專(zhuān)利名稱(chēng)：R－(－)－1－[2－(7－氯苯并[b]噻吩－3－基－甲氧基)－2－(2,4－二氯苯基)－乙基 ...的制作方法
說(shuō)明本發(fā)明涉及R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑(R-(-)-舍他康唑)及其鹽、其制備方法、含有所述化合物的組合物以及它們用于治療真菌感染和用于對(duì)抗作物疾病的用途。
外消旋的1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑，一種稱(chēng)作舍他康唑(WHO，INN)的化合物，是用于治療由真菌和酵母菌引起的人類(lèi)和動(dòng)物疾病的有效抗真菌藥。在EP151477中公開(kāi)了其制備及其一硝酸鹽的制備。
本發(fā)明涉及式(I)所示的R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑 及其可藥用加成鹽。
如表1所示，舍他康唑的R-(-)-對(duì)映體對(duì)真菌和酵母菌的活性大約是外消旋混合物活性的2倍(這是因?yàn)槠鋵?duì)靶的親和力是外消旋混合物的2倍)。該發(fā)現(xiàn)使得R-(-)-舍他康唑按1/2外消旋舍他康唑劑量配制，從而降低了副作用的危險(xiǎn)并抑制了由多余的S-(+)-對(duì)映體帶來(lái)的非特異毒性。
一硝酸鹽是優(yōu)選的R-(-)-舍他康唑鹽。
本發(fā)明還涉及舍他康唑R-(-)-對(duì)映體及其可藥用加成鹽的制備方法，包括使式((R)-(-)-III)所示的R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇 與式(IV)所示的3-鹵代甲基-7-氯苯并[b]噻吩反應(yīng)，其中X是鹵素。
本發(fā)明化合物可以采用本身已知的方法從反應(yīng)混合物中回收。如果需要，可以通過(guò)本領(lǐng)域的公知方法，例如，結(jié)晶法和/或色譜法，進(jìn)一步提純粗產(chǎn)物。
相應(yīng)地，使用S-(+)-1-(2，4二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇替代R-(-)-對(duì)映體，可以制備舍他康唑的S-(+)-對(duì)映體。
根據(jù)上述方法制備舍他康唑?qū)τ丑w的先決條件是制備中間體1-(2，4二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇(III)的適當(dāng)對(duì)映體。
根據(jù)在GB1.244.530和在Lmmerhofer M.and Lindner W.(Chirality 6261-269，1994)中描述的方法，通過(guò)用旋光酸，優(yōu)選L-酒石酸、D-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二苯甲酰基-D-酒石酸等，拆分相應(yīng)的外消旋混合物，可以制得1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇(III)的兩個(gè)對(duì)映體。(R)-(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇還可以制備如下使用(-)-β-氯二異松蒎苯基硼烷[氯化(-)-DIP]，將1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙酮(II)對(duì)映體選擇性還原，得到具有可接受光學(xué)純度的(R)-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇((R-(-)-III)。
式(III)中間體的一個(gè)對(duì)映體與3-鹵代甲基-7-氯苯并[b]噻吩(IV)反應(yīng)得到相應(yīng)的舍他康唑?qū)τ丑w游離堿。在3-鹵代甲基-7-氯苯并[b]噻吩中，優(yōu)選3-氯甲基-7氯苯并[b]噻吩和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。
舍他康唑?qū)τ丑w游離堿可以通過(guò)本身已知的方法轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。優(yōu)選，通過(guò)用硝酸處理，得到一硝酸鹽。
制備舍他康唑?qū)τ丑w的反應(yīng)步驟如下列反應(yīng)圖解所示。
本發(fā)明還涉及含有R-(-)-舍他康唑和/或其鹽的藥物組合物，并涉及R-(-)-舍他康唑和/或其鹽用于治療由真菌和酵母菌引起的人類(lèi)和寵物感染以及用于對(duì)抗由微生物引起的作物疾病的用途。
本發(fā)明化合物，任選與可藥用載體混合，可以采用片劑、膠囊、包衣片、糖漿、溶液、粉劑、粒劑、乳劑、口服凝膠、口服糊劑、頰咽溶液、頰咽懸液、頰咽凝膠、頰咽糊劑等形式經(jīng)口，以卵狀小體、陰道片、陰道囊、陰道藥塞、軟膏、乳膏、凝膠、泡沫、溶液、乳劑、懸液、陰道栓、洗劑等形式通過(guò)注射途徑、直腸途徑和陰道-子宮內(nèi)途徑，日劑量為50-400mg；和以乳膏、洗劑、糊劑、懸液、軟膏、乳劑、溶液、泡沫、香波、粉劑、凝膠等形式局部以濃度0.05-3％施用于人類(lèi)或動(dòng)物。
當(dāng)用于阻止作物疾病時(shí)，本發(fā)明化合物，任選混以稀釋劑或載體，還可以通過(guò)澆水、霧化、噴霧、撒布的方式施用或以粉劑、乳膏、糊劑等形式施用，每公頃土壤施用0.05-10Kg。
下述實(shí)施例用于說(shuō)明舍他康唑?qū)τ丑w的制備、含有舍他康唑?qū)τ丑w的藥物制劑和它們對(duì)各種微生物的生物活性。
實(shí)施例1R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇在裝備有添加漏斗、冷卻浴、磁力攪拌器和通氮?dú)庋b置的50ml單頸燒瓶中，混入3.14g(9.8mmol，2.5當(dāng)量)氯化(-)-DIP和9ml無(wú)水乙醚(分子篩4)。在室溫和氮?dú)鈿夥障?，向得到的混合物中滴?g(3.92mmol，1當(dāng)量)1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙酮在10ml無(wú)水四氫呋喃(分子篩4)中的溶液。在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢柙摶旌衔?4小時(shí)。加入0.4ml甲醇，攪拌10分鐘，并減壓蒸發(fā)除去溶劑。
