專利名稱：三環(huán)類二氫喹啉衍生物、其制備方法以及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三環(huán)類二氫喹啉化合物、其制備方法、包含它們的藥物組合物及其作為抗癌藥的應用。
抗癌治療要求不斷開發(fā)新的抗腫瘤藥物，其目的在于獲得活性更高且同時耐受性更好的藥物。
除了本發(fā)明化合物是新的這個事實外，它們還具有非常有價值的抗腫瘤特性。
具有密切相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物已描述于文獻中，特別是呋喃并[3，4-b]-喹啉-1-酮化合物作為抗骨質(zhì)疏松藥(專利說明書EP 0 634 169)。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其光學異構(gòu)體、與可藥用酸或堿的加成鹽及其水合物和溶劑化物 其中 表示單鍵或雙鍵， 表示環(huán)系統(tǒng)，它選自 和
-R9a、R9b和R9c可以是相同的或不同的，各自表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-X表示氧原子或硫原子或選自CH2、CH2-CH2和NR9c的基團，其中R9c表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-Y表示氧或硫原子， R1表示氫原子或選自以下的基團·芳基，·雜芳基，·(C3-C8)環(huán)烷基，·未取代的或由芳基、雜芳基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或式NR10aR10b基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其中，R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羥基或氨基(其本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b與它們所攜帶的氮原子一起形成含氮雜環(huán)，·和COR11，其中R11表示基團-芳基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(未取代的或由式NR10aR10b基團取代的，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羥基或氨基(其本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b與它們所攜帶的氮原子一起形成含氮雜環(huán))，-未取代的或由一個或多個芳基、雜芳基或未取代的或由式NR10aR10b基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羥基或氨基(其本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b與它們所攜帶的氮原子一起形成含氮雜環(huán)，或者OR12，其中R12表示氫原子或芳基，或未取代的或由式NR10aR10b基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羥基或氨基(其本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b與它們所攜帶的氮原子一起形成含氮雜環(huán)， R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以是相同的或不同的，各自表示-氫原子，-鹵素原子，-羥基，-直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，-硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，其中氨基本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)，未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，其中直鏈或支鏈(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基取代的，其中所述烷基部分可以是直鏈的或支鏈的，未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，其中所述烷基部分可以是直鏈的或支鏈的，-基團-OPO(OH)2，基團 其中m表示1≤m≤4的整數(shù)，或者R2與R3，或R3與R4，或R4與R5與它們所攜帶的碳原子一起形成式G基團 其中， 表示5-12元、單-或-二環(huán)、芳族或非芳族、不含有或含有1或2個選自O、S和N雜原子的基團，并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示氫原子或鹵原子或選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，氨基本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、氨基(未取代的或由一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的，其中直鏈或支鏈(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)、硝基、-OPO(OH)2、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?C1-C2)亞烷基二氧基， R16表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基， 表示芳基、雜芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈的或支鏈的，前提條件是，R2-R8中的至少一個基團表示直鏈或支鏈(C1-C6)氨基烷基(未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基N-取代的)；烷基氨基烷基氨基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；二烷基氨基烷基氨基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；烷基氨基烷氧基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；二烷基氨基烷氧基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；或-OPO(OH)2，或者R2與R3，或R3與R4，或R4與R5與它們所攜帶的碳原子一起形成式G基團，其中R13至R15中的至少一個基團表示直鏈或支鏈(C1-C6)氨基烷基(未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基N-取代的)；烷基氨基烷基氨基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；二烷基氨基烷基氨基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；烷基氨基烷氧基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；二烷基氨基烷氧基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；羥基或-OPO(OH)2，在可藥用酸中，可提到但不限制于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟腦酸等。
