專利名稱：新的整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與整聯(lián)蛋白受體結(jié)合的新的化合物，它們的制備和用途。
整聯(lián)蛋白為細胞表面糖蛋白受體，可介導(dǎo)同種細胞和不同細胞之間，以及細胞和細胞外的基質(zhì)蛋白間的相互作用。它們參與生理學(xué)過程，例如，胚胎發(fā)育，止血，創(chuàng)傷治愈，免疫應(yīng)答，和組織結(jié)構(gòu)的形成/維持。
細胞粘附分子的基因表達障礙，和受體功能的障礙可導(dǎo)致很多病癥的發(fā)病機制，例如，腫瘤，血栓栓子，心血管病癥，與肺有關(guān)的疾病，CNS病癥，腎病，胃腸道病癥或炎癥。
整聯(lián)蛋白為雜二聚體，每個由通過非共價連接的α和β透過膜亞單位構(gòu)成。迄今為止，人們已經(jīng)確定了16種不同的α亞單位和8種不同的β亞單位和24種不同的組合。
整聯(lián)蛋白αvβ3，也被稱作玻連蛋白受體，可介導(dǎo)與大量配體-血漿蛋白，細胞外基質(zhì)蛋白，細胞表面蛋白的粘連，-它們中大多數(shù)含有氨基酸序列RGD(Cell，1986，44，517-518；Science 1987，238，491-497)，例如，玻連蛋白，纖維蛋白原，纖連蛋白，馮.威利布蘭德因子，血小板反應(yīng)蛋白，骨橋蛋白，層粘連蛋白，膠原蛋白，凝血酶，細胞粘合素，MMP-2，骨涎蛋白II，各種病毒，寄生蟲，細菌蛋白，天然整聯(lián)蛋白拮抗物例如分解蛋白，神經(jīng)毒素-眼鏡蛇素-和水蛭蛋白-decorsin，ornatin-和一些非RGD配體，例如，Cyr-61，PECAM(L.Piali，J.Cell Biol.1995，130，451-460；Buckley，J.CellScience 1996，109，437-445，J.Biol.Chem.1998，273，3090-3096)。
一些整聯(lián)蛋白受體顯示出與包含RGD主體的配體的交叉反應(yīng)活性。因此，整聯(lián)蛋白αIIbβ3，也叫做血小板纖維蛋白原受體，粘連蛋白，玻連蛋白，血小板反應(yīng)蛋白，馮.威利布蘭德因子和纖維蛋白原。
整聯(lián)蛋白αvβ3特別在內(nèi)皮細胞，血小板，單核細胞/巨噬細胞，平滑肌細胞，一部分B細胞，成纖維細胞，破骨細胞和各種腫瘤細胞例如，黑素瘤，噁性膠質(zhì)瘤，肺，乳房，前列腺和膀胱的噁性腫瘤，骨肉瘤或成神經(jīng)細胞瘤上表達。
在各種病理學(xué)條件下可觀察到增強的表達，例如，在前凝血酶減少(prothrombotic)狀態(tài)，在血管損傷，腫塊生長或轉(zhuǎn)移或再灌注的情況下，和在激活細胞上，尤其在內(nèi)皮細胞，平滑肌細胞或巨噬細胞上。
整聯(lián)蛋白αvβ3的介入已經(jīng)在特別是下文中的病理狀態(tài)中被檢測到心血管病癥例如動脈粥樣硬化，血管損傷后再狹窄，和血管成形術(shù)(新內(nèi)膜形成，平滑肌細胞移行和增殖)(J.Vasc.Surg.1994，19，125-134；Circulation 1994，90，2203-2206)，急性腎衰竭(Kidney Int.1994，46，1050-1058；Proc.Natl.Acad.Sci.1993，90，5700-5704；Kidney Int.1995，48，1375-1385)，與血管生成有關(guān)的毛細血管病，例如，糖尿患者的視網(wǎng)膜病變或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Ann.Rev.Physiol 1987，49，453-464；Int.Ophthalmol.1987，11，41-50；Cell 1994，79，1157-1164；J.Biol.Chem.1992，267，10931-10934)，動脈血栓形成中風(fēng)(phase II studies with ReoPro，Centocor Inc.，8thannual European Stroke Meeting)，癌癥，例如，在腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤生長中(腫瘤誘導(dǎo)的血管生成)(Cell 1991，64，327-336；Nature 1989，339，58-61；Science 1995，270，1500-1SO2)，骨質(zhì)疏松癥(增生后的骨吸收，趨化作用和破骨細胞到骨基質(zhì)的粘連)(FASEB J.1993，7，1475-1482；Exp.Cell Res.1991，195，368-375，Cell 1991，64，327-336)，
高血壓，鱗癬，甲狀旁腺功能亢進，Paget’s疾病，噁性高血鈣，轉(zhuǎn)移的骨溶解性病損，炎癥，心贓病，CHF，和用于抗病毒的，抗寄生蟲的或抗細菌的治療和預(yù)防(粘連和內(nèi)在化)。
由于其關(guān)鍵作用，包含低分子量整聯(lián)蛋白αvβ3拮抗劑的藥物制劑具有特別對所述的適應(yīng)癥的治療和診斷用途。
有益的αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑可與整聯(lián)蛋白αvβ3受體通過強親和力結(jié)合。
特別有益的αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑還具有可以提高的對整聯(lián)蛋白αvβ3的選擇性，且在整聯(lián)蛋白αIIbβ3上具有較小的效果，比例至少為10倍，優(yōu)選至少100倍。
已經(jīng)表明以下大量化合物具有整聯(lián)蛋白αvβ3拮抗劑的效果，并顯示出在體內(nèi)的有益效果，例如抗αvβ3單細胞系抗體，含有RGD結(jié)合序列的肽，天然含RGD蛋白(例如分解蛋白)和低分子量化合物。(FEBSLetts 1991，291，50-54；J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271；J.Biol.Chem.1994，269，20233-20238；J.Cell Biol 1993，51，206-218；J.Biol.Chem.1987，262，17703-17711；Bioorg.Med.Chem.1998，6，1185-1208)。
還已知具有三環(huán)分子結(jié)構(gòu)的αvβ3拮抗劑。
WO9915508-Al，WO9830542-Al和WO9701540-Al描述了二苯并環(huán)庚烷衍生物，WO9911626-Al描述了二苯并[1，4]氧氮雜衍生物，而WO9905107-Al描述了苯并環(huán)庚烷衍生物。
本發(fā)明的一個目的是提供具有有利性質(zhì)的新的整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。
我們發(fā)現(xiàn)此目的可通過式I的化合物實現(xiàn)B-G-L I其中B，G和L具有下面的含義
L為式IL的結(jié)構(gòu)單元-U-TIL其中T為COOH基團或可以水解成COOH的基團，-U-為-(XL)a-(CRL1RL2)b-，-CRL1＝CRL2-，亞乙炔基或＝CRL1-，其中，a為0或1，b為0，1或2，XL為CRL3RL4，NRL5，氧或硫，RL1，RL2，RL3，RL4彼此獨立地為氫，-T，-OH，-NRL6RL7，-CO-NH2，鹵素基團，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，-CO-NH(C1-C6-烷基)，-CO-N(C1-C6-烷基)2或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的C1-C2-亞烷基-T，C2-亞鏈烯基-T或C2-亞炔基-T基團，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，或者彼此獨立地在每一種情況下，兩個基團RL1和RL2或RL3和RL4，或如果合適的話，RL1和RL3，一起形成可選擇被取代的3-至7-元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，RL5，RL6，RL7彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，CO-O-C4-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基或CO-C1-C6-烷基或可選擇被取代的CO-O-亞烷基-芳基，SO2-芳基，CO-芳基，SO2-亞烷基-芳基或CO-亞烷基-芳基基團，G為式IG的結(jié)構(gòu)單元 其中，
結(jié)構(gòu)單元G可以兩種取向加入，XG在結(jié)構(gòu)單元G通過XG以單鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L或B上的情況下為氮或CRG1，或在結(jié)構(gòu)單元G為通過XG以雙鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L上的情況下為碳，YG為CO，CS，C＝NRG2或CRG3RG4，其中，RG1為氫，鹵素，羥基或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，RG2為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基或-O-C3-C7-環(huán)烷基或可選擇被取代的芳基，-O-芳基，芳基烷基或-O-亞烷基-芳基，RG3，RG4彼此獨立地為氫或者支鏈或非支鏈，可選擇被取代C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基，或者RG3和RG4這兩個基團一起形成環(huán)縮醛-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-，或者RG3和RG4這兩個基團一起形成可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，RG5，RG6，RG7和RG8彼此獨立地為氫，氨基或羥基，HN-CO-RG9基團，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，或者彼此獨立地，在每種情況下，RG5和RG6或RG7和RG8兩個基團一起形成可選擇被取代的，稠合的，不飽和的或芳香的3-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，RG9為支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基或可選擇被取代的芳基，雜芳基，芳基烷基或雜芳基烷基，B為含有至少一個原子的結(jié)構(gòu)單元，該原子在生理條件下可以作為氫受體而形成氫鍵，其中，在至少一個氫受體原子和結(jié)構(gòu)單元G之間，沿該結(jié)構(gòu)單元主鏈的最短可能路線的距離為4-13個原子鍵，和生理學(xué)可接受鹽，前體藥物和對映體純或非對映體純和互變異構(gòu)形式。
結(jié)構(gòu)單元L中的T指COOH基團或可被水解成COOH的基團。可被水解成COOH的基團是指水解后可轉(zhuǎn)變?yōu)镃OOH基團的基團。
可作為可被水解成COOH的基團T的基團的實例為 其中R1具有下面的含義a)OM，其中M可以為金屬陽離子例如堿金屬陽離子例如鋰，鈉，鉀，等當量的堿土金屬陽離子例如鈣，鎂和鋇，或環(huán)境相容的有機銨離子例如伯，仲、叔季C1-C4-烷基銨或銨離子，例如，ONa，OK或OLi，b)可選地被鹵素取代的支鏈或非支鏈C1-C8-烷氧基基團例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1，1-二甲基乙氧基，特別是甲氧基，乙氧基，1-甲基乙氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氯二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2-氯-1，1，2-三氟乙氧基或五氟乙氧基c)可選地被鹵素取代的支鏈或非支鏈C1-C4-烷硫基基團例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，1-甲基乙硫基，丁硫基，1-甲基丙硫基，2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基基團d)可選擇被取代的-O-亞烷基芳基基團例如，-O-芐基e)R1還可為式-(O)m-N(R18)(R19)的基團，其中m為0或1，且R18和R19，可以不同或相同，具有以下的含義氫，可選擇被取代的支鏈或非支鏈的C1-C6-烷基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基或1-乙基-2-甲基丙基或?qū)?yīng)的取代基團，優(yōu)選甲基，乙基，丙基，丁基或異丁基，C2-C6-鏈烯基，例如乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，特別是2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-戊烯基或?qū)?yīng)的取代基團，C2-C6-炔基 例如，乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，優(yōu)選2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基或1-甲基-2-丁炔基或?qū)?yīng)的取代基團，C3-C8-環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，環(huán)辛基或?qū)?yīng)的取代基團，或者可選被一或多次取代的苯基，例如，被鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基一到三次取代，例如，2-氟苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-硝基苯基，4-氰基苯基，2-三氟甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-三氟乙氧基苯基，2-甲硫基苯基，2，4-二氯苯基，2-甲氧基-3-甲基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-硝基-5-氰基苯基，2，6-二氟苯基，或R18和R19一起形成封閉成一個環(huán)的C4-C7-亞烷基鏈，該環(huán)可選的被取代，例如被C1-C4-烷基取代，且可含有一個選自氧，硫或氮的雜原子，例如，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-CH2-S-(CH2)3-，-(CH2)2-O-(CH2)3-，-NH-(CH2)3-，-CH2-NH-(CH2)2-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-(CH2)3-，-CO-(CH2)2-CO-或-CO-(CH2)3-CO-。
優(yōu)選T基團為-COOH，-CO-O-C1-C8-烷基或-CO-O-芐基。
結(jié)構(gòu)單元L中的基團-U-為選自-(XL)a-(CRL1RL2)b-，-CRL1＝CRL2-，亞乙炔基或＝CRL1-的間隔基。在＝CRL1-基團的情況下，結(jié)構(gòu)單元L通過雙鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元G上。
XL優(yōu)選為基團CRL3RL4，NRL5，氧或硫。
優(yōu)選-U-基團為基團＝CRL1-或-(XL)a-(CRL1RL2)b-，其中XL優(yōu)選為CRL3RL4(a＝0或1)或氧(a＝1)。
特別優(yōu)選-U-基團為基團(XL)a-(CRL1RL2)b-，其中，XL優(yōu)選為CRL3RL4(a＝1)或氧(a＝1)。
結(jié)構(gòu)單元L中對于RL1，RL2，RL3或RL4的鹵素基團例如指F，Cl，Br或I，優(yōu)選為F。
結(jié)構(gòu)單元L中對于RL1，RL2，RL3或RL4的支鏈或非支鏈C1-C6-烷基例如指甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基或1-乙基-2-甲基丙基，優(yōu)選支鏈或非支鏈C1-C4-烷基，如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基，特別優(yōu)選甲基。
在結(jié)構(gòu)單元L中對于RL1，RL2，RL3或RL4的支鏈或非支鏈C2-C6-鏈烯基例如指乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-乙烯基，3-乙烯基，4-乙烯基，5-乙烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-i-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，特別是2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基或3-甲基-2-戊烯基。
在結(jié)構(gòu)單元L中對于RL1，RL2，RL3或RL4的支鏈或非支鏈C2-C6-炔基例如指乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，優(yōu)選乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基或1-甲基-2-丁炔基。
在結(jié)構(gòu)單元L中對于RL1，RL2，RL3或RL4的支鏈或非支鏈C3-C7-環(huán)烷基例如指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
在結(jié)構(gòu)單元L中對于RL1，RL2，RL3或RL4的支鏈或非支鏈C1-C4-烷氧基例如指甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基。
基團-CO-NH(C1-C6-烷基)和-CO-N(C1-C6-烷基)2分別為仲或叔酰胺，并包含酰胺鍵和適宜的C1-C6-烷基，如對于RL1，RL2，RL3或RL4所述。
RL1，RL2，RL3或RL4基團可以進一步為基團C1-C2-亞烷基-T，例如亞甲基-T或亞乙基-T，C2-亞鏈烯基-T如亞乙烯基-T或C2-亞炔基-T如亞乙炔基-T，芳基如苯基，1-萘基或2-萘基或芳基烷基如芐基或苯乙基。
這些基團可能被適宜地取代。
此外，彼此獨立地，在每一種情況下，兩個基團RL1和RL2或RL3和RL4，或如果合適的話，RL1和RL3一起形成可選擇被取代的3-至7-元飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S。
對于RL1，RL2，RL3或RL4的所有基團可任選被取代。除非指定取代基，對于基團RL1，RL2，RL3或RL4和下述的所有其它取代基團，適宜至多有5個彼此獨立的例如選自下列基團的取代基-NO2，-NH2，-OH，-CN，-COOH，-O-CH2-COOH，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，例如甲基，CF3，C2F5或CH2F，-CO-O-C1-C4-烷基，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，-NH-CO-O-C1-C4-烷基，-O-CH2-COO-C1-C4-烷基，-NH-CO-C1-C4-烷基，-CO-NH-C1-C4-烷基，-NH-SO2-C1-C4-烷基，-SO2-NH-C1-C4-烷基，-N(C1-C4-烷基)2，-NH-C1-C4-烷基或-SO2-C1-C4-烷基如-SO2-CF3，可選擇被取代的-NH-CO-芳基，-CO-NH-芳基，-NH-CO-O-芳基，-NH-CO-O-亞烷基-芳基，-NH-SO2-芳基，-SO2-NH-芳基，-CO-NH-芐基，-NH-SO2-芐基或-SO2-NH-芐基，可選擇被取代的-SO2-NR2R3或-CO-NR2R3基團，其中，基團R2和R3可以彼此獨立地具有下文RL5的含義，或者兩個基團R2和R3一起形成3-至6-元，可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮以外，還可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，取代此雜環(huán)系統(tǒng)的兩個基團可選擇一起形成稠合的或飽和的，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，而且此環(huán)可選擇被取代或另一個可選擇被取代的環(huán)稠合到此環(huán)上。
除非指定，本說明書中所有末端結(jié)合的，取代的雜芳基上的兩個取代基可以形成稠合的，5-至7-元的，不飽和的或芳香的碳環(huán)系統(tǒng)。
優(yōu)選的RL1，RL2，RL3或RL4基團彼此獨立地為氫，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基或C3-C7-環(huán)烷基或NRLERL7基團。
特別優(yōu)選的RL1，RL2，RL3或RL4基團彼此獨立地為氫，氟或者支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選甲基。
在結(jié)構(gòu)單元L上的RL5，RL6，RL7基團彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，如以上關(guān)于RL1所述的基團，C3-C7-環(huán)烷基，如以上關(guān)于RL1所述的基團，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基或CO-C1-C6-烷基，此基團含有基團CO-O，SO2或CO和例如含有以上關(guān)于RL1所述的C1-C6-烷基，或可選擇被取代的CO-O-亞烷基-芳基，SO2-芳基，SO2-亞烷基-芳基或CO-亞烷基-芳基，此基團含有基團CO-O，SO2或CO和例如含有以上關(guān)于RL1所述的芳基或芳基烷基。
結(jié)構(gòu)單元L中的RL6基團優(yōu)選為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，CO-O-C1-C4-烷基，CO-C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基或者可選擇被取代的CO-O-芐基，SO2-芳基，SO2-亞烷基-芳基或CO-芳基。
結(jié)構(gòu)單元L中的RL7優(yōu)選為氫或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元L含有優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元基團。
特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元L含有5個特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元的基團。
G為式IG的結(jié)構(gòu)單元 結(jié)構(gòu)單元G可以兩種取向結(jié)合。XG通過雙鍵結(jié)合到下一結(jié)構(gòu)單元的情況，僅應(yīng)用這種取向結(jié)構(gòu)單元G通過XG以雙鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L上。在單鍵的情況下，結(jié)構(gòu)單元G可以兩種取向結(jié)合。
在結(jié)構(gòu)單元G通過XG以單鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L或B的情況下，XG為氮或CRG1。
在結(jié)構(gòu)單元G通過XG以雙鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L的情況下，XG為碳。
結(jié)構(gòu)單元G中的YG為CO，CS，C＝NRG2或CRG3RG4，優(yōu)選CO，C＝NRG2或CRG3RG4。
結(jié)構(gòu)單元G中的RG1為氫，鹵素如Cl，F(xiàn)，Br或I，羥基或者支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，如以上關(guān)于每種情況下的RL1所述。
特別優(yōu)選的RG1基團為氫，甲氧基或乙氧基。
結(jié)構(gòu)單元G中的RG2為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基或C3-C7-環(huán)烷基，例如以上關(guān)于每種情況下的RL1所述，可選擇被取代的-O-C3-C7-環(huán)烷基，它含有醚基和例如以上關(guān)于RL1所述的C3-C7-環(huán)烷基，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，如以上關(guān)于每種情況下的RL1所述，或可選擇被取代的-O-芳基或-O-亞烷基-芳基，它含有-O-基團和如以上關(guān)于RL1所述的芳基或芳基烷基，關(guān)于結(jié)構(gòu)單元G中的RG3或RG4的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基彼此獨立例如指對應(yīng)于以上關(guān)于每種情況下的RL1所述的基團。
兩個基團RG3和RG4還有可能一起形成環(huán)縮醛如-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-。
兩個基團RG3和RG4進一步可能一起形成可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基。
