專利名稱：吲哚滿酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吲哚滿酮衍生物的制備方法以及該方法的中間體。
背景技術(shù)：
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多吲哚滿酮衍生物表現(xiàn)出藥物活性。由于能夠調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性，已經(jīng)建議將它們用于治療許多病癥例如各種類型的癌癥、肥大細(xì)胞增多癥、與慢性鼻炎有關(guān)的過敏、糖尿病、自身免疫障礙、再狹窄、纖維化、牛皮癬、希一林二氏病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血管發(fā)生、炎癥、免疫性疾病和心血管疾病(WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、US-A-6,316,429、US-A-6,316,635、6,133,305和US-A-6,248,771)。
在吲哚滿酮衍生物當(dāng)中，那些在與吲哚滿酮稠合的雜環(huán)上具有一個(gè)酰胺基團(tuán)的化合物已經(jīng)引起人們的興趣。這些化合物調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性，因此可以用于治療與異常的蛋白激酶活性有關(guān)的疾病。WO 01/60814公開了制備該酰胺衍生物的一種方法。將一種適宜的吡咯甲酰化，接著將其與2-吲哚滿酮縮合，得到5-(2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯。如果需要吡咯的酰胺衍生物，那么選擇具有羧基的吡咯。羧基與需要的胺在二甲基甲酰胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亞胺和1-羥基苯并三唑存在下反應(yīng)。在實(shí)施例129中公開了一種放大方法，其中在二甲基甲酰胺、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟磷酸根(BOP)和三乙胺存在下進(jìn)行酰胺化。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種吲哚滿酮衍生物的改進(jìn)制備方法，其中該吲哚滿酮衍生物在與吲哚滿酮稠合的雜環(huán)上具有一個(gè)酰胺基團(tuán)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種通式(VI)的吲哚滿酮的制備方法
其中R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6選自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，條件是任選一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被-OH或鹵素取代；R8是氫或C1-12烷基；R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基；或者R10和R11可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基，條件是由R10和R11形成的雜環(huán)基可以任選被R′取代；R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，條件是雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團(tuán)-NR′R″中，R′和R″取代基可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基；術(shù)語″鹵素″和″鹵代″是指選自F、Cl、Br和I的取代基；J選自O(shè)、S和NH；K、L和M中的一個(gè)是C并且基團(tuán)-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨(dú)立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；該方法包括步驟(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義，Q選自 與通式(II)的化合物X2-R (II)其中(a)X1和X2之一是氯或溴；另一個(gè)選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，或(b)X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自
和 或(c)X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定義，以及通式(V)的胺HR6(V)
其中R6如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
雜環(huán)體系中的虛線是指存在兩個(gè)雙鍵，但是它們的位置不是固定的。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種通式(III)的制備方法 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義；該方法包括步驟(i)通式(I)的化合物 R5、J、K、L、M和p如上所定義；與通式(II)的化合物反應(yīng)X2-R (II)(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一個(gè)選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-CH2-苯基，其中苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代；(b)X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自 和 或(c)X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是
以及R是 進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定義，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
本發(fā)明還涉及通式(VI)的吲哚滿酮的制備方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、J、K、L、M和p如上所定義；該方法包括步驟通式(III)的化合物 R5、J、K、L、M和p如上所定義；其中R*選自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 與通式(IV)的化合物 R1、R2、R3和R4如上所定義；和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
在還有一個(gè)實(shí)施方案中，公開了通式(III)的化合物
其中R5、J、K、L、M和p如上所定義；R*選自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 。
優(yōu)選的R*是 發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種通式(VI)的吲哚滿酮衍生物的制備方法。該化合物可以調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性，并且化合物本身、它們藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物可以在很寬的醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域中使用。具有式(VI)的優(yōu)選化合物、包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物的醫(yī)學(xué)用途在現(xiàn)有技術(shù)中均已有報(bào)導(dǎo)例如在WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、US-A-6,316,429、US-A-6,316,635、6,133,305和US-A-6,248,771中，所有這些文獻(xiàn)在此整個(gè)引入作為參考。特別優(yōu)選的化合物描述在WO 01/45689(例如化合物15和16)和WO 01/60814(例如實(shí)施例和表1中的化合物)中。