在可藥用堿中，可提到但不限制于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺。
芳基可理解為苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，各基團可以是未取代的或由一個或多個相同或不同的取代基取代的，所述取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、氨基(未取代的或由一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基或(C1-C2)亞烷基二氧基。
雜芳基可理解為5-12元、單-或-二環(huán)、含有一個、兩個或三個選自氧、氮和硫雜原子的芳基，理解為雜芳基可以是未取代的或由一個或多個相同或不同的取代基取代的，所述取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基和氨基(未取代的或由一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)。在雜芳基中，可提到但不限制于噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基和嘧啶基。
含氮雜環(huán)可理解為5-7元、單環(huán)、含有一個、兩個或三個雜原子的飽和基團，其中雜原子中的一個是氮原子，其他可有可無的雜原子選自氧、氮和硫原子。優(yōu)選的含氮雜環(huán)是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
在式G基團中，可提到但不限制于其中 表示亞苯基、亞萘基或亞環(huán)戊基的那些基團，和式G1至G5基團 優(yōu)選的式(I)化合物是其中 表示雙鍵的那些化合物。
本發(fā)明一個有利方面涉及式(I)化合物，其中R2至R8可以是相同的或不同的，各自表示選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)和OPO(OH)2的基團。
本發(fā)明另一有利方面涉及式(I)化合物，其中R2和R3，或R3和R4與它們所攜帶的碳原子一起形成式G基團。
在那些化合物中，特別優(yōu)選的是那些化合物，其中R3和R4與它們所攜帶的碳原子一起形成本文所定義的式G3或G4基團，和那些化合物，其中R2和R3與它們所攜帶的碳原子一起形成式G基團，其中 表示亞苯基并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示選自氫、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)和OPO(OH)2的基團。
本發(fā)明一個有利方面涉及式(I)化合物，其中R16表示氫原子。
本發(fā)明另一有利方面涉及式(I)化合物，其中R16表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
本發(fā)明一個有利方面涉及式(I)化合物，其中 表示芳基。在那些化合物中，特別優(yōu)選的是其中 表示苯基的那些化合物。
本發(fā)明另一有利方面涉及式(I)化合物，其中 表示雜芳基。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中 表示環(huán)系統(tǒng) 的那些化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基的那些化合物。
在本發(fā)明化合物中，更具體地可以提到-2-羥基-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，11-二氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-8(10H)-酮及其光學異構(gòu)體，-和8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，ll-四氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸二氫鹽，其二鈉鹽，及其光學異構(gòu)體。
本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于將式(II)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)定義，與式(III)化合物 其中 如式(I)所定義，和與式(IV)化合物反應 其中 R6、R7、R8和R16如式(I)定義，得到作為式(I)化合物特定實例的式(Ia)化合物 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16和 如上文定義，需要時，將其還原得到作為式(I)化合物特定實例的式(Ib)化合物
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16和 如上文定義，構(gòu)成式(I)化合物全體的式(la)和(Ib)化合物需要時按照常規(guī)純化技術(shù)純化，需要時按照常規(guī)分離技術(shù)分離成其光學異構(gòu)體，并且需要時用可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
其中 包含硫代(＝S)基團的式(I)化合物也可以通過將相應的氧代(＝O)基團硫化獲得。
式(I)化合物也可以由相應的醇獲得，其中R2至R8基團中的至少一個表示基團-OPO(OH)2，或者R2與R3，或R3與R4，或R4與R5與它們所攜帶的碳原子一起形成式G基團，其中R13至R15基團中的至少一個表示基團-OPO(OH)2。
除了本發(fā)明化合物是新的這個事實外，它們還具有非常有價值的藥理學特性。它們具有細胞毒性，這使得它們可用于治療癌癥。
本發(fā)明也涉及包含至少一種式(I)化合物活性組分的和一種或多種惰性、無毒、適當賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明藥物組合物中，特別提到的是適用于口服、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)或鼻給藥的片劑或糖錠劑、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、注射劑、可飲用懸浮液的那些組合物。