向得到的粗產(chǎn)物中加入10ml正己烷和10ml水。通過(guò)加入1.6ml 6M鹽酸酸化混合物。分離兩相，并除去有機(jī)層。在10ml乙醚存在下，用3M NaOH中和水相直至pH＝10-11。分離兩相，用10ml乙醚洗滌有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鈉干燥醚層并通過(guò)減壓蒸餾蒸發(fā)至干。等到1.27g粗產(chǎn)物，從5ml乙醇-水1∶1 v/v混合物中結(jié)晶，得到0.8g(R＝80％)(R)-(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇。
分析數(shù)據(jù)DSC峰值在107.4℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝-80實(shí)施例2(R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑在裝備有回流冷凝器、浸沒(méi)式溫度計(jì)、添加漏斗、冷卻浴和通氮?dú)庋b置的100ml三頸燒瓶中，混入10ml干燥N，N-二甲基甲酰胺(分子篩4)和1.27g(11.3mmol，1.03當(dāng)量)叔丁醇鉀。將得到的混合物在水浴中冷卻并向其中滴加2.83g(11mmol)(R)-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇在15ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。滴加結(jié)束后，攪拌混合物45分鐘并加入到2.93g(11.2mmol，1.02當(dāng)量)3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩在7ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。通過(guò)減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑并用50ml二氯甲烷處理殘余物。將得到的溶液用30ml水洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并通過(guò)減壓蒸餾蒸發(fā)至干，得到4.62g粗產(chǎn)物。
使用二氯甲烷-甲醇作為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，通過(guò)硅膠柱色譜法提純所獲粗產(chǎn)物。從乙醚(10ml)中結(jié)晶得到樹(shù)脂(2.0g)。將形成的固體過(guò)濾并干燥，得到1.22g(R＝25.1％)(R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑。
分析數(shù)據(jù)DSC峰值在74.5℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝-61.0實(shí)施例3(S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑在裝備有回流冷凝器、浸沒(méi)式溫度計(jì)、添加漏斗、冷卻浴和通氮?dú)庋b置的100ml三頸燒瓶中，混入16ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(分子篩4)和2.04g(18.43mmol，1.05當(dāng)量)叔丁醇鉀。將得到的混合物在水浴中冷卻并向其中滴加4.44g(17.2mmol)(S)-(+)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇在25ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。滴加結(jié)束后，攪拌混合物45分鐘并加入到4.61g(17.62mmol，1.02當(dāng)量)3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩在1 3ml無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。通過(guò)減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑并用80ml二氯甲烷處理殘余物。將得到的溶液用50ml水洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并通過(guò)減壓蒸餾蒸發(fā)至干，得到7.30g粗產(chǎn)物。
使用二氯甲烷-甲醇作為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，通過(guò)硅膠柱色譜法提純所獲粗產(chǎn)物。從乙醚(18ml)中結(jié)晶得到樹(shù)脂(3.78g)。將形成的固體過(guò)濾并干燥，得到2.61g(R＝34.5％)(S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑。
分析數(shù)據(jù)DSC峰值在83.4℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝+69實(shí)施例4(R)-(-)-舍他康唑一硝酸鹽((R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽)將880mg(2.01mmol)(R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑溶解在5ml 96％乙醇中。加入1ml水并在35-37℃之間加熱。向得到的溶液中加入0.23ml 60％硝酸(3mmol，1.5當(dāng)量)。然后加入3ml水并首先在室溫下冷卻，然后在10℃下冷卻1小時(shí)。將形成的固體過(guò)濾，用4ml水洗滌2次，真空干燥24小時(shí)，得到0.9g(R＝89％)(R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽。