吲哚滿酮化合物具有通式(VI)
R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R1優(yōu)選是氫或C1-4烷基；R1更優(yōu)選是氫。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自氫、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基、-COOH、-CN、-C(O)CH3、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2；R2更優(yōu)選是氫、氟、氯、C1-4烷基、-O-C1-4烷基-CN、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2；R2尤其更優(yōu)選是氫、氟、氯和C1-4烷基。R2最優(yōu)選是氟。
在一種優(yōu)選實(shí)施方案中，R3選自氫、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基和-COOH；R3更優(yōu)選是氫或C1-4烷基；R3最優(yōu)選是氫。
R4優(yōu)選是氫。
每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″。
R5優(yōu)選是氫或C1-4烷基。
R6選自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，條件是任選地一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被-OH或鹵素取代。R6優(yōu)選是-NR8(CH2)mR9。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，CH2基團(tuán)是未取代的或CH2基團(tuán)之一被-OH取代。
R8是氫或C1-12烷基。R8優(yōu)選是氫或C1-4烷基，R8更優(yōu)選是氫。
R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9優(yōu)選是-NR10R11。在第二個(gè)實(shí)施方案中，R9優(yōu)選是含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基。雜環(huán)基優(yōu)選是通過氮原子與(CH2)m基團(tuán)連接的5-至7-元雜環(huán)基并且任選包含選自N、O和S的其它雜原子。雜環(huán)基的例子是，但不局限于， 和 雜環(huán)基優(yōu)選是 和 R10和R11獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、和含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基；或者R10和R11可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基，條件是由R10和R11形成的雜環(huán)基可以任選被R′取代。R10和R11優(yōu)選是氫或C1-4烷基。R10和R11更優(yōu)選是氫。
R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基。R12優(yōu)選是C1-4烷基。
R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基。R13優(yōu)選是C1-4烷基。
R′和R″獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團(tuán)-NR′R″中，R′和R″取代基可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基。優(yōu)選R′和R″獨(dú)立地是C1-4烷基。
J選自O(shè)、S和NH。J優(yōu)選是NH。
K、L和M中的一個(gè)是C并且基團(tuán)-C(O)R6與其相連，其它的K、L和M獨(dú)立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S。優(yōu)選的雜環(huán)基
是 和 雜環(huán)基特別優(yōu)選是 n是0、1或2。
m是1、2、3或4；m優(yōu)選是2或3。
p是0、1或2。
優(yōu)選的化合物列于下面，其中X是鹵素

在本發(fā)明方法的第一步中，通式(I)的化合物 其中R5、R6、J、K、L、M和p如上所定義，與通式(II)的化合物X2-R (II)
(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一個(gè)選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，(b)其中X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自 和 或者(c)其中X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R。在第一步中，任選的(c)是優(yōu)選的。
通式(I)和(II)的化合物或者是市場上可買到的或者可以通過本領(lǐng)域公知的那些方法制備。例如，通過緩慢地將POCl3加入到二甲基甲酰胺中，接著向其中加入溶于二甲基甲酰胺中的適宜的雜環(huán)，可以獲得具有一個(gè)甲?；碾s環(huán)。此反應(yīng)在WO 01/60814中有更詳細(xì)地描述和解釋，這篇文獻(xiàn)在此引入作為參考。
該反應(yīng)通常在一種極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。非質(zhì)子溶劑是指在正常反應(yīng)條件下不會(huì)將質(zhì)子提供給溶質(zhì)的任何溶劑。極性溶劑是具有不均勻分布電荷的那些溶劑。通常，它們包含1-3個(gè)選自雜原子例如N、S或O的原子。
可以在本發(fā)明中使用的極性非質(zhì)子溶劑的例子是醚例如四氫呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚；腈溶劑例如乙腈；以及酰胺溶劑例如二甲基甲酰胺。反應(yīng)溶劑優(yōu)選是醚，更優(yōu)選溶劑是四氫呋喃。也可以使用這些溶劑的混合物。非質(zhì)子極性溶劑的沸點(diǎn)優(yōu)選為30℃-130℃，更優(yōu)選為50℃-80℃。將反應(yīng)的兩個(gè)組分與溶劑一起引入到反應(yīng)器中。反應(yīng)物可以以任何順序加入，雖然優(yōu)選將化合物I在室溫下(18-25℃)加入到化合物II在合適的溶劑中的攪拌懸浮液中。0.3-0.5摩爾/升的反應(yīng)物濃度是優(yōu)選的，雖然本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道反應(yīng)可以在各種濃度下進(jìn)行。反應(yīng)可以在0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。但是，反應(yīng)優(yōu)選在25℃-80℃的溫度下在機(jī)械攪拌下進(jìn)行。反應(yīng)的進(jìn)程可以通過一種合適的分析方法例如HPLC進(jìn)行監(jiān)控。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻，中間化合物III結(jié)晶。優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至室溫以下，最優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。中間化合物III可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，例如離心和過濾，從反應(yīng)混合物中分離出來。中間體III在空氣中和室溫下是不吸潮的并且是穩(wěn)定的結(jié)晶固體。
然后，在第二步中，通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3、R4如上所定義，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