使用的劑量可根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴重性、給藥途徑、病人的年齡和體重以及任何相關(guān)的治療而改變。所述劑量每24小時可在0.5mg-2g范圍改變，一次或多次給予。
下列實施例用于說明、但不以任何形式限制本發(fā)明。
所使用的起始材料是已知的化合物或按照已知的制備方法制備。制備A-G得到用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。
實施例中所描述的化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)按照常規(guī)光譜測定技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜)測定。
制備A3-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯甲醛將10mmol甲醇鈉溶解在異丙醇中，加入10mmol溶解在異丙醇中的3-羥基苯甲醛。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘；然后加入10mmol溶解在甲苯中的N，N-二甲基-2-氯乙胺并將該混合物加熱回流。反應6小時后，將溶劑蒸發(fā)掉，然后將得到的殘渣溶解在水中并用乙醚提取。然后將合并的有機相干燥并蒸發(fā)，所得到的殘渣通過在硅膠上色譜層析純化，得到預期產(chǎn)物。
制備B2-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺按照制備A中所描述的方法，從2-氨基-6-甲氧基苯酚(其制備描述于J.Org.Chem.1926，2007)和N，N-二甲基-2-氯乙胺開始，得到預期產(chǎn)物。
制備C8-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-萘胺按照制備A中描述的方法，從8-氨基-2-萘酚和N，N-二乙基-3-氯丙胺得到預期產(chǎn)物。
制備D8-氨基-2-萘基二芐基磷酸酯在-10℃下，向溶解在乙腈和二甲基甲酰胺的50/50混合物中的10mmol8-氨基-2-萘酚中加入50mmol一溴三氯甲烷、20mmol三乙胺和1mmol 4-二甲基氨基吡啶，1分鐘后，滴加10mmol亞磷酸二芐酯，同時保持反應混合物的溫度在為-10℃。
然后加入磷酸鉀水溶液，并用乙酸乙酯提取該混合物。洗滌合并的有機相，然后干燥并蒸發(fā)得到預期產(chǎn)物。
制備E2-氨基-6-甲氧基苯基二芐基磷酸酯按照制備D描述的方法，從2-氨基-6-甲氧基苯酚開始，得到預期產(chǎn)物。
制備F3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯胺按照制備A中描述的方法，從3-氨基苯酚和N，N-二乙基-2-氯乙胺開始，得到預期產(chǎn)物。
制備G3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯甲醛按照制備A中描述的方法，從3-羥基苯甲醛和N，N-二乙基-2-氯乙胺開始，得到預期產(chǎn)物。
實施例19-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基]-6，7-亞甲二氧基-4，9-二氫呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮向10mmol溶解在乙醇中的3，4-亞甲二氧基-苯胺中加入10mmol特窗酸和10mmol制備A中所描述的化合物，然后將反應混合物加熱回流。冷卻后，過濾所得到的沉淀，然后洗滌并重結(jié)晶，得到預期產(chǎn)物。
實施例25-(2-二甲基氨基乙氧基)-6-甲氧基-9-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-4，9-二氫呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮按照實施例1描述的方法，從特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和制備B描述的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
實施例32-(3-二乙基氨基丙氧基)-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，11-二氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-8(10H)-酮按照實施例1描述的方法，從特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和制備C描述的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
實施例42-羥基-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，11-二氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-8(10H)-酮按照實施例1描述的方法，從特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和8-氨基-2-萘酚開始，得到預期產(chǎn)物。
熔點＞260℃。
實施例58-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，11-四氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸二氫鹽步驟A二芐基8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，11-四氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸酯按照制備D中描述的方法，從實施例4的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
步驟B8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，11-四氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸二氫鹽將上述步驟中得到的產(chǎn)物溶解在乙醇中，然后在5％披鈀碳存在下，在1個大氣壓和攪拌下氫化。然后將混合物通過硅藻土過濾，并從濾液中蒸發(fā)掉溶劑。所得到的殘渣通過在硅膠上色譜層析純化，得到預期產(chǎn)物。
二鈉鹽的熔點270-280℃。
實施例66-(2-二乙基氨基乙氧基)-9-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，9-二氫呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮按照實施例1描述的方法，從特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和制備F描述的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