優(yōu)選的RG3或RG4的基團彼此獨立地為氫，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
結(jié)構(gòu)單元G中對于RG5，RG6，RG7或RG8的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基和可選擇被取代的芳基或芳基烷基彼此獨立地例如指對應(yīng)于以上關(guān)于每種情況下的RL1所述的基團。
另外，每種情況下兩個基團RG5和RG6或RG7和RG8彼此獨立地一起形成可選擇被取代的，稠合的，不飽和的或芳香的3-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S。
優(yōu)選的RG5，RG6，RG7或RG8的基團彼此獨立地為氫或可選擇被取代的芳基，優(yōu)選苯基或芳基烷基，優(yōu)選芐基，且每種情況下的兩個基團RG5和RG6或RG7和RG8一起形成可選擇被取代的，稠合的，不飽和的或芳香的3-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S。
關(guān)于RG5，RG6，RG7或RG8的特別優(yōu)選的基團，兩個基團RG5和RG6或RG7和RG8彼此獨立地在每種情況下一起形成可選擇被取代的，稠合的，不飽和的或芳香的3-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)選自以下雙鍵連接的結(jié)構(gòu)式之一 關(guān)于RG9的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基和可選擇被取代的芳基或芳基烷基如對應(yīng)的以上關(guān)于RL1所述的基團。
關(guān)于RG9的雜芳基如以下基團2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，噻二唑基，噁二唑基或三嗪基。
關(guān)于RG9的取代的雜芳基指以上關(guān)于末端的，取代的雜芳基所述，還可以是上述雜芳基的稠合衍生物，如吲唑，吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，二氫吲哚，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并噁唑，喹啉或異喹啉基團。
關(guān)于RG9的雜芳基烷基指例如包含上述C1-C6-烷基和上述雜芳基的基團，例如優(yōu)選基團-CH2-2-吡啶基，-CH2-3-吡啶基，-CH2-4-吡啶基，-CH2-2-噻吩基，-CH2-3-噻吩基，-CH2-2-噻唑基，-CH2-4-噻唑基，CH2-5-噻唑基，-CH2-CH2-2-吡啶基，-CH2-CH2-3-吡啶基，-CH2-CH2-4-吡啶基，CH2-CH2-2-噻吩基，-CH2-CH2-3-噻吩基，-CH2-CH2-2-噻唑基，-CH2-CH2-4-噻唑基或-CH2-CH2-5-噻唑基。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元G包含該結(jié)構(gòu)單元的優(yōu)選基團。
特別優(yōu)選結(jié)構(gòu)單元G包含該結(jié)構(gòu)單元的特別優(yōu)選的基團。
結(jié)構(gòu)單元B指含有至少一個在生理條件下可以作氫受體形成氫鍵的原子的結(jié)構(gòu)單元，其中，在至少一個氫受體原子和結(jié)構(gòu)單元G之間，沿該結(jié)構(gòu)單元主鏈的最短可能路線的距離為4-13原子鍵。
結(jié)構(gòu)單元B的結(jié)構(gòu)主鏈的設(shè)計可以有多種變化適宜的在生理條件下可以作為氫受體形成氫鍵的原子的實例為具有路易斯堿性質(zhì)的原子，如雜原子氮，氧或硫。
生理條件指在配體與受體相作用的有機體部位所處的PH值。例如，在本發(fā)明情況下，生理條件的PH為5-9。
在優(yōu)選的實施方案中，結(jié)構(gòu)單元B為式IB的結(jié)構(gòu)單元A-E- IB其中，A和E有以下含義A為選自以下的結(jié)構(gòu)單元具有0-4個選自O(shè)，N，或S的雜原子的5-至7-元單環(huán)飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)，其中彼此獨立地，在每一種情況下，可能適宜存在的環(huán)氮和所有的碳可能被取代，附帶條件是在結(jié)構(gòu)單元A中存在至少一個選自O(shè)，N或S的雜原子，或具有至多6個選自N，O或S的雜原子的9-至14-元多環(huán)飽和的，不飽和的或芳香的系統(tǒng)，其中彼此獨立地，在每一種情況下，可能適宜存在的環(huán)氮和所有的碳能被取代，附帶條件是在結(jié)構(gòu)單元A中存在至少一個選自O(shè)，N或S的雜原子，或基團 其中，
ZA1為氧，硫或可選擇被取代的氮，ZA2為可選擇被取代的氮，氧或硫，E為將結(jié)構(gòu)單元A共價結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元G上的間隔基結(jié)構(gòu)單元，其中，沿結(jié)構(gòu)單元主鏈E的最短可能路線的原子鍵的數(shù)目為4-12。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，結(jié)構(gòu)單元A為選自式IA1-IA18的結(jié)構(gòu)單元， 其中m，p，q彼此獨立地為1，2或3，RA1，RA2彼此獨立地為氫，CN，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或CO-C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基或C3-C7-環(huán)烷基或基團CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16，CO-NRA15RA16或SO2NRA15RA16或兩個RA1和RA2基團一起形成稠合的，可選擇被取代的5-或6-元，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多3個選自O(shè)，N或S的雜原子，RA13，RA13*彼此獨立地為氫，CN，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，C3-C7-環(huán)烷基或CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA16基團，其中RA14為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，亞烷基-C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，RA15，RA16彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，COO-C1-C6-烷基，芳基烷基，COO-亞烷基-芳基，SO2-亞烷基-芳基或雜芳基烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，CO-芳基，SO2-芳基，雜芳基或CO-雜芳基，RA3，RA4彼此獨立地為氫，-(CH2)n-(XA)j-RA12，或者這兩個基一起形成3-至8-元，飽和的，不飽和的或芳香的N雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有兩個其它的相同或不同的選自O(shè)，N或S的基團，其中該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上，其中，n為0，1，2或3，j為0或1，XA為-SO2-，-S-，-O-，-CO-，-O-CO-，-CO-O-，-CO-N(RA12)-，-N(RA12)-CO-，-N(RA12)-SO2-或-SO2-N(RA12)-，
RA12可以為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，-O-亞烷基-芳基或-O-芳基，伯取代或如果合適的話，為仲或叔取代的氨基，可選擇被C1-C4-烷基-或芳基取代的C2-C6-炔基或C2-C6-鏈烯基或3-至6-元，飽和或不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)被至多3個相同或不同的基團取代并可能含有至多3個不同或相同的雜原子O，N，S，C3-C7-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中兩個基團可能一起形成稠合的，飽和的，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多3個不同或相同的雜原子O，N，S，其中該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上，RA5為支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，芳基烷基，C3-C7-環(huán)烷基或C1-C6-烷基-C3-C7-環(huán)烷基或可選擇被取代的芳基，RA6、RA6*為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，-CO-O-C1-C4-烷基，芳基烷基，-CO-O-亞烷基-芳基，-CO-O-烯丙基，-CO-C1-C4-烷基，-CO-亞烷基-芳基，C3-C7-環(huán)烷基或-CO-烯丙基基團，或者結(jié)構(gòu)單元IA7中的兩個基團RA6和RA6*一起形成可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮以外，可進一步含有至多兩個相同或不同的雜原子O，N，S。
RA7為氫，-OH，-CN，-CONH2，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基或-O-CO-C1-C4-烷基，或可選擇被取代的芳基烷基，-O-亞烷基-芳基，-O-CO-芳基，-O-CO-亞烷基-芳基或-O-CO-烯丙基，或者兩個基團RA6和RA7一起形成可選擇被取代的，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮以外，可進一步含有至多兩個相同或不同的雜原子O，N，S，RA8為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，CO-C1-C4-烷基，SO2-C1-C4-烷基或CO-O-C1-C4-烷基或可選擇被取代的芳基，CO-芳基，SO2-芳基，CO-O-芳基，CO-亞烷基-芳基，SO2-亞烷基-芳基，CO-O-亞烷基-芳基或亞烷基-芳基，
RA9，RA10彼此獨立地為氫，-CN，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，C3-C7-環(huán)烷基或CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA16基團，或者結(jié)構(gòu)單元IA14中的兩個RA9和RA10基團一起形成5-至7-元飽和，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S并可選擇被至多三個相同或不同的基團取代，RA11為氫，-CN，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，C3-C7-環(huán)烷基或CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA16基團，結(jié)構(gòu)單元IA16中的RA17，兩個基團RA9和RA17一起形成5-至7-元飽和，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮外可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S并可選擇被至多三個相同或不同的基團取代，Z1，Z2，Z3，Z4彼此獨立地為氮，C-H，C-鹵素或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C-C1-C4-烷基或C-C1-C4-烷氧基，Z5為NRA8，氧或硫。
結(jié)構(gòu)單元IA1，IA2，IA3或IA17中的鹵素彼此獨立地指氟，氯，溴或碘。
關(guān)于RA1或RA2的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基彼此獨立地指對應(yīng)于以上關(guān)于RL1所述的基團，優(yōu)選甲基或三氟甲基。
結(jié)構(gòu)單元IA1，IA2，IA3或IA17中關(guān)于RA1或RA2的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的CO-C1-C6-烷基包含基團CO和以上關(guān)于RA1或RA2所述的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基。
關(guān)于RA1或RA2的可選擇被取代的芳基，芳基烷基或C3-C7-環(huán)烷基彼此獨立地例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RL1所述的基團。
結(jié)構(gòu)單元IA1，IA2，IA3或IA17中關(guān)于RA1或RA2的可選擇被取代的雜芳基或烷基雜芳基彼此獨立地例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RG9所述的基團。
關(guān)于RA1或RA2的可選擇被取代的基團CO-O-RA14，ORA14，S-RA14，NRA15RA16，CO-NRA15RA16或SO2NRA15RA16例如包含基團CO-O，O，S，N，CO-N或SO2-N和以下詳述的基團RA14，RA15和RA16。
還可能兩個基團RA1和RA2一起形成稠合的，可選擇被取代的，5-或6-元，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個選自O(shè)，N，S的雜原子。
RA13和RA13*彼此獨立地為氫，CN，鹵素如氟，氯，溴或碘，如以上關(guān)于RA1或RA2所述的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，優(yōu)選甲基或三氟甲基，如以上關(guān)于每種情況下的RA1或RA2所述的可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基或C3-C7-環(huán)烷基或CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA16基團。
結(jié)構(gòu)單元A中關(guān)于RA14的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RL1所述的基團。
結(jié)構(gòu)單元A中關(guān)于RA14的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的亞烷基-環(huán)烷基或亞烷基-C1-C4-烷氧基例如指包含以上關(guān)于RL1所述的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基和可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基或C1-C4-烷氧基的基團。
結(jié)構(gòu)單元A中關(guān)于RA14的可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基或烷基雜芳基例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RA1或RA2所述的基團。
關(guān)于RA15或RA16的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或芳基烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜芳基烷基彼此獨立地例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RA14所述的基團。
關(guān)于RA15或RA16的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，COO-C1-C6-烷基，COO-亞烷基-芳基或SO2-亞烷基-芳基或可選擇被取代的CO-芳基，SO2-芳基或CO-雜芳基例如包含對應(yīng)的基團-CO-，-SO2-，-COO-和對應(yīng)的上述的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或芳基烷基或?qū)?yīng)的可選擇被取代的芳基或雜芳基。
關(guān)于RA3或RA4的-(CH2)n-(XA)j-RA12基團彼此獨立地指包含對應(yīng)的基團-(CH2)n-，(XA)i和RA12的基團。在這些情況下，n可以為0，1，2或3，而j可以為0或1。
XA為雙向連接的選自以下的基團-SO2-，-S-，-O-，-CO-，-O-CO-，-CO-O-，-CO-N(RA12)-，-N(RA12)-CO-，-N(RA12)-SO2-和-SO2-N(RA12)-。
RA12為氫，如以上關(guān)于RL1所述的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的-O-亞烷基-芳基或-O-芳基，其中，該芳基烷基和芳基例如具有以上關(guān)于RL1所述的含義，并可選擇被取代。
具有伯或可能適宜的仲或叔取代的氨基，例如-NH2，-NH(C1-C6-烷基)或N(C1-C6-烷基)2，或者在未端、單向結(jié)合的基團RA12的情況下，還可為例如對應(yīng)的環(huán)胺如N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-六氫化氮雜基，N-嗎啉基或N-哌嗪基，且在其中的雜環(huán)系統(tǒng)攜帶自由氨質(zhì)子的情況下，如N-哌嗪基，自由胺質(zhì)子可以被常規(guī)胺保護基代替，例如甲基，芐基，boc(叔丁氧基羰基)，Z(芐氧基羰基)，甲苯磺酰基，-SO2-C1-C4-烷基，-SO2-苯基或-SO2-芐基，如以上關(guān)于RL1所述的可選擇被C1-C4-烷基或芳基取代的C2-C6-炔基或C2-C6-鏈烯基，或3-至6-元，飽和或不飽和的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)被至多三個相同或不同的基團取代，并可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噁二唑-2-基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，三嗪基。
各個基團可以形成如以上一般性描述的稠合系統(tǒng)。
如以上關(guān)于RA13所述的C3-C7-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中兩個基團能夠一起形成稠合的，飽和的，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相的雜原子O，N，S，且該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上。
RA3和RA4還可以一起形成3-至8-元，飽和的，不飽和的或芳香的N雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能還含有兩個其它的相同或不同的雜原子O，N或S，其中該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上。
RA5為如以上關(guān)于RL1所述的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，芳基烷基或C3-C7-環(huán)烷基，或例如包含上述對應(yīng)的基團的C1-C6-烷基-C3-C7-環(huán)烷基。
RA6和RA6*彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基基團，例如可選擇被取代的甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基，例如包含基團-CO-O或-CO-和上述的C1-C4-烷基的-CO-O-C1-C4-烷基或-CO-C1-C4-烷基，如以上關(guān)于RL1所述的芳基烷基，例如包含基團-CO-O-或-CO-和上述的芳基烷基的-CO-O-亞烷基-芳基或-CO-亞烷基-芳基，-CO-O-烯丙基或-CO-烯丙基或如以上關(guān)于RL1所述的C3-C7-環(huán)烷基，還可能結(jié)構(gòu)單元IA7中的兩個基團RA6和RA6一起形成可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮以外，可含有至多兩個其它的相同或不同的雜原子O，N，S。
RA7為氫，-OH，-CN，-CONH2，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，如以上關(guān)于RA6所述；C1-C4-烷氧基，芳基烷基或C3-C7-環(huán)烷基，如以上關(guān)于RL1所述；支鏈或非支鏈，可選擇被取代的-O-CO-C1-C4-烷基，該-O-CO-C1-C4-烷基含有基團-O-CO-和如上述的C1-C4-烷基，或可選擇被取代的-O-亞烷基-芳基，-O-CO-芳基，-O-CO-亞烷基-芳基或-O-CO-烯丙基，這些可選擇被取代的基團含有基團-O-或-O-CO-和例如對應(yīng)于以上關(guān)于RL1所述的基團。
還可能兩個基團RA6和RA7一起形成可選擇被取代的，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮以外，可能含有至多兩個其它的相同或不同的雜原子O，N，S。
結(jié)構(gòu)單元A中關(guān)于RA8的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基或可選擇被取代的芳基或芳基烷基例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RA15所述的基團，其中，CO-C1-C4-烷基，SO2-C1-C4-烷基，CO-O-C1-C4-烷基，CO-芳基，SO2-芳基，CO-O-芳基，CO-亞烷基-芳基，SO2-亞烷基-芳基或CO-O-亞烷基-芳基與其它組成基團類似地含有基團CO，SO2或COO和例如對應(yīng)于以上關(guān)于RA15所述的C1-C4-烷基，芳基或芳基烷基，而且這些基團可選擇被取代。
關(guān)于RA9或RA10的鹵素彼此獨立地指氟，氯，溴或碘。
關(guān)于每種情況下的RA9或RA10的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基或C3-C7-環(huán)烷基彼此獨立地例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RA14所述的基團，優(yōu)選甲基或三氟甲基。
關(guān)于每種情況下的RA9或RA10的CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA16基團彼此獨立地例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RA13所述的基團。
還可能，結(jié)構(gòu)單元IA14中的兩個基團RA9和RA10一起形成5-至7-元飽和的，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S并可選擇被至多三個相同或不同的基團取代。
這種情況下的取代基具體指鹵素，CN，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，例如甲基或三氟甲基或基團O-RA14，S-RA14，NRA15RA16，CO-NRA15RA16或-((RA8)HN)C＝N-RA7。
關(guān)于RA11的鹵素指氟，氯，溴或碘。
關(guān)于RA11的支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，C3-C7-環(huán)烷基或CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA16基團例如指對應(yīng)于以上關(guān)于RA9所述的基團。
還可能，結(jié)構(gòu)單元IA16中的兩個基團RA9和RA17一起形成5-至7-元，飽和的，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮以外，可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S并可選擇被三個相同或不同的基團取代。
Z1，Z2，Z3，Z4彼此獨立地為氮，C-H，C-鹵素如C-F，C-Cl，C-Br，或C-I或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C-C1-C4-烷基，此基團含有碳基團和如以上關(guān)于RA6所述的C1-C4-烷基，或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C-C1-C4-烷氧基，此基團含有碳基團和如以上關(guān)于RA7所述的C1-C4-烷氧基。
Z5為氧，硫或NRA8基團。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元A包含該結(jié)構(gòu)單元的優(yōu)選基團。
