專利名稱：作抗糖尿病和抗肥胖劑用的噁唑和噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的取代的酸衍生物，它們調(diào)節(jié)血糖濃度、甘油三酯濃度、胰島素濃度和未酯化的脂肪酸(NEFA)濃度，因此特別適用于治療糖尿病和肥胖癥，本發(fā)明還涉及單獨(dú)地使用這種取代的酸衍生物或與其它的抗糖尿病劑和/或降血脂劑一起用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病，以及高血糖、高胰島素血、高血脂癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化及有關(guān)疾病的一種方法。
發(fā)明說明根據(jù)本發(fā)明，提供了具有式I結(jié)構(gòu)的取代的酸衍生物 其中x是1、2、3或4；m是1或2；n是1或2；Q是C或N；A是O或S；Z是O或一個(gè)鍵；R1是H或烷基；X是CH或N；R2是H、烷基、烷氧基、鹵素、氨基或取代的氨基；R2a、R2b和R2c可以相同或不同，選自H、烷基、烷氧基、鹵素、氨基或取代的氨基；
R3是H、烷基、芳烷基、芳氧羰基、烷氧羰基、炔氧羰基、烯氧羰基、芳基羰基、烷基羰基、芳基、雜芳基、烷基(鹵)芳氧基羰基、烷氧基(鹵)芳氧基羰基、環(huán)烷基芳氧羰基、環(huán)烷氧基芳氧羰基、環(huán)雜烷基、雜芳基羰基、雜芳基-雜芳基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、雜芳氧基羰基氨基、雜芳基-雜芳基羰基、烷基磺?；?、烯基磺?；?、雜芳氧基羰基、環(huán)雜烷氧基羰基、雜芳基烷基、氨基羰基、取代的氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基鏈烯基、環(huán)雜烷基-雜芳基烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳基雜芳基烷基、芳烷基芳烷基、芳氧基芳烷基、鹵代烷氧基芳氧羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳氧基芳氧羰基、芳基亞磺酰基芳基羰基、芳硫基芳基羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳基烯氧基羰基、雜芳氧基芳烷基、芳氧基芳基羰基、芳氧基芳基烷氧羰基、芳基烯氧基羰基、芳烷基羰基、芳氧基烷氧羰基、芳基烷磺?；⒎剂蚧驶?、芳基烯基磺?；?、雜芳基磺?；?、芳基磺?；?、烷氧基芳烷基、雜芳基烷氧羰基、芳基雜芳基烷基、烷氧基芳基羰基、芳氧基雜芳基烷基、雜芳基烷氧基芳烷基、芳基芳烷基、芳基鏈烯基芳烷基、芳基烷氧基芳烷基、芳基羰基芳烷基、烷基芳氧基芳烷基、芳基烷氧羰基雜芳基烷基、雜芳基芳烷基、芳基羰基雜芳基烷基、雜芳氧基芳烷基、芳基鏈烯基雜芳烷基、芳氨基芳烷基、氨基羰基芳基芳烷基；Y是CO2R4(其中R4是H或烷基，或一個(gè)前藥酯)，或者Y是一個(gè)C連接的1-四唑、結(jié)構(gòu)式為P(O)(OR4a)R5的次膦酸(其中R4a是H或一個(gè)前藥酯，R5是烷基或芳基)或結(jié)構(gòu)式為P(O)(OR4a)2的膦酸(其中R4a是H或前藥酯)；[(CH2)x、(CH2)n和(CH2)m可以任選地被1、2或3個(gè)取代基取代；]包括它們的所有的立體異構(gòu)物、前藥酯及可藥用的鹽，條件是當(dāng)X是CH、A是O、Q是C、Z是O和Y是CO2R4時(shí)，則R3不是H或直鏈中含1-5個(gè)碳的烷基。
因此，本發(fā)明的式I化合物可具有以下結(jié)構(gòu) 優(yōu)選的是具有以下結(jié)構(gòu)的本發(fā)明式I化合物 更優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu)的本發(fā)明式I化合物 在以上化合物中，最優(yōu)選R2a是烷氧基，但更優(yōu)選為H；Z是一個(gè)鍵，更優(yōu)選為O；(CH2)x是CH2、(CH2)2、(CH2)3或 (CH2)m是CH2，或 (其中Ra是烷基，例如甲基，或鏈烯基，例如-CH2-CH＝CR2或 (CH2)n是CH2；R1是低級烷基，優(yōu)選-CH3；R2為H，R2a為H，R4為H，X為CH；R3為芳基烷氧羰基、芳基雜芳烷基、芳氧基芳烷基、芳烷基、芳氧羰基、鹵代芳氧羰基、烷氧基芳氧羰基、烷基芳氧羰基、芳氧基烷氧羰基、雜芳氧基芳烷基、雜芳氧基羰基、芳氧基芳基羰基、芳基烯氧基羰基、環(huán)烷基芳氧羰基、芳烷基芳羰基、雜芳基-雜芳烷基、環(huán)烷氧基芳氧羰基、雜芳基雜芳基羰基、烷氧基芳氧羰基、芳基烷磺?；⒎蓟溝┗酋；?、烷氧基芳烷基、芳硫基羰基、環(huán)雜烷基烷氧羰基、環(huán)雜烷氧羰基或多鹵代烷基芳氧羰基，其中的各優(yōu)選基團(tuán)可任選地被取代。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括以下化合物 此外，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病，以及諸如胰島素抗性、高血糖、高胰島素血、血中脂肪酸或甘油濃度過高、高血脂、肥胖癥、高甘油三酯血和動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)疾病的方法，在該方法中向需要治療的患者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)I化合物。
另外，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種治療早期惡性器官損害(例如在乳腺原位的管癌和小葉癌)、惡化前器官損害(例如乳腺的纖維腺瘤和前列腺上皮內(nèi)瘤形成(PIN)、脂肉瘤和各種其它上皮腫瘤(包括乳腺、前列腺、結(jié)腸、卵巢、胃和肺))、過敏性腸道綜合癥、節(jié)段性回腸炎、胃潰瘍、以及骨質(zhì)疏松和增生性疾病(如牛皮癬)的方法，在該方法中向需要治療的病人施用治療有效量的結(jié)構(gòu)I化合物。
再者，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種治療糖尿病和此前和以后限定的相關(guān)疾病的方法，其中向需要治療的患者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)I化合物和其它類型的抗糖尿劑藥和/或降血脂劑。
在以上的本發(fā)明方法中，根據(jù)操作方式，結(jié)構(gòu)I化合物與抗糖尿病劑的用量重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選為約0.5∶1至約10∶1。發(fā)明詳述本發(fā)明的式I化合物可以按照以下的一般合成方案以及本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)方法來制備。用于這些反應(yīng)的典型試劑和步驟列在后文和工作實(shí)施例中。以下方案中的保護(hù)和去保護(hù)可以按照本領(lǐng)域普遍已知的步驟進(jìn)行(例如參見Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第3版，1999，Wiley)。
方案1描述了本發(fā)明中提到的氨基酸的一般合成。使醇II(R5(CH2)xOH)(最優(yōu)選的是2-苯基-5-甲基-噁唑-4-乙醇)與羥基芳基醛或雜芳基醛III(優(yōu)選3-或4-羥基苯甲醛)在標(biāo)準(zhǔn)的Mitsunobu反應(yīng)條件下(例如Mitsunobu，O.，合成(Synthesis)，1981，1)偶合。形成的醛IV隨后按文獻(xiàn)中已知的方法(例如Abdel-Magid等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1996，61，3849)用一種α-氨基酯鹽酸鹽V進(jìn)行還原性氨基化。方案1中的PG代表優(yōu)選的羧酸保護(hù)基團(tuán)，例如甲酯或叔丁酯。所形成的仲氨基酯VI隨后按照文獻(xiàn)中的已知方法(例如Abdel-Magid等，有機(jī)化學(xué)雜志，1996，61，3849)用R3a醛VII進(jìn)行第二次還原性氨基化。最后在文獻(xiàn)(Greene)中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下用堿性條件(對于甲酯)或酸性條件(對于叔丁酯)將羧酸酯去保護(hù)，于是得到所要的氨基酸產(chǎn)物ID。
得到醛IV的另一途徑示于方案1A。將醇II(R5(CH2)xOH)(其中最優(yōu)選的是2-[2-苯基-5-甲基 唑-4-基]乙醇)用甲磺酰氯處理，得到相應(yīng)的甲磺酸酯VIII。隨后將該甲磺酸酯在標(biāo)準(zhǔn)的堿性條件下用羥芳基或羥基雜芳基醛III烷基化，得到醛IV。
得到氨基酸IF的另一途徑示于方案2中。將仲氨基酯VI在標(biāo)準(zhǔn)條件(若保護(hù)基團(tuán)(PG)為甲基，用堿性條件；若PG為叔丁基，用酸性條件)下去保護(hù)，得到相應(yīng)的氨基酸IE。在如方案1中所述的類似條件下用R3a醛進(jìn)行還原性氨基化，得到所要的叔氨基酸產(chǎn)物IF。
或者如方案3中所示，通過在本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下用烷基化試劑IX(帶有合適的離去基團(tuán)(LG)，如鹵原子、甲磺酸基或甲苯磺酸基)將仲氨基酯VI烷基化，隨后將羧酸酯進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的去保護(hù)以形成氨基酸IF，也可以得到叔氨基酸IF。
如方案4中所示，叔氨基酸IF也可以先將R3a醛XI用合適的胺酯鹽酸鹽V還原性氨基化來得到。形成的仲胺酯XII用合適的烷基、芳基或雜芳基醛IV進(jìn)行還原性氨基化(如同方案1)，隨后將該羧酸酯去保護(hù)，得到所要的氨基酸類似物IF。
對于進(jìn)一步取代的氨基酸，一般的合成方案列在方案5。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用芳基或雜芳基醛XIV將合適的胺XIII還原性氨基化，得到相應(yīng)的仲胺XV，它隨后與鹵化酯XVI(例如溴乙酸叔丁酯)反應(yīng)，得到相應(yīng)的α-氨基酯XVII。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下將該氨基酯XVII去保護(hù)，得到所要的氨基酸類似物IF。
方案5中的合成路線還提供了合成相應(yīng)的氨基膦酸IFA的一般方案，如方案5a中所示。使仲胺XV與適當(dāng)保護(hù)的鹵化膦酸酯XVIA反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基膦酸酯XVIIA，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件(Greene & Wuts)下去保護(hù)，得到氨基膦酸IFA。方案5b示例說明了氨基次膦酸IFB的合成，它同樣涉及適當(dāng)保護(hù)的鹵化次膦酸酯XVIB與仲氨XV的反應(yīng)。生成的氨基次膦酸酯去保護(hù)后得到次膦酸IFB。
方案6中列出了方案5反應(yīng)序列的替代方案。將羥芳基或雜芳基胺XVIII在氮上選擇性保護(hù)，得到被保護(hù)的胺XIX。隨后使優(yōu)選的R5(CH2)nOH(II)與XIX在Mitsunobu條件下反應(yīng)，得到相應(yīng)的醚，然后將該胺去保護(hù)，形成自由胺XX。隨后將該自由胺XX用標(biāo)準(zhǔn)的活化基團(tuán)(2，4-二硝基苯磺酰胺；T.Fukuyama等，四面體快報(bào)(Tetrahedron Lett.)，1997，38，5831)活化，接著象方案5中一樣用α-鹵代酯XVI處理。在文獻(xiàn)條件(T.Fukuyama等，四面體快報(bào)，1997，38，5831)下將2，4-二硝基苯磺酰胺XXI去保護(hù)，得到仲α-氨基酯XXII，然后用R3a醛XI進(jìn)行還原性氨基化，并將酯X去保護(hù)，得到所要的類似物IF。
方案7描述了得到氨基酸類似物IG的另一一般方法。用合適的氨基酯鹽酸鹽V對羥芳基或雜芳基醛III進(jìn)行通常的還原性氨基化。將生成的仲胺酯XXIII官能化，在此情形是用R3a醛VII進(jìn)行第二次還原性氨基化，以得到相應(yīng)的羥基叔胺酯XXIV。然后用優(yōu)選的醇II(R5(CH2)nOH)進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，隨后將酯XXV去保護(hù)，得到所要的類似物IG。
方案8描述了二芳基和芳基-雜芳基取代的氨基酸類似物IH的一般合成方法。用適當(dāng)取代的甲?；交鹚醁XVI在標(biāo)準(zhǔn)條件下對仲胺酯XXII進(jìn)行還原性氨基化，得到相應(yīng)的叔胺酯烴基硼酸XXVII。該芳基硼酸XXVII隨后與芳基或雜芳基鹵化物XXVIII(尤其是溴化物)進(jìn)行Suzuki偶合(例如在Gibson，S.E.，有機(jī)合成中的過渡金屬，實(shí)驗(yàn)方法，47-50頁，1997中所述的條件下)，得到合適的交叉偶合的二芳基產(chǎn)物。該胺酯XXIX去保護(hù)后得到所要的氨基酸類似物IH。
方案9描述了二芳基和芳基/雜芳基醚取代的氨基酸類似物IJ的一般合成方法。方案8中所述的叔胺酯烴基硼酸XXVII可以與適當(dāng)取代的酚XXX在文獻(xiàn)條件(D.A.Evans等，四面體快報(bào)(TetrahedronLett.)1998，39，2937)下偶合，得到合適的二芳基或芳基/雜芳基醚XXXI，它在去保護(hù)后得到所要的氨基酸類似物IJ。
或者，如方案10所示，用適當(dāng)取代的羥芳基或羥基雜芳基醛XXXII將仲胺-酯XXII還原性氨基化，得到相應(yīng)的酚-叔胺-酯XXXIII。該酚XXXIII可以與合適的芳基或雜芳基硼酸XXXIV在文獻(xiàn)條件(D.A.Evans等，四面體快報(bào)(Tetrahedron Lett.)，1998，39，2937)下偶合，得到相應(yīng)的二芳基或芳基雜芳基醚氨基酯XXXI。將氨基酯XXXI去保護(hù)后得到所要的類似物IJ。
方案11說明了氨基甲酸酯-酸類似物IK的合成。仲胺-酯XII可以與合適的氯甲酸酯XXXV在標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)條件(最好是在CH2Cl2或CHCl3中于堿例如三乙胺存在下)反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基甲酸酯-酯。該氨基甲酸酯-酯去保護(hù)后得到所要的類似物IK?；蛘呤?，仲胺-酯XXII可以與光氣反應(yīng)生成相應(yīng)的氨甲酰氯XXXVI。該氨甲酰氯中間體XXXVI可以與R3a-OH(XXXVIII) (最好是取代的酚)反應(yīng)，去保護(hù)后得到相應(yīng)的氨基甲酸酯-酸IK。
方案12說明了氨基甲酸芳基酯-酸類似物IK的進(jìn)一步官能化。仲胺-酯XXII與氯甲酸芳基酯XXXVIII(含被保護(hù)的羥基)反應(yīng)，形成XXXIX。然后在酯官能度存在下將羥基選擇性去保護(hù)，得到XL，再用合適的R6-LG(XLI)(其中LG是鹵根、甲磺酸基或甲苯磺酸基，R6最好是CHF2-或CH3CH2-)于堿存在下烷基化。該酯隨后去保護(hù)，得到所要的氨基甲酸酯-酸類似物IL。
如方案13中所示，仲胺-酯XXIIA可以用取代的芳基或脂族羧酸XLII在標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合條件下官能化。這一成酰胺鍵反應(yīng)按本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合步驟進(jìn)行。最好是，反應(yīng)在O℃至室溫下于溶劑(如DMF)中用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDAC或EDCI或WSC)、1-羥基苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)和堿，例如Hunig堿(二異丙基乙胺)、N-甲基嗎啉或三乙胺，進(jìn)行。然后將酰胺-酯去保護(hù)，得到所要的酰胺-酸類似物IM。
仲胺-酯XXIIA也可以與脂族或芳族的異氰酸酯XLIII反應(yīng)，生成相應(yīng)的脲-酯。將該脲-酯去保護(hù)，得到所要的脲-酸類似物IN，如方案14中所示。或者是，如方案15所示，方案11中所述的氨基甲酰氯中間體XXXVI可以與合適的脂族或芳族胺XLIV在叔胺(例如三乙胺)存在下反應(yīng)，在將酯去保護(hù)后，得到三或四取代的脲-酸類似物IO或IP。
仲胺-酯XXIIA也可以與合適的磺酰氯XLVI在標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)條件(最好是在堿如吡啶存在下，可以用或不用氯仿作為共溶劑)下反應(yīng)，隨后去保護(hù)，得到相應(yīng)的磺酰胺-酸IQ，如方案16所示。
可以如方案17中所示，實(shí)現(xiàn)用四唑取代這些類似物中的羧酸官能基。酸類似物IK與胺(含合適的四唑保護(hù)基)XLVII(優(yōu)選3-氨基丙腈)在標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合條件下偶合。形成的仲酰胺XLVIII隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下與三甲硅烷基疊氮(TMSN3)進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，形成被保護(hù)的四唑XLIX。氰乙基基團(tuán)的去保護(hù)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，以得到所要的游離的四唑類似物IR。
方案18描述了酰肼-酸類似物IS的一般合成方法。在堿存在下用甲磺酰氯處理取代的芳基羧酸1，中間體隨后與被保護(hù)的肼-酯VA反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰化的肼1a(參見合成(Synthesis)，1989，745-747)。該酰肼1a與適當(dāng)取代的芳基醛IV在還原性氨基化條件下偶合，得到相應(yīng)的被保護(hù)的酰肼酯3(參見加拿大化學(xué)雜志(Can.J.Chem.)，1998，76，1180-1187)。酯3去保護(hù)后得到酰肼-酸類似物IS。
得到酰肼-酸IS的另一合成方法示于方案19中。芳基醛IV可以在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如NaBH4)下還原成相應(yīng)的醇。該醇隨后用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如Ph3P/CBr4或PBr3)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴化物4。該溴化物4與肼-酯1a(參見四面體快報(bào)，1993，34，207-210)反應(yīng)，得到被保護(hù)的酰肼-酯3，它隨后去保護(hù)，得到酰肼-酸類似物IS。
以下合成方案中示例說明了制備α-烷基芐基氨基酸和氨基甲酸酯-酸類似物IT及IU的不同方法。在方案20中，適當(dāng)取代的芳基醛IV用合適的有機(jī)金屬試劑(例如格利雅試劑R10MgBr)在標(biāo)準(zhǔn)條件下處理，得到相應(yīng)的仲醇，它隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如用(COCl2)2/DMSO/Et3N的Swern氧化或者用氯鉻酸吡啶鎓鹽)氧化，得到相應(yīng)的酮5。酮5用適當(dāng)取代的氨基-酯6還原性氨基化，得到相應(yīng)的α-烷基芐基氨基-酯7。應(yīng)當(dāng)清楚，在氨基酯6中， 部分不一定代表兩個(gè)重復(fù)的單元。
氨基-酯7用適當(dāng)取代的氯甲酸芳基酯或雜芳基酯XXXV酰化，隨后去保護(hù)，得到外消旋的氨基甲酸酯-酸類似物IT。烷基芐基氨基-酯7用芳基醛VII還原性氨基化，隨后去保護(hù)，得到外消旋的氨基-酸類似物IU。
或者，如方案21中所示，芳基酮5的不對稱還原(例如，利用Corey的噁唑硼烷還原法；評述文章E.J.Corey & C.Helal，應(yīng)用化學(xué)國際英文版(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，1998，37，1986-2012)，得到所要的醇8的各種對映異構(gòu)體(方案中只列出一種對映體)。用疊氮化物在Mitsunobu式反應(yīng)(參見A.S.Thompson等人，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1993，58，5886-5888)中處理該手性醇8，得到相應(yīng)的手性疊氮化物(與起始物醇的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)相反)。該疊氮化物隨后用標(biāo)準(zhǔn)的還原方法轉(zhuǎn)化成胺9(例如氫化或Ph3P/THF/H2O)。用酯XVIA(含合適的離去基團(tuán))處理該手性胺，得到仲胺-酯10。該氨基酯10用氯甲酸芳基或雜芳基酯XXXV酰化，然后去保護(hù)，得到手性的氨基甲酸酯-酸類似物ITa(根據(jù)8的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，它可以是任何一種對映體)。烷基氨基-酯10用芳基醛VII還原性氨基化，隨后去保護(hù)，得到手性的氨基酸類似物IUa(根據(jù)8的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以是任何一種對映體)。
方案21的一種替代方法示于方案22中。使適當(dāng)保護(hù)的氧芳基酮11進(jìn)行不對稱還原，得到手性醇12。經(jīng)過與方案21中相同的反應(yīng)序列(通過手性疊氮化物)將其轉(zhuǎn)化成手性胺13。用酯XVIA(LG＝鹵素或甲磺酸基)處理該手性胺13，得到相應(yīng)的仲氨基-酯14。將14用氯甲酸芳基或雜芳基酯XXXV?；玫较鄳?yīng)的氨基甲酸酯-酯。選擇性去保護(hù)后得到游離的酚氨基甲酸酯-酯15。將該酚15用鹵化物或甲磺酸酯VIII烷基化，隨后去保護(hù)，得到氨基甲酸酯-酸類似物ITa。類似的反應(yīng)序列(包括用芳基或雜芳基醛VII將仲氨基-酯14還原性氨基化，然后選擇性去保護(hù)，用VIII烷基化和最后去保護(hù))得到氨基酸類似物IUa。
應(yīng)該理解，ITa或IUa的(R)型或(S)型對映體均可在方案21和22中合成，這取決于所用的還原劑的手性。
第四個(gè)反應(yīng)序列示于方案23中。取代的醛IV與氨基-酯鹽酸鹽6縮合，得到相應(yīng)的亞胺16，它隨后在原位用適當(dāng)取代的烯丙基鹵化物17在金屬銦存在下處理(參見Loh，T，-P等，四面體快報(bào)，1997，38，865-868)，得到α-烯丙基芐基氨基酯18。胺18用氯甲酸芳基或雜芳基酯XXXV?；?，然后去保護(hù)，得到氯甲酸酯-酸類似物IV。將烷基氨基-酯18用芳基或雜芳基醛VII還原性氨基化，隨后去保護(hù)，得到氨基-酸類似物IW。
方案24說明了所需的中間體2-芳基-5-甲基噁唑-4-基甲基氯21的制備(按照在Malamas，M.S.等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1996，39，237-245中所述的一般方法)。取代的芳基醛19與丁烷-2，3-二酮-肟在酸性條件下縮合，得到相應(yīng)的噁唑N-氧化物20。該噁唑N-氧化物20的脫氧及伴生的氯化，得到所要的氯甲基芳基-噁唑21。氯甲基噁唑21在堿性條件下水解，得到相應(yīng)的噁唑-甲醇22。醇22氧化成相應(yīng)的醛，隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二溴化烯23(例如Ph3/CBr4)。二溴化物23轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的炔基鋰(用有機(jī)鋰試劑，如正丁基鋰)，它可以原位與合適的親電子試劑如甲醛反應(yīng)，得到相應(yīng)的炔醇(參見Corey，E.J.等人，四面體快報(bào)，1972，3769，或Grangakhedkar，K.K.，合成通訊(Synth.Commun.)，1996，26，1887-1896)。該醇可隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯24，并用合適的酚25烷基化，得到類似物IX。進(jìn)一步的立體選擇性還原(例如H2/Lindlar催化劑)得到E型和Z型烯基類似物IY。
方案25說明了氨基苯并噁唑類似物IZ的一般合成方法(參見Sato，Y.等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1998，41，3015-3021)。適當(dāng)取代的鄰氨基苯酚26在堿存在下用CS2處理，得到相應(yīng)的巰基苯并噁唑27。用合適的氯化劑(如PCl5)處理該硫醇27，得到關(guān)鍵中間體氯苯并噁唑28，它與仲氨基-酯VI反應(yīng)，去保護(hù)后得到氨基苯并噁唑-酸類似物IZ。
噻唑類似物IZa是按照方案26中概述的一般合成方法合成(參見Collins，J.L.等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1998，41，5037)。使仲氨基-酯XXIII與氯甲酸芳基或雜芳基酯XXXV在合適的堿(例如吡啶或三乙胺)存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的羥芳基氨基甲酸酯-酯29。然后令羥基芳基酯29與合適取代的α-溴乙烯基酮29a(對于S3＝CH3，例如，Wayerstahl，P等人，香料與香味雜志(Flavour Fragr.J.)，1998，13，177或Sokolov，N.A.等人，有機(jī)化學(xué)雜志(Zh.Org.Khim.)，1980，16，281-283)在合適的堿(例如K2CO3)存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的Michael反應(yīng)加成物α-溴酮氨基甲酸酯-酯30。隨后使該α-溴酮30與適當(dāng)取代的芳基酰胺31(A＝O)或芳基硫代酰胺31(A＝S)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到相應(yīng)的噁唑(由酰胺)或噻唑(由硫代酰胺) (參見Malamas，M.S.等人，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1996，39，237-245)。最后，酯31去保護(hù)，得到取代的噁唑和噻唑氨基甲酸酯酸類似物IZa。
應(yīng)該理解，在以下制備氨基甲酸酯-酸類似物的方案中，相應(yīng)的氨基酸類似物也可以通過在還原性氨基化反應(yīng)中用醛代替氯甲酸酯反應(yīng)來制備(如方案20中用中間體胺7)。
方案27描述了酸IZb和IZc的一般合成。將鹵代芳基醛32(優(yōu)選碘化物或溴化物)按照文獻(xiàn)中已知的步驟(例如Abdel-Magid等，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1996，61，3849)，用α-氨基酸酯鹽酸鹽V進(jìn)行還原性氨基化。形成的仲氨基-酯33隨后在合適的堿(例如吡啶或三乙胺)存在下與氯甲酸芳基或雜芳基酯XXXV反應(yīng)，得到相應(yīng)的鹵芳基氨基甲酸酯-酯34。芳基鹵34再與合適的芳基或雜芳基取代的乙炔35(優(yōu)選的炔是5-苯基-2-甲基-噁唑-4-基甲基乙炔)在合適的鈀催化劑(如(Ph3P)2PdCl2)和銅(I)鹽(如CuI)存在下進(jìn)行Sonogashira偶合反應(yīng)(參見有機(jī)銅試劑，實(shí)驗(yàn)方法(Organocopper Reagents，a Practical Approach)，R.J.K.Taylor編，第10章，217-236頁，Campbell，I.B.，Oxford University Press，1994)，得到關(guān)鍵中間體芳基乙炔氨基甲酸酯酯36。
將芳基乙炔酯36去保護(hù)，得到相應(yīng)的芳基乙炔酸類似物IZb。36的乙炔部分可以用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如，氫化，參見M.Hudlicky，有機(jī)化學(xué)中的還原反應(yīng)(Reductions in Organic Chemistry)，第2版，ACS，1996，第1章)還原，得到相應(yīng)的完全飽和的烷基芳基氨基甲酸酯-酯，它隨后去保護(hù)，得到烷基芳基氨基甲酸酯酸類似物IZc。
乙炔酯36可以用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如，Lindlar催化劑，參見烯烴的制備，實(shí)驗(yàn)方法(Preparation of Alkenes，A Practical Approach)，J.J.Williams編，第6章，117-136頁，Oxford University Press，1996)進(jìn)行立體選擇性還原，得到相應(yīng)的順式烯基芳基氨基甲酸酯-酯，隨后將其去保護(hù)，得到Z-烯基芳基氨基甲酸酯酸類似物IZd(方案28)?；蛘呤?，此反應(yīng)序列可以倒過來，即，開始步驟是炔屬酯36去保護(hù)，形成炔屬酸，隨后將該乙炔部分立體選擇性還原，得到Z-烯酸類似物IZd。
相應(yīng)的反-烯基芳基氨基甲酸酯酸IZe可以按照方案29中的一般路線合成，將芳基或雜芳基乙炔35(優(yōu)選的同樣是5-苯基-2-甲基-噁唑-4-基甲基乙炔)在標(biāo)準(zhǔn)條件(參見Boden，C.D.J.等人，英國化學(xué)會(huì)志Perkin匯刊I(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I)，1996，2417；或Lu.W.等人，四面體快報(bào)(Tetrahedron Lett.)，1998，39，9521)下鹵化，得到相應(yīng)的鹵代乙炔，它隨后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的反式烯基錫烷37(參見Boden，C.D.J.等人，英國化學(xué)會(huì)志Perkin匯刊I，1996，2417)。該芳基或雜芳基取代的反-烯基錫烷37隨后與鹵代芳基氨基甲酸酯-酯34在標(biāo)準(zhǔn)的Stille偶合條件(參見Farina，V.等人，“Stille反應(yīng)”，Organic Reactions，1997，50，1)下偶合，得到相應(yīng)的反-烯基芳基氨基甲酸酯-酯38。將此氨基甲酸酯-酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下去保護(hù)，得到所要的反-烯基芳基氨基甲酸酯酸類似物IZe。
相應(yīng)的環(huán)丙基類似物IZf和IZg是按照方案30合成。對于順式或(Z-)型環(huán)丙基類似物，使中間體炔基酯36(如同類似物IZd)的炔基部分進(jìn)行立體選擇性還原(Hz/Lindlar催化劑)，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件(Zhao，Y.等人，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1995，60，5236-5242)環(huán)丙烷化，最后去保護(hù)，得到順-環(huán)丙基氨基甲酸酯-酸類似物IZf。對于反-環(huán)丙基類似物IF，中間體38的E-鏈烯部分類似地環(huán)丙烷化，隨后去保護(hù)，得到反-環(huán)丙基氨基甲酸酯-酸類似物IZg。 方案1在此方案和以下的反應(yīng)方案中 制備醛IV的另一方案1A 方案1A 方案2 方案3 方案4 方案5 方案5a 方案5b 方案6 方案7 (S1＝H，烷基，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷氨基，芳氧基，芳基，雜芳基，烷氧羰基，烷氨基羰基S2＝H，烷基，鹵素，烷氧基，烷硫基，烷氨基，芳氧基，芳基，雜芳基，烷氧羰基，烷氨基羰基方案8 方案9 方案10 方案11 方案12 方案13 方案14 方案15 方案16 方案17 方案18 方案19 方案20 方案21 方案22 方案23 方案24 方案25 方案26 方案27 方案28 方案29 方案30
除非另外說明，這里單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“低級烷基”、“烷基”或“烷”，包括了直鏈和支鏈烴基，在其主鏈中含有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，并可任選地在主鏈中含有氧或氮，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，它們的各種支鏈異構(gòu)體等，以及含1-4個(gè)取代基的這類基團(tuán)，所述取代基的實(shí)例包括鹵素(如氟、氯、溴或碘或CF3)、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、羥基、羥烷基、?；㈦s芳基、雜芳氧基、環(huán)雜烷基、芳基雜芳基，芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基、鹵代烷基、三鹵烷基和/或烷硫基以及/或任何R3基團(tuán)。