分析數(shù)據(jù)DSC峰值在116.87℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝-85.00實(shí)施例5(S)-(+)-舍他康唑一硝酸鹽((S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽)將2.35mg(5.37mmol)(S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑溶解在17ml 96％乙醇中。加入3ml水并在35-40℃之間加熱。向得到的溶液中加入0.61ml 60％硝酸(8.06mmol，1.5當(dāng)量)。然后加入13ml水并首先在室溫下冷卻，然后在10℃下冷卻1小時(shí)。將形成的固體過(guò)濾，用10ml水洗滌2次，真空干燥24小時(shí)，得到2.65g(R＝98.5％)(S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽。
分析數(shù)據(jù)DSC峰值在168.91℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝+89.00實(shí)施例61％乳膏制劑
實(shí)施例71％凝膠制劑
實(shí)施例8生物數(shù)據(jù)使用National Committee for Clinical Laboratory Standards推薦的改進(jìn)的微量稀釋法M27-A，在RPMI-1640培養(yǎng)基(Sigma)中測(cè)定最低抑制濃度(MIC)，所述介質(zhì)中補(bǔ)加葡萄糖至濃度為2％并用0.165M嗎啉丙烷磺酸(MOPS)緩沖液調(diào)節(jié)pH至7.0。在改性RPMI-1640培養(yǎng)基中，由貯存液制成系列兩倍稀釋。MIC定義為與生長(zhǎng)對(duì)照相比，獲得50％生長(zhǎng)抑制作用所需的最低藥物濃度。以幾何均數(shù)表示的R-(-)舍他康唑微生物活性與S-(+)-對(duì)映體和外消旋舍他康唑微生物活性相比較，結(jié)果列于表1，其中S-(+)-對(duì)映體的微生物活性小得多。在各微生物名稱(chēng)后的括號(hào)內(nèi)給出了試驗(yàn)中使用的菌株數(shù)目。
表權(quán)利要求
1.式(I)的R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑 和其可藥用鹽。
2.R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽。
3.制備權(quán)利要求1或2的化合物的方法，包括使式((R)-(-)-III)的R-(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇 與式(IV)的3-鹵代甲基-7-氯苯并[b]噻吩反應(yīng)， 其中X是鹵素，和任選將得到的R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑用成鹽的酸處理。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中X是氯或溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中所述化合物是R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽并且成鹽的酸是硝酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一權(quán)利要求的方法，其中，通過(guò)使用(-)-β-氯二異松蒎苯基硼烷，將1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙酮對(duì)映體選擇性還原，制得式((R)-(-)-(III)的R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇。
7.含有R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑或其鹽的藥物組合物或農(nóng)用組合物。
8.含有R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽的藥物組合物或農(nóng)用組合物。
9.R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑或其鹽在制備用于治療人類(lèi)和動(dòng)物真菌感染的藥物組合物或制備用于對(duì)抗作物疾病的農(nóng)用組合物中的用途。
10.R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽在制備用于治療人類(lèi)和動(dòng)物真菌感染的藥物組合物或制備用于對(duì)抗作物疾病的農(nóng)用組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及R－(－)－1－[2－(7－氯－苯并[b]噻吩－3－基－甲氧基)－2－(2，4－二氯－苯基)－乙基]－1H－咪唑及其鹽。本發(fā)明還涉及該化合物的組合物及其用于治療人類(lèi)和動(dòng)物真菌感染或用于對(duì)抗作物疾病的用途。并描述了它們的制備方法。
文檔編號(hào)C07D409/12GK1630654SQ03803659
公開(kāi)日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2003年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月11日
發(fā)明者R·弗古特, J·拉曼托爾, A·古格列塔, C·帕拉辛, L·安格拉達(dá) 申請(qǐng)人:菲爾若國(guó)際公司