特別優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元A包含該結(jié)構(gòu)單元的特別優(yōu)選的基團。
在優(yōu)選的實施方案中，間隔基結(jié)構(gòu)單元E指由以下基團組成的結(jié)構(gòu)單元支鏈或非支鏈，可選擇被取代的和含有雜原子的脂族C2-C30-烴基和/或4-至20-元，可選擇被取代的和含有雜原子的，脂肪的或芳香的單或多環(huán)烴基。
在特別優(yōu)選的實施方案中，間隔基結(jié)構(gòu)單元E含有2-4個選自E1和E2的基團的部分結(jié)構(gòu)單元，該部分結(jié)構(gòu)單元以任意順序連接，而E1和E2具有以下含義E1為下式的部分結(jié)構(gòu)單元
-(XE)i-(CH2)c-CRE1RE2-(CH2)d-(YE)1-IE1而E2為式IE2的部分結(jié)構(gòu)單元-(NRE3)e-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-(NRE8)n-IE2其中，c，d，f，g彼此獨立地為0，1或2，e，h，i，k，l，彼此獨立地為0或1，XE，QE彼此獨立地為CO，CO-NRE9，S，SO，SO2，SO2NRE9，CS，CS-NRE9，CS-O，CO-O，O-CO，O，乙炔基，CRE10-O-CRE11，CRE10RE11，C(＝CRE10RE11)，CRE10＝CRE11，CRE10(ORE12)-CRE11，CRE10-CRE11(ORE12)或可選擇被取代的4-至11-元單或多環(huán)脂肪或芳香烴，該烴可能含有至多6個雙鍵和至多6個選自N、O、S的雜原子，YE為-CO-，-NRE9-CO-，-SO-，-SO2-，-NRE9-SO2-，-CS-，-NRE9-CS-，-O-CS-或-O-CO-，RE1，RE2、RE4，RE5，RE6，RE7彼此獨立地為氫，鹵素，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基，-(CH2)w-RE13基團，可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，O-芳基或O-亞烷基-芳基，或者，彼此獨立地，在每種情況下，兩個基團RE1和RE2或RE4和RE5或RE6和RE7一起形成3-至7-元，可選擇被取代的，飽和的或不飽和的碳環(huán)系統(tǒng)，
其中，w為0，1，2，3或4，RE3，RE8，RE9彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基或SO2-C1-C6-烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，CO-O-亞烷基-芳基，CO-亞烷基-芳基，CO-芳基，SO2-芳基，CO-雜芳基或SO2-亞烷基-芳基，RE10，RE11彼此獨立地為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，RE12為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，RE13為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，-芳基烷基，-O-亞烷基-芳基或-O-芳基，具有伯或可能適宜的仲或叔取代的氨基，可選擇被C1-C4-烷基或芳基取代的C2-C6-炔基或C2-C6-鏈烯基，C5-C12-雙環(huán)烷基，C6-C18-三環(huán)烷基，CO-O-RA14基團，或3-至6-元，飽和或不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)被至多3個相同或不同的基團取代并可能含有至多3個不同或相同的雜原子O，N，S，C3-C7-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中這兩個基團可能一起形成稠合的，飽和，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，而該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上。
在更優(yōu)選的實施方案中，所用的間隔基結(jié)構(gòu)單元E為式IE1E2的結(jié)構(gòu)單元-E2-E1- IE1E2關(guān)于QE和XE的可選擇被取代的4-至11-元單或多環(huán)脂肪的或芳香烴，該烴可含有至多6個雙鍵和至多6個選自N，O，S的雜原子指，彼此獨立地，優(yōu)選可選擇被取代的芳基如可選擇被取代的苯基或萘基，可選擇被取代的雜芳基如基團 及其取代的衍生物，或式IE1-IE11的基團 其中可能沿兩個方向結(jié)合這些基團。
Z6和Z7彼此獨立地為CH或氮。
Z8為氧，硫或NH。
Z9為氧，硫或NRE16。
r和t彼此獨立地為0，1，2或3，s和u彼此獨立地為0，1或2。
RE14和RE15彼此獨立地為氫，-NO2，-NH2，-CN，-COOH，羥基，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，如以上每種情況所述。
RE16彼此獨立地指氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基烷基，C3-C12-炔基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基或SO2-C1-C6-烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，CO-O-亞-烷基-芳基，CO-亞烷基-芳基，CO-芳基，SO2-芳基，雜芳基，CO-雜芳基或SO2-亞烷基-芳基，優(yōu)選氫或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基。
關(guān)于QE的優(yōu)選的基團為基團CO，CO-NRE9，S，SO，SO2，SO2NRE9，CS，CS-NRE9，CS-O，CO-O，O-CO，O，乙炔基，CRE10-O-CRE11，CRE10RE11，C(＝CRE10RE11)，CRE10＝CRE11，CRE10(ORE12)-CRE11，CRE10-CRE11(ORE12)，如上所述的取代的芳基或雜芳基，或者式IE1-IE11的基團。
關(guān)于QE的特別優(yōu)選的基團為基團CO，CO-NRE9，S，SO，SO2，SO2NRE9，CS，CS-NRE9，CS-O，CO-O，O-CO，O，乙炔基，CRE10-O-CRE11，CRE10RE11，C(＝CRE10RE11)，CRE10＝CRE11，CRE10(ORE12)-CRE11，CRE10-CRE11(ORE12)，如上所述的取代的芳基或雜芳基，或者式IE1，IE4，IE6，IE7-IE9或IE10的基團。
關(guān)于XE的優(yōu)選的基團為基團CO，CO-NRE9，S，SO2NRE9，CS，CS-NRE9，CO-O，O-CO，O，乙炔基，CRE10-O-CRE11，CRE10RE11或CRE10＝CRE11，特別優(yōu)選CO，CO-NRE9，SO2NRE9，O，乙炔基，CRE10-O-CRE11或CRE10RE11。
關(guān)于RE1的優(yōu)選的基團為氫，氟，氯或-(CH2)w-RE13基團，其中，w為0，1，2，3或4。
關(guān)于RE2的優(yōu)選的基團為氫，鹵素，特別優(yōu)選氯或氟，羥基或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，特別優(yōu)選甲基或乙基。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，兩個基團RE1和RE2一起形成3-至7-元，可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的碳環(huán)系統(tǒng)。
關(guān)于RE4和RE6以及關(guān)于RE5和RE7的優(yōu)選的和特別優(yōu)選的基團彼此獨立地為，對應(yīng)于每種情況下與以上關(guān)于RE1和RE2所述的相同的基團。
在優(yōu)選的實施方案中，基團RE4和RE5或RE6和RE7還有可能在此情況下一起形成3-至7-元，可選擇被取代的碳環(huán)系統(tǒng)。
關(guān)于RE3的優(yōu)選的基團為氫或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，特別優(yōu)選甲基。
關(guān)于RE8和RE9的優(yōu)選的基團彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，CO-C1-C4-烷基，CO-O-亞烷基-芳基，特別優(yōu)選CO-O-芐基，CO-亞烷基-芳基，特別優(yōu)選CO-苯基，CO-O-C1-C4-烷基，SO2-C1-C4-烷基，SO2-芳基，特別優(yōu)選甲苯磺?；騍O2-亞烷基-芳基，關(guān)于RE10和RE11的優(yōu)選的基團彼此獨立地為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，特別優(yōu)選C1-C4-烷基，或C1-C4-烷氧基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基。
關(guān)于RE12的優(yōu)選的基團彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基烷基或雜芳基烷基。
關(guān)于RE13的支鏈或非支鏈C1-C6-烷基例如指甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基或1-乙基-2-甲基丙基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，仲丁基和叔丁基。
關(guān)于RE13的支鏈或非支鏈C1-C4-烷氧基例如指甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基，尤其是甲氧基，乙氧基或1-甲基乙氧基。
-O-亞烷基-芳基或-O-芳基的實例為-O-苯基，-O-1-萘基，-O-2-萘基或-O-芐基。
RE13的C1-C6-烷基和C1-C4-烷氧基可以被至多5個相同或不同的開頭所述的取代基取代。
例如，取代的-O-亞烷基-芳基或-O-芳基指上述的-O-亞烷基-芳基或-O-芳基，該芳基部分有可能被至多三個相同或不同的開頭所述的取代基取代。
結(jié)構(gòu)單元L中關(guān)于RE13的具有伯或可能適宜的仲或叔取代的氨基指伯氨基-NH2、仲氨基-NH(RE131)或叔氨基-N(RE131)(RE132)，其中RE131和RE132可以彼此獨立地為上述的C1-C4-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，可選擇被取代的芳基，優(yōu)選苯基，芳基烷基，優(yōu)選芐基，-CO-C1-C4-烷基，優(yōu)選-CO-CH3或-CO-芳基，優(yōu)選-CO-苯基。
環(huán)氨基屬于這種情況，其中，RE13為一個下述的雜環(huán)，此氨基通過環(huán)氮結(jié)合。
關(guān)于RE13的可選擇被C1-C4-烷基-或芳基取代的C2-C6-炔基或C2-C6-鏈烯基例如指C2-C6-炔基如乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-2丁炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，優(yōu)選2-丙炔基或乙炔基或C2-C6-鏈烯基，例如乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-乙烯基，3-乙烯基，4-乙烯基，5-乙烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，45 2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，112-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基11-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，尤其是2-丙烯基或乙烯基，其每一種可以被上述的可選擇被取代的C1-C4-烷基或芳基，優(yōu)選苯基，如優(yōu)選苯基乙炔基或苯基乙烯基取代。
關(guān)于RE13的C5-C12-雙環(huán)烷基例如指2，3-二氫化茚基，降冰片基或莰基，而C6-C18-三環(huán)烷基例如指金剛烷基。
如以上多次提及的，CO-O-RA14基團含有基團CO-O和以上關(guān)于結(jié)構(gòu)單元A所述的RA14基團。
對于RE13的3-至6-元，飽和或不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以被至多三個相同或不同的基團取代并可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，C3-C8-環(huán)烷基，芳基或雜芳基基團，其中可能兩個基團一起形成稠合的，3-至7-元，飽和的，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，且該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上，例如指，3-至6-元，飽和或不飽和雜環(huán)，此雜環(huán)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，例如N-吡咯烷基，N-哌啶基，N-六氫化氮雜基，N-嗎啉基或N-哌嗪基，其中在具有自由胺質(zhì)子，如N-哌嗪基的雜環(huán)情況下，自由胺質(zhì)子可能被常規(guī)胺保護基代替，如甲基，芐基，boc(叔丁氧基羰基)，Z(芐氧基羰基)，甲苯磺?；?，-SO2-C1-C4-烷基，-SO2-苯基或-SO2-芐基，如以上關(guān)于RL1所述的C3-C7-環(huán)烷基，芳基如苯基，1-萘基或2-萘基或雜芳基如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3，4-噁二唑-2-基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基或三嗪基，優(yōu)選2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基，其中可能雜環(huán)，C3-C7-環(huán)烷基，芳基和雜芳基可選擇被至多三個相同或不同的基團取代。
關(guān)于RE13的雜環(huán)，C3-C8-環(huán)烷基，芳基和雜芳基的優(yōu)選取代基為C1-C4-烷基，-COOH，-COOMe，-CF3，-CN，C1-C4-烷氧基，-SCH3，-O-CH2-COOH，-苯基，-SO2CH3，-NO2，-OH，-NH2，-N-吡咯烷基，-N-哌啶基，-N-嗎啉基，-N-哌嗪基，-NH-C1-C4-烷基，-N(C1-C4-烷基)2，F(xiàn)，Cl，Br或I。
關(guān)于雜芳基，還有可能兩個基團一起形成以上一般描述的稠合的系統(tǒng)。
關(guān)于RE13的雜環(huán)，C3-C8-環(huán)烷基，芳基和雜芳基的優(yōu)選取代基為以下雙向連接的結(jié)構(gòu)單元，在RE13中，兩個基團一起形成稠合的，飽和的，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，并且該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的環(huán)稠合到該環(huán)上
得到的關(guān)于RE13的稠環(huán)系統(tǒng)的實例為對應(yīng)的二氧戊環(huán)基，苯并吡咯基，苯并呋喃基，苯并噻吩基或芴基。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元E含有結(jié)構(gòu)單元E的優(yōu)選基團。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元B含有優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元A和E。
式I的化合物及其制備的中間產(chǎn)物可以具有一個或多個不對稱取代的碳原子。這些化合物可以是純旋光對映體或純非對映體或其混合物的形式。
優(yōu)選將旋光對映體純的化合物用作活性成分。
式I的化合物還可以是生理學(xué)可接受鹽的形式。
式I的化合物還可以是前體藥物的形式，其中式I的化合物在生理條件下可被釋放出來。在這里可參照結(jié)構(gòu)單元L中基團T的例子，它們有時候包含可以在生理條件下水解成游離羧基的基團?？稍谏項l件下釋放出結(jié)構(gòu)單元B或A的衍生的結(jié)構(gòu)單元B或A也是適宜的實例。
在式I的優(yōu)選的化合物中，在每種情況下，三個結(jié)構(gòu)單元B，G或L之一具有優(yōu)選的范圍，而其余的結(jié)構(gòu)單元可以有廣泛的變化。
在式I的特別優(yōu)選的化合物中，在每種情況下，三個結(jié)構(gòu)單元B，G或L中有兩個具有優(yōu)選的范圍，而其余的結(jié)構(gòu)單元可以有廣泛的變化。
在式I的非常特別優(yōu)選的化合物中，在每種情況下，所有的三個結(jié)構(gòu)單元B，G或L具有優(yōu)選的范圍，而其余的結(jié)構(gòu)單元可以有廣泛的變化。
例如，式I的優(yōu)選的化合物具有優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元G，而結(jié)構(gòu)單元B和L可以有廣泛的變化。
例如，在式I的特別優(yōu)選的化合物中，B被結(jié)構(gòu)單元A-E-代替，并且該化合物具有優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元G和優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元A，而結(jié)構(gòu)單元E和L可以有廣泛的變化。
例如，進一步特別優(yōu)選的化合物具有優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元G和優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元A，而結(jié)構(gòu)單元E和L可以有廣泛的變化。
下表列出了式I的特別優(yōu)選的化合物，其中A-E代表B-，在表中，″化合物″代表單獨的式I的化合物的個數(shù)，而結(jié)構(gòu)單元縮寫的含義在表后加以說明。
在上表的右欄中，各行代表化合物。右欄中的由連字符分隔的縮寫在每種情況下代表結(jié)構(gòu)單元A，E，G和L，其中的縮寫具有下面的含義 通式I的化合物和用于制備它們的起始原料一般可以通過為技術(shù)人員所知的有機化學(xué)方法制備，如常規(guī)文獻中所述，例如，Houben-Weyl，”Methoden der Organischen Chemie”，Thieme-Verlag，Stuttgart，或March”Advanced Organic Chemistry”，4th Edition，Wiley &Sons。進一步的制備方法還有以下文獻所述R.Larock，″Comprehensive Organic Transformations″，Weinheim 1989，該文獻具體涉及烯烴、炔烴、鹵化物、胺、醚、醇、酚、醛、酮、腈、羧酸、酯、酰胺和?；鹊闹苽洹?br> 其中A-E代表B的式I的化合物的一般合成如方案1-7所述。除非另外指出，所有起始原料和試劑是可以購得的或通過常規(guī)方法由可以購買的前體化合物制備。
方案1描述了式I的化合物的一般合成。
方案1 II類型的結(jié)構(gòu)單元(XL等于CH)是已知的并可以通過已知的方法從適宜取代或稠合的1H-氮雜-2，5-二酮制備，例如這種方法如在J.Med.Chem.1986，29，1877-1888或DE 1568217中所述。用于制備I類型的1H-氮雜-2，5-二酮可購買得或可如在以下出版物中所述制備5H-二苯并[b，e]氮雜-6，11-二酮和取代的變體，根據(jù)J.Med.Chem.1965，8，74或Gazz.Chim.Ital.1953，83，533和1954，84，1135；5H-吡啶并[3，2-c][1]苯并氮雜-5，11(6H)-二酮，根據(jù)LiebigsAnn.Chem.1989，469-476；4H-噻吩并[3，2-c][1]苯并氮雜-4，10(5H)-二酮，根據(jù)Eur.J.
Med.Chem.Ther.1981，16，391-398。
可以在常規(guī)條件下通過氫化雙鍵而完成到III的轉(zhuǎn)化。還可以利用目前已知但這里未描述的變體。氫化反應(yīng)優(yōu)選在貴金屬催化劑如活性碳上載Pd、在Al2O3上的Pt，PtO2，Rh存在下，在惰性溶劑中，在0-150℃的溫度下，在1-200 bar壓力下進行；加入酸如乙酸或鹽酸是有利的。特別優(yōu)選在5-10％活性碳載Pd存在下氫化。
可用的溶劑為所有常規(guī)的惰性溶劑，如烴例如己烷，庚烷，石油醚，甲苯，苯或二甲苯；氯化烴類例如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯甲烷，氯仿，二氯甲烷；醇類例如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚類例如乙醚，甲基叔丁基醚，二異丙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；二醇醚例如乙二醇單甲醚或乙二醇一乙基醚，乙二醇二甲醚；酮類例如丙酮，丁酮；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺或乙酰胺；亞砜例如二甲亞砜，環(huán)丁砜；吡啶，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基四氫-2(1H)嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，水，或所述溶劑的混合物。
可以通過通式A-E-UE-(VI)的化合物的反應(yīng)制備IV類型的化合物，其中，UE基團為常規(guī)的離去基團，例如鹵素如氯，溴，碘或可選擇被鹵素-，烷基-或鹵代烷基取代的芳基-或烷基磺酰氧基如甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基和甲磺?；蚱渌韧碾x去基團。
優(yōu)選在加入適宜堿，即對中間產(chǎn)物III有脫質(zhì)子作用的堿的惰性溶劑中，在-40℃至適宜溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。
可用的堿為堿金屬或堿土金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀或氫化鈣，碳酸鹽如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，醇化物如甲醇鈉，叔丁醇鉀，有機金屬化合物如丁基鋰或堿金屬胺化物如鋰二異丙基胺化物，鋰，鈉或鉀雙(三甲基甲硅烷基)胺化物。
在常規(guī)條件下(見以下)除去保護基SG1后得到通式I的化合物，在SG1等于C1-C4-烷基或芐基的情況下，通式IV的化合物直接對應(yīng)于I類型的化合物。
作為該合成策略的選擇，I類型的化合物還可以經(jīng)過作為中間產(chǎn)物的V制備，這種情況下所用的反應(yīng)條件為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和常規(guī)文獻中所述的條件?；衔颲由III類型的化合物與通式DE-E-UE(VII)的化合物在已關(guān)于制備IV所述的反應(yīng)條件下反應(yīng)而制備。UE為上述的適宜的離去基團，而DE為CN或受保護的氨基或通式NSG3或COOSG2的酸官能團。根據(jù)E的實際結(jié)構(gòu)，通過除去離去基團并通過常規(guī)方法在殘余片斷上進行偶合，如酰胺偶合，從而合成片斷DE-E和A-E。然后以類似于方案3-7所述的反應(yīng)引入A。
其中的XG為N的I類型的化合物可以如方案2所示制備。
方案2 該合成起始于VIII類型的化合物，此化合物是已知的或為本領(lǐng)域技術(shù)人員可得到，如在Pharmazie 45(8)，1990，555-559中所述。在關(guān)于制備IV類型物質(zhì)的反應(yīng)條件下用通式XI的化合物(Uu＝以上關(guān)于UE所述的常規(guī)的離去基團)烷基化得到IX。與方案I類似的通過X進行隨后的反應(yīng)得到I。
可以通過已知的方法進行個別片斷的偶合和保護基的消除(見Larock，″綜合有機轉(zhuǎn)化(Comprehensive Organic Transformations)″；保護基(protective groups)Greene和Wuts，T.，″有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)″，New York1991)，而在酰胺鍵的情況下，也與常規(guī)文獻中所述的肽合成方法類似，例如在Bodanszky″肽合成實踐(The Practice of PeptideSynthesis)″，第二版，Springer-Verlag 1994和Bodanszky″肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)″，Springer-Verlag1984。而且在NOVABIOCHEM 1999″商品目錄和肽合成手冊(Catalog和Peptide Synthesis Handbook)″中可以找到用于肽合成的常規(guī)方法的綜述和適宜反應(yīng)劑的列表。