除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括含1-3個(gè)環(huán)的飽和或部分不飽和(含1-2個(gè)雙鍵)的環(huán)形烴基，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，含總計(jì)3-20個(gè)成環(huán)碳原子，優(yōu)選含3-10個(gè)成環(huán)碳原子，而且可以與1或2個(gè)對于芳基所述的芳族環(huán)稠合，該環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、 這些基團(tuán)中任何一個(gè)均可被1-4個(gè)以下取代基取代鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、烷氧基、芳烷基、環(huán)烷基、烷基酰氨基、烷酰氨基、氧基、?；?、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫羥基和/或烷硫基以及/或?qū)τ谕榛娜魏稳〈?br> 單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“環(huán)烯基”一詞是指含有3-12個(gè)、優(yōu)選5-10個(gè)碳原子和1或2個(gè)雙鍵的環(huán)形烴基。典型的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)庚二烯基，它們可以象環(huán)烷基所定義的一樣被任選取代。
“亞環(huán)烷基”是指含自由鍵的“環(huán)烷基”，因此是一個(gè)連接基團(tuán)，如 等，并可任選地象以上“環(huán)烷基”一樣被取代。
單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)一部分的“烷?；笔侵概c羰基連接的烷基。
除非另外說明，術(shù)語“低級鏈烯基”或“鏈烯基”本身或作為另一基團(tuán)的一部分是指在主鏈中有2-20個(gè)碳原子、優(yōu)選2-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，它在主鏈中含1-6個(gè)雙鍵，并可任選地含有一個(gè)氧或氮原子，其實(shí)例有乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，它可任選地被1-4個(gè)以下取代基取代鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、氨基、羥基、雜芳基、環(huán)雜芳基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基、烷硫基和/或?qū)τ谕榛龅娜魏稳〈?br> 除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分的“低級炔基”或“炔基”是指主鏈中含2-20個(gè)碳原子、優(yōu)選2-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，它在主鏈中含有一個(gè)三鍵，并可任選地含有氧或氮原子，例如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，它們可任選地被1-4個(gè)取代基取代，例如，鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、氨基、雜芳基、環(huán)雜烷基、羥基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羥基和/或烷硫基，以及/或?qū)τ谕榛龅娜魏稳〈?br> 單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳基鏈烯基”和“芳基炔基”是指具有芳基取代基的上述鏈烯基和炔基。
如果以上定義的烷基在兩個(gè)不同的碳原子上有與其它基團(tuán)連接的單鍵，則稱其為“亞烷基”，并可象以上對“烷基”定義的一樣被任選取代。
如果以上定義的鏈烯基和炔基分別在兩個(gè)不同的碳原子上有用于連接的單鍵，則分別稱之為“亞烯基”和“亞炔基”，它們可任選地象以上對“烯基”和“炔基”所定義的被取代。
(CH2)x、(CH2)m、(CH2)n或(CH2)y包括這里所定義的亞烷基、丙二烯基、亞烯基或亞炔基，它們可任選地在主鏈中含有一個(gè)氧或氮原子，并可任選地含有1、2或3個(gè)取代基，這包括烷基、鏈烯基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、氨基、硫烷基、酮基、C3-C6環(huán)烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基；烷基取代基可以是一個(gè)1-4個(gè)碳原子的亞烷基部分，它可以連接在(CH2)x或(CH2)m或(CH2)n基團(tuán)中的一個(gè)或二個(gè)碳原子上，與其形成一個(gè)環(huán)烷基。
(CH2)x、(CH2)m、(CH2)n、(CH2)y、亞烷基、亞烯基和亞炔基的實(shí)例包括-CH＝CH-CH2-，-CH2CH＝CH-，-C≡C-CH2-， -CH2C≡CCH2-， -(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-， -CH＝C＝CH-，-CH2-C≡C-， -CH2OCH2-，-OCH2CH2-，-CH2NHCH2-，-NHCH2CH2-，-(CH2)3-CF2-， 單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵”，是指氯、溴、氟和碘以及CF3，優(yōu)選氯或氟。
術(shù)語“金屬離子”指堿金屬離子，例如鈉、鉀或鋰，和堿土金屬離子，例如鎂和鈣，以及鋅和鋁。
除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)一部分的術(shù)語“芳基”是指在環(huán)中含6-10個(gè)碳的單環(huán)和雙環(huán)芳香基團(tuán)(如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，它們可任選地含有1-3個(gè)與碳環(huán)或雜環(huán)(例如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán))稠合的另外的環(huán)，例如 并可任選地通過可利用的碳原子被選自以下基團(tuán)的1、2或3個(gè)基團(tuán)取代氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環(huán)烷基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基鏈烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺?；⒎蓟嫉?、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、有1或2個(gè)取代基(可以是烷基、芳基或定義部分?jǐn)⑹龅钠渌蓟衔?的取代的氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基亞磺?；?、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺酰氨基或芳基磺酰氨基羰基以及/或?qū)τ谕榛龅娜魏稳〈?br> 除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“低級烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳基烷氧基”包括與一個(gè)氧原子連接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)一部分使用的“取代的氨基”一詞，是指被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代的氨基，取代基的實(shí)例包括烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。這些取代基可以進(jìn)一步被羧酸和/或任何上述的烷基取代基取代。此外，氨基取代基可以與它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜基，并可任選地被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、三氟甲基或羥基取代。
除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“低級烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳基烷硫基”包括與一個(gè)硫原子連結(jié)的上述任何烷基、芳烷基或芳基基團(tuán)。
除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“低級烷氨基”、“烷氨基”、“芳氨基”或“芳烷基氨基”包括與氮原子連接的以上任何烷基、芳基或芳烷基基團(tuán)。
除非另外說明，術(shù)語“?；北旧砘蜃鳛榱硪换鶊F(tuán)的一部分，是指與羰基(C＝O)連接的一個(gè)有機(jī)基團(tuán)；?；膶?shí)例包括與羰基連接的任何R3基團(tuán)，例如烷?；?、烯?；⒎减；?、芳基烷?；㈦s芳?；?、環(huán)烷?；?、環(huán)雜烷?；取?br> 除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“環(huán)雜烷基”是指一個(gè)5、6或7元飽和或部分不飽和環(huán)，環(huán)中含有1-2個(gè)雜原子如氮，氧和/或硫，通過一個(gè)碳原子或雜原子連結(jié)，在可能時(shí)任選地通過連接基團(tuán)(CH2)p(其中p是1、2或3)連結(jié)，例如 以上基團(tuán)可以含有1-4個(gè)取代基，例如烷基、鹵素、氧基和/或上述的任何烷基或芳基的取代基。此外，任何環(huán)雜烷基環(huán)均可與環(huán)烷基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)稠合。
除非另外說明，單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的“雜芳基”一詞，是指含有1、2、3或4個(gè)雜原子(如氮、氧或硫)的5或6元芳香環(huán)，該環(huán)可以與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)稠合(例如苯并噻吩基、吲哚基)，包括可能的N-氧化物。該雜芳基可任選地含1-4個(gè)取代基，例如以上對烷基或芳基提到的任何取代基。雜芳基的實(shí)例包括以下基團(tuán)等 單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“環(huán)雜烷基烷基”是指通過C原子或雜原子與(CH2)p鏈連結(jié)的以上定義的環(huán)雜烷基。
單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“雜芳基烷基”或“雜芳基烯基”是指通過C原子或雜原子與以上定義的-(CH2)p-鏈、亞烷基或亞烯基連接的以上定義的雜芳基。
這里所說的“多鹵代烷基”是指含有2-9個(gè)、優(yōu)選2-5個(gè)鹵原子取代基，例如F或Cl，優(yōu)選F的以上定義的“烷基”，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
這里所用的術(shù)語“多鹵代烷氧基”是指含有2-9個(gè)、優(yōu)選2-5個(gè)鹵原子取代基，例如F或Cl，優(yōu)選F的以上定義的“烷氧基”，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
這里所用的“前藥酯”一詞包括本領(lǐng)域已知的作為羧酸酯和磷酸酯的前藥酯，例如甲酯、乙酯、芐酯等。其它的前藥酯R4的實(shí)例包括以下基團(tuán)(1-烷酰氧基)烷基，如 其中Ra、Rb和Rc是H、烷基、芳基或芳基-烷基；但是，RaO不能是HO。
這類前藥酯R4的實(shí)例包括CH3CO2CH2-， t-C4H9CO2CH2-，或 合適的前藥酯R4的其它實(shí)例包括 其中Ra可以是H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳烷基(如芐基)或芳基(如苯基)；Rd是H、烷基、鹵素或烷氧基，Re是烷基、芳基、芳烷基，n是0、1或2。
在結(jié)構(gòu)式I的化合物是酸形式的情形，它們可以形成可藥用的鹽，例如堿金屬鹽(如鋰、鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)以及鋅或鋁或其它陽離子(例如銨、膽堿、二乙醇胺、賴氨酸(D或L型)、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)、三乙醇胺及脫氫樅胺)的鹽。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，無論是混合物形式或是純的或基本上純的形式，都被考慮在內(nèi)。本發(fā)明化合物可以在任何碳原子上，包括在R取代基的任何碳原子上，具有不對稱的碳原子。因此，式I化合物可以以對映體或非對映體形式或其混合物形式存在。制備方法可以使用外消旋物、對映體或非對映體作為起始物。當(dāng)制備非對映異構(gòu)或?qū)τ钞悩?gòu)的產(chǎn)物時(shí)，可以用常規(guī)方法，例如色譜法或分級結(jié)晶法將其分離。
需要時(shí)，結(jié)構(gòu)式I化合物可以與一種或多種降血脂劑或降脂劑以及/或一種或多種其它類型的治療藥物，包括抗糖病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板聚集抑制劑及/或抗骨質(zhì)疏松劑組合使用，它們可以在同一劑型內(nèi)口服、在分離的口服劑型內(nèi)口服或注射用藥。
可以任選地與本發(fā)明式I化合物組合使用的降血脂劑或降脂劑可以包括1、2、3或更多種MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、酸衍生物、ACAT抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+/膽酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性增量調(diào)節(jié)劑、膽酸螯合劑和/或煙酸及其衍生物。
本發(fā)明使用的MTP抑制劑包括在美國專利5,595,872、5,739,135、5,712,279、5,760,246、5,827,875、5,885,983和美國專利申請09/175,180(1998年10月20日提交，現(xiàn)在為美國專利5,962,440)中公開的MTP抑制劑。優(yōu)選的是在以上各專利和專利申請中公開的各優(yōu)選的MTP抑制劑。
所有以上美國專利和專利申請均在本申請中引用作為參考。
根據(jù)本發(fā)明使用的最優(yōu)選的MTP抑制劑包括在美國專利5,739,135、5,712,279和5,760,246中提到的優(yōu)選的MTP抑制劑。
最優(yōu)選的MTP抑制劑是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰]氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
降血脂可以是一種HMG CoA還原酶抑制劑，包括但不限于米伐斯丁和例如美國專利3,983,140中公開的有關(guān)化合物，洛伐他丁(美維諾林)和美國專利4,231,938中公開的有關(guān)化合物，帕伐他丁和美國專利4,346,227中公開的有關(guān)化合物，西伐他丁和美國專利4,448,784及4,450,171中公開的有關(guān)化合物?？梢允褂玫钠渌腍MG CoA還原酶抑制劑包括但不限于美國專利5,354,772中公開的氟伐他丁，美國專利5,006,530和5,177,080中公開的西立伐他丁，美國專利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公開的atorvastatin，美國專利5,011,930中公開的itavastatin(Nissan/Sankyo的nisvastatin(NK-104))，美國專利5,260,440中公開的Shionogi-Astra/Zenecavisastatin(ZD-4522)和美國專利5,753,675中公開的相關(guān)的Statin化合物，美國專利4,613,610中公開的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物的吡唑類似物、PCT申請WO 86/03488中公開的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物的茚類似物，美國專利4,647,576中公開的6-[2-(取代的吡咯-1-基)烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle的SC-45355(一種3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，PCT申請WO 86/07054公開的甲羥戊酸內(nèi)酯的咪唑類似物，法國專利2,596,393公開的3-羧基-2-羥基丙烷膦酸衍生物，歐洲專利申請No.0221025公開的2，3-二取代的吡咯、呋喃及噻吩衍生物，美國專利4,686,237中公開的甲羥戊酸內(nèi)酯的萘基類似物，美國專利4,499,289中公開的八氫化萘，歐洲專利申請0,142,146 A2中公開的美維諾林的酮類似物，以及美國專利5,506,219和5,691,322中公開的喹啉及吡啶衍生物。
此外，在GB 2205837中公開了適合用于本發(fā)明的抑制HMG CoA還原酶的次膦酸衍生物。
適合用于本發(fā)明的角鯊烯合成酶抑制劑包括但不限于美國專利5,712,396中公開的α-磷?；撬狨ィ珺iller等在醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1988，31(10)1869-1871中公開的化合物，包括類異戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯及其它已知的角鯊烯合成酶抑制劑，例如，美國專利4,871,721和4,924,024及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpiom，M.M.，和Poulter，C.D.，當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)(CurrentPharmaceutical Design)，2，1-40(1996)中公開的化合物。
此外，適合用于本發(fā)明的其它角鯊烯合成酶抑制劑包括P.Ortiz deMontellano等在醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1977，20，243-249中公開的萜類化合物焦磷酸酯，Corey和Volante在美國化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)，1976，98，1291-1293中提到的二磷酸法尼酯類似物A和前角鯊烯焦磷酸酯(PSQ-PP)類似物，McClard，R.W.等在美國化學(xué)會(huì)志，1987，109，5544報(bào)道的氧膦基膦酸酯和Capson，T.L.的博士論文(1987年6月，Utah大學(xué)醫(yī)學(xué)化學(xué)系，摘要，目錄表，16、17、40-43、48-51、總結(jié))中報(bào)道的環(huán)丙烷化合物。
適用的其它降血脂劑包括但不限于苯氧丙酸衍生物，例如，非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、苯札貝特、亞普洛貝特、克利貝特等，丙丁酚及美國專利3,674,836中公開的相關(guān)化合物，優(yōu)選丙丁酚和吉非貝特；膽酸螯合劑，如消膽胺、降膽寧和降膽葡胺(Secholex，Policexide)、Cholestragel(Sankyo/Geltex)，以及Iipostabil(Rhone-Poulenc)，Eisai E-5050(一種N-取代的乙醇胺衍生物)、imanixil(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)，氨基環(huán)糊精(TanabeSeiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘葡環(huán)烴衍生物)、甲亞油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(雙取代的脲衍生物)、煙酸(niacin)、阿西莫司、acifran、新霉素、對氨基水楊酸、阿斯匹林、聚(二烯丙基甲胺)衍生物，如美國專利4,759,923中公開的那些，季胺聚(二烯丙基二甲基氯化銨)和美國專利4,027,009中公開的紫羅烯，以及其它已知的血清膽固醇降低劑。
降血脂劑可以是一種ACAT抑制劑，例如在以下文獻(xiàn)中所公開的未來藥物(Drugs of the Fufure)24，9-15(1999) (Avasimibe)；“ACAT抑制劑C1-1011在防止和消退倉鼠主動(dòng)脈脂肪條紋區(qū)方面有效”，Nicolosi等，動(dòng)脈粥樣硬化(Shannon，Iret)，(1998)，137(1)，77-85；“FCE 27677的藥理型式一種通過選擇性抑制含ApoB100的脂蛋白的肝分泌而具有有效的降血脂作用的新的ACTA抑制劑”，Ghiselli，Giancarlo，心血管藥物研究(Cardiovasc.Drug Rev.)(1998)，16(1)，16-30；“RP 73163一種生物可利用的烷基亞磺酰-二苯基咪唑ACAT抑制劑”，Smith，C.等，生物有機(jī)醫(yī)學(xué)化學(xué)快報(bào)(1996)，6(1)，47-50；“ACAT抑制劑在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的機(jī)理”，Krause等編Ruffolo，RobertR.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，發(fā)炎中介體途徑(InflammationMediators Pathways)(1995)，173-78，PublisherCRC，Boca Raton，F(xiàn)la.；“ACAT抑制劑潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化劑”，Sliskovic等，當(dāng)代醫(yī)學(xué)化學(xué)(Curr.Med.Chem.)(1994)，1(3)，204-25；“作為降低血膽固醇劑的脂酰輔酶A膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)的抑制劑，6。第一種具有調(diào)脂活性的水溶性ACAT抑制劑。脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的抑制劑，7。一系列具有增強(qiáng)的降血膽固醇活性的取代的N-苯基-N′-[(1-苯基環(huán)戊基)甲基]脲的研制”，Stout等，化學(xué)文集有機(jī)化學(xué)(ChemtractsOrg.Chem.)(1995)，8(6)，359-62或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。
降血脂劑可以是一種LD 2受體活性增量調(diào)節(jié)劑，例如MD-700(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)和LY 295427(Eli Lilly) 。
這種降血脂劑可以是一種膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選Shering-Plough的SCH 48461以及在動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis)，115，45-63(1995)和醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，41，973(1998)中公開的那些化合物。
這種降血脂劑可以是一種回腸Na+/膽酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，例如在未來藥物(Drugs of the Future)，24，425-430(1999)中公開的那些。
優(yōu)選的降血脂劑是帕伐他丁、洛伐他丁、西伐他丁、atorvastatin、氟伐他丁、西立伐他丁、itavastatin和visastatin。
上述美國專利在這里引用作為參考。使用的數(shù)量和劑量將如醫(yī)師必備參考書(Physician′s Desk Reference)和/或上述專利中所示。
本發(fā)明的式I化合物的用量與降血脂劑(如果存在)的重量比為約500∶1至約1∶500，優(yōu)選為約100∶1至約1∶100。
施用的劑量必須根據(jù)患者的年齡、體重和狀態(tài)，以及施藥途徑、劑量、用藥方案和所要求的結(jié)果仔細(xì)調(diào)節(jié)。
降血脂劑的劑量和配方將如上面討論的各個(gè)專利及專利申請中所述。
其它要用的降血脂劑，在可以使用時(shí)，其劑量和配方將如最新一版的醫(yī)師必備參考書(Physician′s Desk Reference)中所述。
對于口服給藥，MTP抑制劑的用量為約0.01-500mg、優(yōu)選約0.1-100mg，每天1-4次，可得到令人滿意的結(jié)果。
優(yōu)選的口服劑型，例如片劑和膠囊，應(yīng)含MTP抑制劑約1-500mg，優(yōu)選約2-400mg，更優(yōu)選約5-250mg，每天1-4次。
對于口服用藥，HMG CoA還原酶抑制劑，例如，帕伐他丁、洛伐他丁、西伐他丁、atorvastatin、氟伐他丁或西立伐他丁，在采用醫(yī)師必備參考書(Physician′s Desk Reference)中所述的劑量，例如約1-2000mg，優(yōu)選約4-200mg時(shí)，可得到令人滿意的結(jié)果。
角鯊烯合成酶抑制劑的劑量可以為約10-2000mg，優(yōu)選為約25-200mg。
優(yōu)選的口服劑型，例如片劑或膠囊，應(yīng)含HMG CoA還原酶抑制劑約0.1-100mg，優(yōu)選約0.5-80mg，更優(yōu)選約1-40mg。
優(yōu)選的口服劑型，例如片劑或膠囊，應(yīng)含角鯊烯合成酶抑制劑約10-500mg，優(yōu)選約25-200mg。
降血脂劑也可以是一種脂肪氧合酶抑制劑，包括15-脂肪氧合酶(15-LO)抑制劑，例如WO 97/12615中公開的苯并咪唑衍生物，WO97/12613中公開的15-LO抑制劑，WO 96/38144中公開的異噻唑酮，和Sendobry等在“用缺乏顯著抗氧化劑性能的高度選擇性15-脂肪氧合酶抑制劑減少食物誘發(fā)的兔內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化”，英國藥理學(xué)雜志(Brit.J.Pharmacology)(1997)，120，1199-1206，及Cornicelli等在“15-脂肪氧合酶及其抑制對血管病的一種新的治療對象”，當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)(Current Pharmaceuticul Design)，1999，5，11-20中所公開的15-LO抑制劑。
式I化合物和降血脂劑可以合起來在同一劑型中使用，也可以在分開的口服劑型中于同一時(shí)間服用。
上述組合物可以以上述的劑型每天服用一次或以分劑量服用1-4次?；颊咦詈檬且缘蛣┝拷M合開始，逐漸增至高劑量組合。
優(yōu)選的降血脂劑是帕伐他丁、西伐他丁、洛伐他丁、atorvastatin、氟伐他丁或西立伐他丁，以及煙酸和/或Cholestagel。
可以任選地與式I化合物組合使用的抗糖尿病劑可以是1、2、3或更多種抗糖尿病劑，包括胰島素促分泌素或胰島素敏化劑，其中包括雙胍、磺酰脲、萄糖苷酶抑制劑、PPARγ激動(dòng)劑(如噻唑烷二酮)、aP2抑制劑、PPAR α/γ雙重激動(dòng)劑、二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑、SGLT2抑制劑和/或氯茴苯酸，以及胰島素和/或胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。
抗糖尿病劑可以是一種口服的抗高血糖劑，優(yōu)選是雙胍化合物，例如二甲雙胍或苯乙雙胍或它們的鹽，優(yōu)選二甲雙胍鹽酸鹽。
在抗糖尿病劑是雙胍化合物的情形，使用的式I化合物與雙胍的重量比為約0.001∶1至約10∶1，優(yōu)選由0.01∶1至約5∶1。
抗糖尿病劑也可以優(yōu)選地是磺酰脲類，例如，格列苯脲(也稱作優(yōu)降糖)、格列美脲(公開于美國專利4,379,785)、格列吡嗪、格列齊特或氯磺丙脲，其它已知的磺酰脲化合物或者對于依賴于ATP的β細(xì)胞通道起作用的其它抗高血糖劑，優(yōu)選格列苯脲和格列吡嗪，它們可以在同一個(gè)或分離的口服劑型中服用。
使用的式I化合物與磺酰脲的重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選為約0.02∶1至約5∶1。
口服的抗糖尿病劑也可以是一種萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(公開于美國專利4,904,769)或米格列醇(公開于美國專利4,639,436)，它們可以在同一劑型或分離的口服劑型中服用。
使用的式I化合物與葡糖苷酶抑制劑的重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選為約0.05∶1至約10∶1。
式I化合物可以與PPARγ激動(dòng)劑組合使用，例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病劑或其它的胰島素敏化劑(對NIDDM患者具有胰島素敏感性作用)，例如，troglitazone(Warner-Lambert的Rezulin，公開于美國專利4,572,912)、rosiglitazone(SKB)、pioglitazone(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(公開于美國專利5,594,016)，Glaxo-Welcome的GL-262570，englitazone(CP-68722，Pfizer)或darglitazone(CP-86325，Pfizer)，isaglitazone(MIT/J & J)，JTT-501(JPNT/P & U)，L-895645(Merck)，R-119702(Sankyo/WL)，NH-2344(Dr.Reddy/NN)，或YM-440(Yamanouchi)，優(yōu)選rosiglitazone和pioglitazone。
使用的式I化合物與噻唑烷二酮的重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選為約0.05至約10∶1。
在單個(gè)片劑中可以與式I化合物一起摻入數(shù)量少于約150mg的口服抗糖尿病劑磺酰脲和噻唑烷二酮。
式I化合物也可以與抗高血糖劑組合使用，例如胰島素或胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如Habener的美國專利5,614,492所公開的，該公開內(nèi)容在本申請中引用作為參考)，以及AC 2993(Amylin)和LY-315902(Lilly)，它們可以通過注射、鼻內(nèi)、吸入或透皮方式或頰服方式施用。
如果存在，二甲雙胍、磺酰脲(如格列苯脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齊特)和葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖或米格列醇)或胰島素(注射的、肺、頰或口服的)可以用在上述的制劑中，數(shù)量和用法如醫(yī)師必備參考書(PDR)中所述。
如果存在，二甲雙胍或其鹽可以以每天約500-2000mg的量使用，每天1-4次以單劑量或分成幾次服用。
如果存在，噻唑烷二酮抗糖尿病劑可以以約0.01-2000mg/天的劑量服用，每天1-4次以單劑量或分成幾次服用。
如果存在，胰島素可以用于制劑中，數(shù)量和用法如醫(yī)師必備參考書(PDR)中所述。
如果存在，GLP-1肽可以以口服頰含制劑施用、經(jīng)鼻施用或非腸道施用，如美國專利5,346,701(Thera Tech)、5,614,492和5,631,224所述，上述專利在本申請中引用作為參考。
抗糖尿病劑也可以是一種PPAP α/γ雙重激動(dòng)劑，例如AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP 297(Kyorin Merck)以及Murakami等在“作為過氧化物酶體增殖的共配體起作用的一種新的胰島素敏化劑-活化的受體α(PPARα)和PPARγ。PPARα活化對Zucker肥鼠的肝中反常脂代謝的影響”，糖尿病(Diabetes)47，1841-1847(1998)中提到的藥物。
抗糖尿病劑可以是例如1999年10月12日提交的美國臨時(shí)專利申請60/158,773(代理人檔案LA 49)中公開的SGLT2抑制劑，用量如該申請中所述。優(yōu)選的是該申請中作為優(yōu)選例指定的化合物。
抗糖尿病劑可以是一種aP2抑制劑，例如在1999年9月7日提交的美國專利申請09/391,053和1999年4月5日提交的美國臨時(shí)專利申請60/127,745(代理人檔案LA 27*)中公開的化合物，用量如上述申請中所述。優(yōu)選上述申請中作為優(yōu)選例指定的化合物。
抗糖尿病劑可以是一種DP4抑制劑，例如在以下文獻(xiàn)中公開的那些2000年3月10日提交的美國臨時(shí)專利申請60/188,555(代理人案卷LA 50)、WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279(PROBIODRUG)、WO 99/67278(PROBIODRUG)、WO 99/61431(PROBIODRUG)、NVP-DPP 728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(優(yōu)選化合物，公開于Hughes等，生物化學(xué)(Biochemistry)，38(36)，11597-11603，1999；TSL-223(色氨酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，Yamada等，生物有機(jī)和醫(yī)學(xué)化學(xué)快報(bào)(Bioorg.& Med.Chem.Lett.)，8(1998)，1537-1540)，Ashworth等在生物有機(jī)和醫(yī)學(xué)化學(xué)快報(bào)6(22)，1163-1166及2745-2748(1996)中公開的2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷；使用的劑量如以上參考文獻(xiàn)中所述。