該反應(yīng)可以在溶液中進(jìn)行，使用與第一反應(yīng)步驟中使用的相同的溶劑。反應(yīng)可以通過化合物III與化合物IV或化合物V反應(yīng)，然后加入另一個(gè)化合物而逐步地進(jìn)行。但是，優(yōu)選的是將化合物II、IV和V與溶劑一起引入到反應(yīng)器中。反應(yīng)物可以以任何順序加入，雖然優(yōu)選將化合物III在室溫下(18-25℃)加入到化合物IV和胺V在合適的溶劑中的攪拌懸浮液中。0.3-0.5摩爾/升的反應(yīng)物濃度是優(yōu)選的，雖然本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道反應(yīng)可以在各種濃度下進(jìn)行。反應(yīng)可以在50℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。但是，反應(yīng)優(yōu)選在50℃-80℃的溫度下在機(jī)械攪拌下進(jìn)行。反應(yīng)的進(jìn)程可以通過一種合適的分析方法例如HPLC進(jìn)行監(jiān)控。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻并且化合物VI結(jié)晶。優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至室溫以下，最優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。
化合物VI可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，例如離心和過濾，從反應(yīng)混合物中分離出來。雖然從該方法中獲得的化合物VI常常具有可用于醫(yī)學(xué)用途的足夠純度，但是如果需要，化合物VI可以用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法例如重結(jié)晶進(jìn)一步提純。
如果需要，通式(VI)的吲哚滿酮化合物可以按照常規(guī)方法進(jìn)一步反應(yīng)，得到它們藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。
本發(fā)明提供一種吲哚滿酮衍生物的制備方法，其比現(xiàn)有技術(shù)的方法更方便。通常，中間體容易處理。此外，產(chǎn)物分離方便。
下列實(shí)施例用來說明本發(fā)明，而不應(yīng)該理解為對(duì)本發(fā)明的限制。除非另作說明，所有百分比、份數(shù)和數(shù)量都是基于重量。
實(shí)施例實(shí)施例1N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(14.0g)、N，N-二乙基亞乙基二胺(15.0g)、5-氟羥吲哚(9.86g)、三乙胺(27ml)和乙腈(250ml)混合，并加熱至60℃。黑色淤漿在60℃下攪拌18h(需要機(jī)械攪拌器)。所得黃色淤漿冷卻至室溫，用100ml乙腈稀釋，然后過濾。濾餅用3×100ml乙腈洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到收率為85％的N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實(shí)施例25-[(Z)-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 在裝有溫度計(jì)、冷凝器、暖氣罩、氮?dú)膺M(jìn)口和磁力攪拌的0.1L燒瓶中裝入3.0g 5-溴羥吲哚、3.03g 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、3.24g N，N-二乙基亞乙基二胺、4.23g三乙胺和30ml四氫呋喃?；旌衔镌?0-65℃加熱8小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。加入10ml四氫呋喃以幫助攪拌，然后過濾反應(yīng)混合物。干燥后，得到3.7g(57.7％)第一茬的5-[(Z)-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。將母液冷卻6h至-10℃，再得到1.9g產(chǎn)物(29.6％)。
1HNMR(DMSO)δ8.08(1H，s)；7.75(1H，s)；7.41(1H，s)；7.24(1H，d)；6.81(1H，d)；3.31(4H，bs)；2.46(14H，bm)；0.96(6H，t)。
實(shí)施例35-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
在裝有溫度計(jì)、冷凝器、磁力攪拌和氮?dú)膺M(jìn)口的0.25L燒瓶中裝入4.92g5-氟羥吲哚、7.0g 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、15.5g(R)-1-氨基-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇、9.78g三乙胺和88ml四氫呋喃。混合物加熱至60℃，并在60℃反應(yīng)16.5小時(shí)。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，然后過濾。將獲得的固體在乙腈中以11ml/g連續(xù)三次調(diào)成漿，在真空中干燥，制得3.6g(25.25％收率)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO)δ10.86(1H，bs)；7.75(1H，d)；7.70(1H，s)；7.50(1H，m)；6.88(2H，m)；4.72(1H，bs)；3.78(1H，bs)；3.56(4H，m)；3.32(6H，m)；3.15(1H，m)；2.43(8H，bm)。
實(shí)施例45-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(6.8g，31.3mmol)、(2S)-1-氨基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇(10.0g，62.5mmol)、5-氯羥吲哚(5.3g，31.6mmol)和四氫呋喃(100ml)混合，然后將其加熱至60℃。在60℃下攪拌68h后，加入三乙胺(14ml)，然后在60℃攪拌5h。加入4.6g(2S)-1-氨基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇，并在60℃下攪拌20h。將黃色淤漿冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用2×50ml THF洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到(5.48g)38％收率的5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實(shí)施例55-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(4.1Kg)、THF(70.8Kg)和水(4.7L)的混合物在40-50℃加熱，直到固體溶解為止。過濾所得溶液，然后蒸餾至40-50℃。接著，混合物冷卻至25-30℃。向其中加入1-(2-氨乙基)吡咯烷(2.8Kg)在THF(2.1L)的溶液。向其中還加入5-氟羥吲哚(2.9Kg)在THF(18.8Kg)中的溶液。然后，將混合物加熱至45-50℃，并在該溫度下加熱反應(yīng)17h。冷卻混合物，過濾，用THF(28Kg)洗滌，然后在45-50℃下干燥，得到5.53Kg(73％)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(d，J＝8Hz，6H)，2.55(m，7H)，2.62(t，J＝8Hz，1H)，3.37(m，6H)，6.90(m，1H)，7.00(m，1H)，7.57(t，J＝4Hz，1H)，7.80(m，2H)。