可以在常規(guī)偶合劑的輔助下，采用適宜保護的氨基和羧酸衍生物進行所述酰胺的偶合。另一種方法包括使用預(yù)活化的羧酸衍生物，優(yōu)選羰基鹵化物，對稱的或混合的酸酐，或所謂的活性酯，它們通常被用來?；奉?。這些活化的羧酸衍生物還可以現(xiàn)場制備。
偶合通常可以在惰性溶劑中在酸結(jié)合劑，優(yōu)選有機堿，例如，三乙胺，吡啶，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，喹啉的存在下進行；還可優(yōu)選加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，優(yōu)選鉀，鈉，鈣或銫鹽。
反應(yīng)時間取決于所用的條件，在幾分鐘和14天之間，反應(yīng)溫度在-40℃和140℃之間，優(yōu)選在-20℃和100℃之間。
適宜的惰性溶劑的實例為烴例如己烷，庚烷，石油醚，甲苯，苯或二甲苯；氯化烴例如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯甲烷，氯仿，二氯甲烷；醇例如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚類例如乙醚，甲基叔丁基醚，二異丙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；二醇醚例如乙二醇單甲醚或乙二醇一乙基醚，乙二醇二甲醚；酮例如丙酮，丁酮；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺或乙酰胺；腈類例如乙腈；亞砜例如二甲亞砜，四氫噻吩砜；N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯；水；或所述溶劑的混合物。
可以使用的保護基SG為專業(yè)技術(shù)人員所知的肽合成的所有常規(guī)保護基，并且在上述常規(guī)文獻中也有所描述。
除去式IV，V，VI和VII的化合物中的保護基也可在技術(shù)人員所知的條件下進行，且如文獻所描述，例如，Greene和Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd Edition，Wiley &Sons，1991。
保護基如SG3是所謂的N-末端氨基保護基；優(yōu)選為Boc，F(xiàn)moc，芐氧羰基(Z)，乙?；騇tr。
SG1和SG2是適宜的C-末端羥基保護基，優(yōu)選C1-C4-烷基例如，甲基，乙基，叔丁基，或者芐基或三苯甲基，或者可商購的聚苯乙烯樹脂形式的聚合物-鍵合保護基，例如，2-氯三苯甲基氯化物樹脂或王氏樹脂(來自Bachem或Novabiochem公司)。
除去酸不穩(wěn)定的保護基(例如Boc，叔丁基，Mtr，三苯甲基)可以如下進行＿取決于所用的保護基＿使用有機酸例如三氟乙酸(TFA)，三氯乙酸，高氯酸，三氟乙醇；還有其它有機酸如鹽酸或硫酸，磺酸例如苯磺酸或?qū)妆交撬?，這些酸一般地過量使用。在三苯甲基的情況下，加入硫醇例如，苯硫基甲烷或苯硫酚是有利的?？梢源嬖诹硗獾亩栊匀軇┤欢⒎强偸潜匾?。適宜的和優(yōu)選的惰性溶劑為有機溶劑，例如羧酸類例如乙酸；醚例如THF或二氧六環(huán)；酰胺例如DMF或二甲基乙酰胺；鹵代烴例如二氯甲烷；醇類例如甲醇，異丙醇；或水。所述溶劑的混合物也是適宜的。
反應(yīng)溫度在-10℃和50℃之間，優(yōu)選在0℃和30℃的范圍之間。
堿不穩(wěn)定的保護基例如Fmoc是用有機胺例如二甲胺，二乙胺，嗎啉，哌啶在CH2Cl2或DMF的5-50％溶液中處理加以除去。這些反應(yīng)的溫度在10℃和50℃之間，優(yōu)選在0℃和30℃的范圍之間。
酸保護基例如甲基或乙基優(yōu)選通過在惰性溶劑中堿性水解除去。所用的堿優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選NaOH，KOH或LiOH；所用的溶劑全部是常規(guī)的惰性溶劑例如，烴例如己烷，庚烷，石油醚，甲苯，苯或二甲苯；氯化烴例如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷，四氯甲烷，氯仿，二氯甲烷；醇例如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚，甲基叔丁基醚，二異丙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)；二醇醚例如乙二醇單甲醚或乙二醇一乙基醚，乙二醇二甲醚；酮例如丙酮，丁酮；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺或乙酰胺；腈例如乙腈；亞砜例如二甲亞砜，四氫噻吩砜；N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基四氫-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；水或所述溶劑的混合物。加入相轉(zhuǎn)移催化劑可能是有利的，取決于所用的溶劑或溶劑混合物。這些反應(yīng)的溫度一般在-10℃和100℃之間。
可以通過氫解除去的保護基例如芐氧羰基(Z)或芐基，可以通過例如在催化劑(例如在用作載體的活性炭上的貴金屬催化劑)的存在下氫解除去。適宜的溶劑如上所述，特別是醇例如甲醇，乙醇；酰胺例如DMF或二甲基乙酰胺；酯例如乙酸乙酯。氫解通常在壓力1-200 bar和溫度0℃和100℃之間進行；加入酸例如，乙酸或鹽酸可能是有利的。催化劑優(yōu)選使用5-10％活性碳載Pd。
一般采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行E類型構(gòu)成單元的合成；所用的構(gòu)成單元可以購買得或由文獻中已知的方法得到。在實驗部分例舉描述了這些構(gòu)成單元中的一些構(gòu)成單元的合成。
當V和VI類型化合物上存在的片斷QE和XE為雜芳基時，可以通過VI-VII類型化合物，從氨基雜芳基羧酸，氨基雜芳基羧酸酯或腈開始，采用對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的已述方法合成基團E。
在以下文獻中詳細描述了大量的制備方法Houben-Weyls″Methoden der organischen Chemie″(Vol.E6呋喃，噻吩，吡咯，吲哚，苯并噻吩，-呋喃，-吡咯；Vol.E7喹啉，吡啶，.Vol.E8異噁唑，噁唑，噻唑，吡唑，咪唑和其苯并稠合的代表物，和噁二唑，噻二唑和三唑；Vol.E9噠嗪，嘧啶，三嗪，氮雜和其苯并稠合的代表物，以及嘌呤)。這些片斷與E的結(jié)合還可以通過氨基或酸官能團進行，這取決于E的結(jié)構(gòu)，采用的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。
適宜的雜芳基衍生物可以購買得到或與以下公開類似地制備。
5-(氨基甲基)-2-吡啶腈，根據(jù)WO 95/25426，5-(氨基甲基)-3-噻吩腈，根據(jù)WO 98/06741，5-(氨基甲基)-2-噻吩腈，WO 95/23609，2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-腈，與WO98/06741類似，3-氧-5-異二氫吲哚羧酸，根據(jù)WO 97/37655，3-氨基-2-吡咯烷酮，根據(jù)WO 98/44797，螺環(huán)如8-(氨基烷基)-2-氧雜-3-氮雜螺[4.5]-癸-3-烯-4-基乙酸酯和7-(氨基烷基)-2-氧雜-3-氮雜螺[4.4]-壬-3-烯-4-基乙酸酯根據(jù)WO 97/33887，[5-(2-氨基烷基)-4，5-二氫-3-異噁唑基]羧酸和乙酸酯，[3-(2-氨基烷基)-4，5-二氫-5-異噁唑基]羧酸和乙酸酯，根據(jù)WO 96/37492，1-(3-氨基烷基)-1H-吲唑-5-羧酸，根據(jù)WO 97/23480；2-氨基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯，Kushner等人，J.Org.Chem.1948，13，834ff；2-氨基-4-吡啶羧酸甲酯，Podany等人，J.Org.Chem.1986，51，2988-2994；
5-氨基-3-吡啶羧酸甲酯，Hawkins等人，J.Org.Chem.1949，14，328-332；4-氨基-2-嘧啶羧酸甲酯，DE2848912，6-氨基-4-嘧啶羧酸甲酯，zh.Org.Khim.1981，17，312-317；5-氨基-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯，Adams等人，J.Chem.Soc.1956，1870-1873；4-(氨基甲基)-2-噻吩羧酸甲酯，Peschke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1969-1972；2-氨基-1，3-噁唑-4-羧酸，F(xiàn)oulis等人，J.Med.Chem.1971，14，1075-1077；4-氨基吡啶-2-羧酸甲酯，Mostier等人，J.Org.Chem.1955，20，283-285；2-氨基嘧啶-3-羧酸甲酯，Liebigs Ann.Chem.1965，209-211；5-氨基-1，3，4-噻二唑-5-羧酸，Liebigs Ann.Chem.1963，3；5-氨基-1，3，4-三唑-5-羧酸，US 3023210；4-氨基吡咯-2-羧酸，J.Med.Chem.1983，26，1042；1-甲基-3-氨基吡唑-5-羧酸，Acta Chem.Scand.1990，44，74；1-甲基-5-氨基吡唑-3-羧酸，Lee等人，J.Org.Chem.1989，54，428。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將通式XI和XII的化合物HNRE3-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE(XI)NC-(CRE4RE5)f-1-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE(XII)轉(zhuǎn)化為以下通式的化合物A-NRE3-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE(XIII)A-(CRE4RE5)f-1-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE(XIV)其中，WE為COOSG2或NSG3，這些方法如在WO 97/08145中所述。然后可以將這些構(gòu)成單元直接轉(zhuǎn)化成通式I的化合物-在對應(yīng)于自由胺和羧酸的情況下，或者在消除保護基之后轉(zhuǎn)化成通式I的化合物(方案1)。
但是，大體上還可以如方案1所述將A引入到V類型的化合物中，在此情況下，所述反應(yīng)條件可以采用這里未描述的變體。
在方案3-7中，例舉描述了大量用于引入A的方法，這些方法在每種情況下采用已知的適于具體反應(yīng)的反應(yīng)條件。還可以利用目前已知但這里未提及的變體。
方案3 可以通過常規(guī)有機化學(xué)方法制備脲或硫脲(AE-1至AE-3)，例如通過異氰酸酯或異硫氰酸酯與胺的反應(yīng)，如果合適的話，反應(yīng)可以在惰性溶劑中在加熱下進行(Houben-Weyl，Vol.VIII，157 et seq.)(方案3)。
方案4例舉性顯示了所述的AE-4類型化合物的制備，如以下文獻所述Blakemoore等人，Eur.J.Med.Chem.1987(22)2，91-100，或Misra等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，4(18)，2165-2170。
方案4 通式AE-5和AE-6的未取代或環(huán)狀的胍衍生物可以使用購買的或容易得到的試劑制備，例如，在Synlett 1990，745，J.Org.Chem.1992，57，2497，Bioorg.Med.Chem.1996，6，1185-1208；Bioorg.Med.Chem.1998，1185，或Synth.Comm.1998，28，741-746中所描述。
方案5
通式AE-7的化合物可以按照類似于US 3,202,660的方法制備，且式AE-9，AE-10，AE-11和AE-12的化合物可以按照類似于WO 97/08145的方法制備。式AE-8的化合物可以如方案6所示制備，例如通過Perkins等人在Tetrahedron Lett.1999，40，1103-1106中所述的方法制備。方案6給出了所述的化合物的合成綜述。
方案6
通式AE-13的化合物可以按照Froeyen等人在Phosphorus SulfurSilicon Relat.Elem.1991，63，283-293中的方法制備。且AE-14按照類似于Yoneda等人，Heterocycles 1998，15，No.1，Spec.Issue，341-344的方法制備，如方案7中所描述。相應(yīng)的化合物還可以按照類似于WO 97/36859的方法制備。
通式AE-15的化合物可以按照在Synthesis 1981，963-965或Synth.Comm.1997，27(15)，2701-2707的方法制備，AE-16可以按照類似于J.Org.Chem.1991，56(6)，2260-2262的方法制備(方案7)。
方案7 本發(fā)明還涉及式IGL的結(jié)構(gòu)單元-G-L IGL
用于制備結(jié)合到整聯(lián)蛋白受體上的化合物的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及包含式IGL的結(jié)構(gòu)單元的藥物。
本發(fā)明還涉及用于口服的和腸胃外的藥物制劑，包含至少一種式I的化合物以及常規(guī)的藥物賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的方式口服給藥或胃腸外(皮下地，靜脈內(nèi)，肌肉的，腹膜內(nèi)的)給藥。給藥還可以通過鼻咽部位蒸氣或噴霧的方式進行。
劑量取決于病人的年齡，條件和體重以及所給藥的方式。通常，活性組分的日劑量口服通常在體重的約0.5和50毫克/公斤之間，腸胃外給藥在體重的約0.1和10毫克/公斤之間。
該新的化合物可以常規(guī)的固體或液體藥物應(yīng)用形式使用，例如以裸露的或(薄膜)包衣的片劑，膠囊，粉末，顆粒，錠劑，栓劑，溶液，油膏，乳劑或噴霧劑使用。這些是用常規(guī)的方式制造的。用于此目的的活性組分可以用傳統(tǒng)的藥物助劑加工，例如片劑粘合劑，填充劑，防腐劑，片劑崩解劑，流動調(diào)節(jié)劑，增塑劑，潤濕劑，分散劑，乳化劑，溶劑，緩釋劑，抗氧化劑和/或揮發(fā)劑(參照H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。用這種方法得到的給藥形式通常包含按重量計算0.1到90％量的活性組分。
本發(fā)明還涉及式I的化合物在制造用于治療疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的式I化合物可用于治療人類和動物的疾病。式I的化合物與整聯(lián)蛋白受體結(jié)合，因此適合優(yōu)選用作整聯(lián)蛋白受體配體并用于制造治療涉及整聯(lián)蛋白受體的疾病的藥物。
它們可優(yōu)選用于制備治療存在整聯(lián)蛋白和其天然配體過高相互作用的疾病的藥物。
式I的化合物優(yōu)選與αvβ3整聯(lián)蛋白受體結(jié)合，因此可優(yōu)選用作αvβ3整聯(lián)蛋白受體配體并用于治療涉及αvβ3整聯(lián)蛋白受體的疾病。
它們可優(yōu)選用于制備治療存在αvβ3整聯(lián)蛋白和其天然配體過高相互作用的疾病的藥物。
式I的化合物優(yōu)選用于影響基于具體疾病的代謝過程或調(diào)節(jié)機理，例如抑制血管生成或用于治療以下疾病心血管病癥例如動脈粥樣硬化，血管損傷后再狹窄，和血管成形術(shù)(新內(nèi)膜形成，平滑肌細胞移行和增殖)，急性腎衰竭，與血管生成有關(guān)的微血管病例如，糖尿病患者視網(wǎng)膜病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，由血小板介導(dǎo)的血管閉塞，動脈血栓形成，中風(fēng)，心肌梗塞或中風(fēng)后再灌注損傷，癌癥例如，在腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤生長中(腫瘤誘導(dǎo)的血管生成)骨質(zhì)疏松癥(增生，趨化作用后骨吸收和破骨細胞到骨基質(zhì)的粘連)，高血壓，牛皮癬，甲狀旁腺機能亢進，Paget’s疾病，噁性高鈣血癥，移性溶骨病變，炎癥，創(chuàng)傷愈合，心功能不全，CHF，和用于抗病毒的，抗寄生物的或抗菌的治療和預(yù)防(粘連和內(nèi)在化)。
下面的實施例用于說明本發(fā)明，這些實施例的選擇是非限制性的。
I.合成實施例I.A前體構(gòu)成單元的制備[E，Z]-[5-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e]氮雜-11-基亞基]乙酸甲酯(1)0℃下將在100ml DMF中的(E，Z)-(6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e])-氮雜-11-基亞基)乙酸甲酯(27g，96.7mmol)滴加到在400ml DMF中的4.7g NaH的懸浮液(60％；正戊烷除去油)，并攪拌大約30分鐘完成陰離子的形成。然后加入溴乙酸叔丁基酯(18.9g，96.7mmol)并在0℃攪拌混合物約1.5小時。為了進行處理，將NH4Cl水溶液加到混合物，濃縮，然后在CH2Cl2中處理殘余物，并用飽和NaCl溶液洗滌。干燥并濃縮CH2Cl2相得到40.5g固體，然后用戊烷攪拌并在30℃下真空干燥。
31.6 g；ESI-MS[M-tBu+H+]＝338；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)E/Z混合物δ(ppm)7.65-7.1(m，8H)，6.3/6.25(s，1H)，4.5(m，2H)，3.6(s，3H)，1.35(s，9H)。氮雜-11-基]乙酸甲酯(2)在111∶1CH3OH/乙酸乙酯中處理[E，Z]-[5-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e]氮雜-11-基亞基乙酸甲酯1(41g，104.2mmol)，加入3.1g催化劑(10％碳載Pd)，然后在50℃下于120bar壓力下氫化21小時。通過C礦過濾，用CH3OH洗滌并蒸發(fā)混合相得到41.1g氫化產(chǎn)物，為白色泡沫。
ESI-MS[M-tBu+H+]＝340.05；1H-NMR(DMSO-d6，270 MHz)非對映體混合物δ(ppm)7.70-7.1(m，8H)，4.8-4.6(m，3H)，3.65/3.35(s，3H)，3.05(m，2H)，1.5/1.45(s，9H)。
11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基乙酸酯(3)0℃下在100ml CH2Cl2中處理[5-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并(b，e)氮雜-11-基-乙酸甲酯2(30.5g，77.5mmol)，在0℃加入150ml TFA，并在0℃下攪拌混合物約1小時，然后在室溫下攪拌。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)混合物，用甲苯2×混合并再次蒸發(fā)。得到33.6g淡黃色油作為粗產(chǎn)物；用丙酮結(jié)晶得到14.8g白色固體。
ESI-MS [M+H+]＝340；1H-NMR(DMSO-d6，400MHZ)非對映體混合物δ(ppm)7.7-7.05(m，8H)，4.85-4.6(m，2H)，4.45(m，1H)，3.6/3.45(s，3H)，3.3(m，1H)，3.1/3，05(dd，1H)。
(6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸叔丁酯(4)a)60℃和130bar的條件下，在1.81的二噁烷中，用3.2g Pd(10％，在碳上)氫化[E，Z]-(6-氧-5，6-二氫-11H二苯并[b，e]氮雜-11-基亞基)乙酸甲酯(62 g，279.2 mmol)，持續(xù)60小時。用C礦過濾并蒸發(fā)濾液得到62.3g白色固體，然后用正戊烷攪拌。
58.7g；ESI-MS[M+H+]＝282；b) 將甲基-(6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)-乙酸酯(25g，88.7mmol)溶于145ml 4∶1二噁烷/H2O，加入4.98g KOH，然后加熱至回流。2小時后再加入2.5g KOH。反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)混合物，加入H2O并用2N HCl調(diào)節(jié)PH至2，然后用CH2Cl2萃取2次。用飽和NaCl溶液洗滌結(jié)合的有機相，干燥(MgSO4)并濃縮。在正戊烷中攪拌由這種方式得到粗產(chǎn)物并干燥。
21.5g，ESI-MS[M+H+]＝268.05c) 將(6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-11-基)乙酸(18.8g；70.34mmol)懸浮在80 ml苯中并加熱至回流。1小時內(nèi)，滴加5.3當量的二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛(75.9g)。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)混合物，并在CH2Cl2上處理殘余物，用NaHCO3和飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。通過在甲基叔丁基醚中攪拌而純化以這種方式得到的棕色固體。
26.9g；ESI-MS[M-tsu+H+]＝268.05；1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)d(ppm)10.55(s，1H)，7.8-7.0(m，8H)，4.35(m，1H)，2.75(d，2H)，1.2(s，9H)。
3-[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]丙酸乙酯(5)將(6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸叔丁酯4(2g，6.18mmol)溶于25ml無水DMF，并在10℃下加入2.1當量的KOtBu(1.5g)，攪拌混合物約20min。然后在室溫下，滴加2.5g溴丙酸乙酯，室溫下攪拌1小時，然后再加入KOtBu(0.2g)和溴丙酸乙酯(0.8g)。再過2小時后，用CH2Cl2稀釋混合物，用H2O洗滌，干燥并濃縮。硅膠上色譜處理(CH2Cl2/CH3OH，1-25％)得到1.2g目的產(chǎn)物和2.0g未反應(yīng)的前體。
ESI-MS [M+H+]＝424.153-[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-5-基]丙酸(6)將3-(11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基)丙酸乙酯(2.55g，6.02mmol)溶于15ml 2∶1二噁烷/H2O，加入0.17g LiOH，然后在室溫下攪拌。反應(yīng)完全后，用2NHCl酸化混合物，加入CH2Cl2，然后用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。
2.35g；ESI-MS[M-tBu+H+]＝340.15；1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)非對映體混合物d(ppm)7.75-7.05(m，8H)，4.8-3.8(m，3H)，3.5-3.1(m，被H2O重疊)，2.75(m，2H，1.3/1.2(s，9H)[6-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3-吡啶基]甲基-氨基甲酸叔丁酯(三氟乙酸鹽)(7)a)將在300ml CH3OH中的(6-氰基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，21.43mmol)與3.55g甲醇鈉混合。室溫下1小時后，加入2.6g亞乙基二胺(鹽酸鹽)并攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并在100mlCH2Cl2和1ml CH3OH的混合物中攪拌所得殘余物。抽濾出不溶性固體，濃縮濾液，在H2O中處理殘余物并再次用CH2Cl2洗滌。蒸發(fā)含水相得到5.3g白色固體；ESI-MS[M+H+]＝277.25。
b)將在20ml CH2Cl2中的0.9g受Boc保護的胺與10ml TFA混合并在0℃下攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到1.75g淡黃色油，再將其直接使用。
采用TFA消除Boc基團(在標準條件下)得到用于進一步反應(yīng)所需的胺；然后將分離的TFA鹽直接用于適宜的偶合。
1H-苯并咪唑-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯(8)將3.32g 30％NaOCH3溶液加到在20ml CH3OH中的氰基甲基氨基甲酸叔丁酯(3g；19.21mmol)，室溫下攪拌混合物1小時。加入3.4g1，2-亞苯基二胺二鹽酸鹽，然后再攪拌混合物過夜，隨后將其加到100ml H2O，濾出所得固體并真空干燥。