可以任選地與本發(fā)明式I化合物組合使用的氯茴苯酸可以是瑞格列奈、nateglinide(Novartis)或KAD 1229(RF/Kissei)，優(yōu)選瑞格列奈。
使用的式I化合物與氯茴苯酸、PPAR γ激動(dòng)劑、PPAR α/γ雙重激動(dòng)劑、aP2抑制劑、DP4抑制劑或SGLT2抑制劑的重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選為約0.05-10∶1。
可任選與式I化合物一起使用的其它類型的治療劑可以是1、2、3或更多種抗肥胖劑，包括β3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑、5-羥色胺(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑、aP2抑制劑、甲狀腺受體激動(dòng)劑和/或厭食劑。
可任選地與式I化合物組合使用的β3腎上腺素能激動(dòng)劑可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)、L 750355(Merck)或CP 331648(Pfizer)，或美國專利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公開的其它已知的β3激動(dòng)劑，優(yōu)選AJ9677、L750,355和CP331648。
可任選與式I化合物組合使用的脂肪酶抑制劑可以是奧利司他或ATL-962(Alizyme)，優(yōu)選奧利司他。
可任選與式I化合物組合使用的5-羥色胺(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑可以是西布茶明、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)，優(yōu)選西布茶明和托吡酯。
可任選與式I化合物組合使用的甲狀腺受體激動(dòng)劑可以是例如WO97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)、GB 98/284425(KaroBio)和美國專利臨時(shí)申請60/183,223(2000年2月17日提交)中公開的甲狀腺受體配體，優(yōu)選KaroBio申請和以上美國臨時(shí)專利申請中的化合物。
可任選地與式I化合物組合使用的厭食劑可以是右旋苯丙胺、苯丁胺、苯基丙醇胺或氯苯咪吲哚，優(yōu)選右旋苯丙胺。
上述的各種抗肥胖劑可以與式I化合物在相同的劑型或不同的劑型中使用，劑量和用藥方案是本領(lǐng)域或醫(yī)師必備參考書(PDR)中通常已知的。
可以與本發(fā)明式I化合物組合使用的抗高血壓劑包括ACE抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑，以及鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑和其它類型的抗高血壓劑，包括利尿劑。
可用于本發(fā)明的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑包括含巰基(-S-)部分的那些化合物，例如取代的脯氨酸衍生物，例如在上述Ondetti的美國專利4,046,889中公開的任何化合物，優(yōu)選卡托普利，即，1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙酰]-L-脯氨酸，以及取代的脯氨酸的巰基?；苌?，例如美國專利4,316,906中公開的任何化合物，優(yōu)選佐諾普利。
可用于本發(fā)明的含巰基的ACE抑制劑的其它實(shí)例包括臨床實(shí)驗(yàn)藥理和生理學(xué)(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.)10131(1983)中提到的潤替普利(fentiapril，Santen)，以及pivopril和YS 980。
可用于本發(fā)明的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的其它實(shí)例包括上述美國專利4,374,829中公開的任何化合物，優(yōu)選N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸，即，依那普利；美國專利4,452,790中公開的任何膦酸酯取代的氨基酸或亞氨基酸或鹽，優(yōu)選(S)-1-[6-氨基-2-[[羥基-(4-苯丁基)氧膦基]氧]-1-氧己基]-L-脯氨酸(西洛普利)；上述美國專利4,168,267公開的氧膦基烷酰脯氨酸，優(yōu)選佛西諾普利；美國專利4,337,201公開的氧膦基烷?；〈母彼?；以及上述美國專利4,4 32,971公開的膦酰胺化物。
可用于本發(fā)明的ACE抑制劑的其它實(shí)例包括歐洲專利申請80822和60668中公開的Beecham公司的BRL 36,378；化學(xué)文摘10272588v和日本藥理學(xué)雜志(Jap.J.Pharmacol.)40373(1986)中提到的Chugai的MC-838；英國專利2103614公開的Ciba-Geigy的CGS 14824(3-([1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基]氨基)-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1-(3S)-苯并氮雜-1-乙酸HCl)和美國專利4,473,575公開的CGS 16，617(3(S)-[[(1S)-5-氨基-1-羧戊基]氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜 -1-乙醇酸)；歐洲治療學(xué)研究(Eur.Therap.Res.)39671(1986)，40543(1986)中公開的Cetapril(阿拉普利，Dainippon)；歐洲專利79-022和當(dāng)代治療學(xué)研究(Curr.Ther.Res.)4074(1986)中公開的雷米普利(Hoechsst)；醫(yī)藥研究(Arzneimittelforschung)341254(1985)中公開的Ru 44570(Hoechst)，心血管藥理學(xué)雜志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)，939(1987)中公開的西拉普利(Hoffman-LaRoche)；歐洲生物化學(xué)聯(lián)合會(huì)快報(bào)(FEBS Lett.)165201(1984)中公開的R31-2201(Hoffman-LaRoche)；美國專利4,385,051中公開的indolapril(地拉普利)；心血管藥理學(xué)雜志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)5643，655(1983)公開的indolapril(Schering)；藥理和毒理學(xué)公報(bào)59(增刊5)173(1986)中公開的斯派普利(Schering)；歐洲臨床藥理學(xué)雜志(Eur.J.Clin.Pharmacol.)31519(1987)中公開的哌道普利(Servier)；美國專利4,344,949中公開的喹那普利(Warner-Lambert)和藥理學(xué)家(Pharmcologist)26243，266(1984)中公開的CI 925(Warner-Lambert)([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧丙基]-1，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-3-異喹啉羧酸HCl)；醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，26，394(1983)中公開的WY-44221(Wyeth)。
優(yōu)選的ACE抑制劑是卡托普利、佛西諾普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利、苯并普利、fentiapril、雷米普利和莫昔普利。
NEP/ACE抑制劑也可用于本發(fā)明，因其具有中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制活性和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制活性。適合用于本發(fā)明的NEP/ACE抑制劑的實(shí)例包括在美國專利5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、4,749,688、5,552,379、5,504,080、5,612,359、5,525,723，歐洲專利申請0599,444、0481,522、0599,444、0595,610、0,534,363 A2、534,396和534,492以及歐洲專利申請0629627 A2中公開的那些。
優(yōu)選的是以上專利/申請中指定作為優(yōu)選者的那些NEP/ACE抑制劑及其劑量，這些美國專利在本申請中引用作為參考。最優(yōu)選的是Omapatrilat、BMS 189,921([S-(R*，R*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧代-3-苯丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮雜-1-乙酸(gemopatrilat))和CGS 30440。
適合用于本發(fā)明的血管緊張肽II受體拮抗劑(這里也稱作血管緊張肽II拮抗劑或AII拮抗劑)包括但不限于irbesartan、氯沙坦、纈沙坦、candesartan、替米沙坦、tasosartan或依普沙坦，優(yōu)選irbesartan、氯沙坦或纈沙坦。
優(yōu)選的口服劑型，例如片劑或膠囊，其ACE抑制劑或AII拮抗劑的含量約為0.1-500mg，優(yōu)選為約5-200mg，更優(yōu)選為約10-150mg。
對于非腸道給藥，ACE抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑或NEP/ACE抑制劑的用量為約0.005-10mg/kg，優(yōu)選為約0.01-1mg/kg。
在藥物是以靜脈內(nèi)方式施用時(shí)，應(yīng)將其配制在常規(guī)的載體中，例如蒸餾水、生理鹽水、Ringer溶液或其它常規(guī)載體中。
應(yīng)當(dāng)理解，ACE抑制劑和AII拮抗劑以及本申請中公開的其它抗高血壓劑的優(yōu)選劑量將如同最新版本的醫(yī)師必備參考書(PDR)中所述。
適合用于本發(fā)明的優(yōu)選的抗高血壓劑的其它實(shí)例包括omapatrilat(Vanlev)、阿羅地平磺酸鹽(Norvasc)、鹽酸哌唑嗪(Minipress)、維拉帕米、硝苯地平、納多洛爾、地爾硫、費(fèi)樂地平、尼索地平、伊拉地平、硝苯乙吡啶、阿替洛爾、卡維地洛、索他洛爾、特拉唑嗪、多沙唑嗪、普萘洛爾和鹽酸可樂定(Catapres)。
可以與式I化合物組合使用的利尿劑包括氫氯噻嗪、胺吡磺異丙脲、呋塞米、螺內(nèi)酯和吲滿胺。
可以與本發(fā)明式I化合物組合使用的抗血小板劑包括阿斯匹林、氯匹格雷、噻氯匹定、潘生丁、阿昔單抗、tirofiban、eptifibatide、阿那格雷和ifetroban，優(yōu)選氯吡格雷和阿斯匹林。
抗血小板藥物可以以PDR中所示數(shù)量使用。Ifetrobam可以按照美國專利5,100,889中所述數(shù)量使用。
適合在本發(fā)明中與式I化合物組合使用的抗骨質(zhì)疏松劑包括甲狀旁腺激素或雙膦酸鹽，例如MK-217(阿侖特羅納)(Fosamax)。使用的劑量如PDR中所述。
在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，將要使用一種藥物組合物，其中含有與藥物載體或稀釋劑組合的式I化合物，有或沒有其它治療劑。該藥物組合物可以使用常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑以及適合所要求的用藥方式的一類藥物添加劑。這些化合物可以通過口服途徑，例如以片劑、膠囊劑、粒劑或粉劑的形式，或者通過非腸道途徑以可注射的制劑的形式，施用于哺乳動(dòng)物，包括人、猴、狗等。成年人的劑量優(yōu)選為每天50-2000mg，可以每天服用一次或以分劑量的形式服用1-4次。
典型的口服膠囊含有式I化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。將混合物通過60目篩，包裝在1號明膠膠囊中。
典型的注射劑是將250mg式I化合物在無菌條件下放入小瓶中，無菌冷凍干燥并封裝后得到的。使用時(shí)將瓶內(nèi)物質(zhì)與2mL生理鹽水混合，得到注射劑。
以下實(shí)施例代表了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
在實(shí)施例中采用以下縮寫＝Ph＝苯基Bn＝芐基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基TMS＝三甲基甲硅烷基TMSN3＝三甲基甲硅烷基疊氮TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基FMOC＝芴基甲氧羰基Boc＝叔丁氧羰基Cbz＝芐氧羰基THF＝四氫呋喃Et2O＝乙醚hex＝己烷EtOAc＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇i-PrOH＝異丙醇DMSO＝二甲基亞砜DME＝1，2-二甲氧基乙烷DCE＝1，2-二氯乙烷HMPA＝六甲替磷酰三胺HOAc或AcOH＝乙酸TFA＝三氟乙酸i-Pr2NEt＝二異丙基乙胺Et3N＝三乙胺NMN＝N-甲基嗎啉DMAP＝4-二甲基氨基吡啶NaBH4＝硼氫化鈉NaBH(OAc)3＝三乙酸硼氫化鈉DIBALH＝二異丁基氫化鋁LiAlH4＝氫化鋁鋰n-BuLi＝正丁基鋰Pd/C＝碳載鈀
PtO2＝氧化鉑KOH＝氫氧化鉀NaOH＝氫氧化鈉LiOH＝氫氧化鋰K2CO3＝碳酸鉀NaHCO3＝碳酸氫鈉DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯EDC(或EDC·HCl)或EDCI(或EDCI·HCl)或EDAC＝3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)HOBT或HOBT·H2O＝1-羥基苯并三唑水合物HOAT＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑BOP試劑＝苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽NaN(TMS)2＝六甲基二硅雜氮化鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉Ph3P＝三苯膦Pd(OAc)2＝二乙酸鈀(Ph3P)4Pd°＝四(三苯膦)合鈀DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DIAD＝偶氮二羧酸二異丙酯Cbz-Cl＝氯甲酸芐酯CAN＝硝酸鈰銨SAX＝強(qiáng)陰離子交換劑SCX＝強(qiáng)陽離子交換劑Ar＝氬N2＝氮min＝分鐘h或hr＝小時(shí)L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克
mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝亳摩爾meq＝毫當(dāng)量RT＝室溫sat或sat′d＝飽和的aq.＝水基的TLC＝薄層色譜HPLC＝高效液體色譜LC/MS＝高效液體色譜/質(zhì)譜MS或Mass Spec＝質(zhì)譜NMR＝核磁共振NMR光譜數(shù)據(jù)s＝單峰；d＝雙峰；m＝多峰；br＝寬峰；t＝三峰mp＝熔點(diǎn)實(shí)施例1 向4-羥基苯甲醛(1.70g，12.3mmol)、5-苯基-2-甲基噁唑-4-乙醇(Maybridge；2.50g，14.0mmol)和Ph3P(4.20g，16.0mmol)在無水THF(30 mL)中的0℃溶液逐滴加入DEAD(3.20g，15.0mmol)。在0℃攪拌該溶液0.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將此橙紅色溶液減壓濃縮，殘余物色譜分離(階式梯度，由5∶1至5∶2hex∶EtOAc)，得到部分A化合物(2.47g，65％)，為透明的淺黃色粘性油。A1.制備部分A的醛的另一方法 向5-苯基-2-甲基噁唑-4-乙醇(20.00g，0.098mol)在CH2Cl2(100mL)中的-5℃溶液一次加入甲磺酰氯12.40g(0.108mol)(放熱反應(yīng))。重新冷卻到-5℃后，在30分鐘內(nèi)慢慢加入Et3N(11.1g，0.110mol)(內(nèi)部溫度＜3℃)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?h(用分析HPLC監(jiān)測反應(yīng))，此時(shí)起始物已消耗光。用鹽酸(2×50mL的3N溶液)洗反應(yīng)混合物。合并的水層用CH2Cl2(50mL)萃取。將合并的萃取液依次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水(各50mL)洗，干燥(Na2SO4)，濃縮至體積約為30mL。加入甲基叔丁基醚(120 mL)，攪拌該混合物，形成白色固體。將混合物冷卻至-20℃以使結(jié)晶完全。將產(chǎn)物過濾，真空干燥，得到白色固體產(chǎn)物甲磺酸鹽(23.3g，85％)。將母液減壓濃縮并自甲基叔丁基醚/庚烷中重結(jié)晶，得到第二批產(chǎn)物甲磺酸鹽(3.3g，12％；總產(chǎn)率＝97％)。 將上述甲磺酸鹽(13.6g，0.048mol)、4-羥基苯甲醛(7.09g，0.058mol)和K2CO3(9.95g，0.072mol)在DMF(110mL)中的混合物于100℃加熱2小時(shí)(用分析HPLC監(jiān)測反應(yīng)完全)。令反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水(400mL)中，攪拌30分。將固體產(chǎn)物過濾，用冷水(3×25mL)洗，在50-60℃真空干燥。粗產(chǎn)物自MTBE-己烷中結(jié)晶，得到(12.2g，82％；2批)醛(部分A1化合物)，為白色固體。 向N-芐基甘氨酸乙酯(43mg，0.22mmol)和部分A1化合物(52mg，0.17mmol)在DCE(10mL)中的溶液加入NaBH(OAc)3(56mg，0.26mmol)。將反應(yīng)混合物激烈攪拌過夜12小時(shí)。加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮并色譜分離(hex∶EtOAc4∶1)，得到部分B化合物(45mg，55％)，為淺黃色油狀物，并回收到起始物(14mg，27％)。 向部分B化合物(45mg)的甲醇(2mL)溶液中加入NaOH水溶液(3mL的1M溶液)。將該溶液攪拌過夜14小時(shí)，然后用過量的1M HCl水溶液酸化至pH5，該混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到所要的酸，其中仍沾染著起始物。將該混合物溶于MeOH(2mL)和氫氧化鈉水溶液(3.0mL 1M溶液)中，形成的溶液回流1.5小時(shí)。進(jìn)行如上的酸性萃取操作，得到所要的標(biāo)題化合物，為無色固體(28mg，71％)。[M+H]+＝457.2。
實(shí)施例2 向?qū)嵤├?部分A化合物(147mg，0.479mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(73mg，0.52mmol)在DCE(2mL)中的溶液加入Et2N和NaBH(OAc)3(156mg，0.74mmol)，將反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜。快速色譜(階式梯度，由7∶3至2∶3 hex∶EtOAc)得到35 mg(21％)二芐基甘氨酸酯(實(shí)施例2部分A化合物)。此外，還得到127 mg(67％)一芐基甘氨酸酯(實(shí)施例3部分A化合物)。 將實(shí)施例1部分A化合物(35mg，0.051mmol)在MeOH(2mL)和NaOH水溶液(3mL 1M溶液)中的水溶液加熱回流12小時(shí)。用1M鹽酸和1M NaOH水溶液將上述溶液調(diào)節(jié)至pH5，然后用EtOAc(3×)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(13mg)，為無色固體。[M+H]+＝658.2。
實(shí)施例3 向?qū)嵤├?部分A化合物(147mg，0.479mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(73mg，mmol)在DCE中的溶液中加入Et3N和NaBH(OAc)3(156mg，0.74mol)?？焖偕V分離(階式梯度，由7∶3至2∶3 hex∶EtOAc)得到127mg(67％)標(biāo)題化合物。此外，得到35mg(21％)的副產(chǎn)物雙芐基甘氨酸酯(實(shí)施例2部分A化合物)。 將部分A化合物(72mg，0.18mmol)在NaOH水溶液(2mL 1M溶液)和MeOH(2mL)中的溶液回流3小時(shí)。用1M鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH 5，濾出固體。濾液用EtOAc(3×)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到無色固體，將其用制備型HPLC純化(使用YMC S5 ODS 20mm×100mm柱，連續(xù)梯度，由70％A∶30％B至100％B，10分鐘，流速20mL/min，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(10mg，15％)，為無色固體。[M+H]+＝367.2。實(shí)施例4 將氨基叔丁酯(0.040g，0.095mmol) (如實(shí)施例7部分C中所述制備，只是在還原性氨基化中使用的醛是實(shí)施例1部分A的醛而不是實(shí)施例7部分A的醛)、丙炔溴(0.014g，0.120mmol)和DBU(0.5mL，2.96mmol)在DCE(1mL)中的溶液于0℃攪拌5小時(shí)。TLC表明此時(shí)反應(yīng)完全。加入10mL EtOAc，有機(jī)相用水洗，減壓濃縮。殘余的油溶在CH2Cl2/TFA(1∶1，1mL)中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS30mm×250mm，反相柱，流速＝25mL/min，30分鐘連續(xù)梯度，由70∶30 A∶B至100％B，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(34mg，92％)，為油狀物。LC/MS(電噴霧)得到符合標(biāo)題化合物的[M+H]+＝405.2。
實(shí)施例5 將2-氯苯并噁唑(20mg，0.131mmol)、下式的仲胺甲酯(52mg，0.146mmol) (按實(shí)施例3部分A制備，只是用甘氨酸甲酯HCl代替甘氨酸乙酯HCl并使用實(shí)施例7部分A的醛)和過量的三乙胺(0.5mL)在THF(2.0mL)中的溶液于封管內(nèi)加熱至100℃，用LC/MS監(jiān)測反應(yīng)。4天后，起始物胺已消耗光。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向溶液中加入LiOH水溶液(0.50mL 1M溶液)，室溫下攪拌5小時(shí)，此后水解完全。將該混合物減壓濃縮，得到油狀的粗品酸，將其用制備型HPLC純化(30分連續(xù)梯度，由70∶30 A∶B至100％B，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA，流速＝25mL/min，YMC S5 ODS 30×250mm反相柱)，自(MeOH/H2O)中冷凍干燥后得到標(biāo)題化合物(52 mg，82％)。[M+H]+＝484.2。實(shí)施例6 標(biāo)題化合物(13mg，21％)用相應(yīng)的二級胺甲醛按照與實(shí)施例5類似的方式制備 (此化合物如實(shí)施例3部分A中所述制備，但是用甘氨酸甲酯HCl代替甘氨酸乙酯HCl)。實(shí)施例6[M+H]+＝484.2。
實(shí)施例7 在10分鐘內(nèi)向3-羥基苯甲醛(3.00g，24.6mmol)、2-苯基-5-甲基唑-4-乙醇(5.00g，24.6mmol)和Ph3P(7.10g，27.1mmol)在無水THF(75mL)中的0℃溶液逐滴加入DEAD(4.27mL，27.1mmol)。將該棕橙色溶液溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?4小時(shí)。將溶液減壓濃縮，色譜分離(SiO2，階式梯度100％ hex至hexEtOAc 31)，得到部分A化合物，為淺黃色粘性油(4.01g，53％)。A1.制備部分A的醛的另一方法 向3-羥基苯甲醛(9.1g，0.074mmol)的CH3CN(206mL)溶液中加入K2CO3(10.3g)。將混合物在油浴中加熱至90℃并在90℃攪拌18小時(shí)(此時(shí)利用分析HPLC監(jiān)測反應(yīng)完全)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc稀釋(500mL)，用水、NaOH水溶液(2×100mL 1M溶液)和鹽水洗。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余的油狀物色譜分離(SiO2，hex∶EtOAc，由9∶1至4∶1)，得到部分A的醛(12.7g，67％)，為透明的淺黃色粘性油。 將部分A1化合物(4.00g；13.0mmol)、甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(2.40g，14.3mmol)和三乙胺(2.18mL，15.7mmol)的甲醇(30mL)溶液于室溫下攪拌6小時(shí)，然后冷卻至0℃。將NaBH4(594mg，15.7mmol)的MeOH(10mL)溶液于0℃和15分鐘內(nèi)分批加到該粗制的亞胺溶液中。將該溶液在0℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)，隨后在不加熱下濃縮以除去MeOH。將殘余物分配在飽和NaCl水溶液和EtOAc(各50mL)中。水層用EtOAc(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到黃色油狀物，將其在SiO2上色譜分離(階式梯度；hex∶EtOAc由4∶1至2∶3)，得到部分B化合物，為淺黃色粘性油(4.82g，88％)。 向部分B化合物(0.400g，0.95mmol)和4-苯氧基苯甲醛(0.216g，1.09mmol)在DCE(5mL)中的溶液依次加入NaBH(OAc)3(0.300g，1.42mmol)和HOAc(25μL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。經(jīng)分析HPLC檢測，仍存在10％未反應(yīng)的起始胺。再加入醛(30mg)和NaBH(OAc)3(60mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌18小時(shí)，此后反應(yīng)已完全。將溶液分配在NaHCO3水溶液(50mL 10％溶液)和EtOAc(50mL)之中。水層用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用NaHCO3水溶液(2×15mL 10％溶液)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到部分C化合物(521mg粗產(chǎn)物)，為透明的無色油狀物。 將部分C化合物溶于CHCl3(2mL)和TEA(1.5mL)中，在室溫下攪拌該溶液24小時(shí)。將溶液減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 20×250mm柱；連續(xù)梯度，由40∶60溶劑A∶B至100％溶劑B；其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA；溶劑B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)。將純化的產(chǎn)物自MeOH/H2O中冷凍干燥，得到標(biāo)題氨基酸(312mg，二步產(chǎn)率48％)，為其TFA鹽(灰白色凍干物)。[M+H]+(電噴霧)＝549.3。
實(shí)施例8 將按實(shí)施例4中所述制備的以下氨基酯(39mg，0.092mmol) 2-萘甲醛(29mg，0.185mmol)和NaBH(OAc)3(100mg，0.472mmol)在DCE(1.5mL)中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。然后向混合物中加入1.0mL TFA，室溫下再攪拌12小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物。形成的殘余物用MeOH(1.5mL)稀釋，過濾，用制備型HPLC純化(YMCS5 ODS 30mm×250 mm柱；連續(xù)梯度，30分鐘，25mL/分，由100％A至100％B；溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到所要的標(biāo)題產(chǎn)物(39 mg，68％)，為透明的粘性油。[M+H]+＝507.3。
實(shí)施例9 將按實(shí)施例7部分B中所述制備的以下氨基酸叔丁酯(1.8g，4.27mmol) 和TFA(20mL)在CH2Cl2(40mL)中的溶液于室溫下攪拌過夜。將溶液減壓濃縮，殘余物溶在CH2Cl2中，與過量的CH2Cl2一起流過固體NaHCO3(除去過量的TFA)。合并的濾液在減壓下濃縮，得到所要的氨基酸部分A化合物(1.48g，95％)。[M+H]+＝457.2。 作為用以下示例步驟得到的溶液相的一部分，制備了標(biāo)題化合物向部分A的氨基酸化合物(27mg，0.074mmol，在2mL CH2Cl2中)的溶液中加入(4-氯苯氧基)-3-苯甲醛(86mg，0.37mmol)，NaBH(OAc)3(79mg，0.37mmol)和HOAc(0.1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。
按以下概述的步驟，用Varian SAX萃取柱(3g吸收劑在6mL柱中，0.3meq/g)通過固相萃取將產(chǎn)物純化1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)調(diào)節(jié)柱子2)將反應(yīng)混合物裝在SAX柱上3)用CH2Cl2(10mL)沖洗柱子4)用1％的TFA/MeOH(3mL)沖洗柱子5)用1％的TFA/MeOH(20mL)洗脫產(chǎn)物。
將產(chǎn)物溶液(步驟5的合并級分)用Speed Vac濃縮16小時(shí)，得到粗產(chǎn)物(25mg，49％)固體。反相HPLC分析(YMC S5 ODS 4.6×33mm柱，連續(xù)梯度，100％A至100％B2分鐘，流速5mL/min [溶劑A＝10％ MeOH/90％ H2O/0.2％ H3PO4；溶劑B＝90％ MeOH/10％ H2O/0.2％ H3PO4])表明產(chǎn)物純度為92％。此外，LC/MS(電噴霧)得到符合標(biāo)題化合物的分子離子[(M+H)+＝583]。
實(shí)施例10(使用雜環(huán)醛的步驟) 作為用以下的示例步驟得到的溶液相的一部分，制備了標(biāo)題化合物。
將按實(shí)施例9部分A制備的以下氨基酸(14mg，0.038mmol) 和5-(4-氯苯基)-2-糠醛(16mg，0.076mmol)及NaBH(OAc)3(72mg，0.34mmol)在DCE(1.5mL)中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。向該混合物中加入TFA(1.0mL)，在室溫下再攪拌12小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，形成的殘余物用MeOH(1.5mL)稀釋，過濾，用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30mm×250mm柱，30分鐘，連續(xù)梯度，25mL/min，由100％A至100％B，溶劑A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到所要的標(biāo)題產(chǎn)物(39mg，68％)，為透明的粘性油。
實(shí)施例10A 使用制備型HPLC的另一種純化方法如下按以下概述的方法，用SAX柱(United Chemicals，3g吸收劑在6 mL柱中，0.3meq/g)通過固相萃取將還原性氨基化粗產(chǎn)物純化1)用MeOH(5mL)和CH2Cl2(5mL)調(diào)節(jié)柱子；2)將反應(yīng)混合物(用2mL CH2Cl2)裝在該SAX柱上；3)用CH2Cl2(8mL)沖洗柱子；4)用1％ TFA/MeOH(20mL)洗脫產(chǎn)物。
將含產(chǎn)物的級分用Speed Vac減壓濃縮16小時(shí)以得到粗產(chǎn)物。將其溶在CH2Cl2∶MeOH(95∶5)中，裝在硅膠萃取柱(1.5g SiO2)上，用CH2Cl2∶MeOH(95∶5，8mL)洗脫產(chǎn)物。將含產(chǎn)物的級分用Speed Vac減壓濃縮，得到所要的標(biāo)題產(chǎn)物。