熔點205℃。
實施例76-甲氧基-1-氧-9-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4，9-四氫呋喃并[3，4-b]喹啉-5-基磷酸二氫鹽按照實施例5描述的方法，從特窗酸、3，4，5-三甲氧基苯甲醛和制備E描述的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
實施例89-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-6，7-亞甲二氧基-4，9-二氫呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮鹽酸鹽按照實施例1描述的方法，用制備G的化合物代替制備A的化合物，得到預期產(chǎn)物。
熔點＞205℃。
實施例99-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-6-甲氧基-4，9-二氫呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮鹽酸鹽按照實施例1描述的方法，從特窗酸、3-甲氧基苯胺和制備G描述的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
熔點＞205℃。
實施例106-(2-二乙基氨基乙氧基)-9-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基]-4，9二氫呋喃并[3，4-b]喹啉-1(3H)-酮二鹽酸鹽按照實施例1描述的方法，從特窗酸、制備F描述的化合物和制備G描述的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
熔點＞205℃。
實施例113-(4-甲基-6，7-亞甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氫呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)苯基磷酸二氫鹽步驟AN-甲基-3，4-亞甲二氧基苯胺將3，4-亞甲二氧基苯胺(10mmo])的甲酸(36ml)溶液加熱回流1小時。除去過量的甲酸后，所得到的殘渣用水稀釋，然后用二氯甲烷提取。蒸發(fā)合并的有機相。所得到的殘渣溶解在乙醚中，然后在10℃下分次加入氫化鋰鋁(42mmol)。在室溫下攪拌3小時后，加入水和10％的氫氧化鈉，然后將混合物通過硅藻土過濾。將濾液干燥并蒸發(fā)，所得到的殘渣通過在硅膠上色譜層析，用二氯甲烷作為洗脫劑進行純化，得到油狀的預期產(chǎn)物。
步驟B9-(3-羥基苯基)-4-甲基-6，7-亞甲二氧基-4，9-二氫呋喃并[3，4-b]-喹啉-1(3H)-酮按照實施例1描述的方法，從特窗酸、3-羥基苯甲醛和上述步驟中得到的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
步驟C二芐基3-(4-甲基-6，7-亞甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氫呋喃并[3.4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸酯按照制備D描述的方法，從上述步驟中得到的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
步驟D3-(4-甲基-6，7-亞甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氫呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸二氫鹽按照實施例5步驟B中描述的方法，從上述步驟中得到的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
實施例123-(9-甲基-6，7-亞甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氫呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸二氫鹽步驟A9-(3-羥基苯基)-9-甲基-6，7-亞甲二氧基-4，9-二氫呋喃并[3，4-b]-喹啉-l(3H)-酮將100mmol 3-羥基-苯乙酮加到10mmol溶解在三氟乙酸中的特窗酸中，將該反應混合物加熱回流3小時。然后加入10mmol 3，4-亞甲二氧基苯胺，并將該溶液加熱回流2小時30分鐘。減壓蒸發(fā)掉溶劑后，所得到的殘渣通過在硅膠上色譜層析(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟B二芐基3-(9-甲基-6，7-亞甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氫呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸酯按照制備D描述的方法，從上述步驟中描述的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
步驟C3-(9-甲基-6，7-亞甲二氧基-1-氧-1，3，4，9-四氫呋喃并[3，4-b]喹啉-9-基)-苯基磷酸二氫鹽按照實施例5制備B描述的方法，從上述步驟中得到的化合物開始，得到預期產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的藥理學研究實施例13體外細胞毒性使用三個細胞系-1個鼠科的白血病細胞系，L1210，-1個人的非-小-細胞肺癌細胞系，A549，1個人的結(jié)腸癌細胞系，HT29。
將細胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酸鹽、50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素和10mM Hepes且pH＝7.4的RPMI 1640全培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細胞在微量培養(yǎng)皿中分布并暴露到細胞毒性化合物中。將細胞孵育2天(L210)或4天(A549，HT29)。通過比色測定確定能生長發(fā)育細胞的數(shù)目，the Microculture Tetrazolium Assay(Cancer Res.1987，47，939-942)。
所得到的結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物具有體外細胞毒性。
作為實例，實施例4化合物的IC50(抑制50％治療細胞增殖的細胞毒性藥物的濃度)為7nM(L1210)。