3.45g；ESI-MS[M+H+]＝248.15；1H-NMR(270 MHZ；DMSO-d6)d(ppm)12.60(s，1H)，7.30-7.15(m 3H)，7.05(m 2H)，4.15(d，2H)，1.29(s，9H)。
采用TFA消除Boc基團(在標準條件下)得到用于進一步反應(yīng)所需的胺；然后將分離的TFA鹽直接用于適宜的偶合。
3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯(9)50℃下將在10ml CH3OH中的氰基甲基氨基甲酸叔丁酯(1.61g；10mmol)，2，3-二氨基吡啶(0.56g；5mmol)，N-乙酰半胱氨酸(1.68g；10mmol)的混合物加熱89小時。將其濃縮，在少量的CH3OH中處理，并通過酸性離子交換器(在聚合物載體上的乙酸酯)過濾。重新濃縮和在硅膠上色譜處理(CH2Cl2/CH3OH 5％)得到1.09g目的產(chǎn)物；ESI-MS [M+H+]＝249.151H-NMR(270 MHZ；DMSO-d6)d(ppm)8.30(m，1H)，7.90(m，1H)，7.45(m，寬的，1H)，7.20(m 1H)，4.40(d，2H)，1.0(s，9H)。
采用TFA消除Boc基團(在標準條件下)得到用于進一步反應(yīng)所需的胺；然后將分離的TFA鹽直接用于適宜的偶合。甲胺(10)a)將1-叔丁氧基羰基-4-(氨基甲基)哌啶(14g；65.33mmol；如以下文獻所述制備Prugh等人，Synthetic Communications 22(16)，2361-2365(1992))溶于50ml THF，并在5℃下加入N-甲基嗎啉(6.6g)和氯甲酸芐基酯(12.6g)，攪拌混合物約2小時。然后將其濃縮，并在CH2Cl12上處理殘余物，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并過濾。濃縮后的殘余物為23.5g的黃色油，用甲基叔丁基醚結(jié)晶該黃色油。
18g；ESI-MS [M+H+]＝293.15b)0℃下將25ml TFA加到在125ml CH2Cl2中的1-叔丁氧基羰基-4-({[(芐氧基)羰基]氨基}甲基)哌啶10a(15g；43.05mmol)，并在10℃攪拌混合物20分鐘，然后在室溫下攪拌。濃縮混合物并用乙醚結(jié)晶所得的殘余物得到14.5g作為TFA鹽的自由胺(ESI-MS[M+H+]＝249.25；熔點109-110℃)。
將5g TFA鹽和2.79g在15ml 2-氟吡啶中的乙基二異丙基胺(DIPEA)加熱至回流。反應(yīng)完全后，濃縮混合物，在乙酸乙酯上處理殘余物并用H2O和飽和NaCl溶液洗滌4次。干燥，過濾并濃縮得到4.49g灰棕色油，用正戊烷將其結(jié)晶。
4.02g；ESI-MS[M+H+]＝362.15c)標準條件下，用0.2g Pd(10％，碳載)氫化在150 ml CH3OH中的3.9g的(10b)。通過C礦過濾反應(yīng)混合物并濃縮得到2.3g；ESI-MS[M+H+]＝192.15；1H-NMR(270 MHZ；DMSO-d6)d(ppm)8.1(m，1H)，7.5(m，1H)，6.8(m，1H)，6.55(m，1H)，4.3(m，2H)，2.7(m 2H)，2.45(m，2H)，1.75(m 2H)，1.5(m 1H)，1.05(m 2H)。
1-叔丁氧基羰基-4-[(2-吡啶基氨基)甲基]哌啶(11)將1-叔丁氧基羰基-4-(氨基甲基)哌啶(3g；14mmol)和10 ml 2-氟吡啶加熱回流4小時。濃縮并在正戊烷中攪拌粗產(chǎn)物得到3g白色固體，熔點126-130℃；ESI-MS [M+H+]＝292.15。
采用TFA消除Boc基團(在標準條件下)得到用于進一步反應(yīng)所需的胺；然后將分離的TFA鹽直接用于適宜的偶合。
N-[4-(氨基甲基)芐基)-2-吡啶胺(12)a)將20g 2-氨基吡啶溶于100ml CH3OH，并用異丙醇HCl調(diào)節(jié)至PH6，加入36g對氰基苯甲醛。1小時內(nèi)分部分加入9.35g的氰基氫硼化鈉并將混合物攪拌過夜。為進行處理，濃縮懸浮液，在100ml水中處理殘余物并用KOH調(diào)節(jié)PH＞10。用NaCl飽和含水相并用二乙醚萃取三次。過濾醚相除去沉淀，然后用FeSO4溶液洗滌三次，干燥并濃縮。通過硅膠上的色譜處理純化殘余物(庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到28.15g 4-[(2-吡啶基氨基)甲基]芐腈。
b)將10g4-[(2-吡啶基氨基)甲基)芐腈溶于280ml含氨甲醇，加入10g阮內(nèi)鎳，然后氫化24小時。過濾并濃縮殘余物，然后在硅膠上色譜處理(乙酸乙酯/乙醇1∶3)。
5.18g，ESI-MS[M+H+]＝214。甲基-氨基甲酸叔丁酯(13)與8制備類似，將1.89g 30％NaOCH3溶液加到在25ml CH3OH中的(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.5g；10.45mmol)，室溫下攪拌混合物2小時。加入1.9g 1，2-亞苯基二胺二鹽酸鹽，然后攪拌過夜，接著將反應(yīng)混合物加到100ml H2O中，過濾所得的固體后真空干燥。
3.0g；ESI-MS[M+H+]＝331.15，1H-NMR(400 MHZ；DMSO-d6)d(ppm)8.25(s，1H)，7.95(m，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，1H)，7.2(m，2H)，4.55(m，2H)，1.45(s，9H)。
采用TFA消除Boc基團(在標準條件下)得到用于進一步反應(yīng)所需的胺；然后將分離的TFA鹽直接用于適宜的偶合。
4-(1H-苯并咪唑-2-基)芐基亞氨碳酸氫二(叔丁基)酯(14)將4-氰基芐基亞氨碳酸氫二(叔丁基)酯(10g；30.1mmol)溶于200ml吡啶，加入45ml三乙胺，然后在0℃下通入1.5小時的H2S，保持混合物在室溫下過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物并用甲苯蒸發(fā)兩次。在二乙醚中攪拌所得殘余物得到8.5g白色固體。
將硫酰胺(6g；16.37mmol)懸浮在40ml CH2Cl2中，并在加入22.3gCH3I后于室溫下攪拌過夜。然后蒸發(fā)混合物，在20ml CH3OH中處理，加入1，2-亞苯基二胺(1.95g；18.01mmol)，然后再次于室溫下攪拌過夜。濃縮混合物得到6.9g黃色固體。
ESI-MS[M+H+]＝424.25；采用TFA消除Boc基團(在標準條件下)得到用于進一步反應(yīng)所需的胺；然后將分離的TFA鹽直接用于適宜的偶合。[1，4]二氮雜-10-基]乙酸(37)a)60℃下將5，10-二氫-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-酮(10g；47.6mmol；如在Pharmazie 45，1990，555-559中所述制備)，100g溴乙酸甲酯，0.5g KI和180ml DMF的混合物加熱110小時。濃縮混合物，在硅膠上色譜處理粗產(chǎn)物(CH2Cl2/CH3OH 3→5％)并用乙酸乙酯結(jié)晶所得油得到7.1g灰色固體；ESI-MS[M+H+]＝2831H-NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ(ppm)10.3(s，1H)，7.65(d，2H)，7.45(m，2H)，7.05-7.2(m，4H)，4.75(d，2H)，3.6(s，3H)。
b)5℃下將在40ml DMF中的(11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-5-基)乙酸甲酯37a(7g；24.8mmol)滴加到在10ml DMF中的1.3g NaH(60％；用正戊烷除去油)，攪拌混合物約30分鐘以完成陰離子的形成。然后干燥條件下加入溴乙酸叔丁酯(5.4g，27.7mol)并在10℃下攪拌混合物約2小時。為進行處理，將混合物與H2O混合，用CH2Cl2稀釋并用飽和NaCl溶液洗滌。干燥并濃縮CH2Cl2相得到黑色油，通過硅膠上的色譜處理進行純化(CH2Cl2/CH3OH2→10％)；7.8g；ESI-MS[M-tBu+H+]＝341c)將在15ml CH2Cl2中的[5-(2-甲氧基-2-氧乙基)-11-氧-5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基]乙酸叔丁酯37b(7.8g；19.67mmol)與10ml TFA混合，并在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物并干燥得到7.4g棕色固體；ESI-MS[M+H+]＝341N-[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-N’-芐脲(鹽酸鹽)(38)a)將在600ml THF中的123g溴化過溴化吡啶翁溶液緩慢滴加到在600ml THF中的2-(2-氧丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(70g；0.345mol)，然后攪拌混合物約3小時。為進行處理，濾出沉淀固體，濃縮母液在乙酸乙酯中處理，并用酸式亞硫酸鹽水溶液完全洗滌。干燥和濃縮得到150g黃色油，在甲基叔丁基醚中攪拌。
63.4g；m.p.142 to 143℃；ESI-MS[M+H+]＝283.95b)室溫下在70ml THF中將2-(3-溴-2-氧丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮38a(6g；21.27mmol)和硫脲(2g；26.27mmol)攪拌約2小時。抽濾出所得沉淀并干燥。
5g；ESI-MS-[M+H+]＝260.05c)在50ml甲苯中將氫溴化2-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(4.5g；13.23mmol)38b(4.5g；13.23mmol)，異氰酸芐酯(1.8g，13.52mmol)和1.7g DIPEA加熱至回流。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)混合物，在CH2Cl2中處理殘余物并用1N HCl，飽和NaHCO3和NaCl溶液洗滌。干燥并濃縮得到4.7g橙色固體，用CH3OH重結(jié)晶。
3.0g；ESI-MS[M+H+]＝393.051H-NMR(360 MHz，DMSO)δppm10.65(s，1H)，7.9(m，4H)，7.25(m，5H)，6.85(s，1H)，4.7(s，2H)，4.35(d，2H)，d)將N-芐基-N’-{4-[(1，3二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-甲基]-1，3-噻唑-2-基}脲38c(3g；7.64mmol)懸浮在50ml CH3OH中，加入2g肼水合物，室溫下攪拌2小時。濾出所得固體，蒸發(fā)所得母液并在0.5N HCl中攪拌。重新過濾和蒸發(fā)母液得到一定濃度的目的產(chǎn)物，如此重復(fù)純化步驟三次。
0.78g；ESI-MS[M+H+]＝263.05[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]胍(二鹽酸鹽)(39)a)室溫下在150ml THF中將2-(3-溴-2-氧丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮38a(10g；35.45mmol)和2-亞氨硫代縮二脲(4.6g；38.99mmol)攪拌約2天。抽濾出所得沉淀并干燥；11.4g；ESI-MS[M+H+]＝302.15。
b)與38d類似，在CH3OH中用肼水合物處理5g的39a。在0.5N HCl中攪拌所得的粗產(chǎn)物，隨后在乙醇中攪拌得到3.16g；ESI-MS[M+H+]＝172.05。
N-[4-(氨基甲基)芐基]-N’-芐脲(40)將340mg(2.5mmol)的二氨基-對二甲苯加到15ml乙腈并冷卻至0-5℃，5分鐘內(nèi)加入0.29ml異氰酸芐酯，然后室溫下攪拌混合物16小時。將所得懸浮液加到水中，抽濾出沉淀，用水洗滌并干燥(402mg)。ESI-MS[M+H+]＝270。
N-[3-(氨基甲基)苯基]-N’-芐脲(鹽酸鹽)(41)a)將4.7g(25mmol)間硝基芐胺加到250ml CH2Cl2，加入1.36mlDIPEA，然后回流混合物直至芐胺溶解。將溶液冷卻至0℃，并滴加碳酸二叔丁酯(1.1當量)。然后在室溫下攪拌混合物16小時，隨后用水和飽和NaHCO3溶液萃取該溶液。干燥并濃縮有機相，用30ml二乙醚(5.07g)結(jié)晶所得的殘余物。
b)將4.69g以上硝基化合物溶于50ml乙醇，并在大氣壓下用在活性碳上的460mg 5％Pd氫化。2小時后完成反應(yīng)。過濾后濃縮濾液，殘余的油進一步直接反應(yīng)(3.80g)。
c)將油溶于100ml THF，向該溶液加入3.66ml DIPEA，然后滴加2.60g異氰酸芐酯。室溫下攪拌混合物16小時，然后回流下攪拌6小時，隨后在室溫下再攪拌16小時。濃縮并用30ml乙酸乙酯結(jié)晶，抽濾出所得沉淀并干燥；4.90g；ESI-MS-[氨基甲酸片段+H+]＝300。
d)將Boc化合物溶于20ml THF，加入在二乙醚(0℃下飽和的)中的5ml HCl。1小時后，再加入在二乙醚中的15ml HCl，并將混合物攪拌16小時。抽濾出已形成的沉淀，用THF和二乙醚洗滌并干燥(3.72g)。ESI-MS[M+H+]＝256。
3-氨基-N-(1H-咪唑-2-基)丙酰胺(42)a)將Z-β-丙氨酸(10g；44.8mmol)溶于200ml DMF，并加入15.86g(3.5當量)的N-甲基嗎啉和5.9g(0.5當量)的2-氨基咪唑硫酸鹽。-10℃下加入7.87g(1.3當量)的HOBt和11.16g(1.3當量)的N’-(二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺，攪拌混合物1小時，同時加熱至室溫，然后攪拌18小時。加入150ml二乙醚，由此沉淀出白色固體并抽濾。用冷二乙醚洗滌殘余物并懸浮在乙酸乙酯中，加入1N HCl直至反應(yīng)物為酸性。用乙酸乙酯萃取水溶液，然后在4℃下用10％NaOH調(diào)節(jié)含水相至堿性PH。抽濾出所得沉淀并用水洗滌。5.4g；ESI-MS[M+H+]＝289.05。
b)將5.3g Z化合物42a懸浮在250ml乙醇中，加入530mg 10％活性碳載Pd，室溫下用H2氫化混合物18小時，然后用CH3OH稀釋，將懸浮液煮沸以溶解產(chǎn)物沉淀。過濾并濃縮溶液得到1.5g；ESI-MS[M+H+J＝155.05。
4-(氨基甲基)-N-芐基哌啶-1-甲酰胺(43)a)將4-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸芐酯(三氟乙酸鹽)(4g；11.04mmol；如在10b中所述制備)懸浮在60ml甲苯中并與1.43gDIPEA和異氰酸芐酯(1.62g，12.14mmol)一起加熱回流4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后在CH2Cl2上處理殘余物，并每次用1N HCl和飽和NaCl溶液萃取2次，干燥有機相并濃縮。
4.2g；ESI-MS[M+H+]＝382.25。
b)將4g芐脲43a加熱溶于3∶1乙酸乙酯/CH3OH混合物，加入0.2g 10％活性碳載Pd，然后在35-40℃下，于標準條件下氫化。反應(yīng)完全后，通過C礦過濾混合物并蒸發(fā)。
2.8g；ESI-MS [M+H+]＝248.15。
1H-NMR(400 MHz，DMSO)δppm7.4-7.15(m，11H)，7.05(t，1H)，5.08(s，2H)，4.25(d，2H)，3.95(d，2H)，2.8和2.65(各為m，2H)，1.6(m，3H)，0.95(m，2H)。甲胺(三氟乙酸鹽)(44)通過常規(guī)方法由5-(氨基甲基)3-噻吩腈制備(4-氰基噻吩-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(WO 98/06741)。
a)將3.6g 30％NaOCH3溶液加到在70ml CH3OH中的(4-氰基噻吩-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5g；20.98mmol)，并在室溫下攪拌混合物2小時。加入3.6g 1，2-亞苯基二胺二鹽酸鹽，然后攪拌過夜，隨后將反應(yīng)混合物加到50ml H2O中并用CH2Cl2萃取。干燥并濃縮有機相得到4.3g黃色固體，通過硅膠上的色譜處理進行純化(CH2Cl2/CH3OH 1→10％)。1.6g；ESI-MS[M+H+]＝333.15。
b)將1.5g Boc化合物44a溶于10ml CH2Cl2，0℃下加入15ml TFA，然后室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并在正戊烷中攪拌得到1.5g作為三氟乙酸鹽的胺。甲胺 (45)與44類似地由5-(氨基甲基)噻吩-2-腈開始進行制備(如在WO95/23609中所述制備)。將TFA解離后得到的粗產(chǎn)物溶于水，并用二乙醚萃取二次，調(diào)節(jié)含水相至PH10-11，然后用乙酸乙酯萃取。用NaCl飽和含水相，并再次用乙酸乙酯萃取。干燥混合的有機相并濃縮(6.3g)；ESI-MS(M+H+1＝230.1。
2-(哌啶-4-基氨基)吡啶(46)a)將4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(6g，34.8mmol)和25g 2-氟吡啶回流48小時。抽濾出冷卻后形成的固體，在正戊烷中攪拌并干燥；6.26g黃色粉末；ESI-MS[M+H+]250.15。
b)在30ml 47％HBr中將6g 4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯46a回流6小時。蒸發(fā)混合物，在乙酸乙酯/CH3OH(9∶1)中攪拌所得的粗產(chǎn)物，并重新干燥得到7.1g白色固體；ESI-MS[M+H+]＝178.15。
N-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(鹽酸鹽)(47)a)0℃下將溶于100mlCH3CN中的20g 4-氨基芐基氨基甲酸叔丁酯(89.97mmol)滴加至在600ml CH3CN中的24.5g硫羰基二咪唑和1.56g咪唑溶液中，并在室溫下攪拌混合物過夜。然后加入19.5g 1，2-亞苯基二胺并再次在室溫下攪拌混合物2小時。為進行處理，真空蒸餾反應(yīng)混合物，在CH2Cl2中處理殘余物，用10％檸檬酸溶液洗滌7次，并用飽和NaCl溶液洗滌2次，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。以這種方式得到的粗產(chǎn)物(31.78g；棕色泡沫)不經(jīng)純化直接進行反應(yīng)；ESI-MS[M+H+] 373.15。
1H-NMR(360 MHz，DMSO)δppm9.5和9.05(各為s，1H)，7.45(d，2H)，7.35(m，1H)，7.20(d，1H)，7.15，6.95，6.75，6.60(各為m，1H)，4.85(s，2H)，4.10(d，2H)，1.35(s，9H)。
b)將粗產(chǎn)物47a與36.7g HgO(黃色)和0.4g硫一起溶于750ml乙醇并回流2小時。然后通過C礦過濾反應(yīng)混合物2次并蒸發(fā)至干；20.7g，ESI-MS[M+H+]＝339.15.
c)將7g粗產(chǎn)物47b加到70ml CH2Cl2中，加入在二乙醚中的35mlHCl(0℃下飽和)，然后室溫下攪拌2小時。抽濾出所得的沉淀，用CH2Cl2洗滌并干燥。
6.7g棕色無定形固體；ESI-MS[M+H+]＝239.15。
1H-NMR(360 MHz，DMSO)δppm11.6(s寬，1H)，8.4(s寬，3H)，8.25(s寬，1H)，7.65和7.55(各為d，2H)，7.45和7.3(各為m，2H)，4.19(m，2H)。
N1-(1H-苯并咪唑-2-基)戊烷-1，5-二胺(鹽酸鹽) (48)與47的合成類似，由7g N-Boc-1，5-二氨基戊烷鹽酸鹽(29.3mmol)開始進行制備。在與47a類似的反應(yīng)后，得到10.3g N-Boc-5-{[(2-氨基苯氨基)硫代羰基]氨基}戊-1-胺；ESI-MS[M+H+]＝353.25。進行環(huán)化脫硫和隨后用TFA消除Boc基團得到油狀粗產(chǎn)物，在CH3OH中處理并用250ml揮發(fā)性HCl(0℃下飽和)將其轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的鹽酸鹽。在CH3OH/甲基叔丁基醚混合物中攪拌所得的固體得到1.8g微紅色無定形固體。
1H-NMR(360 MHz，DMSO)δppm9.30(t，1H)，8.15(s寬，3H)，7.40和7.25(各為m，2H)，3.35(m，被H2O峰重疊的2H)，2.80(m，2H)，1.65(m，4H)，1.45(m，2H)。
N1-(1H-苯并咪唑-2-基)丁烷-1，4-二胺(三氟乙酸鹽)(49)與47的合成類似，由9.87g N-Boc-1，4-二氨基丁烷(52.3mmol)開始進行制備。在與49a類似的反應(yīng)后，得到17.08g N-Boc-4-{(2-氨基苯氨基)硫代羰基)氨基}丁-1-胺；ESI-MS[M+H+]＝338.99。隨后進行環(huán)化脫硫和用TFA消除Boc基團得到棕色固體，在正戊烷中攪拌數(shù)次，然后用CH3OH/甲基叔丁基醚混合物重結(jié)晶；14.35g，ESI-MS[M+H+]＝205.15。
1H-NMR(360 MHz，DMSO)δppm9.20(t，1H)，7.80(s寬，3H)，7.35和7.20(各為m，2H)，3.40(m，被H2O峰部分重疊的2H)，2.80(m，2H)，1.65(m，4H)。
N-(哌啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺(三氟乙酸鹽)(50)a)0℃下將在25ml CH3CN中的叔丁氧基羰基-4-(氨基甲基)-1-哌啶(5.39g；25mmol)溶液滴加至在100ml CH3CN中的6.75g硫羰基二咪唑和0.5g咪唑，室溫下攪拌混合物3小時。然后加入1，2-亞苯基二胺(5.5g；50.86mmol)并在60℃下加熱混合物約1小時。冷卻下抽濾出所得固體并干燥。
6.79g；ESI-MS[M+H+-tBu)＝309.15。
b)將在150ml乙醇中的叔丁氧基羰基-4-({((2-氨基苯氨基)硫代羰基]-氨基}甲基)1-哌啶50a(5g；13.72mmol)，5.94g HgO(黃色)和0.6g硫回流1小時。通過C礦過濾混合物2次并蒸發(fā)，在硅膠上色譜處理而純化所得的粗產(chǎn)物(CH2Cl2/CH3OH 5-25％)。2.65g；ESI-MS[M+H+]＝331.25。
1H-NMR(360 MHz，DMSO)δppm7.15和6.9(各為m，2H)，3.95(d，2H)，3.2(m 2H)，2.7(br m；2H)，1.8(m，1H)，1.7(m，2H)，1.35(s，9H)，1.05(m，2H)。
c)在標準條件下用10ml TFA處理叔丁氧基羰基-4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基}甲基]1-哌啶50b(2.65g；8.02mmol)。濃縮并在正戊烷中攪拌粗產(chǎn)物得到2.3g；ESI-MS[M+H+]＝231.15。
1H-NMR(360 MHz，DMSO)δppm13.25(s，1H)，9.35(m，1H)，8.8和8.5(各為br s，1H)，7.4和7.20(各為m，2H)，3.3(m，4H)，2.85(m，2H)，1.9(m，3H)，1.35(m，2H)。
N-[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2基]吡啶-2胺(二鹽酸鹽)(51)a)在250ml丙酮中將2-氨基吡啶(11g；116.9mmol)和異硫氰酸芐酯(21g；128.7mmol)回流3小時。然后蒸發(fā)混合物，所得殘余物先在丙酮/正戊烷中攪拌，然后僅在正戊烷中攪拌。
21.4g；ESI-MS[M+H+]＝258.05。
b)將N-苯甲?；?N’-吡啶-2-基硫脲51a(5g；19.43mmol)加到100ml丙酮/CH3OH混合物。加入在5ml H2O中的1.34g K2CO3，將混合物回流2小時。為進行處理，濾出已形成的沉淀，蒸發(fā)母液，并將所得的殘余物加到H2O。用CH2Cl2萃取，干燥并蒸發(fā)有機相得到5.4g；ESI-MS[M+H+]＝154.05。
1H-NMR(270 MHz，DMSO-d6)δppm10.65(s，1H)，10.55(s，1H)，8.9(s，1H)，8.25，7.75，7.20，7.10(各為m，1H)。
c)室溫下在500ml THF中將N-吡啶-2-基硫脲51b(5g；35.9mmol)和2-(3-溴-2-氧丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(9.1g；32.26mmol)攪拌2小時。濾出已形成的沉淀并干燥。
12.3g白色固體；ESI-MS[M+H+]＝337.05。
d)類似地，從2-{[2-(吡啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮51c(10g；23.96mmol)和在250mlCH3OH中的7g肼水合物開始，進行鄰苯二甲?；南?。隨后的處理得到4.15g黃色固體；ESI-MS[M+H+]＝207.05。
N-[5-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-胺(二鹽酸鹽)(52)與51類似地，采用2-氯-3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙醛進行制備(如在THL 39(1998)，8085-8088中所述制備)。在標準條件下用肼水合物解離鄰苯二甲?；⒃贑H2Cl2中攪拌粗產(chǎn)物后，得到1.12g黃色固體。ESI-MS[M+H+]＝207.05.