反相HPLC分析(YMC S5 ODS 4.6×33mm柱，連續(xù)梯度，由100％A至100％B，2分鐘，流速5mL/min[溶劑A＝10％ MeOH/90％H2O/0.2％ H3PO4；溶劑B＝90％ MeOH/10％ H2O/0.2％ H3PO4])表明，產(chǎn)物純度為92％。此外，LC/MS(電噴霧)得出符合標(biāo)題化合物的分子離子[(M+H)+＝583]。
實(shí)施例11 向按照實(shí)施例7部分B中所述制備的以下氨基叔丁基酯(0.339g，0.80mmol) 和4-羥基苯甲醛(0.127g，1.03mmol)及NaBH(OAc)3(0.510g，2.4mmol)的混合物中加入7滴HOAc。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用EtOAc稀釋，然后用NaHCO3水溶液洗。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，己烷/乙酸乙酯3∶1至1∶4)，得到4-羥基芐基氨基酯標(biāo)題化合物(0.381g，90％)。 此標(biāo)題化合物是作為用以下的示例步驟得到的溶液相的一部分制備的。
室溫下向部分A的苯酚化合物(30mg，0.057mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入3-氟苯基硼酸(12mg，0.086mmol)和4A分子篩(在400℃預(yù)先干燥過夜)。攪拌5分鐘后，向混合物中加入Cu(OAc)2(1當(dāng)量)、Et3N(5當(dāng)量)和吡啶(5當(dāng)量)。將瓶蓋住，向反應(yīng)混合物中通入空氣。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)，通過分析型HPLC和LC/MS監(jiān)測反應(yīng)完成(對于在此時(shí)沒有完成的其它反應(yīng)，另加烴基硼酸(1.5當(dāng)量)以便形成額外的預(yù)定產(chǎn)物)。將反應(yīng)混合物過濾并減壓濃縮。
使用一只United Technology的SCX柱(6mL柱中2g吸著劑)，用以下概述的步驟，通過固相萃取將產(chǎn)物純化。
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)調(diào)節(jié)柱子2)將殘余物溶在最小體積的CH2Cl2中并裝在SCX柱上3)依次用CH2Cl2(20mL)、CH2Cl2/MeOH(20％MeOH，20mL)和MeOH(20mL)洗萃取柱4)用0.5N的NH3/MeOH洗脫產(chǎn)物。
將含產(chǎn)物的級分減壓濃縮，得到所要的叔丁基酯(一些不完全的反應(yīng)需要將粗產(chǎn)物在SiO2上色譜分離，以得到具有必需的純度的酯)。將該叔丁酯用30％TFA/CH2Cl2溶液處理過夜。除去揮發(fā)物，殘余物重新溶在CH2Cl2(1mL)中，在Speed Vac上減壓濃縮，得到所要的標(biāo)題產(chǎn)物(30mg，77％)。反相HPLC分析表明產(chǎn)物純度為90％。此外，LC/MS給出符合所要標(biāo)題化合物的分子離子[(M+H)+＝567]。
實(shí)施例12 向按照實(shí)施例7部分B中所述制備的仲胺叔丁酯(110mg，0.26mmol) 在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液依次加入4-甲酰苯基硼酸(47mg，0.31mmol)和NaBH(OAc)3(165mg，0.78mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。分析型HPLC和LC/MS指示此時(shí)反應(yīng)已完全。減壓除去揮發(fā)物，殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(133mg，91％)。 此標(biāo)題化合物是作為按照以下的示例步驟得到的溶液相的一部分制備的。
向部分A的烴基硼酸化合物(40mg，0.072mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入間甲酚(23mg，0.22mmol)和4A分子篩(150mg，在400℃下預(yù)干燥過夜)。攪拌5分鐘后，向混合物中加入Cu(OAc)2(1當(dāng)量)、Et3N(5當(dāng)量)和吡啶(5當(dāng)量)。蓋住瓶子，向反應(yīng)混合物中通入空氣，在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土濾墊過濾，減壓濃縮。
按照下面概述的步驟，使用United Technology SCX柱(6 mL柱中2g吸著劑)，通過固相萃取將產(chǎn)物純化。
1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)調(diào)節(jié)萃取柱。
2)將殘余物溶在最小體積的CH2Cl2中并裝在SCX柱上。
3)依次用CH2Cl2(20mL)和MeOH(20mL)洗柱。
4)用0.5N的NH3/MeOH洗脫產(chǎn)物。
5)將含產(chǎn)物的級分減壓濃縮。
6)將殘余物溶在最小量的CH2Cl2中，裝在硅膠萃取柱(2mL)上。
7)用己烷∶EtOAc(3∶1，20mL)洗脫柱子。
8)收集含產(chǎn)物的級分，減壓濃縮，得到純化的叔丁酯。
此叔丁酯用1∶1的TFA/CH2Cl2溶液處理過夜。除去揮發(fā)物，殘余物重新溶在CH2Cl2(1mL)中，在Speed Vac上濃縮，得到所要的標(biāo)題產(chǎn)物(25mg，48％)，為淺黃色油。反相HPLC分析指示產(chǎn)物純度為91％。此外，LC/MC給出符合所要化合物的分子離子[(M+H)+＝563.2]。
實(shí)施例13 此標(biāo)題化合物是作為按照以下的示例步驟得到的溶液相的一部分制備的。
向3-溴吡啶(32mg，0.2mmol)的DME(1mL)溶液中依次加入(Ph3P)4Pd(5mg，0.05mol當(dāng)量)和實(shí)施例12部分A的烴基硼酸(50mg，0.09mmol) 最后，加入Na2CO3水溶液(19mg在0.3mL水中)，將混合物在油浴中于85℃加熱5小時(shí)；LC/MS指示此時(shí)反應(yīng)已完全。
將反應(yīng)混合物過濾，濾液在硅膠柱(2mL，EtOAc)上色譜分離。將含產(chǎn)物的級分減壓濃縮，殘余物在另一硅膠柱上色譜分離(2mL，階式梯度，己烷，3∶1己烷∶EtOAc和EtOAc)。將含產(chǎn)物的級分減壓濃縮，殘余物經(jīng)由一只SCX(2g)萃取柱洗脫(CH2Cl2和甲醇各20mL，然后用2M NH3/MeOH洗脫產(chǎn)物)。將含產(chǎn)物的級分減壓濃縮，得到所要的二芳基胺叔丁酯產(chǎn)物。將其用CH2Cl2/TFA溶液(7∶3，1mL)處理過夜14小時(shí)。除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(39mg，67％)，為油狀物。[M+H]+＝534.3。實(shí)施例14-124按照以上步驟之一，制備以下化合物
表1 表2
實(shí)施例125 將實(shí)施例7部分A的醛(60mg，0.20mmol)和(S)-α-甲基芐胺(30mg，0.24mmol)在MeOH(1mL)中的溶液于室溫下攪拌6小時(shí)。將溶液冷卻到0℃，分批加入預(yù)先形成的NaBH4(9mg，0.24mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后不加熱地減壓濃縮。殘余物分配在NaHCO3水溶液和EtOAc(各5mL)之中。水層用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到橙黃色油狀標(biāo)題化合物(81mg粗品)。 將部分A化合物(70mg，0.17mmol)、溴乙酸叔丁酯(66mg，0.34mmol)和二異丙基乙胺在DMF(0.5mL)中的溶液于室溫下攪拌2天。LC/MS指示反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物透明。將粗制的反應(yīng)混合物分配在H2O(30mL)和EtOAc(20mL)之中。水層用乙醚萃取(2×10mL)，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到氨基叔丁酯粗品。
將該粗產(chǎn)物在1∶1的CHCl3/TFA(2mL)溶液中于室溫下攪拌18小時(shí)。然后將溶液減壓濃縮，用制備型反相HPLC純化(如實(shí)施例10)。將純化過的物質(zhì)自MeOH-H2O中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(71mg，71％)，為白色凍干物。[M+H]+＝471.2。
實(shí)施例126 此標(biāo)題化合物按照以上實(shí)施例125中所述的相同步驟合成，只是在部分A的合成中用(R)-α-甲基芐胺代替(S)-α-甲基芐胺。以總產(chǎn)率67％得到標(biāo)題化合物(66mg)。[M+H]+＝471.2。
實(shí)施例127 將實(shí)施例7部分A化合物(30mg，0.098mmol)、D-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(23mg，0.127mmol)、Et3N(5滴)和4A分子篩在甲醇(2mL)中的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。加入NaBH4(12mg，0.0294mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。然后減壓濃縮，用CH2Cl2(2mL)稀釋，經(jīng)棉花過濾。向?yàn)V液中加入三氟乙酸(1mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗幾次，然后用鹽水洗。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC(YMC ODS 30mm×250mm反相柱，流速＝25mL/分，30分連續(xù)梯度，由50∶50 A∶B至100％B，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(7.8mg，21％)，為白色冷凍物。[M+H]+＝381.1。
實(shí)施例128 標(biāo)題化合物(總產(chǎn)率20％)用與實(shí)施例125中所述的相同步驟合成，但是用D-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替D-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽。[M+H]+＝457.2。
實(shí)施例129 將實(shí)施例7部分A化合物(40mg，0.13mmol)、D-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(31mg，0.17mmol)、Et3N(6滴)和4A分子篩在MeOH(2mL)中的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。加入NaBH4(15mg，3當(dāng)量)，將混合物于室溫下攪拌30分，然后減壓濃縮。殘余物溶在CH2Cl2(2mL)中，過濾。向小瓶中的濾液加入4-苯氧基苯甲醛(77mg，0.39mmol)和NaBH(OAc)3(138mg，0.65mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。使用己烷/EtOAc(9∶1至4∶1)，將反應(yīng)混合物在SiO2上色譜分離，得到純的叔丁酯。將其溶于CH2Cl2(2mL)中，慢慢加入TFA(1mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘余物重新溶在CH2Cl2中，經(jīng)過固體NaHCO3過濾以除去多余的TFA。將此溶液進(jìn)一步用CH2Cl2稀釋，用1M NaHSO4水溶液和鹽水洗，用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(9.1mg，12％)。[M+H]+＝563.2。
實(shí)施例130 標(biāo)題化合物(總產(chǎn)率13％)按照與實(shí)施例127中所述的相同步驟合成，但是用D-苯丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替D-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽。[M+H]+＝639.2。
實(shí)施例131-135此系列的其它類似物用類似的步驟制備，示于以下表中
實(shí)施例136 將下式的仲胺乙酯(72mg，0.183mmol，按實(shí)施例3部分A中所述制備) 在MeOH(2mL)和NaOH水溶液(2mL 1M溶液)中的溶液加熱回流12小時(shí)。將溶液的pH調(diào)節(jié)至5(用1M NaOH和1M HCl水溶液)，此時(shí)沉淀出無色的固體。將其濾出，濾液用EtOAc萃取3次，合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到粗制的氨基酸，為白色固體(97mg)。 向部分A的氨基酸(15mg，0.04mmol)在二噁烷∶H2O(1∶1，8mL)中的溶液依次加入K2CO3(22mg，0.16mmol)和氯甲酸苯酯(15mg，0.09mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后減壓濃縮，用過量的1M鹽酸酸化。用EtOAc萃取3次，合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(13mg，63％)，為無色固體。[M+H]+＝501.3。
實(shí)施例137 向按照實(shí)施例7部分B制備的以下氨基叔丁酯(75mg，0.18mmol) 在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入CbzCl(28μL，0.20mmol)，隨后加入Et3N(54μL，0.39mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫下攪拌過夜18小時(shí)。加入NaHCO3水溶液(2mL 10％溶液)，水層用EtOAc萃取(2×2mL)。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將粗制的氨基甲酸酯-酯溶于CHCl3(3mL)和TFA(1mL)中，將溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后減壓濃縮。粗制的氨基甲酸酯-酸用反相制備型HPLC在C-18柱(連續(xù)梯度14分，保留時(shí)間4分，流速＝20mL/min，由1∶1的A∶B至100％B，溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)法純化。將產(chǎn)物自MeOH/H2O中冷凍干燥，得到白色凍干物標(biāo)題產(chǎn)物。[M+H]+＝501.3。
實(shí)施例138 A.所需要的氯甲酸芳基酯，若無市售商品，則按照以氯甲酸2-甲氧基苯酯的合成為例的以下一般步驟制備將2-甲氧基苯酚(2g，16.1mmol)、N，N-二甲基苯胺(1.95g，16.1mmol)、光氣(8.34mL的1.93M甲苯溶液，16.1mmol)和催化數(shù)量的DMF在氯苯(5mL)中的溶液于壓力管中在80℃加熱2小時(shí)。將有機(jī)層分開并減壓濃縮。將殘余物蒸餾(Buchi Kagelrohr；bp＝115℃，10mmHg)，得到氯甲酸2-甲氧基苯酯(1.5g，50％)，為透明油狀物。 將下式的氨基叔丁酯(20mg，0.05mmol，按照實(shí)施例7部分B中所述制備) 和氯甲酸2-甲氧基苯酯(8mg，0.05mmol，如上制備)及聚乙烯基吡啶(Aldrich，16mg，0.3mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液于室溫下攪拌30分。加入胺樹脂WA21J(Supelco，200mg)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘以除去未反應(yīng)的氯甲酸酯。將反應(yīng)混合物過濾，減壓濃縮，得到所要的2-甲氧基苯基氨基甲酸酯-酯。
將該酯用30％的TFA/CH2Cl2溶液(5mL)處理過夜。減壓除去揮發(fā)物，得到粗品酸。此物質(zhì)按照以下的示例步驟用陰離子交換柱(CHQAX13M6柱，United Technologies，3g吸著劑在6mL柱中)進(jìn)行固相萃取純化1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)調(diào)節(jié)柱子。
2)將粗品酸溶于最小體積的CH2Cl2中，裝在SAX柱上。
3)用CH2Cl2(10mL)，CH2Cl2/MeOH(10mL，4∶1的CH2Cl2∶MeOH溶液)洗柱。
4)產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH(10mL 4∶1的CH2Cl2∶MeOH溶液)洗脫。
將含產(chǎn)物的級分在Speed Vac上減壓濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物。分析型反相HPLC(標(biāo)準(zhǔn)條件)指示產(chǎn)物純度為90％。此外，LC/MS給出符合所要標(biāo)題化合物的分子離子[(M+H)+＝517.3]。
實(shí)施例139 向按照實(shí)施例7部分B中所述制備的氨基叔丁基酯(100mg，0.24mmol) 和Et3N(30.3mg，0.30mmol)在3mL CH2Cl2中的-5℃溶液中逐滴加入光氣(0.21mL的1.93M甲苯溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)色譜分離(SiO2，己烷/EtOAc1∶5)后得到標(biāo)題化合物(0.105g，91％)。 標(biāo)題化合物是按照以下的示例步驟作為得到的溶液相的一部分制備的。
將部分A的氨基甲酰氯(20mg，0.045mmol)、3，5-二氯苯酚(16mg，0.07mmol)和吡啶(0.5mL)的混合物在80℃攪拌16小時(shí)。減壓除去吡啶，殘余物用以下概述的步驟使用CHQAXI柱(6mL柱中2g吸著劑，0.3mg/g)進(jìn)行固相萃取純化1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)調(diào)節(jié)萃取柱2)將CH2Cl2中的反應(yīng)混合物裝在SAX柱上3)用CH2Cl2(10mL)洗脫產(chǎn)物將含產(chǎn)物的級分用Speed Vac減壓濃縮16小時(shí)，得到純的氨基甲酸芳基酯-叔丁酯，將其用30％TFA/CH2Cl2溶液處理過夜。用SpeedVac去除揮發(fā)物16小時(shí)以得到最終產(chǎn)物酸的粗品。產(chǎn)物先用VarianSAX柱(6mL柱中2g吸著劑，0.3meq/g)通過固相萃取純化，步驟概述如下1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(20mL)調(diào)節(jié)萃取柱2)將CH2Cl2內(nèi)的反應(yīng)混合物裝在SAX柱上3)用CH2Cl2(10mL)沖洗柱子4)用10％ MeOH/CH2Cl2(10mL)沖洗柱子5)用2％ TFA/CH2Cl2(10mL)洗脫產(chǎn)物將含產(chǎn)物的級分用Speed Vac減壓濃縮16小時(shí)，得到純化過的固體產(chǎn)物(20mg，80％)。反相HPLC分析(YMC S5 ODS 4.6×33mm柱，連續(xù)梯度，由50％A至100％B，2分鐘，流速5 mL/分[溶劑A＝10％ MeOH/90％ H2O/0.2％ H3PO4；溶劑B＝90％ MeOH/10％H2O/0.2％ H3PO4])指示，產(chǎn)物純度為96％。此外，LC/MS給出符合標(biāo)題化合物的分子離子[(M+H)+＝555.2](電噴霧)。
實(shí)施例140 如同用氯甲酸間甲氧基芐酯示例說明的，通過以下的一般步驟，合成氯甲酸芐酯 在0℃向3-甲氧基苯甲醇(2.0g，7.24mmol)、N，N-二甲基苯胺(0.877g，7.24mmol)在無水乙醚(5mL)中的溶液逐滴加入光氣(3.8mL在甲苯中的1.93M溶液)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，隨后濾出固體。將濾液在室溫下減壓濃縮。粗制的氯甲酸酯經(jīng)無水乙醚萃取(2×2mL)，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。隨后的其它氯甲酸酯也用這一標(biāo)準(zhǔn)步驟制備。 此標(biāo)題化合物作為按以下標(biāo)準(zhǔn)步驟所得溶液相的一部分制備。向以下的實(shí)施例3氨基酸(三氟乙酸鹽，25mg，0.05mmol) 在CH2Cl2(1mL)中的溶液加入部分A化合物(10mg，0.05mmol)和二異丙基乙胺(19.4mg，0.15mmol)。室溫下攪拌30分后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。
用下面概述的步驟，采用Varian CHQAX 13M6(陰離子交換)柱(6mL柱內(nèi)3g吸著劑)，通過固相萃取純化產(chǎn)物1)用MeOH(10mL)和CH2Cl2(10mL)調(diào)節(jié)柱子。
2)將殘余物溶于最小體積的CH2Cl2中，裝在SAX柱上。
3)依次用CH2I2(10mL)和20％ MeOH/CH2Cl2(10mL)洗柱。
4)用20％ MeOH/CH2Cl2(10mL)洗脫產(chǎn)物。
將含產(chǎn)物的級分用Speed Vac減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。使用標(biāo)準(zhǔn)條件的反相HPLC分析指示，產(chǎn)物純度為90％。此外，LC/MS(電噴霧)給出對于符合所要標(biāo)題化合物的分子離子〔(M+H)+＝531.3〕。
實(shí)施例141 將4-(芐氧基)苯酚(2.0g，9.99mmol)、N，N-二甲基苯胺(1.21g，9.99mmol)、光氣(5.2mL的1.95M甲苯溶液，10mmol)和催化數(shù)量的DMF在氯苯(5mL)中的溶液于壓力管中在80℃加熱2.5小時(shí)。將混合物冷卻到室溫。分出上層的清液并減壓濃縮，得到粗制的標(biāo)題氯甲酸芳基酯作為催化劑(2g粗產(chǎn)物)。 向部分A的氯甲酸酯(184mg，0.70mmol)CH2Cl2(5mL)和聚乙烯基吡啶(Aldrich，315mg，1mmol)的混合物中加入下式的氨基叔丁酯(280mg，0.66mmol，按實(shí)施例7部分B中所述制備) 在CH2Cl2(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入樹脂結(jié)合的胺(WA21J，Supelco，150mg)。將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘。濾除樹脂結(jié)合胺及聚乙烯基吡啶，將濾液減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2；己烷/乙酸乙酯1∶4)，得到標(biāo)題化合物(0.30g，70％)。 將部分B化合物(75mg，0.42mmol)在20mL MeOH中的溶液在20mg10％ Pd/c存在下于H2氣氛(氣瓶)下氫化24小時(shí)。過濾除去鈀催化劑，濾液減壓濃縮，得到粗制的標(biāo)題化合物叔丁酯(240mg，90％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。 將部分C的苯酚叔丁基酯(50mg，0.089mmol)、催化量的Bu4NBr(1.5mg，0.0047mmol)、NaOH水溶液(0.7mL 1M溶液)和異丙醇(2mL)的溶液在壓力管中冷卻至-50℃。向該溶液中鼓入氟利昂氣1分鐘。封住管子，在80℃加熱12小時(shí)。該混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到油狀物，然后用30％的TFA/CH2Cl2溶液處理過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用制備型HPLC(YMC S5 ODS 30×250mm逆相柱，30分連續(xù)梯度，由70∶30 A∶B至100％ B，其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到所要的標(biāo)題產(chǎn)物(14mg，28％)。反相HPLC分析指示產(chǎn)物純度為97％。此外，LC/MS(電噴霧)給出符合所要產(chǎn)物的分子離子〔(M+H)+＝553.1〕。
實(shí)施例142按照實(shí)施例141的步驟，制備類似的化合物〔(M+H)+＝553.2〕 將相應(yīng)于實(shí)施例141部分B和C的中間體用上述的同樣TFA/CHCl3方法去保護(hù)，并按通常作法純化，得到以下類似物
實(shí)施例143 實(shí)施例144 實(shí)施例143 [M+H]+＝593.4實(shí)施例144 [M+H]+＝503.1實(shí)施例145-305以下表4和表5中的氨基甲酸酯-酸類似物按照上述方法之一合成表4 表5 實(shí)施例149 向下式的仲胺-酯(2.1g，5.52mmol) 在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入4-甲基苯基氯甲酸酯(0.79mL，5.52mmol)和聚乙烯基吡啶(Aldrich，1.74g，16.5mmol)。室溫下攪拌該混合物15分鐘，此時(shí)TLC顯示起始物已耗光。將溶液過濾，減壓濃縮，殘余物色譜分離(SiO2，hex∶EtOAc 4∶1)，得到純的氨基甲酸酯-酯(2g)。將其溶在THF(10mL)、MeOH(1mL)和LiOH水溶液(8mL的1M溶液)的混合物中。將該溶液在室溫下攪拌過夜，然后用過量的1M鹽酸酸化至pH 3。將溶液用EtOAc萃取(2×50mL)。合并的有機(jī)萃取液用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗，干燥(NO2SO4)，減壓濃縮，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.75g，63％)。[M+H]+＝501.2。[M+H]+＝501.2；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.93-7.99(m，2H)，7.38-7.43(m，3H)，7.23(q，1H，J＝8Hz)，7.02-7.12(m，3H)，6.98-7.02(m，2H)，6.82-6.89(m，2H)，4.71(s，1H)，4.64(s，1H)，4.25(t，2H，J＝7 Hz)，4.07(s，2H)，2.90-2.98(m，2H)，2.37(s，3H)，2.29(s，3H)實(shí)施例230 向下式的仲胺(3.0g，7.9mmol) 在CH2Cl2(45mL)中的溶液依次加入吡啶(0.8mL，9.9mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(1.3mL，8.7mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)，此時(shí)起始物已耗盡(利用分析型HPLC)。反應(yīng)溶液用鹽酸(2×25mL 1M溶液)和鹽水(2x)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，階式梯度，由4∶1至3∶7的己烷∶EtOAc)，得到所要的氨基甲酸酯-酯(4.2g，100％)。將該酯溶在THF∶MeOH∶H2O(50mL的3∶1∶1溶液)中，加入LiOH.H2O(0.5g，11.9mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。HPLC指示起始物仍存在。加入更多的LiOH.H2O(0.2g，4.8mmol)，將混合物短暫加熱以使LiOH溶解，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。此時(shí)反應(yīng)已完全，用過量的1M鹽酸將混合物酸化至pH3，減壓除去有機(jī)溶劑。殘留的水相用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液依次用水和鹽水(各50mL)洗，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(3.07g，75％)。[M+H]+＝517.2；1H NMR(400MHz ；CDCl3)δ7.96-7.98(m，2H)，7.4-7.45(m，3H)，7.2-7.3(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，6.8-7.0(m，4H)，4.65(s，1H)，4.55(s，1H)，4.20-4.24(m，2H)，4.02(s，2H)，3.77(s，3H)，3.00(s，2H)，2.38(s，3H).以下實(shí)施例(167、187、216、229、247和263)全按照對實(shí)施例149和230所述的方法合成。
實(shí)施例167 1H NMR(DMSO-d6；500MHz)δ2.37(s，3H)，2.94(m，2H)，3.73(2s，3H)，4.06(d，J＝4.8Hz，2H)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H)，4.66(2s，2H)，6.71(m，3H)，6.85(m，2H)，7.06(d，J＝16Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.39(m，3H)，7.96(m，2H)實(shí)施例187 1H NMR(DMSO-d6；500MHz)δ2.36(s，3H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(2s，2H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，4.55(2s，2H)，6.94(m，3H)，7.48(m，8H)，7.90(m，2H)實(shí)施例216 1H NMR(CDCl3；400MHz)δ1.3-1.4(m，3H)，2.39(s，3H)，2.9-3.05(m，2H)，3.9-4.05(m，2H)，4.06(br s，2H)，4.25(t，J＝7.0Hz，2H)，6.85(dd，J＝11.4，8.8Hz，2H)，6.99(dd，J＝15.8，8.8Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.4，2.6Hz，2H)，7.38-7.50(m，5H)，7.99(br d，J＝7.9Hz，2H)實(shí)施例229 1H NMR(CDCl3；400MHz)δ2.30(2 peaks，3H)，2.38(2peaks，3H)，3.03(dd，J＝5.7，5.7Hz；2H)，3.99(s，2H)，4.21(dd，J＝6.1，6.1Hz；2H)，4.63(2 peaks，2H)，6.82-6.87(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，7.09-7.14(m，2H)，7.18-7.20(m，2H)，7.43-7.45(m，3H)，7.96-7.98(m，2H)實(shí)施例247 1H NMR(DMSO-d6；500MHz)δ2.36(s，3H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.96(2s，2H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.55(2s，2H)，6.65(m，2H)，6.94(m，3H)，7.27(m，3H)，7.48(m，3H)，7.91(d，J＝6.1Hz，2H)
實(shí)施例263 1H NMR.(CDCl3；400MHz)δ2.42(2s，3H；旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.0-3.5(m，2H)，3.99(br s，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.57(AB雙峰 ，J＝38.2Hz，2H)，6.85(dd，J＝11.4，8.8Hz，2H)，6.99(dd，J＝15.8，8.8Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.4，2.6Hz，2H)，7.38-7.50(m，5H)，7.99(br d，J＝7.9Hz，2H)實(shí)施例306 將單乙酸間苯二酚酯(2g，13.14mmol)、N，N-二甲基苯胺(1.6g，13.14mmol)、光氣(6.8mL，1.95M甲苯溶液，13.1mmol)和催化量的DMF在氯苯(5mL)中的溶液于壓力管中在80℃加熱2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。分離出透明的上清液，減壓濃縮。殘余物經(jīng)減壓蒸餾純化(1.0mmHg，140-150℃)，得到透明油狀的標(biāo)題化合物(2g，71％)。 向部分A的氯甲酸酯(50mg，0.237mmol)和聚乙烯基吡啶(PVP)(75mg，0.70mmol)的混合物中加入以下的氨基叔丁基酯(100mg，0.237mmol，按實(shí)施例7部分B中所述制備)的CH2Cl2溶液 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分，向混合物中加入樹脂結(jié)合胺(WA2lJ，Supelco，150mg)。將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘。過濾除去樹脂結(jié)合胺，將濾液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，己烷/EtOAc 1∶4)，得到標(biāo)題化合物(0.1g，70％)。 將部分B的苯酚叔丁酯化合物(60mg，0.10mmol)、Bu4NBr(0.32mg，0.001mmol)、NaOH水溶液(0.5mL 1M溶液，0.5mmol)和異丙醇(1mL)的溶液在壓力管中冷卻到-50℃。向溶液中鼓入氟利昂1分鐘。封住管子，在80℃加熱12小時(shí)?；旌衔镉肊tOAc(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到粗制的油狀二氟甲氧基醚-叔丁酯。然后用30％的TFA/CH2Cl2溶液處理該粗制的酯過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用制備型反相HPLC(同實(shí)施例127，只是連續(xù)梯度改為由A∶B 70∶30至100％ B)純化，得到兩種產(chǎn)物所要的標(biāo)題化合物二氟甲氧基醚-酸(13mg，23％)和下面所述的苯酚-酸(32mg，63％)。標(biāo)準(zhǔn)條件下的反相HPLC分析指示，產(chǎn)物純度高于92％。此外，LC/MS(電噴霧)給出符合兩化合物的分子離子〔(M+H)+＝553.2和503.2〕。 苯酚-酸實(shí)施例307和308按照以上實(shí)施例306的一般步驟，制備以下化合物 實(shí)施例307實(shí)施例308實(shí)施例307[M+H]+＝553.2實(shí)施例308[M+H]+＝503.2