實施例14藥物組合物制備1000片各含10mg活性組分的片劑的配方實施例4化合物...........10g羥丙基纖維素.............2g麥淀粉..................10g乳糖...................100g硬脂酸鎂.................3g滑石粉...................3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其光學異構(gòu)體、與可藥用酸或堿的加成鹽及其水合物和溶劑化物 其中 表示單鍵或雙鍵， 表示環(huán)系統(tǒng)，它選自 和 R9a、R9b和R9c可以是相同的或不同的，各自表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，X表示氧原子或硫原子或選自CH2、CH2-CH2和NR9c的基團，其中R9c表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-Y表示氧或硫原子， R1表示氫原子或選自以下的基團·芳基，·雜芳基，·(C3-C8)環(huán)烷基，·未取代的或由芳基、雜芳基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或式NR10aR10b基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其中，R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羥基或氨基(其本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b與它們所攜帶的氮原子一起形成含氮雜環(huán)，·和COR11，其中R11表示基團-芳基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，它是未取代的或由式NR10aR10b基團取代的，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羥基或氨基(其本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b與它們所攜帶的氮原子一起形成含氮雜環(huán)，-未取代的或由一個或多個芳基、雜芳基或未取代的或由式NR10aR10b基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羥基或氨基(其本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b與它們所攜帶的氮原子一起形成含氮雜環(huán)，-或者OR12，其中R12表示氫原子或芳基，或未取代的或由式NR10aR10b基團取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其中R10a和R10b可以是相同的或不同的，各自表示未取代的或由羥基或氨基(其本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或者R10a和R10b與它們所攜帶的氮原子一起形成含氮雜環(huán)， R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以是相同的或不同的，各自表示-氫原子，-鹵素原子，-羥基，-直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，-硝基，-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，其中氨基本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)，-未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基，其中直鏈或支鏈(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或二-(C1-C6)烷基氨基取代的，其中所述烷基部分可以是直鏈的或支鏈的，未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，其中所述烷基部分可以是直鏈的或支鏈的，-基團-OPO(OH)2， 其中m表示1≤m≤4的整數(shù)，或者R2與R3，或R3與R4，或R4與R5與它們所攜帶的碳原子一起形成式G基團 其中， 表示5-12元、單-或-二環(huán)、芳族或非芳族、不含有或含有1或2個選自O、S和N雜原子的基團，并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示氫原子或鹵原子或選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，氨基本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、氨基(未取代的或由一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的，其中直鏈或支鏈(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)、硝基、-OPO(OH)2、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?C1-C2)亞烷基二氧基，R16表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基， 表示芳基、雜芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中烷基部分是直鏈的或支鏈的，前提條件是，R2至R8中的至少一個基團表示直鏈或支鏈(C1-C6)氨基烷基(未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基N-取代的)、烷基氨基烷基氨基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；二烷基氨基烷基氨基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；烷基氨基烷氧基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；二烷基氨基烷氧基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；或-OPO(OH)2，或者R2與R3，或R3與R4，或R4與R5與它們所攜帶的碳原子一起形成式G基團，其中R13至R15中的至少一個基團表示直鏈或支鏈(C1-C6)氨基烷基(未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基N-取代的)；烷基氨基烷基氨基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；二烷基氨基烷基氨基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；烷基氨基烷氧基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；二烷基氨基烷氧基，其中烷基為(C1-C6)并且為直鏈的或支鏈的；羥基或-OPO(OH)2，芳基可理解為苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