N-[5-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]胍(二鹽酸鹽) (53)a)110℃下在200ml正丁醇中將31g(130mmol)2-氯-3-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙醛(制備如TML 39(1998)，8085-8088所述)和15.4g脒基硫脲加熱75’，然后蒸發(fā)混合物并將殘余物與CH2Cl2和濃NH3混合。蒸發(fā)有機相，在硅膠上色譜處理而純化殘余物((CH2Cl2/CH3OH 0-5％)，并用丙酮結(jié)晶得到12.3g N-{5-[(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}胍。
b)將在20ml CH3OH中的1g 53a與0.81ml的肼水合物混合并在室溫下攪拌2小時。然后將混合物冷卻至0℃并過濾。濃縮濾液并在稀HCl中攪拌。重新該過程數(shù)次，然后在乙醇中攪拌以這種方式得到的粗產(chǎn)物；0.92g白色固體，ESI-MS[M+H+1＝172.05。
2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯 (54)與構(gòu)成單元14的合成類似，由2-(4-氰基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯開始進行制備。與H2S反應(yīng)，用CH3I烷基化并與1，2-亞苯基二胺反應(yīng)，然后得到粗產(chǎn)物，通過硅膠上的色譜處理純化該粗產(chǎn)物(CH2Cl2/CH3OH 4-50％)(4.8g)；ESI-MS[M+H+]＝338.15。
采用TFA消除Boc基團(在標準條件下)得到用于進一步反應(yīng)所需的胺；然后將分離的TFA鹽直接用于適宜的偶合。
N-{[5-(氨基甲基)噻吩-3-基]甲基}吡啶-2-胺(三氟乙酸鹽)(55)a)用NH3飽和在120ml乙醇中的(4-氰基噻吩-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(7g；29.4mmol)溶液，然后在Ra-Ni(9g水懸浮液；傾出乙醇)存在下，在標準條件下氫化。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)并在硅膠上色譜處理所得殘余物(CH2Cl2/CH3OH和NH3水)得到4.4g胺，為淡黃色油。
b) 將1.2g胺55a(4.3mmol)，0.6g乙基二異丙基胺和15g 2-氟吡啶回流20小時。蒸發(fā)混合物后得到殘余物，在CH2Cl2中處理，用0.1N HCl和飽和NaCl溶液洗滌，干燥并再次蒸發(fā)。
1g；ESI-MS[M+H+]＝320.15。
c)將0.9g Boc-保護的胺55b溶于10ml CH2Cl2，0℃下加入5mlTFA，然后在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到1.65g褐色油，不經(jīng)進一步純化而直接進行反應(yīng)(ESI-MS[M+H+]＝220.05)。
N1-甲基-N2-吡啶-2-基乙烷-1，2-二胺(乙酸鹽)(56)將2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g；16.1mmol)和19ml2-氟吡啶回流約23小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到4g棕色油(ESI-MS[M+H+]＝252.15)，將其直接進行進一步反應(yīng)。
b)室溫下在30ml TFA中攪拌2g粗產(chǎn)物56a過夜，蒸發(fā)混合物并通過RP硅膠上的MPLC法進行純化(CH3CN/H2O和0.1％乙酸)；2.2g；ESI-MS[M+H+]＝152.1。
N-[4-(氨基甲基)苯基)-2-吡啶胺 (57)與56類似地，從4-氨基芐基氨基甲酸叔丁酯開始進行制備。分離出38 mg標題化合物；ESI-MS[M+H+]＝200.15。
N-[4-(氨基甲基)苯基)-N’-芐脲(三氟乙酸鹽)(58)a)將三乙胺(6.8g，67.12mmol)加到在150ml CH2Cl2中的4-氨基芐胺(10.0g，81.85mmol)，然后在0℃下加入碳酸氫二叔丁酯(18.6g，85.00mmol)。0℃下攪拌混合物1小時并在室溫下攪拌2小時。為進行處理，加入150ml檸檬酸水溶液，分離相，用CH2Cl2(150ml)反萃取水相二次。重新用水洗滌，用Na2SO4干燥混合的有機相并蒸發(fā)得到固體，用少量的二異丙醚攪拌該固體，將其抽濾出并干燥。
13.0g；ESI-MS(M+H+-tBu)＝167.05。
1H-NMR(360 MHz，CDCl3)δ(ppm)7.04(2H，d)，6.61(2H，d)，4.78(1H，S br.)，4.17(2H，d)，3.67(2H，S br.)，1.46(9H，s)。
b)將異氰酸芐酯(2.40g，18.00mmol)加到在220ml 10∶1甲苯/DMF中的受保護的胺58a(4.0g，17.99mmol)和三乙胺(1.82g，18.00mmol)的溶液，同時在冰上冷卻。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。可以直接濾出部分已形成的作為沉淀的脲并干燥。用H2O，稀酒石酸洗滌濾液兩次至PH3，并再次用水洗至PH5，然后干燥有機相并蒸發(fā)。以這種方式得到總量6.0g；ESI-MS-[M+H+-tBu]＝300.15。
c)將以這種方式得到的脲58b加到90ml CH2Cl2，并在0℃下，滴加溶于90ml CH2Cl2的TFA(2.24g，196.25mmol)。3小時后，再加入1ml TFA，然后室溫下攪拌混合物過夜。再加入1ml TFA，然后攪拌5小時，接著將混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用2N NaOH溶液堿化含水相并用CH2Cl2(2×50ml)萃取。濾出相間的不溶部分并干燥。
4g；ESI-MS[2M+H+]＝511.35。
1H-NMR(200 MHz，DMSO)δ(ppm)8.52(1H，s)，7.39-7.07(9H，m)，6.62(1H，t)，4.27(2H，d)，3.61(2H，s)。胍(二鹽酸鹽) (59)將對氨基芐胺(6.7g；54.84mmol)懸浮在20ml 6N Hcl中，同時回流；緩慢滴加溶于5ml H2O中的5.3g腈氨。反應(yīng)完全后，于0℃下將50％NaOH溶液加到該溶液中，抽濾出所得的沉淀，在50ml乙醇中煮沸并過濾。濃縮母液并在二乙醚中攪拌所得的殘余物得到1.4g黃色固體；m.p.255℃.甲胺(三氟乙酸鹽) (60)與構(gòu)成單元14類似地通過與4-氯-1，2-二氨基苯(104mg)的反應(yīng)進行制備；ESI-MS[M+H+]＝258.05，129.6。甲胺(三氟乙酸鹽)(61)
與構(gòu)成單元14類似地通過與4，5-二氨基-鄰-二甲苯(230mg)的反應(yīng)進行制備；ESI-MS[M+H+]＝253.1，252.1，147.1，126.6。
N-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-吡啶胺(三三氟乙酸鹽) (62)與構(gòu)成單元56類似地，從2-(4-哌啶基)乙胺開始進行合成，該2-(4-哌啶基)乙胺先前已在標準條件下轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的2-(4-哌啶基)乙基氨基甲酸叔丁酯。分離出251mg標題化合物；ESI-MS[M-3CF3COO-+H+]206.1，103.7。
N-[2-(3-吡咯烷基)乙基]-2-吡啶胺-(三三氟乙酸鹽) (63)與構(gòu)成單元56類似地，從2-(3-吡咯烷基)乙胺開始進行合成，該2-(3-吡咯烷基)乙胺先前已在標準條件下轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的2-(3-吡咯烷基)乙基氨基甲酸叔丁酯。分離出500mg標題化合物；ESI-MS[M-3CF3COO-+H+]192.15。
{4-[(3-苯基丙?；?氨基]苯基}甲胺(鹽酸鹽) (64)a)將350mg(1.66mmol)3-苯基丙酸溶于20ml THF，并在0℃下，加入1.24g DIPEA和在THF中的2.3ml 50％丙膦酸酐溶液。15分鐘后，滴加在5ml THF中的350mg(1.57mmol)4-氨基芐基氨基甲酸叔丁酯，將混合物加熱至室溫下并攪拌16小時。將其濃縮，在70ml H2O/乙酸乙酯中處理殘余物，用飽和NaHCO3溶液，1％檸檬酸和H2O洗滌有機相，干燥并濃縮(500mg)；ESI-MS[M+H+-叔丁基]＝299。
b)將880mg(2.48mmol)上述化合物溶于20ml THF，加入在二乙醚中的約20ml HCl(0℃下飽和)。然后在室溫下攪拌溶液2天，濾出所得的沉淀并干燥(700mg)；ESI-MS[M+H+-NH4+]＝234。
(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}苯基)甲胺(鹽酸鹽) (65)a)將730mg(3.28mmol)4-氨基芐基氨基甲酸叔丁酯溶于20mlTHF，加入在10ml水中的1.18g NaHCO3，然后冷卻至0℃。滴加590mg芐氧基羰基氯至該混合物中，并在室溫下攪拌。殘余物濃縮后溶于70ml H2O/乙酸乙酯，分離出有機相并用飽和NaHCO3溶液，1％檸檬酸和H2O洗滌。干燥并濃縮得到1.08g；ESI-MS[M+Na+]379。
b)將來自前面步驟的產(chǎn)物溶于10ml THF，并與在二乙醚中的20ml HCl(0℃下飽和)混合。攪拌溶液過夜，抽濾出所得的結(jié)晶(800mg)；ESI-MS[M+H+-NH3]＝240。氮雜-5-基]乙酸(66)與構(gòu)成單元1的合成類似，用溴乙酸甲酯烷基化(6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-11-基)乙酸叔丁酯(4)得到13.8g淺灰黃色油，進一步用在二噁烷/H2O(11.2g)中的KOH將其直接水解；ESI-MS[M+H+-tBu]＝326.15。
1H-NMR(DMSO-d6，360 MHz)非對映體混合物δ(ppm)7.80-7.0(m，8H)，4.8-4.6(m，2H)，4.55(m，1H)，3.6-3.1(寬m，被H2O重疊，2H)，3.05(m，2H)，1.3/1.15(s，9H)。甲胺(雙三氟乙酸鹽)(67)a)與13類似，從(6-氰基吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，25.72mmol)開始進行制備；用甲醇結(jié)晶粗產(chǎn)物得到5.15g；ESI-MS[M+H+]＝325。
b)將在10ml CH2Cl2中的0.55g Boc-保護的胺67a與5ml TFA混合，并在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物得到0.95g白色固體；ESI-MS[M+H+]＝225.25。
N1-吡啶-2-基丙烷-1，3-二胺 (68)
將2-溴吡啶(100g；0.633mol)和1，3-二氨基丙烷(234.5g；3.16mol)回流7小時。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)混合物，油泵真空下蒸餾殘余物得到43g所需產(chǎn)物；ESI-MS[M+H+]＝152.15。
1H-NMR(360 MHz，CDCl3)δ(ppm)8.05(d，1H)，7.36(t，1H)，6.51(t，1H)，6.36(d，1H)，4.98(s，1H)，3.35(s，2H)，2.82(t，2H)，1.73(m，1H)，1.32(s，2H)。
(11E/z)-11-(3-甲氧基-3-氧丙基亞基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基乙酸酯(69)a)將在2000ml甲苯中的100g(448mmol)5H-二苯并[b，e]氮雜-6，11-二酮的懸浮液滴加到448ml的1.5摩爾乙烯基格利雅溶液中，同時在冰上冷卻。室溫下攪拌混合物過夜，然后加入70ml冰水，抽濾出沉淀的鹽，干燥并濃縮至一半的初始體積。抽濾并干燥所得的沉淀得到總量64.2g。
b)80-100℃下，用在300ml高壓釜中的CO(550-650 bar)對39g 69a，3g三苯基膦，1g PdCl2和40ml乙醇的混合物處理20小時。抽濾出所得的沉淀，用冰醋酸重結(jié)晶，然后在CH2Cl2中攪拌(33g；m.p.＞250℃)。
11-(3-甲氧基-3-氧丙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-5-基乙酸酯(70)與2的制備類似地氫化69得到100mg 3-[5-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-11-基丙酸甲酯，然后用TFA處理得到標題化合物(90mg)；ESI-MS[M+H+]＝354.25。
(10E/Z)-10-(2-甲氧基-2-氧亞乙基)-4-氧-4H-噻吩-[3，4-c][1]苯并氮雜-5(10H)-基乙酸酯(71)采用常規(guī)方法使4H-噻吩并[3，4-c][1]苯并氮雜-4，10(5H)-二酮(如在EP 0209022中所述制備；0.9g；4.33mmol)與二乙基膦酰乙酸甲酯和100ml作為堿的甲醇鈉反應(yīng)，在硅膠上色譜處理純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2/CH3OH 0-2％)并在二乙醚中攪拌得到1.1g。與2類似地用溴乙酸叔丁酯進行烷基化，然后用TFA進行酯解離得到85mg標題化合物；ESI-MS[M+H+]＝344。
10-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-氧-4H-噻吩并[3，4-c][1]苯并氮雜-5(10H)-基乙酸酯(72)與2的制備類似地氫化71，然后進行TFA解離得到標題化合物(45mg)；ESI-MS [M+H+]＝346。
(9E/Z)-9-(2-甲氧基-2-氧亞乙基)5-氧-9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-4(5H)-基乙酸酯(73)與構(gòu)成單元71類似地，從9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-5，9(4H)-二酮(如EP 0209773所述制備)開始進行合成。分離出62 mg標題化合物；ESI-MS[M+H+]＝350。
9-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-4(5H)-基乙酸酯(74)與2的制備類似地氫化73，然后進行TFA例解得到標題化合物(20mg)；ESI-MS[M+H+]＝352。
2-{[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸(75)a)與1類似地用溴乙腈烷基化5g(15.46mmol)(6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基乙酸叔丁酯(4)得到5.5g褐色油(ESI-MS[M+H+]＝363.15)，加入三乙胺使其與吡啶中的H2S直接進行反應(yīng)得到硫酰胺。在正戊烷中攪拌處理后得到的粗產(chǎn)物(7g)。
b)加入0.83g KHCO3使硫酰胺(4g；10.1mmol)與30ml的溴丙酮酸乙酯反應(yīng)得到2-{[11-(2-叔丁氧基-2-羥丙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(4.1g；ESI-MS[M+H+]＝493.15)，用在二噁烷/H2O中的KOH水解其中的3g(2g；ESI-MS[M+H+]＝465.15)。
實施例I.B式I的化合物(B-G-L)的合成實施例(B-G-L)實施例I.B.16-氧-5-(2-氧-2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基乙酸酯(15)a)將11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基乙酸酯(0.45g；1.33mmol)溶于25ml CH2Cl2，并在0℃下加入1.1當量的N’(二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(0.28g)和1.03當量的N-甲基嗎啉(0.15ml)。大約40分鐘后，加入N-(2-吡啶基)-1，2-乙二胺(0.18g；1.33mmol)，室溫下攪拌混合物。反應(yīng)完全后(大約2小時)，用CH2Cl2稀釋混合物，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。在硅膠上色譜處理純化殘余物(0.49g)(CH2Cl2/CH3OH3-10％)。
0.36g；ESI-MS[M+H+]＝459。
b)將[6-氧-5-(2-氧-2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]-氨基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]-乙酸甲酯(0.34g；0.74mmol)溶于15ml CH3OH和2ml H2O中，加入總共2當量的KOH(0.085g)，然后加熱至回流。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)混合物，MPLC法純化所得的粗產(chǎn)物(硅膠Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E，32-μm；洗脫劑CH3CN/H2O+0.1％乙酸)，然后凍干。
0.11g；ESI-MS[M+H+]＝445.1；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)8.3(m，1H)，7.95(m，1H)，7.65-7.1(m，9H)，6.65-6.30(m，3H)，4.8-4.2(m，4H)，3.55-3.1(m，4H)，3.85(1H)。
實施例I.B.26-氧-5-{2-氧-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基乙酸酯(16)a)將11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基乙酸酯(1.2g；3.54mmol)溶于25mlCH2Cl2，并在0℃下加入1.1當量的N’-(二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(0.8g)和1.0當量的DIPEA(乙基二異丙基胺)(0.45g)，大約2小時后加入N-(2-吡啶基)哌嗪(0.57g；3.54mmol)。然后室溫下攪拌混合物。反應(yīng)完全后(大約2小時)，用CH2Cl2稀釋混合物，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。在硅膠上色譜法純化殘余物(2.03g)(CH2Cl2/CH3OH 2-8％)。
0.57g；ESI-MS[M+H+]＝485.25；b)6-氧-5-{2-氧-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸甲酯(0.485g；1.18mmol)溶于30ml 5∶1二噁烷/H2O中，加入1.5當量的KOH(0.1g)，然后加熱至回流。反應(yīng)完全后，蒸發(fā)混合物，MPLC法純化所得的粗產(chǎn)物(硅膠Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E，32μm；洗脫劑CH3CN/H2O+0.1％乙酸)，然后凍干。
0.21g；ESI-MS[M+H+]＝471.15；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)12.2-11.8(寬 1H)，8.15(m，1H)，7.7-7.05(m，9H)，6.85(m，1H)，6.7(m，1H)，5.25-4.25(4H)，3.75-3(m，被H2O重疊)，2.85(m，1H)。
實施例I.B.35-[2-({(6-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-吡啶基)甲基)氨基)-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯(17)
將11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯3(0.56g；1.66mmol)溶于15ml CH2Cl2，并在0℃下加入1.2當量的N’-(二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亞胺(0.37g)和4.4當量的DIPEA(0.95g)。大約50分鐘后，加入溶于15mlDMF中的6-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-吡啶基)甲胺×2TFA(6)(0.94g；1.66mmol)-，并在室溫下攪拌。反應(yīng)完全后(大約2小時)，用CH2Cl2稀釋混合物，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物(1.4g)不經(jīng)進一步純化直接進行反應(yīng)。
ESI-MS[M+H+]＝546.25。
將{5-[2-({[6-(1H-苯并咪唑-2-基)二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸甲酯(1.4g)溶于30ml 5∶1二噁烷/H2O中，加入2.15當量的KOH(0.2g)，然后加熱至回流。反應(yīng)完全后(12h)，蒸發(fā)混合物，采用MPLC法純化所得的粗產(chǎn)物(硅膠Dischoff Prontoprep60-2540-C18E，32-；洗脫劑CH3CN/H2O+0.1％乙酸)，然后凍干。
0.45g；ESI-MS[M+H+]＝532.151H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)12.9(5，1H)，8.95(m，1H)，8.70(m，1H)，8.30(m，1H)，7.85(m，1H)，7.8-7.05(m 12H)，4.85-4.25(m，4H)，3.75-3.0(m，被H2O重疊)，2.90(m，1H)。
以下實施例類似地制備實施例I.B.4{10-氧-11-[2-氧-2-({4-((2-吡啶基氨基)甲基)芐基}氨基)-乙基]-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基}乙酸酯(18)用N-[4-(氨基甲基)芐基)-2-吡啶胺(12)偶合，然后水解該甲酯得到0.3g；ESI-MS[M+H+]＝521.25；
1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)8.70(m，1H)，7.95(m，1H)，7.70-6.95(m，15H)，6.45(m，2H)，4.85-4.2(m，8H)，2.8(m 1H)。
實施例I.B.5[5-(2-{[2-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)乙基]氨基}-1-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯(19)用N1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1，2-乙二胺偶合，然后水解該甲酯得到0.42g；ESI-MS[M+H+]＝436.1；實施例I.B.62-{5-[({11-(羧甲基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基}-乙?；?氨基]甲基}-2-吡啶基}-4，5-二氫-1H-咪唑-1-鎓乙酸鹽(20)用2-[5-(氨基甲基)-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-咪唑偶合，然后水解該甲酯得到0.3g乙酸鹽；ESI-MS[M+H+]＝502.15；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)9.15-8.80(m，2H)，8.65(m，1H)，8，1-7.05(m 10H)，4.8-3.75(m，被H2O重疊)，3.4(m 2H)，2.80(m，2H)，1.85(s，3H)。
實施例I.B.7{6-氧-5-[2-氧-2-({[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]甲基}氨基)-乙基]-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯(21)用[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]甲胺偶合，然后水解該甲酯得到0.4g；ESI-MS[M+H+]＝499.25；1H-NMR(200 MHZ；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)12.15(寬)，8.2(m 1H)，8.15(m 1H)，7.75-7.05(m，9H)，6.85(m 1H)，6.6(m，1H)，4.8-4.2(m4-5H)，3.65-2.7(m，被H2O重疊)，1.70(m 3H)，1.2(m，2H)。
實施例I.B.82-[({[11-(羧甲基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙?；鶀氨基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-鎓乙酸鹽(22)用1H-苯并咪唑-2-基甲胺偶合，然后水解該甲酯得到0.48g乙酸鹽；ESI-MS[M+H+]＝455.15；1H-NMR(200 MHZ；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)12.1(寬)，8.95(m 1H)，7.75-7.05(m 12H)，4.85-4.30(m，6H)，2.85(m，1H)，1.95(s，3H)。
實施例I.B.92-[({(11-(羧甲基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基)乙?；鶀氨基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-鎓乙酸鹽(23)用2-(氨基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-偶合，然后水解該甲酯得到0.24g乙酸鹽；ESI-MS[M+H+]＝456.15；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)9.8/9.25(寬)，8.25(m 1H)，7.95(m 1H)，7.65-6.8(m8-9H)，4.75-4.40(m4H)，4.0-2.9(m，被H2O重疊)，1.80(s，3H)。
實施例I.B.10[6-氧-5-(3-氧-3-{[2-(吡啶基氨基)乙基]氨基}丙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯(24)用3-[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]丙酸酯(6)偶合，然后用TFA解離該叔丁酯并用MPLC法純化得到40mg；ESI-MS[M+H+]＝459.15；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)8.15(m，1H)，7.95(m 1H)，7.70-7.15(m，11H)，6.65(寬，1H)，6.45(m，2H)，4.70(m 1H)，4.40(m 2H)，4.25-2.6(m，被H2O重疊)。
實施例I.B.11(6-氧-5-{3-氧-3-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯(25)與實施例10類似地得到85mg；ESI-MS fM+H+)＝485.25；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm))8.15(m，1H)，7.5-7.05(m 9H)，6.85(m 1H)，6.70(m 1H)，4.85-3.85(m，4H)，3.65-3.15(m，被H2O重疊)，3.05-2.7(m 3H)。
實施例I.B.12{5-[3-({[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-噻吩基]甲基}氨基)-3-氧丙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}-乙酸(26)與實施例10類似地得到20mg；ESI-MS[M+H+]＝551.15；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)12.2(寬)，8.70(m 1H)，8.10(m，1H)，7.80-6.95(m，13H)，4.70(m 1H)，4.60-3.90(m，5H)，3.55-2.85(m，被H2O重疊)。
實施例I.B.142-{[(1-{(11-(羧甲基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基)乙?；?-4-哌啶基)甲基)氨基)吡啶鎓乙酸鹽(28)用N-(4-哌啶基甲基)-2-吡啶胺偶合，然后水解該甲酯得到65mg；ESI-MS [M+H+]＝499.25；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)8.05(m，1H)，7.80-7.15(m，9H)，6.70(m，1H)，6.55(m，2H)，5.35-4.80(m 3H)，4.70-4.0(m，3H)，3.75-2.80(m，被H2O重疊)，2.05(5，3H)，2.80(m，3H)，1.25(m 2H)。
實施例I.B.15[5-(2-{4-[(芐基氨基)羰基]-1-哌嗪基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯(29)a) 將11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基乙酸酯3(2.5g；7.37mmol)溶于40mlCH2Cl2，并如上述加入1.2當量的N’-(二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(1.15g)和1.2當量的DIPEA(1.15g)進行預(yù)活化。1小時后，加入Boc-哌嗪(1.37g)，0℃下將混合物攪拌1小時，然后在室溫下攪拌。為進行處理，用CH2Cl2稀釋混合物，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。通過在硅膠上的色譜處理純化所得的粗產(chǎn)物(3.2g)(CH2Cl2/CH3OH 1-3％+0.1％乙酸)。
1.7g；ESI-MS[M+H+]＝508.2；b)將(5-{2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基乙酸酯(1.7g)溶于20mlCH2Cl2，并在0℃下加入10ml TFA。反應(yīng)完全后，濃縮混合物并用甲苯共蒸發(fā)2次(1.75g；ESI-MS[M+H+J＝408.15]。
然后將TFA鹽溶于30ml 1∶1甲苯/二噁烷，加入2當量的DIPEA(0.4g)和1當量的異氰酸芐酯(0.2g)，然后加熱至回流。反應(yīng)完全后，濃縮混合物，在CH2Cl2中處理，用1N HCl溶液洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)(0.81g；ESI-MS[M+H+]＝541.25)。將其溶于25ml 2∶1二噁烷/H2O，加入1.5當量的KOH(0.13g)并加熱至回流，以進行水解。然后濃縮混合物，用2N HCl酸化并用CH2Cl2萃取二次。然后用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機相并再次濃縮，在甲基叔丁基醚中攪拌所得的殘余物。
0.36g；ESI-MS[M+H+]＝527.15；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)7.7-7.1(m，14H)，5.25-4.1(4H)，3.7-3.1(m，被H2O重疊)，2.95(m，1H)。
實施例I.B.16{5-[2-({[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-噻吩基]甲基}氨基)-2-氧乙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯(30)a)將11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基乙酸酯3(4g；11.8mmol)溶于30ml CH2Cl2，并如上述加入1.15當量的N’-(二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(2.6g)和1.6當量的DIPEA(2.5g)進行預(yù)活化。1小時后，加入溶于35ml DMF的5-(氨基甲基)-3-噻吩腈(1.92g)，再加入1ml DIPEA，0℃下攪拌混合物1小時，然后在室溫下攪拌。常規(guī)處理得到6.6g黃色油，通過硅膠上的色譜處理純化黃色油(CH2Cl2/CH3OH 1-3％)。
4.1g；ESI-MS[M+H+]＝460.15；b)將[10-(2-{[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]氨基}-2-氧乙基)-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基]乙酸甲酯(0.85g；1.85mmol)溶于15ml吡啶，并在0℃下加入1.76g三乙胺，通入H2S 90分鐘。室溫下1小時后，濃縮反應(yīng)混合物，加入CH2Cl2并再次蒸發(fā)2次(0.9g黃色泡沫)。
然后將硫酰胺溶于20ml CH2Cl2，并在加入5當量的CH3I(1.3g)后，室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，在25ml CH3OH中處理殘余物，與1，2-亞苯基二胺(0.197g)混合，并在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物得到1.35g粗產(chǎn)物，在硅膠上色譜處理純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2/CH3OH)。
0.46g；ESI-MS [M+H+]＝551.15。
與已述的實施例類似，室溫下在20ml 3∶1二噁烷/H2O和80mg KOH中進行甲酯的水解。MPLC法處理和純化粗產(chǎn)物(硅膠BischoffProntoprep 60-2540-C18E，32μm；洗脫劑CH3CN/H2O+0.1％乙酸)得到0.22g目的產(chǎn)物。
ESI-MS[M+H+]＝537.15；1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物8(ppm)8.85(m，1H)，7.75-7.2(m，14H)，4.85-4.3(m，6H)，3.5-3.1(m，被H2O重疊)，2.95(m，1H)。
實施例I.B.17(5-{2-[({4-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基)氨基)-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯(31)與實施例16類似地制備[5-(2-{[(4-氰基-2-噻吩基)甲基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-11-基]乙酸甲基酯和對應(yīng)的硫酰胺。室溫下在5當量的CH3I(3.3g)中，在30ml CH2Cl2中的{5-[2-({[4-(硫代氨基甲?；?-2-噻吩基-甲基]氨基]-2-氧-乙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸甲酯攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，在20ml CH3OH中處理殘余物，與0.27g乙酸銨混合并再次攪拌過夜。濃縮混合物得到1.44g粗產(chǎn)物(ESI-MS[M+H+]＝477.15)。
在10ml二噁烷中處理甲酯，加入15ml 2N HCl，然后回流6小時。然后蒸發(fā)混合物，用MPLC法純化所得的殘余物(硅膠BischoffProntoprep 60-2540-C18E，32μm；洗脫劑CH3CN/H2O+0.1％乙酸)。
0.12g；ESI-MS [M+H+]＝463.05；1H-NMR(200 MHZ；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)10.5-9.1(寬)，9.05/8.8(m，1H)，8.35(m，1H)，7.7-7.0(m，10H)，4.95-4.15(m，6H)，3.6-2.90(m，被H2O重疊)，2.70(m，1H)。