實(shí)施例309 向氯代硫羰甲酸苯酯(11mg，0.063mmol)和三乙胺(6.5mg，0.063mmol)的混合物中加入下式的氨基叔丁酯(20mg，0.053mmol，按實(shí)施例7部分B制備)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分，減壓濃縮，得到粗制的硫羰基氨基甲酸酯叔丁酯。將其溶在LiOH水溶液(0.5mL 1.0M溶液)和THF(2mL)中，室溫下攪拌5小時(shí)。將溶液減壓濃縮，得到油狀的粗制酸。將此粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到所要的標(biāo)題產(chǎn)物(10mg，38％)。[M+H]+＝503.2。
實(shí)施例310相應(yīng)的1，4系列的硫代氨基甲酸酯按照實(shí)施例309中所述的相同步驟制備。 [M+H]+＝503.2
實(shí)施例311 向以下的胺-叔丁酯(306mg，0.73mmol，如實(shí)施例7部分B中所述制備) 和對苯氧基苯甲酸(220mg，1.02mmol，1.4當(dāng)量)在CH3CN(20mL)中的混合物中一次加入372mg(0.84mmol，1.15當(dāng)量)BOP試劑，隨后逐滴加入二異丙基乙胺(0.5mL，2.9mmol，3.9當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，隨后減壓除去揮發(fā)物。殘余物溶在EtOAc，用1N HCl水溶液洗。水層用EtOAc(2x)萃取，合并的有機(jī)萃取液用水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到所要的產(chǎn)物。形成的酰胺-酯粗品不作進(jìn)一步純化直接用在下一步驟。
將粗制的酰胺酯在40％TFA-CH2Cl2(25mL)中的溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，粗制的酸用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS30mm×250mm反相柱，流速＝25mL/min，30分連續(xù)梯度，由70∶30 A∶B至100％ B；溶劑 A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，溶劑 B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(238mg，二步總產(chǎn)率58％)，為白色固體。分析型反相HPLC保留時(shí)間＝7.53分。(連續(xù)梯度溶劑體系由50％A50％B至0％A100％B(A＝90％H2O/10％MeOH/0.2％H3PO4；B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4)8分鐘，在220nm檢測，YMC S3 ODS 4.6×50mm柱)。[M+H]+＝563.3
實(shí)施例311A (另一種合成方法)向仲胺叔丁酯(35mg，0.083mmol，按實(shí)施例7部分B中所述制備) 和4-苯氧基苯甲酸(30mg，0.14mmol)及HOAT(30mg，0.22mmol)在THF/DMF(1mL/0.05mL)中的溶液中加入EDCI(20mg，0.10mmol)，將混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。將粗制的酰胺-叔丁酯溶在TFA/CH2Cl2(5mL 1∶1溶液)中。將形成的粉紅色溶液攪拌過夜，減壓濃縮，得到深棕色油狀的粗制酸-酰胺。粗制的產(chǎn)物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 20×100mm柱，10分連續(xù)梯度，由60∶40 A∶B至100％ B，溶劑A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA，流速＝20mL/min)，得到標(biāo)題化合物(32mg，69％)。[M+H]+＝563.3
實(shí)施例312 1)向下式的仲胺-叔丁酯(25mg，0.06mmol，按實(shí)施例7部分B中所述制備) 在THF(0.5mL)中的溶液加入2-萘甲酸(25mg，0.15mmol，2.5當(dāng)量)。
2)加入HOAT(48mg，0.35mmol，5.8當(dāng)量)。
3)加入DMF(50μL)。
4)加入EDCI(20mg，0.1mmol，1.8毫當(dāng)量)。
5)將反應(yīng)容器在室溫下?lián)u動(dòng)24小時(shí)。
6)將反應(yīng)混合物用MeOH(2mL)稀釋，過濾。
7)用制備型HPLC(YMC S5 ODS 20×100mm柱，流速＝25mL/min，10分鐘連續(xù)梯度，由70∶30 A∶B至100％B，溶劑A＝90∶10∶0.1H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)將該酰胺-叔丁酯純化。
8)將含純化過的酰胺-酯的級分用TFA/CH2Cl2溶液(0.5mL 1∶1溶液)處理過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮(Speed Vac)，得到標(biāo)題化合物(8mg，25％)。反相分析型HPLC表明產(chǎn)物純度＞88％，LC/MS(電噴霧檢測)，得到符合標(biāo)題化合物的[M+H]+＝521.2。
實(shí)施例313 將下式的氨基酯(20mg，0.0474mmol，按實(shí)施例7部分B中所述制備) 與噻吩-2-羧酸(9.1mg，0.71mmol)、EDCI(26mg，1.4mmol)及DMAP(催化量)的混合物溶于CH2Cl2(2mL)中，在室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)液依次用1N鹽酸(2mL)和飽和NaHCO3水溶液(2mL)洗。然后向有機(jī)相中加入0.5g無水Na2SO4和0.2g WA21J結(jié)合胺樹脂(Supelco)。將混合物搖動(dòng)0.5小時(shí)，濾除固體。向?yàn)V液中加入TFA(2.0mL)，將溶液在室溫下?lián)u動(dòng)過夜。用Speed Vac將反應(yīng)混合物溶液濃縮16小時(shí)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。反相分析型HPLC(YMC S5 ODS 4.6×33mm柱，連續(xù)梯度，由100％A至100％B 2分鐘，流速5mL/min〔溶劑A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶劑B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4〕)指示產(chǎn)物純度為92.7％。此外，LC/MS(電噴霧)給出符合標(biāo)題化合物的分子離子〔(M+H)+＝477.2〕。
實(shí)施例314以下合成方法中示例說明了使用結(jié)合胺的樹脂純化酰胺-酸產(chǎn)物的另一純化方案 向以下的氨基酯(20mg，0.0474mmol，按實(shí)施例7部分B中所述制備) 和3，5-二甲氧基苯甲酸(13mg，0.071mmol)在無水CH3CN(0.5mL)中的混合物加入BOP試劑(31mg，0.071mmol)的乙腈(0.5mL)溶液，隨后加入DIEA(41μL，0.23mmol)的乙腈(0.5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u動(dòng)過夜。利用Speed Vac將揮發(fā)物減壓去除，加入2mLCH2Cl2。溶液依次用1N鹽酸(2mL)和飽和NaHCO3水溶液(2mL)洗。向有機(jī)相中加入0.5g無水Na2SO4和0.2g WA21J結(jié)合胺的樹脂(Supelco)。將混合物搖動(dòng)0.5小時(shí)，濾出固體。向?yàn)V液中加入TFA(2mL)，將溶液在室溫下?lián)u動(dòng)過夜。用Speed Vac將反應(yīng)溶液減壓濃縮16小時(shí)，得到黃色膠狀的最終產(chǎn)物。反相分析型HPLC(YMC S5 ODS4.6×33mm柱，連續(xù)梯度，由100％A至100％B，2分鐘，流速5mL/min〔溶劑A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶劑B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4〕)指示產(chǎn)物純度為90％。此外，LC/MS(電噴霧)給出符合標(biāo)題化合物的分子離子〔(M+H)+＝531.3〕。
實(shí)施例315-391按照以上步驟之一，制備了以下表6和7中的本發(fā)明化合物。
表6(酰胺一酸)
表7(酰胺-酸)
實(shí)施例392 A. 向下式的胺(47mg，0.12mmol，按實(shí)施例3部分A中所述制備) 在CH2Cl2(5mL)中的溶液依次加入二異丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol)、DMAP(14mg，0.12mmol)和異氰酸芐酯(24mg，0.18mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌14小時(shí)，然后流過SCX萃取柱〔3g SCX柱，預(yù)先依次用MeOH(10mL)和CH2Cl2(5mL)洗〕，用CH2Cl2(15mL)洗脫。將濾液減壓濃縮，得到粗制的部分A化合物脲(53mg，84％)，它的純度足以不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
B. 將粗制的部分A脲-乙酯(53mg)和LiOH.H2O(12mg)在THF∶MeOH∶H2O(3∶1∶1，5mL)中的溶液于室溫下攪拌2天。用1M鹽酸將溶液酸化至pH3，用制備型HPLC(使用YMC S5 ODS 20mm×100mm柱，連續(xù)梯度，70％A30％B至100％，10分鐘，流速20mL/min，其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(12mg，24％)，為灰白色固體。[M+H]+＝500.2。
實(shí)施例393 A.
向下式的胺(0.25g，0.66mmol按實(shí)施例6中所述制備) 在CH2Cl2(5mL)中的溶液一批加入4-甲氧基苯基異氰酸酯(0.20g，1.32mmol)，形成的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓濃縮，形成的油狀物進(jìn)行色譜分離(SiO2，1.5％MeOH/CH2Cl2)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.34g，97％)。
B. 將部分A化合物(0.14g，0.26mmol)和LiOH(0.1g，4.3mmol)在H2O/THF(5mL，40∶60溶液)中的溶液于25℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用HOAc酸化，用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.12g，90％)。[M+H]+＝516。1H NMR(CD3OD；δ)7.94(m，2H)，7.45(m，3H)，7.23(m，3H)，6.80(m，2H)，6.80(m，3H)，4.58(s，2H)，4.23(t，J＝7.9Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.73(s，3H)，2.98(t，J＝7.9Hz，2H)，2.36(s，3H).
實(shí)施例394 A. 將先前所述的氨基甲酰氯(實(shí)施例139部分A化合物，0.15g，0.34mmol) 和N-甲基對甲氧基苯胺(0.14g，1.0mmol)和K2CO3(0.15g，1.1mmol)在5mL丙酮中的溶液于25℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到油狀殘余物，將其色譜分離(SiO2，1.5％MeOH/CH2Cl2)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.12g，65％)。
B. 將部分A化合物(0.12g，0.22mmol)和LiOH(0.050g，2.1mmol)在H2O/THF(5mL，40∶60溶液)中的溶液于室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到油狀殘余物，用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS30×250mm柱，流速＝25mL/min。30分鐘連續(xù)梯度，由A∶B＝50∶50至100％B；溶劑A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶THF；溶劑B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(59mg，50％)，為無色油狀物。[M+H]+＝530.3。NMR(CDCl3)7.99(d，6.2Hz，2H，7.45(m，3H)，7.24(m，3H)，6.82(d，6.2Hz，2H)，6.79(m，1H)，6.63(m，1H)，6.55(s，1H)，4.24(s，2H)，4.16(t，7.8Hz)，2H)，3.72(s，3H)，3.59(s，2H)，3.16(s，2H)，3.02(t，7.8Hz，2H)，2.40(s，3H).
實(shí)施例395-410采用以上步驟之一，合成了表8和9中的類似物。
表8(脲一酸) 表9(脲-酸) 實(shí)施例410 標(biāo)題化合物是作為用以下步驟得到的溶液相的一部分制得的
A 向1-萘磺酰氯(26.8mg，0.12mmol)和DMAP(2mg，0.016mmol)在吡啶(2mL)中的混合物加入下式的氨基叔丁酯(20mg，0.05mmol，按實(shí)施例8中所述制備)在吡啶(0.6mL)中的溶液 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。向混合物中加入樹脂結(jié)合胺(WA21J，Supelco，5.8mmol/g載量，150mg)。將反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)，濾除樹脂，將濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，按以下概述的步驟色譜分離(CUSIL12M6柱，United Technology；6mL柱中2g吸著劑)。
1)用己烷(20mL)調(diào)節(jié)柱子。
2)將殘余物溶在最小體積的EtOAc中，裝在硅膠柱上。
3)用Hex/EtOAc(3∶1)、Hex/EtOAc(1∶1)洗脫萃取柱。收集所要的級分(用TLC鑒定)并濃縮，得到粘性油狀標(biāo)題化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
B. 向部分A化合物在CH2Cl2中的溶液依次加入Et3N(0.3mL的1M CH2Cl2溶液)和TMSI(0.3mL的1M CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。將其按照下面概述的步驟，用CHQAX12M6柱(United Technology，6mL柱中2g吸著劑)通過固相萃取將產(chǎn)物純化。
1)用CH2Cl2(25mL)調(diào)節(jié)柱子。
2)將殘余物溶在最小體積的CH2Cl2中，裝在SAX柱上。
3)依次用CH2Cl2(25mL)、CH2Cl2/MeOH(5％MeOH，15mL)、CH2Cl2/MeOH(50％MeOH，15mL)、MeOH(20mL)洗柱。
4)用1％的TFA/MeOH溶液(20mL)洗脫產(chǎn)物。
收集含最終產(chǎn)物的級分，利用Speed Vac減壓濃縮，得到BMS-329075(16mg，62％)。反相分析型HPLC指示產(chǎn)物純度為90％。此外，LC/MS(電噴霧)給出符合所要化合物的分子離子〔(M+H)+＝557.1〕。
實(shí)施例411 A. (X＝鹵素、烷基、CF3、CF3O等)使用以下一般步驟制備必需的取代的芐基磺酰氯向4-氟芐基硫醇(1.0g，Lancaster)在冰醋酸(100mL)和水(5.0mL)中的0℃溶液鼓入氯入1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，立即用CH2Cl2(200mL)萃取；依次用水(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)和鹽水(200mL)小心地洗有機(jī)相。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到無色固體的4-氟芐基磺酰氯(1.3g，89％)。
B. 向以下的仲胺甲酯(25mg，0.066mmol，按實(shí)施例6中所述制備) 在吡啶(0.8mL)中的溶液中加入4-氟芐基磺酰氯(68mg，0.33mmol，5當(dāng)量)。將混合物加熱至75℃，在75℃攪拌過夜，然后減壓濃縮。黑色的殘余物用LiOH水溶液(1.0mL 0.3M溶液)在H2O/MeOH/THF中處理18小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物用1.0M鹽酸酸化至pH＝1-2，用EtOAc萃取2次，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 20mm×250mm反相柱，15分連續(xù)梯度，由60∶40 A∶B至100％B，停留時(shí)間10分，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；流速＝25mL/min)，得到標(biāo)題化合物(12mg，34％)，為白色固體，[M+H]+(LC/MS)＝539.1。
實(shí)施例412-456采用以上方法之一，合成表10和11中的類似物。
表10(磺酰胺-酸)
表11(磺酰胺-酸)
實(shí)施例457 A. 向2-羥基吡啶-5-羧酸甲酯(0.2g，1.3mmol)、2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙醇(0.32g，1.56mmol)和Ph3P(0.38g，1.56mmol)在CH2Cl2(10mL)中的0℃溶液中逐滴加入DEAD(0.2mL，1.95mmol)，將反應(yīng)混合物在25℃攪拌12小時(shí)。減壓濃縮溶液，在SiO2上色譜分離(4∶1己烷∶EtOAc)，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.28g，63％)。
B. 向部分A的化合物(0.28g，0.82mmol)在THF(10mL)中的-78℃溶液中加入DIBALH(2.0mL 1M CH2Cl2溶液，1.95mmol)，將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌4小時(shí)。小份反應(yīng)混合物的TLC表明存在著相應(yīng)的醛和醇。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，室溫下攪拌1小時(shí)，此后用TLC只觀察到醇。用水使反應(yīng)停止并用EtOAc稀釋。有機(jī)層用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物。此粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一反應(yīng)。
C. 向草酰氯(0.22mL，2.6mmol)和DMSO(0.37mL，5.2mmol)柱CH2Cl2(15mL)中的-78℃溶液逐滴加入部分B化合物的溶液(0.42g粗產(chǎn)物在5mL CH2Cl2中)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時(shí)，然后逐滴加入Et3N(1mL)。將反應(yīng)混合物在-78℃再攪拌0.5小時(shí)，然后緩慢溫?zé)嶂?5℃，用EtOAc(200mL)稀釋，依次用NaHCO3水溶液和鹽水洗。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，隨后減壓濃縮得到油狀標(biāo)題化合物(0.40g，95％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
D. 將部分C化合物(＜0.82mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5g，4.0mmol)、NaBH(OAc)3(0.85g，4.0mmol)和DCE(10mL)的混合物在25℃攪拌12小時(shí)，然后用EtOAc(50mL)稀釋，依次用NaHCO3水溶液和鹽水洗。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，隨后減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(0.31g，82％)，為油狀物(分析型反相HPLC測定純度＞95％)，它不作進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
E. 將部分D化合物(0.050g，0.13mmol)、4-苯氧基苯甲醛(0.048g，0.26mmol)、NaBH(OAc)3(0.082g，0.39mmol)在DCE(10mL)中的混合物于25℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋，依次用NaHCO3和鹽水洗。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，隨后減壓濃縮，得到油狀殘余物叔氨基甲酯。向此殘余物中加入LiOH(0.050g)和H2O/THF(2mL 60/40溶液)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。制備型HPLC(YMC S5 ODS 30×250mm柱，連續(xù)梯度30分，流速＝25mL/min，由30∶70 A∶B至100％B，A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶CF3CO2H，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶CF3CO2H)得到標(biāo)題化合物(0.021g，30％)，為三氟乙酸鹽。1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.94(d，6.6Hz，2H)，7.86(d，8.8Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.34(m，3H)，7.14(t，7.4Hz，1H)，7.02-6.92(m，5H)，6.81(t，8.8Hz，1H)，4.51(m，6H)，3.59(s，2H)，3.06(t，6.2Hz，2H)實(shí)施例458
A. 將2-羥基吡啶-6-甲酸(1.30g，9.4mmol)、濃硫酸(0.5mL)和MeOH(20mL)的混合物加熱回流12小時(shí)。分析型HPLC指示此時(shí)反應(yīng)已完全。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到淺黃色油狀物，將其用EtOAc稀釋，用NaHCO3水溶液洗。有機(jī)相用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物固體(0.43g，30％)。
B. 向部分A化合物(0.43g，2.8mmol)、2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙醇(0.68g，3.3mmol)和Ph3P(1.0g，4.07mmol)在THF(10mL)中的溶液加入DEAD(0.66mL，4.2mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。減壓濃縮溶液，殘余物色譜分離(SiO2，20％丙酮/己烷)，得到油狀標(biāo)題化合物(0.92g，97％)。
C.
在-78℃下向部分B化合物(0.92g，2.7mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴加入LiALH4(5mL 1.0M THE溶液，5mmol)，在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。隨后向混合物中加幾塊冰使反應(yīng)停止。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc(200mL)和鹽水(50mL)中。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到油狀物(0.92g，95％)，不作進(jìn)一步純化，直接用于下一反應(yīng)。
D. 在-78℃下向草酰氯(0.47mL，5.4mmol)和DMSO(0.36mL，10.8mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液逐滴加入部分C化合物(0.92g，＞2.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后逐滴加入Et3N(1mL)。將反應(yīng)混合物在-78℃再攪拌0.5小時(shí)，然后緩慢溫?zé)嶂?5℃。用EtOAc(200mL)稀釋，依次用NaHCO3和鹽水洗。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.90g，1H NMR分析純度＞90％)，為油狀物。此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
E. 向部分D化合物(0.90g，2.7mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.7g，13.5mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液一次加入NaBH(OAc)3(1.7g，8.1mmol)。將形成的溶液在25℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮得到油狀物，將其色譜分離(SiO2，30％丙酮/己烷)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.86g；83％)。
F. 將部分E(0.040g，0.1mmol)、4-苯氧基苯甲醛(0.030g，0.15mmol)和NaBH(OAc)3(0.060g，0.3mmol)在DCE(10mL)中的溶液于室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將油狀殘余物色譜分離(SiO2；30％丙酮/己烷)，得到氨基酯標(biāo)題化合物(56mg，＞95％)，為無色油狀物。
G. 將部分F化合物(56mg，0.1mmol)和LiOH(0.050g，0.21mmol)在H2O/THF(2mL的6∶4溶液)中的溶液于室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到白色固體，將其溶于MeOH中，用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，連續(xù)梯度30分，流速＝25mL/min，由30∶70 A∶B至100％，A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)。標(biāo)題化合物(41mg，72％)以三氟乙酸鹽形式得到。1H NMR(MeOH-D4)7.90(m，2H)，7.71(t，8.4Hz，1H)，7.51(d，8.7Hz，2H)，7.44(m，3H)，7.36(t，8.7Hz，2H)，7.17(t，8.4Hz，1H)，6.96(m，5H)，6.82(d，8.4Hz，1H)，4.62(t，6.2Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.50(s，2H)，4.17(s，2H)，3.00(t，6.2Hz，2H)，2.36(s，3H).C34H31N3O5＝550.23(M+H+)，LC/MS(電噴霧).
實(shí)施例459 A. 在0℃下向2-(5-甲基-2-苯基咪唑-4-基)乙醇(1.07g，5.25mmol)、三苯膦(1.38g，5.25mmol)和N-丁氧羰基-4-羥基苯乙胺(1.24g，5.25mmol)在THF(36mL)中的溶液中加入DEAD(0.83mL，5.25mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由95∶5至4∶1 hex∶EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(1.43g，65％)。
B. 將部分A化合物(1.01g，2.37mmol)和TFA(8mL)在CH2Cl2(30mL)中的溶液在室溫下攪拌4.5小時(shí)。將溶液減壓濃縮，殘余物溶在CH2Cl2中，經(jīng)固體K2CO3濾墊過濾。將濾液減壓濃縮得到相應(yīng)的粗制胺。向此粗制胺在THF(11.9mL)中的溶液加入吡啶(0.383mL，4.74mmol)和2，4-二硝基苯磺酰氯(0.85g，3.19mmol)，溶液在室溫下攪拌15小時(shí)。因?yàn)榇藭r(shí)仍殘留一些起始物，故再加入磺酰氯(0.32g，1.2mmol)。再過4小時(shí)，HPLC分析指示所有起始物已耗盡。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用1N鹽酸、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物2，4-二硝基苯磺酰胺 向粗制的2，4-二硝基苯磺酰胺在CH3CN(3mL)中的溶液加入K2CO3(過量)和溴乙酸叔丁酯(7.11mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。HPLC分析表明產(chǎn)物與起始物之比為2∶1。向反應(yīng)混合物中再加入DMF(3mL)、K2CO3和溴乙酸叔丁酯。反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)完成。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用1N鹽酸、飽和NaHCO3和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的叔丁酯。將此粗物質(zhì)色譜分離(SiO2，己烷/EtOAc，階式梯度，由9∶1至2∶1)，得到標(biāo)題化合物(0.663g，總產(chǎn)率42％)。
C. 向部分B化合物(0.663g，0.995mmol)在THF(2.5mL)中的溶液加入Et3N(0.208mL，1.49mmol)和巰基乙酸(0.090mL，1.29mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用乙醚稀釋，用1N鹽酸、飽和NaHCO3和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物色譜分離(SiO2，己烷/EtOAc，階式梯度，由9∶1至2∶1)，得到標(biāo)題化合物(0.265g，61％)。
D. 向部分C化合物(0.015g，0.0344mmol)在DCE(1mL)中的溶液加入4-苯氧基苯甲醛(0.103mmol)和NaBH(OAc)3(0.0365g，0.172mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)棉塞過濾，得到透明溶液，用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱流速25mL/min，梯度20％B至100％B 15分鐘，100％B停留15分，保留時(shí)間＝29.1分)，得到叔丁酯。向此物質(zhì)在CH2Cl2(1.3mL)中的溶液緩慢加入TFA(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘余物隨后溶在CH2Cl2中，用水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮以得到標(biāo)題化合物(0.012g，61％)。LS/MS給出正確的[M+H]+＝563.3。
使用實(shí)施例459部分C化合物和不同的芳香醛，按照實(shí)施例459部分D中所述的同樣的還原性氨基化方法，合成其它的類似物(如下表中所示)。此外，使用先前對于合成實(shí)施例136化合物所述的一般方法，還合成了氨基甲酸酯-酸，例如實(shí)施例461化合物。
表12 實(shí)施例463 A.