實(shí)施例65-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(7.0g，32.3mmol)、(2R)-1-氨基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇(15.5g，96.9mmol)、5-氯羥吲哚(5.48g，32.6mmol)、三乙胺(14ml)和四氫呋喃(88ml)混合，然后將其加熱至60℃。生成一種紅色溶液。在60℃攪拌16h后，將淤漿黃色冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用2×50ml THF洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到(4.36g)收率為29％的5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實(shí)施例75-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(7.0g，32.3mmol)、(2S)-1-氨基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇(15.0g，64.6mmol)、5-氟羥吲哚(4.93g，32.6mmol)、三乙胺(9.79g，96.9mmol)和四氫呋喃(88ml)混合，然后將其加熱至60℃。在60℃攪拌24h后，混合物冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用80ml THF洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到一種褐色固體(23.2g)。在室溫下，漿該固體在350ml水中成漿5h，然后過濾。濾餅用100ml水洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到(8.31g)收率為56％的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實(shí)施例85-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(5.0g，23.0mmol)、4-(2-氨乙基)嗎啉(4.5g，34.6mmol)、5-氟羥吲哚(3.47g，23.0mmol)和THF(80ml)混合，并加熱至65℃。在65℃攪拌反應(yīng)24h后，混合物冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用40ml THF洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到(8.28g)收率為87％的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實(shí)施例9(3Z)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-5-氟-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(11.3g，51.9mmol)、4-嗎啉嗎啉基哌啶(15.0g，88.2mmol)、5-氟羥吲哚(7.84g，51.9mmol)和THF(126ml)混合，并加熱至66℃。在66℃攪拌反應(yīng)68h后，混合物冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用4×20ml THF洗滌，在70℃下在室真空中干燥過夜。得到16.09g收率為68％的(3Z)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-5-氟-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
權(quán)利要求
1.一種通式(VI)的吲哚滿酮的制備方法 其中R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR＇R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR＇R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6選自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，條件是任選地一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被-OH或鹵素取代；R8是氫或C1-12烷基；R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、和含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基；或者R10和R11可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基，條件是由R10和R11形成的雜環(huán)基可以任選被R′取代；R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團(tuán)-NR′R″中，R′和R″可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基；鹵代是指選自F、Cl、Br和I的取代基；J選自O(shè)、S和NH；K、L和M中的一個(gè)是C并且基團(tuán)-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨(dú)立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；該方法包括步驟(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義，Q是選自 與通式(II)的化合物反應(yīng)X2-R(II)其中(a)X1和X2之一是氯或溴；另一個(gè)選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，或(b)X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自 和 或(c)X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定義，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
2.權(quán)利要求1的方法，其中 選自 和
3.權(quán)利要求1的方法，其中 是
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1是氫或C1-4烷基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1是氫。
6.權(quán)利要求1的方法，其中R2選自氫、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基、-COOH、-CN、-C(O)CH3、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R2選自氫、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CN、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2。
8.權(quán)利要求1的方法，其中R2選自氫、氟、氯和溴。
9.權(quán)利要求1的方法，其中R2是氟。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R3選自氫、C1-4烷基、苯基、-O-C1-4烷基和-COOH。
11.權(quán)利要求1的方法，其中R3是氫或C1-4烷基。
12.權(quán)利要求1的方法，其中R3是氫。
13.權(quán)利要求1的方法，其中R4是氫。
14.權(quán)利要求1的方法，其中R5選自氫、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-苯基和苯基。
15.權(quán)利要求1的方法，其中R5是氫或C1-4烷基。
16.權(quán)利要求1的方法，其中R6是-NR8(CH2)mR9，條件是一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以任選被-OH或鹵素取代。
17.權(quán)利要求1的方法，其中R8是氫或C1-4烷基。
18.權(quán)利要求1的方法，其m是2或3。
19.權(quán)利要求1的方法，其中R9是-NR10R11。
20.權(quán)利要求19的方法，其中R10和R11是氫或C1-4烷基。
21.權(quán)利要求1的方法，其中R9是含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基。
22.權(quán)利要求21的方法，其中雜環(huán)基是通過氮原子與(CH2)m基團(tuán)連接的任選包含選自N、O和S的其它雜原子的5-至7-元雜環(huán)基。
23.權(quán)利要求22的方法，其中雜環(huán)基選自 和
24.權(quán)利要求23的方法，其中雜環(huán)基選自 和
25.權(quán)利要求16的方法，其中R8是氫或C1-4烷基。
26.權(quán)利要求16的方法，其m是2或3。
27.權(quán)利要求16的方法，其中R9是-NR10R11。
28.權(quán)利要求27的方法，其中R10和R11是氫或C1-4烷基。
29.權(quán)利要求16的方法，其中R9是含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基。
