“非限制性地包括”，并且不應(yīng)被解釋為將其緊跟的一般性敘述限制為緊隨其后的具體或類似條款或物質(zhì)。除非在上下文中進(jìn)行了相反的說(shuō)明，否則所有的實(shí)例性數(shù)值都是假定的，與實(shí)際實(shí)體無(wú)關(guān)并且僅僅是用其來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。前面供選擇實(shí)施方案的大多數(shù)都不相互排除，而是可以以各種組合的形式來(lái)實(shí)施。因?yàn)榭梢圆幻撾x權(quán)利要求所定義的本發(fā)明地利用上面所討論的這些特征的這些和其它變化以及組合，所以應(yīng)當(dāng)以對(duì)所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明而不是進(jìn)行限制的方式來(lái)考慮上面有關(guān)實(shí)施方案的描述。
權(quán)利要求
1.一種無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。
2.一種無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽，其基本不含結(jié)晶形式的西替利嗪二鹽酸鹽。
3.一種無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽，其特征在于其X-射線粉末衍射模式基本與圖(1)相一致。
4.一種包含預(yù)防或治療有效量的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其基本不含結(jié)晶形式的西替利嗪二鹽酸鹽。
6.一種包含固體形式左西替利嗪二鹽酸鹽的組合物，其中所說(shuō)左西替利嗪二鹽酸鹽的至少80％重量是無(wú)定形形式。
7.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所說(shuō)固體左西替利嗪二鹽酸鹽的至少90％是無(wú)定形形式。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所說(shuō)固體左西替利嗪二鹽酸鹽的至少95％是無(wú)定形形式。
9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所說(shuō)固體左西替利嗪二鹽酸鹽的至少99％是無(wú)定形形式。
10.如權(quán)利要求8所述的組合物，其基本不含結(jié)晶形式的西替利嗪二鹽酸鹽。
11.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所說(shuō)固體左西替利嗪二鹽酸鹽的至少1％是結(jié)晶形式。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所說(shuō)固體左西替利嗪二鹽酸鹽的至少5％是結(jié)晶形式。
13.如權(quán)利要求6所述的組合物，其是一種藥物組合物。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其還包含一種或多種可藥用的賦形劑。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所說(shuō)的藥物組合物是一種用于口服的固體劑型。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所說(shuō)的固體劑型是片劑。
17.如權(quán)利要求6所述的組合物，用KF法測(cè)量時(shí)其具有約0.3％至約12％的水分含量。
18.如權(quán)利要求6所述的組合物，用KF法測(cè)量時(shí)其具有約1.5％至約7.5％的水分含量。
19.一種制備無(wú)定形形式(-)-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二鹽酸鹽(左西替利嗪二鹽酸鹽)的方法，其包括a)提供位于溶劑載體中的左西替利嗪游離堿或其鹽；b)用鹽酸對(duì)所說(shuō)的位于所說(shuō)載體中的左西替利嗪進(jìn)行處理，從而形成一種西替利嗪二鹽酸鹽溶液；c)除去所說(shuō)的溶劑載體，得到一種殘余物；d)向所說(shuō)的殘余物中加入液體烴化合物，從而將所說(shuō)的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽以固體物質(zhì)形式分離出來(lái)。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其還包括將所說(shuō)的固體物質(zhì)分離出來(lái)。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其還包括從所說(shuō)的分離出來(lái)的固體物質(zhì)中除去任何未結(jié)合的溶劑，從而得到基本干燥形式的所說(shuō)的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所說(shuō)的除去所說(shuō)的未結(jié)合的溶劑的步驟包括將所述的固體物質(zhì)在約60至約110℃的溫度下進(jìn)行干燥。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其還包括從所說(shuō)的分離出來(lái)的固體物質(zhì)中除去任何未結(jié)合的溶劑，從而得到基本干燥形式的所說(shuō)的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。
24.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所說(shuō)的液體烴化合物選自甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、或庚烷。
25.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所說(shuō)的溶劑載體選自酮溶劑、水可混溶溶劑的水性混合物、腈溶劑、或烴溶劑。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所說(shuō)的酮溶劑選自丙酮、甲基乙基酮或2-戊酮或其混合物。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所說(shuō)的水可混溶溶劑的水性混合物是C1-C5直鏈或支鏈醇溶劑。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所說(shuō)的支鏈醇溶劑選自甲醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇、2-丁醇、正-丁醇、正-戊醇或2-戊醇。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所說(shuō)的腈溶劑是乙腈或丙腈。
30.用如權(quán)利要求19所述的方法制備的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。
31.用如權(quán)利要求22所述的方法制備的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。
32.用如權(quán)利要求25所述的方法制備的無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽。
33.一種藥物組合物，其包含i)預(yù)防或治療有效量的用權(quán)利要求19所述方法制備的固體形式的左西替利嗪二鹽酸鹽，和ii)一種或多種可藥用的賦形劑。
34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其中所說(shuō)的藥物組合物是一種用于口服的固體劑型。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，其中所說(shuō)的固體劑型是片劑。
36.如權(quán)利要求33所述的組合物，用KF法測(cè)量時(shí)其具有約0.3％至約12％的水分含量。
37.如權(quán)利要求33所述的組合物，用KF法測(cè)量時(shí)其具有約1.5％至約7.5％的水分含量。
全文摘要
本發(fā)明涉及無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽(I)。本發(fā)明還涉及制備無(wú)定形形式左西替利嗪二鹽酸鹽的方法。無(wú)定形形式的左西替利嗪二鹽酸鹽適用治療過(guò)敏癥的藥學(xué)目的，其中所說(shuō)的過(guò)敏癥包括諸如慢性和急性過(guò)敏性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、瘙癢、蕁麻疹(uiticaria)等等之類的疾病。
文檔編號(hào)C07D295/088GK1662515SQ03814416
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月21日
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