向?qū)嵤├?30的酸(240mg，0.47mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液加入HOAT(68mg，0.49mmol)、EDAC(194mg，0.49mmol)和2-氰基乙胺(34mg，0.49mmol)。室溫下攪拌溶液18小時(shí)，用LC-MS分析反應(yīng)混合物表明仍有起始物存在。再加入2-氰基乙胺(34mg，0.49mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物溶在CH2Cl2(40mL)中，依次用水(2×30mL)和鹽水(30mL)洗。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮。得到的白色殘余物溶在最小量的CH2Cl2(3mL)中，小心地加入EtOAc使形成沉淀，得到酰胺產(chǎn)物標(biāo)題化合物(184mg，70％)，為白色固體。
B. 向部分A化合物(180mg，0.32mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的0℃溶液依次加入Ph3P(83mg，0.32mmol)、DEAD(100μL，0.64mmol)和TMSN3(85μl，0.64mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。LC-MS分析顯示仍殘留相當(dāng)大量的起始物。隨后將反應(yīng)混合物減壓濃縮至原始體積的2/3，再加入Ph3P、DEAD和TMSN3(每種試劑1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌24小時(shí)，然后用EtOAc(40mL)稀釋。將溶液用5％CAN水溶液(10mL)處理，攪拌15分。反應(yīng)混合物用水(30mL)和鹽水(30mL)洗，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。將殘留物色譜分離(SiO2；乙醚∶CH2Cl23∶7)，得到標(biāo)題化合物(100mg，53％)，為白色固體。
C. 向部分B化合物(100mg，0.17mmol)在THF/1，4-二烷(6∶1，1.4mL)中的溶液加入NaOH水溶液(0.6mL，1.0M溶液，3.5當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌14小時(shí)，隨后用1.0M H3PO4水溶液酸化至-pH2。加入EtOAc(30mL)，有機(jī)相用水(15mL)和鹽水(15mL)洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物色譜分離(SiO2，4％MeOH/CH2Cl2)，得到標(biāo)題化合物四唑(35mg，38％)，為白色泡沫狀物。LC/MS(電噴霧)給出正確的分子離子[M+H]+＝541.3實(shí)施例464 A. 將2-羥基苯甲醛(500mg，4.09mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(544mg，4.09mmol)和Et3N(495mg，4.9mmol)在無水甲醇(5mL)中的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。分三批加入NaBH4(155mg，4.09mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌30分。加入Na2CO3飽和水溶液(1mL)以破壞剩余的NaBH4，然后加入鹽酸(10mL 1N溶液)。水相用EtOAc洗(3×20mL)，然后小心地用1N NaOH水溶液堿化至pH＝7-8。水相隨后用EtOAc(3×20mL)萃取。將該橙紅色溶液減壓濃縮，得到黃色粘稠油狀標(biāo)題化合物。
B. 將部分A化合物(38mg，0.195mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯酯和吡啶(39mg，5mmol)溶于0.1mL CH2Cl2中5分鐘。隨后用1N鹽酸(2×2mL)洗反應(yīng)混合物。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮并色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc＝7∶3)，得到標(biāo)題化合物(40mg，59％)，為淺黃色油狀物。
C. 向部分B化合物(40mg，0.116mmol)、2-〔2-苯基-5-甲基唑-4-基〕乙醇(Maybridge，24mg，0.116mmol)和Ph3P(40mg，0.151mmol)在無水THF(3mL)中的溶液逐滴加入DEAD(26mg，0.151mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮此橙紅色溶液，殘余物用制備型HPLC純化(連續(xù)梯度，由50％A∶50％B至100％B；A＝90％H2O∶10％MeOH+0.1％TFA；B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA，10分鐘；YMC SH-343-5 ODS 20×100mm(5μm)柱)，得到黃色粘稠油狀標(biāo)題化合物(30mg，47％)。
D. 將部分C化合物溶于MeOH(3mL)和水(0.3mL)中。向此溶液中加入LiOH(3mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，溶液用1N鹽酸酸化至pH為約3-4。水相用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到白色固體標(biāo)題化合物(18mg，64％)。LC/MS(電噴霧)給出正確的分子離子〔[M+H]+＝516〕。1H NMR(δ)2.27-2.32(m，3H)，2.96-2.98(m，2H)，3.65-3.69(d，3H)，4.06-4.20(m，4H)，4.55-4.63(d，2H)，6.74-6.93(m，4H)，7.19-7.35(m，2h)，7.88-7.90(m，2H).
實(shí)施例465 A. 將β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(51mg，0.363mmol)、Et3N(50μL，0.363mmol)和下式的醛(100mg，0.33mmol) 在MeOH(1mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入NaBH4(14mg，0.363mmol)，將反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌1小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在飽和Na2CO3水溶液和EtOAc(各20mL)之中。將有機(jī)相減壓濃縮，得到黃色油狀的部分A化合物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
B. 向部分A化合物(20mg，0.050mmol)和吡啶(0.50mL)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入氯甲酸氯苯酯(14mg，0.070mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓除去揮發(fā)物。殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 20×75mm反相柱，連續(xù)梯度，由50∶50 A∶B至100％B，其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物。
C. 將部分B化合物和LiOH H2O(5mg)在THF∶H2O(4∶1)中的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。用鹽酸將反應(yīng)溶液酸化至pH3，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(5mg，18％)，為白色固體。[M+H]+＝535.2，537.2
實(shí)施例466 標(biāo)題化合物利用與實(shí)施例465中相同的反應(yīng)序列進(jìn)行，但是使用下式的醛 [M+H]+＝535.2，537.2按照上述步驟，制備了實(shí)施例467至472化合物。
實(shí)施例467至469
實(shí)施例470至472 實(shí)施例473 A. 將3-碘苯酚(2.0g，9.1mmol)、乙酸酐(4.6g，45.5mmol)和吡啶(3.6g，45.5mmol)的混合物在CH2Cl2(20mL)中的混合物攪拌3小時(shí)。形成的混合物用飽和氯化銨水溶液(3×100mL)洗，干燥MgSO4并減壓濃縮，得到部分A化合物(2.30g，97％)，為黃色油狀物。
B. 將部分A化合物(1.00g，4.0mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(780mg，8mmol)、CuI(15mg，0.08mmol)和(Ph3P)2Pd2Cl2(28mg，0.04mmol)在二乙胺(10mL)中的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc 4∶1)，得到粗制的部分B化合物，它不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
C. 向粗制的部分B化合物在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入吡啶(3mL，37mmol)和乙酸酐(4mL，42mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后分配在飽和NH4Cl水溶液(30mL)和CH2Cl2之中。有機(jī)相用另加的NH4Cl飽和水溶液(30mL)和水(100mL)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到部分C化合物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
D. 將粗制的部分C化合物和Bu4NF(1.1g，12mmol)在THF(10mL)中的溶液于室溫下攪拌1.7小時(shí)，此后所有的起始物已耗盡。反應(yīng)混合物用水洗，加硅藻土，減壓除去揮發(fā)物。將固體色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc 9∶1)，得到部分D化合物(400mg，3步產(chǎn)率63％)。
E. 將部分D化合物(400mg，2.5mmol)和Pd/CaCO3/Pb催化劑(40mg，Aldrich)在MeOH(20mL)中的混合物于H2氣氛下攪拌30分鐘?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，將濾液減壓蒸發(fā)。殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc95∶5)，得到部分E化合物(310mg，77％)，為無色油狀物。
F. 在0℃下向部分E化合物(310mg，1.9mmol)在DCE(10mL)中的溶液依次逐滴加入純二乙基鋅(491μL，4.8mmol，Aldrich)和ICH2Cl(700μL，9.6mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)，隨后分配在飽和NH4Cl水溶液和EtOAc(各50mL)之中。有機(jī)相依次用飽和NH4Cl水溶液和水(各50mL)洗，減壓濃縮。殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc 9∶1)，得到部分F化合物(230mg，69％)，為無色油狀物。
G. 將部分F化合物(100mg，0.57mmol)和K2CO3(157mg，1.1mmol)在MeOH(5mL)中的混合物于室溫下攪拌過夜(無反應(yīng))。加入LiOH水溶液(1.1mL 1M溶液，1.1mmol)，將溶液在室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在1M鹽酸和EtOAc之中。將有機(jī)相減壓濃縮，殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc 4∶1)，得到部分G化合物(70mg，92％)，為黃色油狀物。
H. 向部分G化合物(6mg，0.045mmol)的DMF(0.2mL)溶液中加入叔丁醇鉀(5mg，0.05mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2分鐘，然后加入下式的氨基甲酰氯(20mg，0.045mmol) 將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌15分。隨后減壓除掉揮發(fā)物，殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc 7∶3)，得到部分H化合物(11mg，45％)，為黃色油狀物。
I. 將部分H化合物和LiOH、H2O在MeOH/H2O(10mL的9∶1混合物)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。然后用鹽酸將溶液酸化至pH～3，用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮，用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(10.1mg，95％)，為灰白色凍干物。[M+H]+＝527.3。
實(shí)施例474 A. 將3-芐氧基苯甲醛(2.00g，1.0mmol)、溴乙酸乙酯(1.67g，1.0mmol)和Cs2CO3(3.25g，1.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物于室溫下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在水(300mL)和EtOAc(100mL)之中。水相用EtoAc(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，85∶15己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物(3.48g，＞100％)，為無色油狀物。
B. 向部分A化合物(3.4g，11.9mmol)在無水THF(50mL)中的溶液于Ar氣下逐滴加入LiALH4(36mL 0.5M的THF溶液，17.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，緩慢加入飽和NH4Cl水溶液(1mL)使反應(yīng)停止。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在EtOAc(100mL)和1M鹽酸之中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到部分B化合物(2.4g，98％)，為白色固體。
C. 向部分B化合物(2.4g，9.8mmol)和Ph3P(3.1g，14.7mmol)的CH2Cl2溶液中加入CBr4(4.80g，14.7mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘余物色譜分離(SiO2，95∶5己烷∶乙酸乙酯)，得到部分C化合物(2.8g，93％)，為白色固體。
D. 將部分C化合物(310mg，10mmol)和叔丁醇鉀(113mg，2.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合物于105℃加熱20分鐘。再加叔丁醇鉀(56mg，1.0mmol)，將反應(yīng)混合物在105℃再加熱10分鐘。將混合物冷卻至室溫，分配在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之中。有機(jī)相用水(2×100mL)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。再加部分C化合物(500mg，1.63mmol)和KOtBu(182mg，16mmol)重復(fù)此反應(yīng)。將合并的反應(yīng)粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，己烷)，得到部分D化合物(590mg，89％)，為無色油狀物。
E. 向部分D化合物(1.4g，62mmol)在DCE(100mL)中的0℃溶液中逐滴加入純二乙基鋅(1.6mL，16mmol)，隨后加入ICH2Cl(5.46g，31mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀谑覝叵聰嚢柽^夜，然后用1M鹽酸洗。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物色譜分離兩次(SiO2，己烷)，得到部分E化合物(510mg，30％)，另外還回收到起始物部分D化合物(250mg，18％)。
F. 向部分E化合物(510mg，2.2mmol)在液氨(30mL)中的-78℃溶液加入鈉(500mg，22mmol)。將此深藍(lán)色溶液在-78℃攪拌4小時(shí)，隨后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。殘留的固體殘?jiān)峙湓?M鹽酸和EtOAc(各50mL)之中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，9∶1己烷∶EtOAc)，得到部分F化合物(240mg，75％)，為黃色油狀物。
G. 向部分F化合物(150mg，1.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液依次加入KOtBu(112mg，1.0mmol)和以下氨基甲酰氯(44mg，1.0mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液(按實(shí)施例5和139中所述制備) 將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分，此后HPLC分析指示所有的起始物已耗盡。將混合物分配在水和EtOAc(各100mL)之中。有機(jī)相用水(2×100mL)洗，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，9∶1己烷∶EtOAc)，得到黃色油狀部分G化合物。
H. 將部分G化合物(556mg，1.0mmol)和LiOH.H2O(116mg，2.8mmol)在10∶1的MeoH∶H2O(10mL)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，用1M HCl水溶液將殘余物酸化至pH2，然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 50×250mm柱，流速＝25mL/min，連續(xù)梯度20分，由70∶30的B∶A至100％B，其中A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeoH∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(120mg，2步產(chǎn)率30％)。[M+H]+＝543.2實(shí)施例475 標(biāo)題化合物由實(shí)施例474部分F化合物(150mg，1.0mmol)和下式的氨基甲酰氯(440mg，1.0mmol，按實(shí)施例6和139中所述制備)合成 隨后按照與實(shí)施例474中的相同方式通過LiOH/H2O水解制得，將標(biāo)題化合物分離和純化，為無色油狀物(340mg，2步產(chǎn)率92％)。[M+H]+＝543.3按照上述步驟，制備實(shí)施例476-494化合物。
實(shí)施例476-484
實(shí)施例485-494 實(shí)施例492 實(shí)施例492按照前文所述步驟合成。
1H NMR(CDCl3；400MHz)δ0.68(t，J＝4.4Hz；2H)，0.94(t，J＝4.4Hz；2H)，1.87(m，1H)，2.42(s，3H)，3.06(s，2H)，4.02(t，J＝5.2Hz，2H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，4.60(2 peaks，2H)，6.84-6.89(m，4H)，7.15-7.26(m，4H)，7.40-7.47(m，3H)，7.98-8.00(m，2H).
合成以上氨基甲酸酯-酸類似物所需的(無市售商品的)酚及氯甲酸酯制備如下氨甲酸3-氟-4-甲基苯酯
A. 將5-甲氧基-2-甲基苯胺(5.0g，36mmol)、鹽酸(7.6mL的12M溶液，91mmol)和水(11mL)的混合物在60℃加熱15分直至完全溶解。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入NaNO2(2.5g，36mmol)水溶液(內(nèi)溫≤7℃)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分，小心地加入HBF4的0℃溶液(5.3mL的48％溶液，40mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物20分，濾出形成的棕色固體，用冰水(3×10mL)和水(2×10mL)洗。將固體在高真空下干燥20小時(shí)，然后加熱(空氣加熱槍)，直至停止放出BF3(白色煙霧)。將得到的棕色油狀物分配在乙酸乙酯和水之中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，用Kugelrohr球管蒸餾器蒸餾，得到3-氟-4-甲基苯甲醚(1.6g，31％)，為無色油狀物。
B. 向3-氟-4-甲基苯甲醚(1.62g，11.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的-70℃溶液逐滴加入BBr3(10mL，12mmol)。將反應(yīng)混合物在-70℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂?℃并在0℃下攪拌2小時(shí)。再將其溫?zé)嶂潦覝?，減壓濃縮，殘余物分配在水和EtOAc之中。有機(jī)相用水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到3-氟-4-甲基苯酚(1.1g，75％)，為油狀物。
C. 將3-氟-4-甲基苯酚(1.1g，8.7mmol)、光氣(5.9mL的1.93M甲苯溶液，8.7mmol)、DMF(10μL)和N，N-二甲基苯胺(1.27g，8.7mmol)在氯苯(10mL)中的溶液于封管內(nèi)在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在80℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后減壓濃縮。殘余物用球管蒸餾器蒸餾，得到氯甲酸3-氟-4-甲基苯酯(800mg，49％)，為透明油狀物。
氯甲酸3-氯-4-甲基苯酯 氯甲酸3-氯-4-甲基苯酯(600mg，二步產(chǎn)率45％)由3-氯-4-甲基苯甲醚(1.0g)按照與上述相同的方法(BBr3介導(dǎo)的甲基醚裂解和隨后用光氣處理)合成。
氯甲酸3-溴-4-甲基苯酯 向3-溴-4-甲基苯胺(5g，27mmol)和H2SO4(5.5mL 16M溶液)在水(7.5mL)中的0℃混合物逐滴加入NaNO2水溶液(1.93g，28mmol，在7.5mL水中)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分，然后在50℃加熱2小時(shí)，冷卻到室溫，用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到油狀的3-溴-4-甲基苯酚(1.72g，34％)。將此苯酚按照以上對氯甲酸3-氟-4-甲基苯酯(1.9g，82％)的相同步驟(光氣/二甲基苯胺/加熱)轉(zhuǎn)化成氯甲酸3-溴-4-甲基苯酯。
氯甲酸2-甲氧基苯酯(1.5g)和氯甲酸3-甲氧基苯酯(1.5g)都按照與合成氯甲酸3-氟-4-甲基苯酯相同的方式(光氣/二甲基苯胺/加熱)，分別由2-甲氧基苯酚(2g)和3-甲氧基苯酚(2g)出發(fā)合成。
3-氯-4-甲氧基苯酚 向3-氯-4-甲氧基苯胺(1.0g，6.4mmol)在1∶1的水∶濃硫酸(100mL)中的0℃溶液里很慢地加入NaNO2(0.5g，7.6mmol)的水(10mL)溶液。放出了濃密的黃色煙霧，黑色的溶液隨后加熱回流30分。該混合物用乙酸乙酯萃取(4×50mL)，將合并的萃取液減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到3-氯-4-甲氧基苯酚(300mg，30％)，為黃色油狀物。
3-氟-4-甲氧基苯酚 將3′-氟-4′-甲氧基乙酰苯(10g，59mmol)和間氯過苯甲酸(50％純度，30g，89mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液于室溫下攪拌過夜。該溶液用飽和Na2CO3水溶液洗，然后經(jīng)SiO2濾墊過濾(CH2Cl2作為洗脫劑)、最后色譜分離(SiO2，hex∶EtOAc 4∶1)，得到粗產(chǎn)物(3′-氟-4′-甲氧基苯基乙酸酯，63g)。將此粗物質(zhì)和LiOH.H2O(5g，120mmol)在MeOH∶H2O(100mL的9∶1混合物)中的溶液于室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在過量的1M鹽酸和EtOAc之中(水層pH～3)。水相用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到3-氟-4-甲氧基苯酚(6.1g，72％)，為油狀物。
使用完全類似的反應(yīng)步驟，由3-溴-4-甲氧基苯甲醛出發(fā)，合成3-溴-4-甲氧基苯酚(4.39g，二步產(chǎn)率47％)。
3-丙基苯酚 A. 將3-碘苯甲醚(2g，8.5mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.67g，17mmol)、CuI(32mg，0.17mmol)和(Ph3P)2PdCl2(59mg，0.085mmol)在二乙胺(10mL)中的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在EtOAc和鹽水中。有機(jī)相用鹽水洗(2×10mL)洗，然后經(jīng)SiO2濾墊過濾。減壓除去揮發(fā)物以得到粗產(chǎn)物(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯甲醚)，為淺黃色油狀物。將此粗產(chǎn)物和氟化四丁銨(6.6g，26mmol)在THF(10mL)中的溶液于室溫下攪拌15分。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物色譜分離(SiO2，9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物(1.0g，89％)，為黃色油狀物。
B. 向部分A化合物(1.0g，7.6mmol)在無水THF(5mL)中的0℃溶液逐滴加入正丁基鋰(4.5mL，2.0M己烷溶液，9.1mmol)。形成的黃色溶液在0℃攪拌30分，然后加入甲基碘(1.6g，11.4mmol)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?0分。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在1N鹽酸和乙酸乙酯之中。水相用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到部分B化合物(1.0g，92％)，為黃色油狀物。
C. 將部分B化合物(1.0g)在MeOH(5mL)中的溶液在H2氣氛下于10％Pd/c(10mg)上攪拌過夜。經(jīng)硅藻土墊過濾除去催化劑，將濾液減壓濃縮，得到部分C化合物(1.0g，100％)，為黃色油狀物。
D. 向部分C化合物(1.0g，6.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的-78℃溶液加入BBr3(4.8mL，1M CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)，之后小心地分配在1M鹽酸和CH2Cl2之中。有機(jī)相用NH4Cl水溶液洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到黃色油狀的3-丙基苯酚(900mg，100％)。
實(shí)施例495 A. 將苯甲酸(1.22g，10mmol)、甲磺酰氯(1.15g，10mmol)、K2CO3(5.52g，40mmol)和氯化芐基三乙基銨(0.23g，1mmol)在甲苯中的混合物于80℃攪拌2小時(shí)。然后加入乙酸乙肼鹽酸鹽(1.55g，10mmol)，將反應(yīng)混合物再攪拌30分，然后冷卻到室溫。濾出固體，將濾液減壓濃縮，殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物(350mg，16％)，為白色固體。
B. 向部分A化合物(49mgh，0.22mmol)和下式的醛(50mg，010mmol) 在DCE(3mL)中的0℃溶液中加入NaBH(OAc)3(30mg，0.42mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)，然后在60℃攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(YMCS5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min；20分鐘連續(xù)梯度，由70∶30的B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物。
C. 將粗制的部分B化合物在THF(1mL)和LiOH水溶液(0.3mL的1M溶液，0.3mmol)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化至pH約3。水相用乙酸乙酯萃取(2x)，將合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，22分連續(xù)梯度，由70∶30 B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到白色固體標(biāo)題化合物(26mg，二步產(chǎn)率33％)。[M+H]+＝486.3。
實(shí)施例496 A. 向下式的醛(200mg，0.65mmol) 在甲醇(2mL)中的0℃溶液分批加入NaBH4(24mg，0.65mmol)，隨后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢?小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在水和EtOAc之中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到油狀的中間物醇。將該醇在CH2Cl2(2mL)和PBr3(1mL的1M CH2Cl2溶液)中的溶液在室溫下攪拌30分。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之中。有機(jī)相用水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮得到部分A化合物(150mg，62％)，為油狀物。
B. 將部分A化合物(42mg，0.11mmol)、實(shí)施例500部分A化合物(25mg，0.11mmol)和K2CO3(100mg，0.71mmol)在DMF(1mL)中的溶液于室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和水之中。有機(jī)相用水洗2次，減壓濃縮。殘余的油狀物溶在THF(1mL)中并加入LiOH水溶液(0.3mL 1M溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化至pH～3。水相用EtOAc萃取2次，合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮。殘余物用制備型HPC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，20分連續(xù)梯度，由70∶30 B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(15mg，2步產(chǎn)率27％)，為白色固體。[M+H]+＝486.4實(shí)施例497 A.