30.權(quán)利要求29的方法，其中雜環(huán)基是通過氮原子與(CH2)m基團(tuán)連接的任選包含選自N、O和S的其它雜原子的5-至7-元雜環(huán)基。
31.權(quán)利要求30的方法，其中雜環(huán)基選自 和 32.權(quán)利要求31的方法，其中雜環(huán)基選自 和
33.權(quán)利要求1的方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)。
34.權(quán)利要求33的方法，其中極性非質(zhì)子溶劑是醚。
35.權(quán)利要求33的方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物在約0℃至反應(yīng)混合物回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
36.權(quán)利要求1的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)。
37.權(quán)利要求36的方法，其中極性非質(zhì)子溶劑是醚。
38.權(quán)利要求36的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在約50℃至反應(yīng)混合物回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
39.權(quán)利要求1的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在單罐中反應(yīng)。
40.權(quán)利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物選自 或者其中X選自氫、氟、氯和溴。
41.權(quán)利要求40的方法，其中X是氟。
42.權(quán)利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)樗帉W(xué)上可接受的鹽或衍生物。
43.一種通式(III)化合物的制備方法 其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R＇、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6選自-NR8(CH2)mR9或-NR10R11；R8是氫或C1-12烷基；R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、和含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基；或者R10和R11可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基，條件是由R10和R11形成的雜環(huán)基可以任選被R′取代；R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，條件是雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團(tuán)-NR＇R″中，R′和R″取代基可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基；J選自O(shè)、S和NH；K、L和M中的一個(gè)是C并且基團(tuán)-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨(dú)立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；該方法包括步驟(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義，與通式(II)的化合物X2-R (II)(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一個(gè)選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-CH2-苯基，其中苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代；(b)其中X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自 和 或(c)其中X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R。
44.一種通式(VI)的吲哚滿酮的制備方法 其中R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6選自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11；R8是氫或C1-12烷基；R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、和含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基；或者R10和R11可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基，條件是由R10和R11形成的雜環(huán)基可以任選被R′取代；R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基，條件是雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團(tuán)-NR′R″中，R′和R″取代基可以結(jié)合在一起形成一個(gè)任選包含1-3個(gè)選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環(huán)基；J選自O(shè)、S和NH；K、L和M中的一個(gè)是C并且基團(tuán)-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨(dú)立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；該方法包括步驟通式(III)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義，和其中R*選自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定義，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進(jìn)行反應(yīng)，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
45.一種通式(III)的化合物 其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環(huán)烷基、C6-12芳基、含1-3個(gè)選自N、S或O原子的C5-12雜環(huán)基條件是該雜環(huán)基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；J選自O(shè)、S和NH；K、L和M中的一個(gè)是C并且基團(tuán)-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨(dú)立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；p是0、1或2；和其中R*選自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個(gè)鹵原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和
46.權(quán)利要求45的化合物，其中R*是
47.權(quán)利要求45的化合物，其中 是
48.權(quán)利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物選自
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在說明書中定義的通式(VI)的吲哚滿酮衍生物的制備方法，以及該方法的中間體。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1671693SQ03803988
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月15日
發(fā)明者金晴武, 邁克爾·A·莫雷吉斯, 保羅·D·梅 申請(qǐng)人:法馬西亞和厄普喬恩公司