實施例I.B.18{5-[2-({[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-噻吩基]甲基}氨基)-2-氧乙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯(32)用0.2ml甲醇鈉溶液(30％，在CH3OH中)將在30ml CH3OH中的[5-(2-{[(4-氰基-2-噻吩基)甲基]氨基]-2-氧乙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-11-基]乙酸甲酯(0.5g；1.09mmol)回流7小時。然后加入0.2g 1，2-亞苯基二胺二鹽酸鹽，再次回流混合物約8小時。反應(yīng)完全后，濃縮混合物并在硅膠上色譜處理純化殘余物(CH2Cl2/CH3OH 1-3％)。
0.13g；ESI-MS[M+H+]＝551.15；在15ml 3∶1二噁烷/H2O中，用1.5當量的KOH(0.02g)進行水解，并用MPLC法純化粗產(chǎn)物(硅膠Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E，32μm；洗脫劑CH3CN/H2O+0.1％乙酸)。
1H-NMR(200 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)9.0/8.8(m，1H)，8.15(m，1H)，7.75-7.0(m，14H)，4.85-4.20(m，6H)，53.75-2.8(m，被H2O重疊)。
實施例I.B.19{5-[2-({[4-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2-噻吩基]甲基}-氨基)-2-氧乙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯(33)類似地通過2，3-吡啶胺的反應(yīng)。
32mg；ESI-MS[M+H+]＝538.4；1H-NMR(200 MHZ；DMSO-d6)非對映體混合物8(ppm)8.95-8.8(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8-7.05(m，13H)，4.75-4.1(m，6H)，2.95(m，1H)。
實施例I.B.20[5-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯鹽酸鹽(34)類似地通過來自構(gòu)成單元14的4-(1H-苯并咪唑-2-基)芐基甲胺的反應(yīng)。
40mg；ESI-MS[M+H+J＝531.151H-NMR(400 MHZ；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)8.95-8.8(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8-7.05(m，13H)，4.75-4.1(m，6H)，2.95(m，1H)。
實施例I.B.21{5-[2-({[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-氨基)-2-氧乙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯(35)類似地通過[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺的反應(yīng)。
430mg；ESI-MS[M+H+]＝538.15；1H-NMR(360 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)9.4/9.3(m，1H)，8.9(m，1H)，7.8-7.15(m，13H)，4.95-4.35(m，5H)，3.2(m，被H2O重疊)，2.95(m，1H)。
實施例I.B.22(5-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯氨基)-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯(36)類似地通過4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯胺的反應(yīng)。
100mg；ESI-MS[M-H+]＝517.15；1H-NMR(360 MHz；DMSO-d6)非對映體混合物δ(ppm)12.75(寬)，10.6(m，1H)，8.2(m，2H)，7.9-7.1(m，14H)，4.8-4.75(m，2H)，4.4(m，1H)，3.75-3.0(m，被H2O重疊)，2.8(m，1H)。
實施例I.B.23[10-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并(b，e)[1，4]二氮雜-5-基]乙酸甲酯將[5-(2-甲氧基-2-氧乙基)-11-氧-5，11-二氫-10H-二苯并-20[b，e][1，4]二氮雜-10-基]乙酸37c(0.8g；2.35mmol)溶于15mlDMF，并在0℃下加入1.05g的HATU和0.3g的DIPEA，室溫下攪拌混合物30分鐘。加入來自構(gòu)成單元14的[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲胺雙三氟乙酸鹽(1.06g；2.35mmol)和0.6g的DIPEA，然后在5℃下攪拌2小時。用CH2Cl2稀釋混合物，用H2O洗滌，干燥并濃縮。硅膠上色譜處理(CH2Cl2/CH3OH 1→8％)得到1.3g灰棕色油(ESI-MS[M+H+]＝546。
1H-NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ(ppm)8.45(t，1H)，8.15(d，2H)，7.05-7.7(m，16H)，4.75和4.65(各為d，2H)，4.45-4.55(m，2H)，3.55(s，3H)。
實施例I.B.24[10-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-5-基]乙酸(乙酸酯)在30ml 2∶1二噁烷/H2O中將[10-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-5-基]乙酸甲酯(1g；1.56mmol)和0.15g KOH回流3小時。濃縮混合物并用MPLC法純化粗產(chǎn)物(硅膠Bi schoff Prontoprep60-2540-C16E，32μm；洗脫劑CH3CN/H2O+0.1％乙酸)得到0.22g作為乙酸酯的目的產(chǎn)物；ESI-MS[M+H+]＝532。
1H-NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ(ppm)12.75(s br，1H)，8.40(t，1H)，8.15(d，2H)，7.15-7.7(m，16H)，4.75和4.60(各為d，2H)，4.45-4.55(m，2H)，2.1(s，3H)。
實施例I.B.25[10-(2-{[(2-{[(芐基氨基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧乙基)-11-氧-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-5-基]乙酸甲酯與I.B.23類似地進行制備，通過[5-(2-甲氧基-2-氧乙基)-11-氧-5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-10-基]乙酸37c與N-[4-(氨基甲基)1，3-噻唑-2-基]-N’-芐脲(鹽酸鹽)(38)的反應(yīng)。在硅膠上色譜處理(CH2Cl2/CH3OH 2→10％)得到0.45g；ESI-MS[M+H+]＝585.25。
實施例I.B.26[10-(2-{[(2-{[(芐基氨基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-甲基]氨基}-2-氧乙基)-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-5-基]乙酸酯與I.B.24類似地水解甲酯并用MPLC法純化粗產(chǎn)物得到0.11g；ESI-MS[M+H+)＝571.25。
實施例I.B.27[10-(2-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-氨基}-2-氧乙基)-11-氧-10，11-二氫-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜-5-基]乙酸酯與I.B.23類似地用[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]胍(二鹽酸鹽)(39)進行反應(yīng)得到0.09g；ESI-MS[M+H+]＝535.15。
實施例I.B.28[5-(2-{[3-(1H-咪唑-2-基氨基)-3-氧丙基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯a)將440mg(1.3mmol)11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(3)溶于15ml DMF，加入0.3ml DIPEA和543mg HATU。在室溫下30分鐘后緩慢滴加溶于DMF的3-氨基-N-(1H-咪唑-2-基)丙酰胺42(200mg，1.3mmol)，并攪拌混合物6小時。在乙酸乙酯和水中處理并在H2O中振蕩3次，在NaHCO3溶液中振蕩3次。干燥有機相并濃縮，將殘余物溶于CH2Cl2/CH3OH 19∶1并用二乙醚沉淀。抽濾出沉淀物，洗滌并干燥(220mg)。ESI-MS[M+H+]＝476。
b)將I.B.28a溶于5ml THF，加入在水溶液中的45mg LiOH(1.89mmol)溶液。室溫下攪拌混合物直至反應(yīng)完全，然后用10％檸檬酸酸化并濃縮。分離出白色沉淀并抽濾，用H2O洗滌4次，并真空干燥(120mg)；ESI-MS[M+H+]＝462.
實施例I.B.29(5-{2-[4-({((芐基氨基)羰基)氨基}甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-1-基]乙酸酯a)與實施例I.B.1類似地，偶合11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基)乙酸酯(3)和N-芐基-N’-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸酯(THL 31，47，1990，6903)，然后純化得到1.65g，然后在標準條件下，用在20ml CH3COH中的5％活性碳載Pd進行氫化，并加入1.35ml 2N HCl(1.04g)。
b)回流下使自由胺(0.21g)與0.06g異氰酸芐酯和0.046g N-甲基嗎啉在15ml CH2Cl2中反應(yīng)，用1N HCl水溶液和飽和NaCl溶液洗滌混合物并濃縮得到0.17g黃色油；ESI-MS[M+H+]＝569.25。
c)與I.B.1類似地在標準條件下水解甲酯并進行常規(guī)處理得到0.16g白色固體泡沫；ESI-MS[M+H+]＝555.25。
與實施例10類似地制備以下化合物實施例I.B.30[6-氧-5-(3-氧-3-{[(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)甲基]氨基}丙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e-氮雜-11-基]乙酸酯偶合3-[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]丙酸酯6與[1-(2-吡啶基)-4-哌啶基]甲胺，然后用TFA解離叔丁酯并用MPLC法純化得到106mg；ESI-MS[M+H+]＝513.25。
實施例I.B.31(5-{3-[({1-[(芐基氨基)羰基]哌啶-4-基}甲基)-氨基]-3-氧丙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯偶合4-(氨基甲基)-N-芐基哌啶-1-甲酰胺(43)，用TFA解離叔丁酯并用MPLC法純化得到0.46g；ESI-MS[M+H+]＝569.25。
實施例I.B.32{5-[3-({[5-(1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-3-氧丙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯偶合[5-(1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-基)甲胺(45)，用TFA解離叔丁酯并用MPLC法純化得到70mg；ESI-MS[M+H+]＝551.15。
實施例I.B.33{5-[3-({[4-(1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-基]甲基}氨基)-3-氧丙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯偶合[4-(1H-苯并咪唑-2-基)噻吩-2-基]甲胺(44)，用TFA解離叔丁酯并用MPLC法純化得到20mg；ESI-MS[M+H+]＝551.15。
與實施例I.B.1類似地制備以下化合物實施例I.B.34(5-{2-[({1-[(芐基氨基)羰基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯偶合11-(2-甲氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基乙酸酯(3)和4-(氨基甲基)-N-芐基哌啶-1-甲酰胺(43)，酯解離，然后純化得到0.42g固體泡沫；ESI-MS[M+H+]＝555.25。
實施例I.B.35[5-(2-{[4-({((芐基氨基)羰基)氨基}甲基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯偶合3和N-[4-(氨基甲基)芐基)-N’-芐脲(40)，酯解離，然后純化得到0.62g固體泡沫。
1H-NMR(DMSO-d6，400 MHZ)非對映體混合物δ(ppm)7.70-7.10(m，13H)，6.65-6.5(m，2H)，4.75-4.65(ml 2H)，4.5-4.2(m，5H)，3.55，3.25(各為dd，1H)，2.0-1.85(m，2H)。
實施例I.B.36(6-氧-5-{2-氧-2-[4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯偶合3和2-(哌啶-4-基氨基)吡啶(46)，酯解離，然后純化得到0.3g固體泡沫；ESI-MS[M+H+]＝485.15。
實施例I.B.37[5-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯用HATU作為偶合劑，偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和N-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(鹽酸鹽)(47)，用TFA進行酯解離，并用MPLC法純化粗產(chǎn)物得到0.4g；ESI-MS[M+H+]＝546.25。
實施例I.B.38[5-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基乙酸甲基酯將[5-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯I.B.37(0.9g；0.16mmol)懸浮在5ml CH3OH中，滴加0.02ml SOCl2，然后室溫下攪拌48小時。為進行處理，蒸發(fā)反應(yīng)混合物并在正戊烷(40mg)中攪拌；ESI-MS[M+H+]＝560.25。
實施例I.B.39[5-(2-{[5-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)戊基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯與實施例I.B.1類似地，用HATU作為偶合劑，偶合3和N1-(1H-苯并咪唑-2-基)戊烷-1，5-二胺(鹽酸鹽)(48)，解離甲酯，并通過Chromabond C18柱過濾所得的粗產(chǎn)物得到0.24g；ESI-MS[M+H+]＝525.6。
實施例I.B.40[5-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丁基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯用HATU作為偶合劑，偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基)丁烷-1，4-二胺(三氟乙酸鹽)(49)，解離叔丁酯，并用RP-MPLC法純化所得的粗產(chǎn)物得到94 mg；ESI-MS[M+H+]＝512.25。
實施例I.B.41(5-{2-[(3-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)氨基]-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和(3-{[(芐基氨基)羰基]氨基}苯基)甲胺(鹽酸鹽)(41)，TFA解離并在甲基叔丁基醚/CH3OH 19∶1中攪拌所得的粗產(chǎn)物得到0.61g淺棕色固體；ESI-MS[M+H+]＝563.25。
實施例I.B.42[5-(2-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和N-(哌啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺(三氟乙酸鹽)(50)，TFA解離并用RP-MPLC進行色譜處理得以60mg；ESI-MS[M+H+]＝538.25。
實施例I.B.43{6-氧-5-[2-氧-2-({[2-(吡啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-甲基}氨基)乙基]-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和N-[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-胺(二鹽酸鹽)(51)，TFA解離和并用RP-MPLC進行色譜處理得到65mg；ESI-MS[M+H+]＝514.15。
實施例I.B.44{6-氧-5-[2-氧-2-({[2-(吡啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-甲基}氨基)乙基]-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯偶合[1-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和N-[5-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-胺(二鹽酸鹽)(52)，TFA解離，用RP-MPLC法色譜處理得到170mg；ESI-MS[M+H+]＝514.15。
實施例I.B.45[5-(2-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)甲基]-氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯(三氟乙酸鹽)偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和(4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]胍(二鹽酸鹽)(39)，TFA解離，并用RP-MPLC法色譜處理得到25mg；ESI-MS[M+H+]＝479.15。
實施例I.B.46[5-(2-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-甲基]氨基-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和N-[5-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基)胍(二鹽酸鹽)(53)，并TFA解離得到70mg；ESI-MS[M+H+]＝479.15。
實施例I.B.47{5-[2-({2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]乙基]氨基]-2-氧-乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和來自構(gòu)成單元54的2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基)乙胺，并TFA解離得到35mg；ESI-MS[M+H+]＝545.25。
實施例I.B.48
(6-氧-5-{2-氧-2-[({4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]噻吩-2-基}-甲基)氨基]乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和N-{[5-(氨基甲基)-噻吩-3-基]甲基}吡啶-2-胺(三氟乙酸鹽)(55)，并TFA解離得到170mg；ESI-MS[M+H+]＝527.25。
實施例I.B.49[5-(2-(甲基-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]氨基)-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和N1-甲基-N2吡啶-2-基乙烷-1，2-二胺(乙酸酯)(56)，TFA解離并用RP-MPLC法得到130mg；ESI-MS[M+H+]＝459.25。
實施例I.B.50[6-氧-5-(2-氧-2-{[4-(2-吡啶基氨基)芐基]氨基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯與實施例I.B.1類似地偶合3和N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-吡啶胺(57)，解離甲酯，通過Chromabond C18柱過濾粗產(chǎn)物得到3mg；ESI-MS[M+K+]＝545.3，[M+H+]＝507.2，326.0，254.1。
實施例I.B.51(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基]芐基]氨基]-2-氧乙基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸甲酯偶合3與N-[4-(氨基甲基)苯基]-N’-芐脲(三氟乙酸鹽)(58)，并在硅膠上色譜處理純化粗產(chǎn)物得到550mg；ESI-MS[M+K+]＝615.2，[M+H+]＝577.35。
實施例I.B.52(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)氨基]-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯與I.B.1類似地水解來自I.B.51的甲酯，并用RP-MPLC法純化粗產(chǎn)物得到174mg；ESI-MS[M+K+]＝601.25，[M+H+]＝563.35。
實施例I.B.53{4-[({[11-(羧甲基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙?；鶀氨基)甲基]苯氨基}(亞氨基)甲胺(三氟乙酸鹽)偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)和[4-(氨基甲基)-苯基]胍(二鹽酸鹽)(59)，TFA解離，并用RP-MPLC法純化粗產(chǎn)物得到7.8mg；ESI-MS[M+K+]＝510.1，[M+H+]＝472.15實施例I.B.54[5-(2-{[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)芐基]氨基}-2-氧-乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯與I.B.1類似地偶合3和(4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]甲胺(三氟乙酸鹽)(60)，并解離甲酯得到25 mg；ESI-MS[M+H+]＝565.25。
實施例I.B.55(5-(2-{(4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)芐基)氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯與實施例I.B.1類似地偶合3和[4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-甲胺(三氟乙酸鹽)(61)并解離甲酯，得到100mg；ESI-MS[M+H+]＝559.25。
實施例I.B.56[6-氧-5-(2-氧-2-{[3-(2-吡啶基氨基)丙基]氨基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯與實施例I.B.1類似地偶合3和N1-(2-吡啶基)-1，3-丙二胺(68)并解離甲酯，得到8mg；ESI-MS[M+H+]＝459.25。
實施例I.B.57[6-氧-5-(2-氧-2-{4-[2-(吡啶基氨基)乙基]-1-哌啶基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]-乙酸甲酯偶合3和N-[2-(4-哌啶基)乙基]-2-吡啶胺(三氟乙酸鹽)(62)得到140mg；ESI-MS[M+H+]＝527.25。
實施例I.B.58[6-氧-5-(2-氧-2-{4-[2-(2-吡啶基氨基)乙基]-1-哌啶基}-乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯用在乙醇/H2O中的LiOH水解來自實施例I.B.57的甲酯得到90mg；ESI-MS[M+K+]＝551.2，[M+H+]＝513.25。
實施例I.B.59[6-氧-5-(2-氧-2-{3-[2-(2-哌啶基氨基)乙基]-1-吡咯烷基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]-乙酸甲酯偶合3與N-(2-(3-吡咯烷基)乙基]-2-吡啶胺(三氟乙酸鹽)(63)得到150mg；ESI-MS[M+K+]＝551.2，[M+H+]＝513.25。
實施例I.B.60[6-氧-5-(2-氧-2-{3-[2-(2-吡啶基氨基)乙基]-1-吡咯烷基}-乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯水解來自實施例I.B.59的甲酯得到150mg；ESI-MS[M+K+]＝537.2，[M+H+]＝499.25。
實施例I.B.61{6-氧-5-[2-氧-2-({4-((3-苯基丙?；?氨基)芐基}氨基)-乙基]-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯與實施例I.B.1類似地偶合3與{4-[(3-苯基丙?；?氨基]苯基}-甲胺(鹽酸鹽)(64)，并解離甲酯，得到100mg；ESI-MS[M+K+]＝600.2，[M+H+]＝562.2。
實施例I.B.62(5-{2-((4-{[(芐氧基)羰基]氨基}芐基)氨基)-2-氧-乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯偶合[11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(66)與(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}苯基)甲胺(鹽酸鹽)(65)，并TFA解離得到72mg；ESI-MS[M+K+]＝602.2，[M+H+]＝564.2，308.0，102.2。
實施例I.B.63(5-{2-[({5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基)氨基]-2-氧-乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯(乙酸鹽)a)偶合3和5-(氨基甲基)噻吩-2-腈得到1.35g淡黃油(ESI-MS[M+H+]＝460.15)。將在15ml乙醇中的1.25g該酰胺與3當量的DIPEA和2.5當量的羥基氯化銨混合，并先在室溫下攪拌，然后在70℃下攪拌7小時。再加入各1當量DIPEA和羥基氯化銨，然后在50℃下攪拌混合物4小時。然后濃縮反應(yīng)混合物，用甲基叔丁基醚稀釋，并用水洗滌。抽濾出由此形成的沉淀，在CH2Cl2中處理，再次用H2O洗滌并蒸發(fā)。在乙醇/石油醚中攪拌殘余物得到1g白色無定形固體。
b)將來自I.B.63a的(5-{2-[({5-[(羥基氨基)(亞氨基)甲基]-3-噻吩基}甲基)氨基]-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸甲酯加到10ml冰醋酸中，加入0.69g Zn粉劑，然后在室溫下攪拌過夜。隨后通過C礦過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)至干(1.3g)；ESI-MS[M+H+]＝477.15。
c)將甲酯I.B.63b(0.54g)與50ml 2N HCl混合，并回流4小時。然后蒸發(fā)混合物并用RP-MPLC法純化所得的粗產(chǎn)物(60mg)；ESI-MS[M+H+]＝463.18。
實施例I.B.64[5-(5-{[(芐基氨基)羰基]氨基}戊基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯a)將在100ml DMF中的3g(10.13mmol)(6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸甲酯4a與1.12g叔丁氧鉀混合，并在室溫下攪拌30分鐘。然后加入2.95g 2-(5-溴戊基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，并將混合物攪拌14小時。反應(yīng)完全后，將混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用飽和NaCl溶液洗滌有機相5次并干燥。在硅膠上色譜法純化蒸發(fā)后得到的粗產(chǎn)物(CH2Cl2)(3.5g)。
b)用肼水合物水解并作常規(guī)處理得到自由胺，類似地在硅膠上進行色譜法純化(CH2Cl2/CH3OH 0-10％)。然后與在55ml甲苯/DMF 10∶1中的異氰酸芐酯反應(yīng)，并進行常規(guī)處理得到260mg；ESI-MS[M+H+]＝500.25。
c)標準條件下水解甲酯得到10g標題化合物；ESI-MS[M+K+]＝524.3，[M+H+]＝486.2，243.6。
實施例I.B.65(5-{2-[(4-氨基芐基)氧]乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯(鹽酸鹽)
a)0℃下將溶于200ml THF的(6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)-乙酸甲酯4a(10g；35.55mmol)緩慢滴加到在200mlTHF中的36mmol鋰異丙基胺化物，然后在0℃下攪拌1小時。接著加入約100ml環(huán)氧乙烷，并在約10℃下貯藏反應(yīng)混合物過夜。第二天，再加入大約50ml環(huán)氧乙烷，并于室溫下，在自身壓力下攪拌混合物48小時。為進行處理，將混合物傾入飽和NH4Cl溶液并用乙酸乙酯萃取，有機相用1N HCl洗滌，然后用H2O洗滌。干燥并濃縮后得到粗產(chǎn)物，在硅膠上進行色譜處理來將其純化(正庚烷/乙酸乙酯0-30％)(4g)；ESI-MS [M+H+]＝326。
b)0℃下將在50ml DMF中的醇I.B.65a(3.2g；9.84mmol)溶液滴加到在100ml DMF中的0.4g NaOH(60％；用正戊烷除去油)懸浮液，攪拌混合物大約1小時以完全形成陰離子。然后加入9.5g溶于50mlDMF的4-硝基芐基溴，并在室溫下攪拌混合物48小時。為進行處理，將混合物傾入飽和NH4Cl溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌5次。在硅膠上色譜法純化干燥和濃縮后得到的粗產(chǎn)物(正庚烷/乙酸乙酯0-30％)(0.8g)。
c)用H2和在100ml CH3OH中的10％活性碳載Pd還原硝基化合物I.B.65b(0.65g；1.41mmol)，處理后得到650mg標題化合物；ESI-MS[M+K+]＝469.1，[M+Na+]＝453.15，[M+H+]＝431.25，236.6，216.15。
實施例I.B.66(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)氧]乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸甲酯用0.23g異氰酸芐酯和0.17g三乙胺在100ml CH2Cl2中將0.65g(1.51mmol)甲酯I.B.65轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的芐脲(在硅膠上色譜法純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2/乙醇))。
與I.B.1類似地水解酯得到22 mg標題化合物；ESI-MS[M+K+]＝588.3，[M+H+]＝550.25。
實施例I.B.67{5-[4-(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}苯基)丁基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯a)0℃下將在10ml DMF中的(6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸甲酯4a(0.2g；0.72mmol)溶液滴加到在30ml DMF中的0.3g NaH(60％；用正戊烷除去油)懸浮液，然后將混合物攪拌1小時以完全成形成陰離子。然后將混合物加熱至75℃，加入在DMF中的甲磺酸4-(4-硝基苯基)丁酯(0.2g)溶液。為進行處理，75℃下攪拌混合物3小時，然后傾入至飽和NH4Cl溶液并用乙酸乙酯萃取，用飽和NaCl溶液洗滌有機相4次并濃縮。以這種方式得到的粗產(chǎn)物的堿性萃取物提供130mg{5-[4-(4-硝基苯基)-丁基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}-乙酸酯；ESI-MS[M+H+]＝445。
b)與I.B.65類似地還原硝基化合物得到對應(yīng)的胺(56mgESI-MS[M+H+]＝415)，然后與I.B.66類似地用0.02g異氰酸芐酯和0.015g三乙胺將其轉(zhuǎn)化為芐脲。在硅膠上色譜法純化粗產(chǎn)物得到5mg；ESI-MS [M+K+]＝586.2，[M+H+]＝548.3，274.6。
實施例I.B.68N-{4-[({(5-(羧甲基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酰基}氨基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-2-胺(鹽酸鹽)a)采用常規(guī)方法，用在乙醇/H2O中的LiOH將0.5g(1.26mmol)[5-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸甲酯(2)水解，得到[5-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯。用HATU作為偶合劑，偶合該酸與N-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(鹽酸鹽)(47)，并在硅膠上色譜處理所得的粗產(chǎn)物(CH2/Cl2/CH3OH 0-2％)得到170mg[11-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)芐基]-氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸叔丁基酯；ESI-MS[M+H+]602。
b)TFA解離，將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2并將其轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鹽酸鹽(二乙醚中的HCl；0℃下飽和)，得到25mg標題化合物；ESI-MS[M+H+]＝546.2。
類似地制備以下化合物實施例I.B.69[5-(2-{[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝447。
實施例I.B.70[5-(2-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}-2-氧乙基)--6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯4mg；ESI-MS[M+H+]＝465。
實施例I.B.71(6-氧-5-{2-氧-2-[(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯3mg；ESI-MS[M+H+]＝416.