，各基團可以是未取代的或由一個或多個相同或不同的取代基取代的，所述取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、氨基(未取代的或由一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基和(C1-C2)亞烷基二氧基，雜芳基可理解為5-12元、單-或-二環(huán)、含有一個、兩個或三個選自氧、氮和硫雜原子的芳基，理解為雜芳基可以是未取代的或由一個或多個相同或不同的取代基取代的，所述取代基選自鹵原子和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基和氨基(未取代的或由一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)，含氮雜環(huán)可理解為5-7元、單環(huán)、含有一個、兩個或三個雜原子的飽和基團，其中雜原子中的一個是氮原子，其他可有可無的雜原子選自氧、氮和硫原子。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中 表示雙鍵。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中R2和R3，或R3和R4與它們所攜帶的碳原子一起形成式G基團 其中 表示5-12元、單-或-二環(huán)、芳族或非芳族、不含有或含有1或2個選自O、S和N雜原子的基團，并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示氫原子或鹵原子或選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(未取代的或由氨基取代的，氨基本身是未取代的或由一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的)、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、氨基(未取代的或由一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的，其中直鏈或支鏈(C1-C6)烷基本身是未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)、硝基、-OPO(OH)2、直鏈或支鏈(C1-C6)?；?C1-C2)亞烷基二氧基。
4.權(quán)利要求3的式(I)化合物，其中R3和R4與它們所攜帶的碳原子一起形成式G3或G4的基團
5.權(quán)利要求3的式(I)化合物，其中R2和R3與它們所攜帶的碳原子一起形成式G的基團，其中 表示亞苯基，并且R13、R14和R15可以是相同的或不同的，各自表示選自氫、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(未取代的或由氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或二(C1-C6)烷基氨基取代的，其中烷基部分可以是直鏈的或支鏈的)和OPO(OH)2的基團。
6.權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物，其中R16表示氫原子。
7.權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物，其中R16表示(C1-C6)烷基。
8.權(quán)利要求1-7任一項的式(I)化合物，其中 表示芳基。
9.權(quán)利要求8的式(I)化合物，其中 表示苯基。
10.權(quán)利要求1-7任一項的式(I)化合物，其中 表示雜芳基。
11.權(quán)利要求1-10任一項的式(I)化合物，其中 表示環(huán)系統(tǒng)
12.權(quán)利要求1-11任一項的式(I)化合物，其中R1表示氫原子或(C1-C6)烷基。
13.權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物為2-羥基-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，11-二氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-8(10H)-酮或其光學異構(gòu)體。
14.權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物為8-氧-7-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7，8，10，ll-四氫苯并[h]呋喃并[3，4-b]喹啉-2-基磷酸二氫鹽，其二鈉鹽或其光學異構(gòu)體。
15.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，該方法的特征在于將式(II)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)定義，與式(III)化合物 其中 如定義式(I)，和與式(IV)化合物反應 其中 R6、R7、R8和R16如式(I)定義，得到作為式(I)化合物特定實例的式(Ia)化合物 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16和 如上文定義，需要時，將其還原得到作為式(I)化合物特定實例的式(Ib)化合物 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16和 如上文定義，構(gòu)成式(I)化合物全體的式(Ia)和(Ib)化合物需要時按照常規(guī)純化技術(shù)純化，需要時按照常規(guī)分離技術(shù)分離成其光學異構(gòu)體，并且需要時用可藥用酸或堿轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
16.包含權(quán)利要求1-14任一項化合物活性組分和一種或多種惰性、無毒和可藥用載體的藥物組合物。
17.用作抗癌藥的權(quán)利要求16的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其光學異構(gòu)體、與可藥用酸或堿的加成鹽及其水合物和溶劑化物，其中(a)表示單鍵或雙鍵，(b)表示環(huán)系統(tǒng)，它選自(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)；R
文檔編號C07D491/056GK1511161SQ02810348
公開日2004年7月7日 申請日期2002年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月23日
發(fā)明者H－P·于松, S·喬治－雷諾, S·德伯納, J·?？寺? A·皮埃爾, L·克勞斯－貝爾捷, B·普法伊費爾, P·勒納爾, 6, H-P 于松, ㄒ練訊, 啥, 寺, 退 貝爾捷, 雷諾 申請人:瑟維爾實驗室