將3-羥基乙酰苯(650mg，4.78mmol)、K2CO3(660mg，4.78mmol)和下式的2-苯基-5-甲基-4-唑乙醇甲磺酸酯(1.12g，3.98mmol) 在MeCN(40mL)中的混合物回流過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在乙酸乙酯(100mL)和1.0M NaOH水溶液(80mL)之中。有機(jī)相用鹽水(100mL)洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到黃色固體狀部分A化合物(850g，67％)。
B. 向部分A化合物(850mg，2.65mmol)在DCE(15mL)中的溶液依次加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(333mg，2.65mmol)、Et3N(554μL，4.0mmol)、NaBH(OAc)3(786mg，3.7mmol)和乙酸(152μL，2.65mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6天，然后分配在1M NaOH水溶液和CH2Cl2之中。水相用水洗，然后減壓濃縮。殘余物分配在EtOAc和1M鹽酸之中。有機(jī)相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到回收的起始物(部分A化合物)。鹽酸相的pH用過量的固體NaOH調(diào)節(jié)至10。用EtOAc(60mL)萃取此水相，有機(jī)萃取液用鹽水(60mL)洗，干燥(mgSO4)，減壓濃縮得到粗制的部分B化合物(400mg，39％)，為油狀物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
C. 向部分B化合物(29mg，0.074mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中加入氯甲酸4-甲苯酯(14μL，0.089mmol)和DMAP(10mg)。將溶液在61℃加熱2小時(shí)，然后冷卻到室溫，減壓濃縮，得到粗制的部分C化合物(36mg)，為漿狀物。
D. 將粗制的部分C化合物(36mg，0.68mmol)和LiOH.H2O(12mg，0.28mmol)在THF∶MeOH∶H2O(1mL的1∶1∶1溶液)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用1M鹽酸酸化至pH2，然后用EtOAc(3×40mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 50×250mm柱，流速＝25mL/min，連續(xù)20分梯度，由70∶30的B∶A至100％B，其中A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(28mg，二步產(chǎn)率72％)，為白色固體。[M+H]+＝515.3
實(shí)施例498 A. 將(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(11.9g，79mmol)、溴乙酸甲酯(11.5g，75mmol)和Et3N(12.6mL，90mmol)在THF(156mL)中的溶液于室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和水之中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的部分A化合物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
B. 向上述部分A粗產(chǎn)物在CH2Cl2(198mL)中的0℃溶液緩慢地滴加BBr3(12.0mL，127mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)，然后小心地倒入飽和NH4Cl水溶液和EtOAc的0℃混合物中。緩慢地加入固體NaHCO3將水相中和，然后用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到部分B化合物(7.29g，二步產(chǎn)率44％)。
C. 向部分B化合物(6.13g，29.3mmol)在二烷/水(98mL，1∶1溶液)中的溶液依次加入NaHCO3(3.2g，38mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(3.92mL，26.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后分配在EtOAc和水之中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的部分C化合物(10.0g，95％)。
D. 向部分C化合物在MeCN(59mL)中的溶液依次加入K2CO3(2.43g，17.6mmol)和下式的甲磺酸酯(4.93g，17.6mmol) 將反應(yīng)混合物在90℃加熱20小時(shí)，然后冷卻到室溫。溶液分配在EtOAc和水之中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由8∶1至3∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(3.4g，36％)。
E. 向部分D化合物(3.4g，6.25mmol)在THF∶H2O(31mL的2∶1溶液)中的溶液加入LiOH.H2O(0.525g，125mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜14小時(shí)。加入EtOAc，用1N鹽酸將溶液酸化至pH～2。有機(jī)相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，22分連續(xù)梯度，由70∶30的B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA保留時(shí)間＝17.8分)，得到標(biāo)題化合物(2.1g，產(chǎn)率63％)，為白色固體。+＝531.3；1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50(2d，J＝6.6Hz；3H)，2.37(s，3H)，2.94(t，J＝7.0Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.81(m；2H)，4.21(t，J＝6.2Hz，2H)，5.36(m，1H)，6.93(m，6H)，7.28(m，2H)，7.50(m，3H)，7.91(m，2H)實(shí)施例499 標(biāo)題化合物用對于實(shí)施例498化合物所述的同一步驟合成，但是用(R)-4-甲氧基-α-甲基芐胺代替(S)異構(gòu)體，[M+H]+＝531.3；1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50(2d，J＝7.0Hz；3H)，2.37(s，3H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.84(m；2H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，5.35(m，1H)，6.93(m，6H)，7.29(m，2H)，7.50(m，3H)，7.91(m，2H)實(shí)施例500
A. 將4-羥基苯基丁基酮(2.50g，14.0mmol)、2-苯基5-甲基唑-4-乙醇甲磺酸酯(3.30g，11.7mmol)和K2CO3(1.94g，14.0mmol)在乙腈(50mL)中的混合物于Ar氣下回流18小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在水和乙酸乙酯之中。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用1M NaOH水溶液和水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物(3.42g，80％)，為白色固體。
B. 將部分A化合物(3.42g，9.42mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(1.18g，9.42mmol)、Et3N(1.97g，14.1mmol)、NaBH(OAc)3(2.80g，13.2mmol)和HOAc(0.54g，9.42mmol)在DCE(20mL)中的混合物于室溫下攪拌6天。此時(shí)反應(yīng)尚未完全，但已不再進(jìn)行。用NaHCO3飽和水溶液(6mL)使反應(yīng)停止，然后減壓濃縮。殘余物分配在NaHCO3飽和水溶液和EtOAc之中。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和水洗，然后用1M鹽酸萃取(保留在有機(jī)相內(nèi)的未反應(yīng)的起始物)。將水相用NaOH堿化，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到油狀的部分B化合物(365mg，9％)。
C. 向部分C化合物(50mg，0.11mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(40μL)和DMAP(5mg)。將反應(yīng)混合物在60℃加熱6小時(shí)，然后冷卻至室溫，減壓除去揮發(fā)物。將殘余物溶在THF/MeOH/H2O(1mL，2∶2∶1混合物)中，加入LiOH(30mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后用1M鹽酸酸化至pH2。將混合物用EtOAc(30mL)萃取，用水和鹽水(各15mL)洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。此物質(zhì)用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，連續(xù)梯度，由60∶40 A∶B至100％B，30分)，自MeOH/H2O中冷凍干燥后，得到白色固體標(biāo)題化合物。[M+H]+＝573.3實(shí)施例501
A. 將甘氨酸甲酯鹽酸鹽(245mg，1.95mmol)、Et3N(271μL，1.95mmol)和下式的醛(400mg，1.3mmol) 以及無水MgSO4(200mg)在THF(4mL)中的混合物于室溫下攪拌過夜，然后過濾。將濾液減壓濃縮，得到粗制的部分A化合物，它不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
B. 將金屬銦(448mg，3.9mmol)和烯丙基溴(334μL，3.9mmol)在無水DMF(2mL)中的混合物于0℃下攪拌50分。向該混合物中加入粗制的部分A化合物(見上)在無水DMF(2mL)中的溶液，在室溫下激烈攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)。分析型HPLC/MS表明此時(shí)反應(yīng)已完全。將反應(yīng)混合物分配在飽和NH4Cl水溶液和EtOAc之中。有機(jī)相用水(形成乳狀液)和鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的部分B化合物(300mg，二步產(chǎn)率55％)。此物質(zhì)不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
C. 向部分B化合物(150mg，0.36mmol)和Et3N(51μL，0.36mmol)在CH2Cl2(4mL)中的0℃溶液逐滴加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(53μL，0.36mmol)。令反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc 2∶1)，得到油狀的部分C化合物(200mg，98％)。
D. 將部分C化合物(100mg，0.18mmol)和LiOH.H2O(30mg，0.72mmol)在THF∶MeOH∶H2O(1mL，1∶1∶1溶液)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。然后用1N鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH～2。水相用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，自二噁烷中冷凍干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物(80mg，82％)。[M+H]+＝557.2。
實(shí)施例502 A. 將實(shí)施例501部分C化合物(100mg，0.18mmol)在NeOH(10mL)中的溶液于H2氣氛下和室溫在10％Pd/c(50mg)存在下攪拌2小時(shí)，隨后用硅藻土墊濾除催化劑。將濾液減壓濃縮，得到油狀的部分A化合物(100mg，100％)。
B. 標(biāo)題化合物(87mg，90％，白色固體凍干物)是按照由實(shí)施例501部分C化合物合成實(shí)施例501化合物的相同方式由部分A化合物得到的。[M+H]+＝559.2。
實(shí)施例503 向5-甲基2-苯基噻唑-4-基乙醇(50mg，0.23mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中依次加入Et3N(50μL，0.36mmol)和甲磺酰氯((20μL，0.26mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后分配在CH2Cl2和1N鹽酸之中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到無色油狀部分A化合物(68mg，100％)。此物質(zhì)不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
B. 將下式的酚(按照與合成實(shí)施例498部分C化合物相同的步驟制備，只是用溴乙酸乙酯代替溴乙酸甲酯)(18mg，0.048mmol) 和K2CO3(30mg，0.22mol)在MeCN(2mL)中的混合物于60℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，分配在EtOAc和過量的1M鹽酸之中。水相用EtOAc萃取2次，合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(如實(shí)施例498所述)，得到部分B化合物(12mg，43％)。
C. 將部分B化合物(12mg，0.02mmol)和LiOH.H2O((10mg，0.24mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的溶液于室溫下攪拌4小時(shí)。用過量的1M鹽酸將反應(yīng)混合物酸化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(如對于實(shí)施例498所述)，得到標(biāo)題化合物(3mg，26％)，為無色油狀物。[M+H]+＝547.2。
實(shí)施例504 標(biāo)題化合物完全按照與實(shí)施例503相同的方法制備，但是在烷基化步驟中使用下式的〔S〕型對映異構(gòu)體。 [M+H]+＝547.2。
實(shí)施例505 A. 向1-(4-甲氧基苯基)-1-環(huán)丙烷羧酸(250mg，1.3mmol)的二噁烷(8mL)溶液中依次加入Et3N(198μL，1.43mmol)和二苯基磷酰疊氮(307μL，1.43mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后在80℃加熱3小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在EtOAc和水中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物(估計(jì)是相應(yīng)的異氰酸酯)。將此物質(zhì)溶于8M鹽酸(1.8mL)中，室溫下攪拌5分鐘，然后在100℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入乙醚，用過量的固體NaOH小心地將溶液堿化。水相用乙醚(3×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到油狀化合物A(100mg，47％)。此物質(zhì)不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
B. 將部分A化合物(100mg，0.61mmol)、溴乙酸甲酯(103mg，0.67mmol)和三乙胺(102μL，0.73mmol)在THF中的溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和水之中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，CH2Cl2；MeOH，9∶1)，得到油狀的部分B化合物(90mg，62％)。
C. 向部分B化合物(90mg，0.38mmol)在CH2Cl2(12.7mL)中的0℃溶液緩慢加入純BBr3(82μL，0.87mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)，然后分配在冰冷的NH4Cl飽和水溶液與EtOAc之中。倒走有機(jī)相，水層用NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取2次。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到部分C化合物(50mg，59)。
D. 將部分C化合物(50mg，0.22mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯酯(33mg，0.22mmol)和NaHCO3(25mg，0.29mmol)在1∶1的二噁烷水溶液(7.5mL)中的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和水之中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到部分D化合物(45mg，52％)。
E. 將部分D化合物(45mg，0.12mmol)、K2CO3(30mg，0.22mmol)和下式甲磺酸酯(33mg，0.12mmol)在MeCN(4mL)中的混合物于90℃加熱20小時(shí) 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，分配在EtOAc和水中。水相用EtOAc萃取2次，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由9∶1至1∶1己烷∶EtOAc)，得到部分E化合物(42mg，65％)。
F. 將部分E化合物(42mg，0.08mmol)和LiOH.H2O(6mg，0.15mmol)在2∶1的THF∶H2O(3.8mL)中的溶液于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用過量的1M鹽酸酸化至pH2，用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(如實(shí)施例498中所述)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(28mg，68％)。[M+H]+＝543.2。
按照上述步驟，制備了實(shí)施例506至518化合物。
實(shí)施例506 1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.47和1.54(2d，J＝7.5Hz；3H)，2.29(s，3H)，2.37(s，3H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，3.81(2d，J＝18Hz；2H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，5.3(m，1H)，6.94(m，4H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(m，2H)，7.49(m，2H)實(shí)施例508 1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.47和1.54(2d，J＝7.5Hz；3H)，2.37(s，3H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.81(m，2H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，5.36(m，1H)，6.94(m，4H)，7.29(m，2H)，7.49(m，3H)，7.91(m，2H) 實(shí)施例513-518的合成包括使用實(shí)施例541部分B化合物作為烷基化試劑。 實(shí)施例519 A. 將α-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽(108mg，0.7mmol)、Et3N(146μL，111mmol)、NaBH(OAc)3(222mg，11mmol)和下式的醛(215mg，0.7mmol)在DCE(5mL)中的混合物于室溫下攪拌21小時(shí)。 因?yàn)槿詺埩粢恍┢鹗嘉铮蕦⒎磻?yīng)混合物在55℃加熱4小時(shí)(無進(jìn)一步反應(yīng))。加入飽和的NaHCO3水溶液，減壓除去揮發(fā)物。殘余物分配在水和EtOAc之中。水相用EtOAc萃取(2x)。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用1M鹽酸萃取。水相用固體NaOH堿化并用EtOAc萃取2次。將有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到粗制的部分A化合物(174mg，61％)。
B. 將部分A化合物(120mg，0.29mmol)在LiOH水溶液(2.0mL，在1∶1∶1的THF∶MeOH∶H2O混合物中的0.3M溶液)中的溶液于室溫下攪拌過夜。用1M鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH～2，然后減壓濃縮，用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，連續(xù)梯度由40∶60 B∶A至100％B 30分，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分B化合物(60mg，53％)，為漿狀物。
C. 將部分B化合物(25mg，0.06mmol)、氯甲酸4-甲氧基苯酯(20μL)在吡啶(1mL)中的溶液于60℃加熱6小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在EtOAc(2mL)和1M鹽酸(1mL)之中。將有機(jī)相減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，連續(xù)梯度由40∶60 B∶A至100％B，20分，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(4mg，12％)，為白色泡沫狀物。[M+H]+＝545.3按照此前敘述的步驟，制備實(shí)施例520至535化合物。
實(shí)施例520-535
實(shí)施例536 A. 向(R)-(-)-乳酸酯(3.0g，29mmol)和Et3N(4.8mL，35mmol)在CH2Cl2(60mL)中的0℃溶液加入甲磺酰氯(2.67mL，35mmol)。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后分配在CH2Cl2和1M鹽酸(各100mL)中。有機(jī)相用水和鹽水洗，干燥(MgSO4)，在不加熱下減壓濃縮，得到油狀的標(biāo)題化合物(4.5g，86％)，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
B. 將部分A化合物(1.42g，6.0mmol)，(R)-4-甲氧基-α-甲基芐胺(300mg，2.0mmol)和K2CO3(828mg，6.0mmol)在MeCN(20mL)中的混合物于70℃加熱17小時(shí)(仍殘留一些起始物)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾、減壓除去揮發(fā)物。殘余物分配在EtOAc和水中。有機(jī)相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由99∶1至99∶3的CHCl3∶MeOH)，得到部分B化合物(330mg，70％)，為油狀物。
C. 向部分B化合物(330mg，1.39mmol)在CH2Cl2(3mL)中的0℃溶液緩慢地滴加BBr3(3.0mL的1M CH2Cl2溶液，30mmol)。將反應(yīng)混合物在10℃攪拌3小時(shí)，然后小心地加入飽和NH4Cl水溶液和CH2Cl2使反應(yīng)停止。分離出的水相通過慢慢加入固體NaHCO3中和，然后用EtOAc萃取二次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的部分C化合物(150mg，48％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
D. 向部分C化合物(300mg，1.35mmol)在二烷∶水(6mL，1∶1溶液)中的溶液依次慢慢加入NaHCO3(500mg，5.95mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(300μL，2.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后分配在EtOAc和水中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的殘余物，將其色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(330mg，66％)。
E. 向部分D化合物(330mg，0.88mmol)在MeCN(20mL)中的溶液依次加入K2CO3(165mg，1.2mmol)和下式的甲磺酸酯(337mg，1.2mmol) 將反應(yīng)混合物在95℃加熱16小時(shí)，然后冷卻至室溫并過濾。將濾液減壓濃縮，然后分配在乙酸乙酯和水中。有機(jī)相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分E化合物(350mg，71％)。
F. 向部分E化合物(350mg，0.62mmol)在THF∶H2O(15mL，2∶1溶液)中的溶液加入LiOH.H2O(52mg，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜14小時(shí)，然后加入EtOAc，溶液用1N鹽酸酸化至pH約2。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，20分連續(xù)梯度，由50∶50 B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA；保留時(shí)間＝26分)，自二烷中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(208mg，產(chǎn)率61％)，為白色固體。[M+H]+＝545.3實(shí)施例537-539按照上述的步驟，制備實(shí)施例537-539化合物。
實(shí)施例540 A. 向5-甲基-2-苯基唑-4-基乙醇(5.0g，24.6mmol)、丙酮合氰化氫(3.35mL，36.9mmol)和Ph3P(7.5g，29.5mmol)在THE(60mL)中的0℃溶液逐滴加入DEAD(6.0mL，36.9mmol)。加完后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶乙酸乙酯 2∶1)，得到部分A化合物(4.5g，86％)，為油狀物。
B. 將部分A化合物(4.5g，21.2mmol)和濃硫酸(20mL)在EtOH(10mL)中的溶液加熱回流過夜。將溶液減壓濃縮至原始體積的1/3，然后小心地加入EtOAc(150mL)和水(100mL)。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)和鹽水(150mL)洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的油。將此物質(zhì)色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc 2∶1)，得到部分B化合物(2.1g，38％)，為晶態(tài)固體。
C. 在N2氣氛下向部分B化合物(2.1g，8.1mmol)在THF(6mL)中的-78℃溶液滴加LiALH4(16mL，1.0M的THF溶液，16mmol)。將混合物溫?zé)嶂?℃，在0℃下攪拌30分，此后用TLC(己烷∶乙酸乙酯1∶1)確定反應(yīng)已完全。依次加入鹽酸(1.0mL的1M溶液，1mmol)和飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10mL)，將混合物在室溫下攪拌30分?；旌衔镉肊tOAc(100mL)萃取，用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到粗制的部分C化合物(1.78g，97％)，為白色固體，不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
D. 向部分C化合物(670mg，3.09mmol)和Et3N(516μL，3.71mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液加入甲磺酰氯(286μL，3.71mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分，此時(shí)TLC(己烷∶乙酸乙酯2∶1)檢測反應(yīng)已完全。將該混合物分配在CH2Cl2(60mL)和水(40mL)之中。有機(jī)相用鹽水(40mL)洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到部分D化合物(910mg，100％)，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
E. 將部分D化合物(380mg，1.29mmol)、4-羥基苯甲醛(188mg，1.55mmol)和K2CO3(214mg，1.55mg)在MeCN(12mL)中的混合物于油浴中回流17小時(shí)。此時(shí)HPLC/MS指示所有的部分D起始化合物已耗盡(但有相當(dāng)大量的水解副產(chǎn)物，部分C化合物)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濾除固體沉淀物。將濾液減壓濃縮，分配在EtOAc(60mL)和水(40mL)中。有機(jī)相用鹽水(40mL)洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。將此物質(zhì)色譜分離(SiO2，階式梯度，由4∶1至1∶2的己烷∶乙酸乙酯)，得到油狀的部分E化合物(150mg，36％)，以及部分C化合物(100mg，36％)。
F. 將部分E化合物(150mg，0.50mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(75mg，0.60mmol)和Et3N(84μL，0.60mmol)在MeOH(5mL)中的混合物于室溫下攪拌6小時(shí)，然后小心地分批加入NaBH4(50mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓除去揮發(fā)物。殘余物分配在EtOAc和水之中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到部分F化合物(180mg，75％)，為油狀物。
G. 將部分F化合物(23mg，0.060mmol)、Et3N(10μL，0.66mmol)和氯甲酸4-甲苯酯(10μL，0.066mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物溶在THF/MeOH/H2O(1mL，2∶2∶1混合物)溶液中，加入LiOH.H2O(14mg，0.33mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在1M鹽酸和乙酸乙酯中。將有機(jī)萃取液減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(YMC ODS S5 30mm×250mm柱，25分連續(xù)梯度，由40％B∶60％A至100％B，在100％B停留15分，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA，流速＝25mL/分)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(13mg，二步產(chǎn)率45％)。[M+H]+＝515.3實(shí)施例541
A. 向苯甲醛(23.8g，234mmol)在EtOAc(150mL，預(yù)先用HCl氣飽和)中的溶液中一次加入2，3-丁二酮-肟(25.0g，234mmol)，將形成的溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。分析HPLC指示所有的起始物已耗盡。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到白色固體部分A化合物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
B. 向部分A化合物的CHCl3(200mL)溶液中逐滴加入POCl3(30mL，320mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌12小時(shí)，然后減壓濃縮。棕色的殘余物分配在EtOAc(300mL)和1N NaOH水溶液中。有機(jī)相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，Et2O)，得到淺棕色固體狀部分B化合物(41.5g，86％)(分析型HPLC和1H-NMR分析表明純度大于95％)。
C. 將4-羥基苯甲醛(20g，160mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(22g，180mmol)和Et3N(25mL，180mmol)在MeOH(200mL)中的溶液于室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，分批加入NaBH4(9.0g，240mmol)，其間維持反應(yīng)物溫度低于室溫。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后減壓濃縮，得到粗制的部分C化合物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
D. 向粗制的部分C化合物在乙醚(300mL)和水(200mL)中的溶液加入NaHCO3(20g，240mmol，一次加入)和氯甲酸4-甲苯酯(15mL，150mmol，逐滴加入)。將該兩相反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。然后用乙醚(2×200mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(2×50mL)洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(40.8g，二步產(chǎn)率76％)，為油狀物。
E. 將部分B化合物(14.5g，70mmol)、部分C化合物(21.6g，67mmol)和K2CO3(18.4g，134mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液于80℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓除去揮發(fā)物。棕色的油質(zhì)殘余物分配在乙酸乙酯(250mL)和鹽水(100mL)中。水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(23.6g，71％)，為無色油狀物。
F. 將部分D化合物(23.6g，47.4mmol)和LiOH.H2O(4.0g，95mmol)在THF(200mL)和水(120mL)中的溶液于室溫下攪拌4小時(shí)。然后用1N鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH約2。水相用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到油狀殘余物，將其自EtOAc中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(19.4g，84％)。[M+H]+＝487.23；1H NMR(CD3OD；400MHz)δ2.32(s，3H)，2.46(s，3H)，3.99&4.04(2s，2H)，4.47&4.54(2s，2H)，5.01 and 5.00(2s，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(m，2H)；7.49(m，3H)，8.01(m，2H)；1H NMR(CDCl3；400MHz)δ2.31(s，3H)，2.44(s，3H)，4.00(s，2H)，4.55(2s，2H)，5.00(2s，2H)；6.99(m，4H)；7.13(m，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)；7.31(m，2H)；7.44(s，3H)；8.01(s，2H)
實(shí)施例542 A. 將2-苯基-5-甲基噁唑-4-乙酸(470mg，2.17mmol，Maybridge)、N-氧化吡啶(830mg，8.74mmol)和乙酸酐(350mg，3.57mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在90℃加熱12小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物分配在EtOAc和1M鹽酸中。有機(jī)相用飽和NaHCO3、鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到深棕色油狀物。將其色譜分離(SiO2，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到油狀的部分A化合物(143mg，35％)。
B. 向部分A化合物(600mg，3.21mmol)和Ph3P(3.37g，12.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的0℃溶液逐滴加入CBr4(2.13g，6.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。將該溶液在0℃攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物色譜分離(85∶15的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分B化合物(1.08g，98％)，為淺黃色固體。
C. 在25分鐘內(nèi)向部分B化合物(1.12g，3.26mmol)在THF(60mL)中的-78℃溶液逐滴加入正丁基鋰(4.2mL，1.6M己烷溶液，6.72mmol)，其間保持內(nèi)部溫度不超過-71℃。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后慢慢溫?zé)嶂?℃。隨后一次加入低聚甲醛(305g)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí)，接著用NH4Cl飽和水溶液使反應(yīng)停止。水相用EtOAc萃取2次，合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到深色油狀物。將其色譜分離(SiO2，3∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到部分C化合物(466mg，67％)，為黃色固體。
D. 向部分C化合物(466mg，2.19mmol)和Et3N在CH2Cl2中的0℃溶液逐滴加入甲磺酰氯(190μL，2.45mmol)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后分配在CH2Cl2和冷的1M鹽酸中。有機(jī)相用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，3∶2的己烷∶乙酸乙酯)，得到標(biāo)題D化合物(533mg，84％)，為灰白色固體。
E. 將部分D化合物(198mg，0.68mmol)、4-羥基苯甲醛(96mg，0.79mmol)和K2CO3(141mg，1.02mmol)在CH3CN(13mL)中的混合物于70℃加熱3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。將揮發(fā)物減壓蒸發(fā)，殘余物分配在EtOAc和1M NaOH水溶液中。有機(jī)相用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到黃色油狀的部分E化合物粗品(190mg，88％)，不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
F. 將部分E化合物(123mg，0.39mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(248mg，1.98mmol)和Et3N(600μL，4.3mmol)在DCE(15mL)中的混合物于室溫下攪拌15分鐘，然后一次加入NaBH(OAc)3H(262mg，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，隨后再加入NaBH(OAc)3H(200mg，0.94mmol)。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，此后又加入NaBH(OAc)3H(200mg，0.94mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，此時(shí)所有的部分E化合物已耗盡。將反應(yīng)混合物分配在CH2Cl2和NaHCO3水溶液中。水相用CH2Cl2萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥后減壓濃縮。將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，階式梯度，由1∶1至2∶3的己烷∶乙酸乙酯)，得到無色油狀的部分F化合物(120mg，79％)，它在放量時(shí)固化。
G. 向部分F化合物(180mg，0.46mmol)和吡啶(100μL，1.24mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(105μL，0.71mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，然后分配在NaHCO3水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶2)，得到部分G化合物(232mg，93％)，為無色油狀物。
H. 向部分G化合物(232mg，0.43mmol)在THF∶H2O(12mL，5∶1混合物)中的溶液加入LiOH.H2O(1.3mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后用1M鹽酸酸化，并用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×75mm柱，流速＝20mL/min，連續(xù)梯度，由70∶30 B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TEA)，得到標(biāo)題化合物(160mg，71％)，為白色固體。[M+H]+＝527.2
實(shí)施例543 A. 將5-甲基-2-苯基唑-噁4-基乙酸(4.0g，18mmol)和濃鹽酸(2mL)在MeOH(60mL)中的溶液加熱回流過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物分配在水和乙酸乙酯中。有機(jī)相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮得到粗制的部分A化合物，為無色油狀物(4.00g，94％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
B. 向LDA(15.0mL，2.0M的庚烷/THF溶液，30mmol，Aldrich)的-78℃溶液中依次滴加部分A化合物(2.3g，10mmol)在THF(6mL)中的溶液和HMPA(500μL，2.9mmol)。將溶液在-78℃攪拌30分，然后滴加甲基碘(1.87mL，30mmol)。將該溶液在-78℃攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂?℃，在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液分配在飽和NH4Cl水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到粗制的部分B化合物(1.90g，78％)，為無色油狀物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
C. 向LDA(7.0mL，2.0M庚烷/THF溶液，14mmol，Aldrich)的-78℃溶液依次滴加部分B化合物(1.8g，7.3mmol)在THF(5mL)中的溶液和HMPA(500μL，2.9mmol)。將溶液在-78℃攪拌1小時(shí)，然后滴加甲基碘溶液(1mL，11mmol)。將該溶液在-78℃攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂?℃，在0℃下攪拌1小時(shí)。隨后將反應(yīng)液分配在飽和NH4Cl水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物與自另一反應(yīng)(自670mg部分B化合物)得到的產(chǎn)物合并，色譜分離(SiO2，9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分C化合物(2.60g，95％)，為無色油狀物。
D. 向部分C化合物(1.2g，4.63mmol)在THF(3mL)中的-78℃溶液于N2氣氛下逐滴加入LiALH4(1.0mL，1.0M的THF溶液)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂?℃，在0℃攪拌30分。小心地加入1M酒石酸鉀鈉水溶液使反應(yīng)停止，隨后加水。水相用EtOAc萃取。合并的有機(jī)萃取液用水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的部分D化合物(1.01g，94％)，為油狀物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
E. 在5分鐘內(nèi)向部分D化合物(700mg，3.0mmol)、Ph3P(1.2g，4.6mmol)和4-羥基苯甲醛(406mg，3.3mmol)在THF(10mL)中的80℃溶液分兩批加入DEAD(720μL，mmol)。將溶液在80℃攪拌1小時(shí)(仍殘留有起始物)，然后減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由9∶1至5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分E化合物(160mg，16％)。
F. 將部分E化合物(250mg，0.75mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(141mg，1.13mmol)和Et3N(157μL，1.13mmol)在甲醇(30mL)中的溶液于室溫下攪拌過夜。小心地加入過量的固體NaBH4，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物分配在水和EtOAc之中。有機(jī)相用鹽水洗，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到粗制的部分F化合物(300mg，98％)，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
G. 向部分F化合物(150mg，0.37mmol)和Et3N(51μL，0.37mmol)在CH2Cl2(5mL)中的0℃溶液加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(55μL，0.37mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物色譜分離(SiO2，5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分G化合物(130mg，63％)。
H. 將部分G化合物(130mg)和LiOH.H2O(39mg)在水/THF/MeOH(2mL，1∶2∶2混合物)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用1.0M鹽酸酸化，然后用EtOAc萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓濃縮得到殘余物，將其用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS反相C18，30×250mm柱，流速＝25mL/min，連續(xù)梯度，由50％A∶B至100％B，20分，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，然后自二噁烷中冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物(58mg，46％)，為白色凍干物。[M+H]+＝545.4
實(shí)施例544 標(biāo)題化合物以與實(shí)施例543相似的方式制備，但是用3-羥基苯甲醛代替4-羥基苯甲醛(在制備實(shí)施例543部分E化合物中)。[M+H]+＝545.4實(shí)施例545 A.
將下式的炔(38mg，0.065mmol，以與實(shí)施例542部分G化合物完全類似的方式合成，但是用甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替甘氨酸甲酯鹽酸鹽) 喹啉(80mg，0.62mmol)和Lindlar催化劑(8mg，Pd/CaCO3，Aldrich)在甲醇(8mL)中的混合物于0℃和H2氣氛下攪拌20分。然后再加Lindlar催化劑(8mg，Pd/CaCO3，Aldrich)，在0℃和H2氣氛下繼續(xù)攪拌25分鐘，之后反應(yīng)完全。將混合物過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC(YMC S5 ODS 20×100mm柱，流速＝20mL/min，連續(xù)梯度20分，由80∶20的B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(22mg，56％)，為無色油狀物。
B. 向部分A化合物(3mg，0.005mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液滴加TFA(0.25mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物溶在CDCl3中，經(jīng)棉塞過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.5mg，55％)，為無色油狀物。[M+Na]+＝551.0按照上述步驟，制備實(shí)施例546-556化合物。
實(shí)施例546-556 實(shí)施例555 A. 將下式的甲磺酸酯(124mg；0.43mmol) 3-羥基苯甲醛(62mg，0.51mmol)和K2CO3(94mg，0.68mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物于70℃加熱48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻于室溫，加入EtOAc，混合物用1M NaOH水溶液及鹽水洗，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到部分A化合物(71mg，52％)，為無色的油狀物。[M+H]+＝318.2
B. 向部分A化合物(71mg，0.22mmol)、甘氨酸鹽酸鹽(140mg，1.11mmol)和三乙胺(0.3mL，2.16mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物加入NaBH(OAc)3(150mg)。室溫下攪拌16小時(shí)后(反應(yīng)未完全)，再加入150mg NaBH(OAc)3。再過3小時(shí)后又加入NaBH(OAC)3(150mg，總計(jì)2.12mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。此時(shí)反應(yīng)不完全，加入飽和的NaHCO3水溶液，水相用CH2Cl2萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶EtOAc＝4∶6)，得到部分B化合物(81mg，93％)，為無色油狀物。
C. 向部分B化合物(10mg，0.026mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中依次加入吡啶(10μL，0.12mmol)和氯甲酸4-甲氧基苯酯(10μL，0.067mmol)(均在0.1mL CH2Cl2中)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，然后分配在1N鹽酸和乙酸乙酯中。有機(jī)相用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS30×75mm柱，流速＝20mL/min，連續(xù)梯度，由70∶30 A∶B至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1 H2O∶MeOH∶TFA和溶劑B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分C化合物(9mg，65％)。
D. 向部分C化合物(9mg，0.017mmol)在2∶1的THF∶H2O(3mL)中的溶液加入LiOH(6mg，0.14mmol)。將溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用過量的1M鹽酸酸化。該溶液用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。粗產(chǎn)物使用上述的同樣條件用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(6mg，68％)，為無色的薄膜。[M+H]+＝527.2實(shí)施例556 標(biāo)題化合物使用與實(shí)施例555相同的步驟由實(shí)施例555部分B化合物合成。用氯甲酸4-甲酯?；?經(jīng)HPLC純化后為67％)，隨后用LiOH水解，得到標(biāo)題化合物(5mg，HPLC純化后產(chǎn)率57％)。[M+H]+＝511.4。
實(shí)施例557 A. 將2-氨基-5-甲酚(5.0g，40mmol)、KOH(3.2g，57mmol)在EtOH(50mL)和CS2(40mL)中回流8小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物分配在1M鹽酸(100mL)和EtOAc(200mL)，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到部分A化合物(4.0g，60％)，為白色粉末。
B. 將部分A化合物(3.2g，19mmol)和PCL5(3.75g，19mmol)在甲苯(150mL)中的溶液加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物依次用水和NaHCO3水溶液洗，然后用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到部分B化合物(4.0g)，為粗制的油狀物。此物質(zhì)不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
C. 將1，3-芐基甘氨酸氨基酯(150mg，0.39mmol)、部分B化合物(100mg，0.59mmol)和三乙胺(0.2mL，1.98mmol)在THF(5mL)中的溶液于封管中在100℃加熱四天。此時(shí)LC/MS顯示所有的起始物已耗盡。加入LiOH水溶液(0.5mL 1M溶液)，在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物減壓濃縮得到油狀物，經(jīng)制備型HPLC(如同實(shí)施例495)純化，得到固態(tài)的標(biāo)題化合物(72mg，37％)。
實(shí)施例558 將1，4芐基甘氨酸氨基酯(50mg，0.13mmol)、實(shí)施例557部分B化合物(100mg，0.59mmol)和三乙胺(0.2mL，1.98mmol)在THF(5mL)中的溶液在封管中于100℃加熱4天。此時(shí)LC/MS表明所有的起始物均已耗盡。加入LiOH水溶液(0.5mL，1M溶液)，在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物減壓濃縮得到油狀物，用制備型HPLC純化(如實(shí)施例495)，得到標(biāo)題化合物固體(26mg，40％)。
實(shí)施例559 A. 向丙酰乙酸甲酯(4.6g，35mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液逐滴加入Br2(5.6g，35mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液，將形成的混合物在0℃攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笙蚧旌衔镏泄娜肟諝?小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物得到油質(zhì)殘?jiān)?，將其分配在EtOAc(100mL)和飽和NaHCO3水溶液中。有機(jī)相用鹽水洗，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到粗制的部分A化合物(7.4g，產(chǎn)率＞95％，純度＞90％)，為油狀物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)。
B. 將部分A化合物(1.5g，7.2mmol)和4-甲氧基苯甲酰胺(1.0g，6.6mmol)的混合物在100℃加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物色譜分離(SiO2，5％丙酮/CH2Cl2)，得到部分B化合物(0.57g，33％)。
C. 向上述酯(0.57g，2.3mmol)在THF(10mL)中的溶液于10分鐘內(nèi)逐滴加入LiALH4(2.5mL，1M THF溶液，2.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，加入幾滴水使反應(yīng)停止，然后分配在EtOAc(50mL)和鹽水(10mL)中。有機(jī)相用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到部分C化合物(0.52g，＞95％)，為油狀物，不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
D. 將部分C化合物(0.52g，2.3mmol)、CH3SO2Cl(0.25mL，3.3mmol)和Et3N(0.5mL，3.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物于室溫下攪拌12小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物色譜分離(SiO2，4％丙酮/CH2Cl2)，得到部分D化合物(0.61g，二步產(chǎn)率85％)，為無色油狀物。
E. 向粗制的實(shí)施例541部分C化合物(用4-羥基苯甲醛〔2.0g，16mmol〕和甘氨酸甲酯鹽酸鹽〔2.3g，18mmol〕合成)在二噁烷∶水(100mL，1∶1混合物)中的混合物依次加入NaHCO3(2.5g，30mmol，一次加入)和氯甲酸甲氧基苯酯(2.0mL，14mmol逐滴加入)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后用EtOAc(4×150mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，3％丙酮/CH2Cl2)，得到部分E化合物(2.4g，44％)，為無色油狀物。
F. 將部分E化合物(86mg，0.25mmol)、部分D化合物(60mg，0.20mmol)和K2CO3(50mg，3.7mmol)在DMF(3mL)中的混合物在80℃加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物色譜分離(SiO2，7∶3己烷∶EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(41mg，36％)，為無色油狀物。
G. 將部分F化合物(41mg，0.071mmol)和LiOH.H2O(34mg，0.8mmol)在THF/H2O(2mL，2∶1混合物)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。用1M鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH約2，然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×250mm柱，流速＝25mL/min，30分連續(xù)梯度，由50％A∶50％B至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到無色油狀標(biāo)題化合物(17mg，40％)。[M+H]+＝547.23實(shí)施例560 A.
將下式的甲磺酸酯(18mg，0.061mmol) 和下式的酯(見實(shí)施例503部分B化合物的合成，50mg，0.13mmol) 及K2CO3(17mg，0.34mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物于70℃加熱24小時(shí)。再加K2CO3(30mg)和CH3CN(1mL)，將混合物在75℃再加熱48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入EtOAc，混合物用1N NaOH水溶液和鹽水洗。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。將其用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 50×75柱，連續(xù)梯度，由70∶30的B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物(13mg，35％)，為無色油狀物。
B. 向部分A化合物(12mg，0.021mmol)在2∶1的THF∶H2O(1.5mL)中的溶液加入LiOH(8mg，0.19mmol)。將此溶液在室溫下攪拌24小時(shí)后用過量的1N鹽酸酸化。用EtOAc(2×5mL)萃取，合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物采用上述的同樣條件用制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(6.4mg)，為無色的薄膜。[M+H]+＝541.3實(shí)施例561 A.
將下式的甲磺酸酯(18mg，0061mmol) 和下式的酚(50mg，0.13mmol) 及K2CO3(17mg，0.34mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物于70℃加熱24小時(shí)。再加K2CO3(30mg)和CH3CN(1mL)，將混合物在75℃再加熱48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入EtOAc，混合物用1M NaOH水溶液和鹽水洗。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。將其用制備型HPLC純化(YMC 55 ODS 50×75mm柱，連續(xù)梯度由70∶30的B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到無色油狀部分A化合物(13mg，35％)。
B.
向部分A化合物(12mg，0.021mmol)在2∶1的THF∶H2O(1.5mL)中的溶液加入LiOH(8mg，0.19mmol)。將溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用過量的1M鹽酸酸化。溶液用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，采用上述的同樣條件，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+＝541.3實(shí)施例562 A. 將4-碘苯甲醛(1.0g，4.31mmol)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.65g，5.17mmol)和Et3N(0.50g，4.95mmol)在甲醇(15mL)中的溶液于室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，分批加入NaBH4(230mg，6.0mmol)的甲醇(15mL)溶液。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物(不加熱)，將殘余物分配在NaHCO3水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc萃取(3x)。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到部分A化合物，為油狀物。此物質(zhì)不作進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
B. 向粗制的部分A化合物和Et3N(0.80g，8.00mmol)在CH2Cl2中的溶液加入氯甲酸4-甲氧基苯酯(0.93g，5.00mmol)的CH2Cl2溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后分配在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc中。水相用EtOAc萃取2次，合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮得到殘余物，將其色譜分離(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到部分B化合物(1.2g，61％)，為油狀物。
C. 向DL-炔丙基甘氨酸(3.0g，26.5mmol)在吡啶(20mL，247mmol)中的0℃溶液逐滴加入苯甲酰氯(3.73g，26.5mmol)。將此溶液溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)。加入乙酸酐(10mL)，將混合物在90℃攪拌2小時(shí)。用水(35mL)稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)；合并的有機(jī)萃取液依次用1N鹽酸、水、NaHCO3水溶液和水洗。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將粗產(chǎn)物色譜分離(SiO2，階式梯度，由5∶1至3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分C化合物(1.0g，17％)，為橙色固體。
D. 將部分C化合物(1.0g，4.65mmol)、三氟乙酸酐(3mL)和TFA(3mL)的溶液在封管中于40℃加熱8小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物溶在乙酸乙酯(50mL)中。該溶液用飽和NaHCO3水溶液反復(fù)洗，直至除掉有機(jī)相中的所有酸，然后用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，6∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到部分D化合物(800mg，87％，HPLC分析純度＞98％)，為油狀物。
E. 將部分D化合物(100mg，0.507mmol)、部分B化合物(254mg，0.558mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)和(Ph3P)2PdCl2(4mg，0.005mmol)在二乙胺(2mL)中的混合物于N2氣和室溫下攪拌3小時(shí)。此時(shí)HPLC/MS顯示所有的起始物已耗盡，并且存在所要產(chǎn)物的相應(yīng)峰。將反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由5∶1至2∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到部分E化合物(200mg，75％)，為油狀物。
F. 將部分E化合物(20mg，0.038mol)在HOAc/濃鹽酸(1mL的10∶1溶液)中的溶液于45℃攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS反相柱，30×250mm，流速＝25mL/min，30分連續(xù)梯度，由50∶50的A∶B至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(6.8mg，35％)，為冷凍干燥物。[M+H]+＝511.2實(shí)施例563
A. 將實(shí)施例562部分E化合物(38mg，0.072mmol) 在MeOH(5mL)中的溶液于H2氣氛和10％Pd/C催化劑(10mg)存在下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾除催化劑，將濾液減壓濃縮，得到部分A化合物(35mg，92％)，為油狀物。
B. 將部分A化合物(35mg，0.066mmol)在LiOH水溶液(1mL，1M溶液)和THF(5mL)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用過量的1M鹽酸酸化，用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC(YMC S5 ODS反相柱，30×250mm，流速＝25mL/min，30分連續(xù)梯度，由50∶50 A∶B至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，自二噁烷中冷凍干燥后，得到白色固體標(biāo)題化合物(31mg，87％)。[M+H]+＝515.9。
實(shí)施例564 將實(shí)施例562部分E化合物(20mg，0.038mmol) 和LiOH水溶液(1mL，1M溶液，1mmol)在THF(2mL)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用過量的1M鹽酸酸化，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS反相柱，30×250mm，流速＝25mL/min，30分連續(xù)梯度，由50∶50 A∶B至100％，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到白色固體(9mg，46％)。[M+H]+＝511.2
實(shí)施例565 A. 將實(shí)施例562部分E化合物(80mg，0.15mmol) 喹啉(2μL，0.01mmol)和Lindlar催化劑(7mg，5％Pd/CaCO3)在甲苯(2mL)中的混合物于H2氣氛下攪拌2小時(shí)。再加入Lindlar催化劑(20mg)，在H2下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，此后分析HPLC指示反應(yīng)已完全。將反應(yīng)混合物過濾(硅藻土)，濾液減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至2∶1，己烷∶乙酸乙酯)，得到部分A化合物
B. 將部分A化合物和LiOH水溶液(1mL，1M溶液；1mmol)在THF中的溶液于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用過量的1M鹽酸酸化，用EtOAc萃取2次。將合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(如同實(shí)施例495)，得到白色固體標(biāo)題化合物(14mg，18％)。[M+H]+＝513.3實(shí)施例566(外消旋) A. 向?qū)嵤├?65部分A化合物(60mg，0.11mmol) 在DCE(3mL)中的0℃溶液滴加二乙基鋅(43μL，0.29mmol)。將該溶液在0℃攪拌10分鐘，然后加入碘氯甲烷(244μL，0.57mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下攪?小時(shí)，然后小心地加入鹽酸(1mL，1M溶液)使反應(yīng)停止。水層用EtOAc萃取2次，合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥，減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到粗制的部分A化合物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
B. 將粗制的部分A化合物和LiOH水溶液(1mL，1M溶液，1mmol)在THF中的溶液于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用過量的1M鹽酸酸化，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(條件)，得到白色固體標(biāo)題化合物(7mg，二步產(chǎn)率12％)。[M+H]+＝527.2
實(shí)施例567 A. 將實(shí)施例562部分D化合物(300mg，1.52mmol) N-溴丁二酰亞胺(297mg，1.67mmol)和AgNO3(28mg，0.19mmol)在丙酮(2mL)中的混合物于室溫下攪拌30分。將混合物過濾，濾液減壓蒸發(fā)。將殘余物色譜分離(SiO2，己烷∶乙酸乙酯5∶1)，得到部分A化合物(320mg，76％)，為黃色晶體。
B. 在N2氣氛下向部分A化合物(320mg，1.2mmol)、Ph3P(13mg，0.05mmol)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(5mg，0.006mmol)在THF(1mL)中的溶液逐滴加入Bu3SnH(700μL，2.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入KF水溶液(7mL，1M溶液)使反應(yīng)停止。將該混合物激烈攪拌過夜，然后用EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)萃取液用水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。將殘余的油狀物色譜分離(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到部分B化合物(200mg，35％)，為油狀物。另外還得到副產(chǎn)物乙烯基化合物(100mg，43％)。 C. 在N2氣氛下將部分B化合物(100mg，0.020mmol)和實(shí)施例562部分B化合物(100mg，0.22mmol) 及(Ph3P)4Pd°(3mg，0.002mmol)在甲苯中的溶液于100℃加熱過夜。減壓除去揮發(fā)物，將殘余物色譜分離(SiO2，階式梯度，由3∶1至2∶1己烷∶EtOAc)，得到部分C化合物。
D. 將粗制的部分C化合物在LiOH水溶液(1mL，1M溶液)和THF(5mL)中的溶液于室溫下攪拌過夜。用過量的1M鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有機(jī)萃取液用Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS反相柱，30×250mm，流速＝25mL/min，30分連續(xù)梯度，由50∶50 A∶B至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，自二噁烷中冷凍干燥后得到白色固體標(biāo)題化合物(23mg，20％)。[M+H]+＝513.3實(shí)施例568至572按照此前和工作實(shí)施例中所述的步驟，制備以下化合物。
實(shí)施例573 A. 向下式的氨基酯(27mg，0.073mmol) 5-甲基-2-苯基噻唑-4-基乙醇(25mg，0.11mmol，Maybridge)、樹脂結(jié)合的Ph3P(27mg，0.081mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物中加入DEAD(20μL，0.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)后過濾。將濾液減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×100mm柱，流速＝50mL/min，連續(xù)梯度由30∶70 B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分A化合物。
B. 將部分A化合物在TFA(1mL)中的溶液于室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(11mg，26％)，為棕色油狀物(分析型HPLC指示純度為94％)。[M+H]+＝517.2實(shí)施例574 A. 向下式的氨基酯(31mg，0.082mmol) 5-甲基-2-苯基噻唑-4-基乙醇(25mg，0.11mmol，Maybridge)和樹脂結(jié)合的Ph3P(32mg，0.096mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物加入DEAD(20μL，0.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗制的部分A化合物。
B. 將粗制的部分A化合物和LiOH.H2O(20mg，0.48mmol)在THF∶MeOH∶H2O(1mL，3∶1∶1混合物)中的溶液于室溫下攪拌過夜。用1N鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH約4，然后用EtOAc萃取2次。將合并的有機(jī)萃取液減壓濃縮，殘余物用制備型HPLC純化(YMC S5 ODS 30×100mm柱，流速＝50mL/min，10分鐘連續(xù)梯度，由30∶70的B∶A至100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到標(biāo)題化合物(16mg，34％)，為棕色油(分析型HPLC純度95％)。[M+H]+＝565.2
實(shí)施例575 A. 在30分鐘內(nèi)向2，4-二溴-3-戊酮(Avocado Chemicals，19.6g，80mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液滴加Et3N(30mL，210mmol)，將形成的溶液加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰中，用濃鹽酸酸化。將有機(jī)相減壓濃縮，得到的油狀物分餾(13mmHg下沸點(diǎn)42-45℃)，得到油狀的部分A化合物(6.0g，46％，含約20％起始物)。
B. 將實(shí)施例559部分E化合物(0.60g，1.7mmol)。 部分A化合物(0.60g，3.7mmol)和K2CO3(1.0g，7.3mmol)在苯(20mL)中的混合物于室溫下攪拌12小時(shí)。此時(shí)TLC指示約消耗了50％起始物，反應(yīng)已停止。將反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。將殘余物色譜分離(SiO2，3％丙酮/CH2Cl2)，得到油狀的部分B化合物(0.41g，47％)。
C. 將部分B化合物(40mg，0.080mmol)和硫代異煙酰胺(50mg，0.36mmol)在甲苯/EtOH(3mL，1∶1)中的溶液于55℃加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(YMCS5 ODS 30×250mm，連續(xù)30分梯度由30％B∶70％A至在30分時(shí)100％B，其中溶劑A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA，溶劑B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)，得到部分C化合物(17mg，39％)，為油狀物。
D. 將部分C化合物(17mg，0.031mmol)和LiOH.H2O(40mg，1mmol)在THF/H2O(3mL，2∶1混合物)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸酸化，然后分配在水(2mL)和EtOAc(5mL)中。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到白色固體標(biāo)題化合物(13.7mg，81％)。[M+H]+＝534.2實(shí)施例576至580按照以上及工作實(shí)施例中所述的步驟，制備了以下化合物。 實(shí)施例581和582按照對實(shí)施例313和314所述的一般步驟制備。 實(shí)施例583和584按照以上(例如對于實(shí)施例139)所述的一般方法使用4-甲氧基苯硫酚合成。
實(shí)施例584 1H NMR(CDCl3；400MHz)δ2.42(s，3H)，3.04(br s；2H)，3.79(s，3H)，4.03(br s，2H)，4.25(br s，2H)，4.70(brs，2H)，6.8-7.0(m，5H)，7.15-7.30(m，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.95-8.05(m，2H)；8.95(br s，1H)
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中x是1、2、3或4；m是1或2；n是1或2；Q是C或N；A是O或S；Z是O或一個(gè)鍵；R1是H或烷基；X是CH或N；R2是H、烷基、烷氧基、鹵素、氨基或取代的氨基；R2a、R2b和R2c可以相同或不同，選自H、烷基、烷氧基、鹵素、氨基或取代的氨基；R3是H、烷基、芳烷基、芳氧羰基、烷氧羰基、炔氧羰基、烯氧羰基、芳基羰基、烷基羰基、芳基、雜芳基、烷基(鹵)芳氧基羰基、烷氧基(鹵)芳氧基羰基、環(huán)烷基芳氧羰基、環(huán)烷氧基芳氧羰基、環(huán)雜烷基、雜芳基羰基、雜芳基-雜芳基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、雜芳氧基羰基氨基、雜芳基-雜芳基羰基、烷基磺?；?、烯基磺?；㈦s芳氧基羰基、環(huán)雜烷氧基羰基、雜芳基烷基、氨基羰基、取代的氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜芳基鏈烯基、環(huán)雜烷基-雜芳基烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基芳氧基羰基、芳基雜芳基烷基、芳烷基芳烷基、芳氧基芳烷基、鹵代烷氧基芳氧羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳氧基芳氧羰基、芳基亞磺?；蓟驶?、芳硫基芳基羰基、烷氧羰基芳氧羰基、芳基烯氧基羰基、雜芳氧基芳烷基、芳氧基芳基羰基、芳氧基芳基烷氧羰基、芳基烯氧基羰基、芳烷基羰基、芳氧基烷氧羰基、芳基烷磺?；?、芳硫基羰基、芳基烯基磺酰基、雜芳基磺?；⒎蓟酋；?、烷氧基芳烷基、雜芳基烷氧羰基、芳基雜芳基烷基、烷氧基芳基羰基、芳氧基雜芳基烷基、雜芳基烷氧基芳烷基、芳基芳烷基、芳基鏈烯基芳烷基、芳基烷氧基芳烷基、芳基羰基芳烷基、烷基芳氧基芳烷基、芳基烷氧羰基雜芳基烷基、雜芳基芳烷基、芳基羰基雜芳基烷基、雜芳氧基芳烷基、芳基鏈烯基雜芳烷基、芳氨基芳烷基、氨基羰基芳基芳烷基；Y是CO2R4(其中R4是H或烷基，或一個(gè)前藥酯)，或者Y是一個(gè)C連接的1-四唑、結(jié)構(gòu)式為P(O)(OR4a)R5的次膦酸(其中R4a是H或一個(gè)前藥酯，R5是烷基或芳基)或結(jié)構(gòu)式為P(O)(OR4a)2的膦酸(其中R4a是H或前藥酯)；包括它們的所有的立體異構(gòu)物、前藥酯及可藥用的鹽，條件是當(dāng)X是CH、A是O、Q是C、Z是O和Y是CO2R4時(shí)，則R3不是H或直鏈中含1-5個(gè)碳的烷基。
2.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
3.權(quán)利要求1中定義的以下結(jié)構(gòu)的化合物
4.權(quán)利要求1中定義的以下結(jié)構(gòu)的化合物
5.權(quán)利要求1中定義的化合物，其中(CH2)x是亞烷基、亞烯基、丙二烯基或亞炔基。
6.權(quán)利要求4中定義的化合物，其中x是CH。
7.權(quán)利要求4中定義的化合物，其中x是N。
8.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1是烷基、R3b是芳烷基氨基、芳基芳氨基、芳氨基、烷氧基芳氨基、二烷氧基芳氨基、二鹵代芳氨基或烷硫基芳氨基。
9.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
10.權(quán)利要求1中定義的化合物，其中R2a是烷氧基或H，(CH2)x是CH2、(CH2)2、(CH2)3或 ，(CH2)m是CH2或 (其中Ra是烷基或鏈烯基)，(CH2)n是CH2，R1是低級烷基，優(yōu)選-CH3；R2為H，R2a為H，R4為H，X為CH；R3為芳基烷氧羰基、芳基雜芳烷基、芳氧基芳烷基、芳烷基、芳氧羰基、鹵代芳氧羰基、烷氧基芳氧羰基、烷基芳氧羰基、芳氧基烷氧羰基、雜芳氧基芳烷基、雜芳氧基羰基、芳氧基芳基羰基、芳基烯氧基羰基、環(huán)烷基芳氧羰基、芳烷基芳羰基、雜芳基-雜芳烷基、環(huán)烷氧基芳氧羰基、雜芳基雜芳基羰基、烷氧基芳氧羰基、芳基烷磺酰基、芳基鏈烯基磺?；?、烷氧基芳烷基、芳硫基羰基、環(huán)雜烷基烷氧羰基、環(huán)雜烷氧羰基或多鹵代烷基芳氧羰基，它們可任選地被取代。
11.權(quán)利要求5中定義的化合物，其中X是CH。
12.權(quán)利要求5中定義的化合物，其中X是N。
13.權(quán)利要求1中定義的化合物，其中X是2，m是1，n是1。
14.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
15.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中(CH2)n是CH2或
16.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R3＝ 其中R3＝ 其中 R3c＝ 其中R3d＝ 其中 R3d＝ 其中R3e＝ 其中R3e＝ 其中 R3f＝ 其中 R3f＝ 其中R3g＝ 其中R3g＝ 其中R3＝ 其中 R3＝ 其中 R3＝ 其中R3h＝ 其中R3h＝ 其中Ra＝(±)-Me，(±)n-Bu， 其中Ra＝(±)Et，(±)i-Bu，
17.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
18.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
19.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
20.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
21.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
22.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
23.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
24.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
25.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
26.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
27.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
28.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
29.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
30.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
31.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
32.權(quán)利要求1中定義的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
33.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1中定義的一種化合物和一種可藥用的載體。
34.一種降低血糖水平的方法，其中包括對需要治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1中定義的化合物。
35.一種治療糖尿病的方法，其中包括對需要治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1中定義的化合物。
36.一種治療惡化前的疾病、早期惡性疾病、惡性疾病或發(fā)育不良疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1中定義的化合物。
37.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1中定義的化合物和一種降脂劑、抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、血小板聚集抑制劑和/或抗骨質(zhì)疏松劑。
38.權(quán)利要求37中定義的藥物組合物，其中含有該化合物和一種抗糖尿病劑。
39.權(quán)利要求38中定義的組合物，其中的抗糖尿病劑是1、2、3或更多種雙胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制劑、PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑、DP4抑制劑、aP2抑制劑、胰島素增敏劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、胰島素和/或氯茴苯酸。
40.權(quán)利要求39中定義的組合物，其中的抗糖尿病劑是1、2、3或更多種的二甲雙胍、格列苯脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡波糖、米格列醇、pio-glitazone、曲格列酮、rosiglitazone、胰島素、GL-262570、isaglitazone、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、nateglinide、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC 2993、LY315902、P32/98和/或NVP-DPP-728A。
41.權(quán)利要求38中定義的組合物，其中化合物與抗糖尿病劑的重量比在約0.001至約100∶1的范圍內(nèi)。
42.權(quán)利要求37中定義的組合物，其中的抗肥胖劑是一種β3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂酶抑制劑、血清緊張素(和多巴胺)再攝取抑制劑、甲狀腺受體激動(dòng)劑、aP2抑制劑和/或厭食劑。
43.權(quán)利要求42中定義的組合物，其中的抗肥胖劑是奧利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布茶明、托吡酯、axokine、右旋苯丙胺、苯叔丁胺、苯基丙醇胺和/或氯苯咪吲哚。
44.權(quán)利要求37中的組合物，其中的降脂劑是一種MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、角鯊?fù)楹铣擅敢种苿?、苯氧丙酸衍生物、LDL受體活性增量調(diào)節(jié)劑、脂氧合酶抑制劑或ACAT抑制劑。
45.權(quán)利要求44中定義的組合物，其中的降脂劑是帕伐他丁、洛伐他丁、西伐他丁、atorva-statin、西立伐他丁、氟伐他丁、itavastatin、visastatin、非諾具特、吉非具齊、氯具特、avasimibe、TS-962、MD-700、cholestager、煙酸和/或LY 295427。
46.權(quán)利要求44中定義的組合物，其中化合物與降脂劑的重量比在約0.001∶1至約100∶1的范圍內(nèi)。
47.權(quán)利要求37中定義的組合物，其中的抗高血壓劑是-種ACE抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑、鈣通道阻斷劑和/或β-腎上腺素能阻斷劑。
48.權(quán)利要求47中定義的組合物，其中抗高血壓劑一種ACE抑制劑、包括卡托普利、福森普利、伊那普利、賴諾普利、喹那普利、苯并普利、fentiapril、雷米普利或莫昔普利；一種NEP/ACE抑制劑、包括omapatrilat、[S[(R*，R*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧化-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮雜-1-乙酸(gemopatrilat)或CGS30440；一種血管緊張素II受體拮抗劑，包括irbesartan、氯沙坦或纈沙坦；阿羅地平磺酸鹽，鹽酸哌唑嗪，維拉帕米，尼非地平，納多洛爾，普萘洛爾，卡維洛爾或鹽酸可樂定。
49.權(quán)利要求37中定義的組合物，其中的血小板聚集抑制劑是阿斯匹林、氯匹格雷、噻氯匹定、潘生丁或ifetroban。
50.一種治療胰島素抗性、高血糖、高胰島素血、游離脂肪酸或甘油血含量增高、高血脂、肥胖癥、高甘油三酯血或動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動(dòng)物種種施用治療有效量的權(quán)利要求43中所述的藥物組合物。
51.一種治療應(yīng)激性腸道綜合癥、節(jié)段性回腸炎、胃潰瘍、骨質(zhì)疏松或牛皮癬的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動(dòng)物種種施用治療有效量的權(quán)利要求1中定義的化合物。
52.權(quán)利要求36中定義的方法，其中的疾病是脂肉瘤或上皮腫瘤。
53.權(quán)利要求52中定義的方法，其中的上皮腫瘤是乳腺瘤、前列腺瘤、結(jié)腸瘤、卵巢瘤、胃瘤或肺瘤。
54.權(quán)利要求36中定義的方法，其中的疾病是乳腺原位管癌、乳腺原位小葉癌、乳腺的纖維素瘤或前列腺上皮內(nèi)腫瘤形成。
全文摘要
提供了結(jié)構(gòu)(I)的化合物,其中Q是C或N,A是O或S,Z是O或一個(gè)鍵,X是CH或N,R
文檔編號C07D263/58GK1374955SQ00813140
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月22日
發(fā)明者P·T·W·程, P·德瓦斯塔爾勒, Y·T·杰安, S·陳, H·張 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司