實施例I.B.72[5-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯3mg；ESI-MS[M+H+]＝433.
實施例I.B.73[5-(2-{[1-甲基-2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯3mg；ESI-MS[M+H+]＝452。
實施例I.B.74[5-(2-{[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝436。
實施例I.B.75(6-氧-5-{2-氧-2-[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯4mg；ESI-MS[M+H+]＝485。
實施例I.B.76[6-氧-5-(2-氧-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-哌嗪基}-乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝491。
實施例I.B.77[5-(2-{4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-哌嗪基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝493。
實施例I.B.78-1-哌嗪基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯4mg；ESI-MS[M+H+]＝507.
實施例I.B.79(6-氧-5-{2-氧-2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯3mg；ESI-MS[M+H+]＝472。
實施例I.B.80(6-氧-5-{2-氧-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝416。
實施例I.B.81[5-(2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯3mg；ESI-MS[M+H+]＝438。
實施例I.B.82[5-(2-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝494。
實施例I.B.83(6-氧-5-{2-氧-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝471。
實施例I.B.84-1-哌嗪基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯3mg；ESI-MS [M+H+1＝521。
實施例I.B.85[5-(2-{[2-甲基-1H-咪唑-1-基]丙基}氨基)-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝447。
實施例I.B.86(6-氧-5-{2-氧-2-((4-吡啶基甲基)氨基)乙基}-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝416。
實施例I.B.87[5-{2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝422。
實施例I.B.88[6-氧-5-(2-氧-2-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝436。
實施例I.B.89[6-氧-5-(2-氧-2-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1-哌嗪基}-乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝505。
實施例I.B.90-1-哌嗪基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝465，實施例I.B.91[5-(2-{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝479。
實施例I.B.92[5-(2-{4-[2-(二丙基氨基)乙基]-1-哌嗪基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝521。
實施例I.B.93[6-氧-5-(2-氧-2-{4-[2-(1-哌啶基)乙基]-1-哌嗪基}-乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝505實施例I.B.94[5-(2-{4-[3-(二丙基氨基)丙基]-1-哌嗪基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H-)＝535。
實施例I.B.95[5-(2-{[4-(二丁基氨基)丁基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯2mg；ESI-MS[M+H+]＝508。
實施例I.B.96-1-哌嗪基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并(b，eJ氮雜-11-基)乙酸酯3mg；ESI-MS [M+H+]＝505。
實施例I.B.97[5-(2-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯1mg；ESI-MS [M+H+]＝438。
實施例I.B.98[5-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝396。
實施例I.B.99[5-(2-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[6，e]氮雜-11-基]乙酸酯1mg；ESI-MS[M+H+]＝424。
實施例I.B.100(3E/Z)-3-(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基-氨基]芐基}氨基)-2-氧乙基]-6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e]氮雜-11-亞基}丙酸甲基酯用HATU作為偶合劑，偶合(11Z/E)-11-(3-甲氧基-3-氧丙亞基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(69)與N-[4-(氨基甲基)苯基)-N’-芐脲(三氟乙酸鹽)(58)得到65mg；ESI-MS[M+K+]＝627.5，[M+H+]＝589.3。
實施例I.B.101
(3E/Z)-3-(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基-氨基]芐基]氨基]-2-氧乙基]-6-氧-5，6-二氫-11H-二苯并[b，e]氮雜-11-亞基)-丙酸水解來自實施例I.B.100的甲酯并通過硅膠上的色譜處理純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2/CH3OH 0-20％)得到21mg；ESI-MS[M+K+]＝613.2，[M+Na+J6＝597.2，[M+H+J＝575.2。
實施例I.B.1023-(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)氨基]-2-氧乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基}丙酸甲酯用HATU作為偶合劑，偶合[11-(3-甲氧基-3-氧丙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]乙酸酯(70)和N-[4-(氨基甲基)苯基)-N’-芐脲(三氟乙酸鹽)(58)得到140mg；ESI-MS[M+K+]＝629.2，[M+H+]＝591.25，296.1。
實施例I.B.1033-(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)氨基]-2-氧-乙基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)丙酸水解來自實施例I.B.102的甲酯得到83mg標題化合物；ESI-MS(M+K+]＝615.2，[M+H+]577.25，289.1。
實施例I.B.1043-[6-氧-5-(2-氧-2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]丙酸甲酯偶合11-(3-甲氧基-3-氧丙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基乙酸酯(70)和N1-(2-吡啶基)-1，2-乙二胺，并通過硅膠上的色譜處理進行純化(CH2Cl2/CH3OH 0-5％)得到3mg；ESI-MS[M+H+]＝473。
實施例I.B.1053-[6-氧-5-(2-氧-2-{[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基}乙基)-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]丙酸(Na鹽)水解來自實施例I.B.102的甲酯得到3mg標題化合物；ESI-MS[M+K+]＝497.1，[M+H+]＝459.15。
實施例I.B.106(2E/Z)-(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基]芐基]-氨基-2-氧乙基]-4-氧-4，5-二氫-10H-噻吩并[3，4-c][1]苯并氮雜-10-亞基}乙酸甲酯偶合(10E/Z)-10-(2-甲氧基-2-氧亞乙基)-4-氧-4H-噻吩并[3，4-c][1]苯并氮雜-5(10H)-基乙酸酯(71)和N-[4-(氨基甲基)苯基]-N’-芐脲(三氟乙酸鹽)(58)得到98 mg；ESI-MS[M+K+]＝619.2，[M+H+]＝581.15，291.1。
實施例I.B.107(2E)-(5-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)氨基]-2-氧乙基}-4-氧-4，5-二氫-10H-噻吩并[3，4-c][1]苯并氮雜-10-亞基)乙酸水解甲酯I.B.106得到24mg標題化合物；ESI-MS[M+K+]＝605.15，[M+H+]＝567.15，284.2。
實施例I.B.108[5-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)芐基]氨基-2-氧乙基}-4-氧-5，10-二氫-4H-噻吩并[3，4-c][1]苯并氮雜-10-基)乙酸甲酯偶合(10-(2-甲氧基-2-氧乙基)-4-氧-4H-噻吩并[3，4-c][1]苯并氮雜-5(10H)-基)乙酸酯(72)和N-(4-(氨基甲基)-苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺(鹽酸鹽)(47)，并通過硅膠上的色譜處理純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2/CH3OH 0-2％)得到47mg；ESI-MS[M+H+]＝566.2。
實施例I.B.109[5-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)苯基]氨基}-2-氧乙基)-4-氧-5，10-二氫-4H-噻吩并[3，4-c][1]苯并氮雜-10-基]乙酸酯水解甲酯I.B.108得到9 mg標題化合物；ESI-MS[M+H+]552.22。
實施例I.B.110(2E/Z)-(4-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)-氨基]-2-氧乙基}-5-氧-4，5-二氫-9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-9-亞基)乙酸甲酯偶合((9E/Z)-9-(2-甲氧基-2-氧亞乙基)5-氧-9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-4(5H)-基)乙酸酯(73)和N-[4-(氨基甲基)苯基]-N’-芐脲(三氟乙酸鹽)(58)得到55mg標題化合物；ESI-MS[M+K+]＝625.05，[M+H+]587.15。
實施例I.B.111(2E/Z)-(4-{2-[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)-氨基]-2-氧乙基}-5-氧-4，5-二氫-9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-9-亞基)乙酸水解甲酯I.B.110得到10mg標題化合物；ESI-MS[M+K+]＝611.0，[M+H+]＝573.2，129.15，100.2。
實施例I.B.112[4-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-5-氧-4，5-二氫-9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-9-基]乙酸甲酯偶合(9-(2-甲氧基-2-氧乙基)-5-氧-9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-4(5H)-基)乙酸酯(74)和N-[4-(氨基甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺(鹽酸鹽)(47)得到21mg標題化合物；ESI-MS[M+H+]＝573。
實施例I.B.113[4-(2-{[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)芐基]氨基}-2-氧乙基)-5-氧-4，5-二氫-9H-二噻吩并[3，4-b3，4-e]氮雜-9-基]乙酸鈉水解甲酯I.B.112得到10mg標題化合物；ESI-MS[M+H+]＝558.05，502.1。
實施例I.B.114(5-{[4-({[4-(1H-苯并咪唑-2-基)芐基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基)乙酸酯偶合2-{[-11-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-5-基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸(75)和來自構(gòu)成單元14的[4-(1H-苯并咪唑-2-基)芐基-甲胺得到15mg標題化合物ESI-MS[M+H+]614.25。
與I.B.114類似地制備以下化合物實施例I.B.115(6-氧-5-{[4-({4-[(2-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶基}-羰基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-11-基]乙酸酯60mg；ESI-MS[M+H+]528.25。
實施例I.B.116{5-[(4-{[(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)氨基]-羰基}-1，3-噻唑-2-基)甲基]-6-氧-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯
25mg；ESI-MS[M+H+]＝646.25。
實施例I.B.117[6-氧-5-({4-[({4-[(2-吡啶基氨基)甲基-芐基]氨基}-羰基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-11-基}乙酸酯15mg；ESI-MS[M+H+]＝604.15。
實施例I.B.1186-氧-5-[(4-{[({4-[(2-吡啶基氨基)甲基]-2-噻吩基]甲基]-氨基]羰基]-1，3-噻唑-2-基]甲基]-6，11-二氫-5H-二苯并-[b，e]氮雜-11-基乙酸酯70mg；ESI-MS[M+H+]610.15。
II.生物學(xué)實施例實施例1整聯(lián)蛋白αvβ3試驗使用基于天然整聯(lián)蛋白αvβ3配體玻連蛋白和用于與結(jié)合到固定相上的整聯(lián)蛋白αvβ3結(jié)合起來的測試物質(zhì)之間的競爭作用的測試系統(tǒng)進行整聯(lián)蛋白αvβ3拮抗劑識別和評定。
方法-用250ng/ml整聯(lián)蛋白-αvβ3在0.05M NaHCO3 pH9.2的溶液涂敷微量滴定板；0.1ml/孔；-用1％奶粉/試驗緩沖液飽和；0.3ml/孔；0.5h/RT-用0.05％Tween 20/試驗緩沖液洗滌3次-測試物質(zhì)，在0.1％奶粉/測試緩沖液中，50μl/孔+0μg/ml或2μg/ml人類玻連蛋白(Boehringer Ingelheim T007)在0.1％奶粉/測試緩沖液中，50μl/孔；1h/RT
- 用0.05％Tween 20/試驗緩沖液洗滌3次-1μg/ml抗人類玻連蛋白抗體與過氧化酶(Kordia SAVN-APHRP)在0.1％奶粉試驗緩沖液中偶合；0.1ml/孔；1h/RT-用0.05％Tween 20/試驗緩沖液洗滌3次-0.1ml/孔過氧化酶底物-用0.1ml/孔2M H2SO4停止反應(yīng)-測量在450nm的吸收整聯(lián)蛋白αvβ3人類胎盤用諾乃洗滌劑溶解，將整聯(lián)蛋白αvβ3在GRGDSPK-基質(zhì)上進行親合性-純化(用EDTA洗脫)。用陰離子交換色譜法除去整聯(lián)蛋白αIIbβ3和人血清白蛋白，以及洗滌劑和EDTA的沾污。
試驗緩沖液50mM Tris pH7.5；100mM NaCl；1mM CaCl2；1mM MgCl2；10μM MnCl2過氧化酶底物將0.1毫升TMB溶液(42mM TMB在DMSO中)和10毫升底物緩沖液(0，1M乙酸鈉pH4.9)混合，而后加入14.7μl的3％H2O2。
在試驗中使用不同的稀釋度的測試物質(zhì)，進行IC50值的測定(替換50％配體的拮抗劑的濃度)。實施例I.B.37，I.B.46，I.B.52和I.B.118在該試驗中顯示出最好的結(jié)果。
實施例2整聯(lián)蛋白αIIbβ3試驗該試驗基于天然整聯(lián)蛋白αIIbβ3配體纖維蛋白原和用于與整聯(lián)蛋白αIIbβ3結(jié)合的測試物質(zhì)之間的競爭作用。
方法-用10μg/ml纖維蛋白原(Calbiochem 341578)在0.05M NaHCO3pH9.2的溶液涂敷微量滴定板；0.1ml/孔；-用1％BSA/PBS飽和；0.3ml/孔；30min/RT-用0.05％Tween 20/PBS洗滌3次-測試物質(zhì)在0.1％BSA/PBS中；50μl/孔+200μg/ml整聯(lián)蛋白αIIbβ3(Kordia)在0.1％BSA/PBS中；50μl/孔；2-4h/RT-如上洗滌3次-生物素化的抗整聯(lián)蛋白αIIbβ3抗體(Dianova CBL 130B)；1∶1000在0.1％BSA/PBS中；0.1ml/孔；2-4h/RT-如上洗滌3次-抗生蛋白鏈菌素-過氧化酶復(fù)合體(B.M.1089153)1∶10000在0.1％BSA/PBS中；0.1ml/孔；30min/RT-如上洗滌3次-0.1ml/孔過氧化酶底物-用0.1ml/孔2M H2SO4終止反應(yīng)-測量在450nm的吸收過氧化酶底物將0.1毫升TMB溶液(42mM TMB在DMSO中)和10毫升底物緩沖液(0.1M乙酸鈉pH4.9)混合，而后加入14.7μl3％H2O2在試驗中使用不同的稀釋度的測試物質(zhì)，進行IC50值的測定(替換50％配體的拮抗劑的濃度)。物質(zhì)的選擇性可以通過比較整聯(lián)蛋白αIIbβ3和整聯(lián)蛋白αvβ3測試的IC50值確定。
實施例3CAM試驗CAM(絨膜尿囊)試驗為評定整聯(lián)蛋白αvβ3拮抗劑體內(nèi)活性公認的模型。它基于腫瘤組織的血管生成和新血管化的抑制(Am.J.Pathol.1975，79，597-618；Cancer Res.1980，40，2300-2309；Nature 1987，329，630)。該方法類似于先有技術(shù)?？梢匀菀椎剡M行小雞胚胎血管和移植的腫瘤組織的生長和評定。
實施例4兔眼試驗在整聯(lián)蛋白αvβ3拮抗劑的存在下血管生成和新血管化的抑制可以按照類似于實施例3的方法在此體內(nèi)模型進行和評定。該模型為公認的，基于從兔眼的邊緣開始到角膜的血管生長(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91，4082-4085；Scienee 1976，193，70-72).該方法類似于先有技術(shù)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物B-G-LI其中B，G和L具有下面的含義L為式IL的結(jié)構(gòu)單元-U-T IL其中T為COOH基團或可以水解成COOH的基團，-U-為-(XL)a-(CRL1RL2)b-，-CRL1＝CRL2-，亞乙炔基或＝CRL1-，其中，a為0或1，b為0，1或2，XL為CRL3RL4，NRL5，氧或硫，RL1，RL2，RL3，RL4彼此獨立地為氫，-T，-OH，-NRL6RL7，-CO-NH2，鹵素基團，支鏈或非支鏈、可選擇被取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，-CO-NH(C1-C6-烷基)，-CO-N(C1-C6-烷基)2或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的C1-C2-亞烷基-T，C2-亞鏈烯基-T或C2-亞炔基-T基團，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，或者彼此獨立地在每一種情況下，兩個基團RL1和RL2或RL3和RL4，或如果合適的話，RL1和RL3，一起形成可選擇被取代的3-至7-元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，RL5，RL6，RL7彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈、可選擇被取代的C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基或CO-C1-C6-烷基或可選擇被取代的CO-O-亞烷基-芳基，SO2-芳基，CO-芳基，SO2-亞烷基-芳基或CO-亞烷基-芳基基團，G為式IG的結(jié)構(gòu)單元 其中，結(jié)構(gòu)單元G可以兩種取向加入，XG在結(jié)構(gòu)單元G通過XG以單鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L或B上的情況下為氮或CRG1，或在結(jié)構(gòu)單元G為通過XG以雙鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L上的情況下為碳，YG為CO，CS，C＝NRG2或CRG3RG4，其中，RG1為氫，鹵素，羥基或支鏈或非支鏈、可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，RG2為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基或-O-C3-C7-環(huán)烷基或可選擇被取代的芳基，-O-芳基，芳基烷基或-O-亞烷基-芳基，RG3，RG4彼此獨立地為氫或者支鏈或非支鏈，可選擇被取代C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基，或者RG3和RG4這兩個基團一起形成環(huán)縮醛-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-，或者RG3和RG4這兩個基團一起形成可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，RG5，RG6，RG7和RG8彼此獨立地為氫，氨基或羥基，HN-CO-RG9基團，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，或者彼此獨立地，在每種情況下，RG5和RG6或RG7和RG8兩個基團一起形成可選擇被取代的，稠合的，不飽和的或芳香的3-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，RG9為支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基或可選擇被取代的芳基，雜芳基，芳基烷基或雜芳基烷基，B為含有至少一個原子的結(jié)構(gòu)單元，該原子在生理條件下可以作為氫受體而形成氫鍵，其中，在至少一個氫受體原子和結(jié)構(gòu)單元G之間，沿該結(jié)構(gòu)單元主鏈的最短可能路線的距離為4-13個原子鍵，和生理學(xué)可接受鹽，前體藥物和對映體純或非對映體純和互變異構(gòu)形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中結(jié)構(gòu)單元B為式IB的結(jié)構(gòu)單元A-E-IB其中，A和E有以下含義A為選自以下的結(jié)構(gòu)單元具有0-4個選自O(shè)，N，或S的雜原子的5-至7-元單環(huán)飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)，其中彼此獨立地，在每一種情況下，可能適宜存在的環(huán)氮和所有的碳可能被取代，附帶條件是在結(jié)構(gòu)單元A中存在至少一個選自O(shè)，N或S的雜原子，或具有至多6個選自N，O或S的雜原子的9-至14-元多環(huán)飽和的，不飽和的或芳香的系統(tǒng)，其中彼此獨立地，在每一種情況下，可能適宜存在的環(huán)氮和所有的碳可被取代，附帶條件是在結(jié)構(gòu)單元A中存在至少一個選自O(shè)，N或S的雜原子，或基團 其中，ZA1為氧，硫或可選擇被取代的氮，ZA2為可選擇被取代的氮，氧或硫，E為將結(jié)構(gòu)單元A共價結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元G上的間隔基結(jié)構(gòu)單元，其中，沿結(jié)構(gòu)單元主鏈E的最短可能路線的原子鍵的數(shù)目為4-12。
3.權(quán)利要求1或2之一所要求的化合物，其中用作結(jié)構(gòu)單元A的結(jié)構(gòu)單元選自式IA1-IA18的結(jié)構(gòu)單元， 其中m，p，q彼此獨立地為1，2或3，RA1，RA2彼此獨立地為氫，CN，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或CO-C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基或C3-C7-環(huán)烷基或基團CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16，CO-NRA15RA16或SO2NRA15RA16或兩個RA1和RA2基團一起形成稠合的，可選擇被取代的5-或6-元，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多3個選自O(shè)，N或S的雜原子，RA13，RA13*彼此獨立地為氫，CN，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，C3-C7-環(huán)烷基或CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA16基團，其中RA14為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，亞烷基-C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，RA15，RA16彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，COO-C1-C6-烷基，芳基烷基，COO-亞烷基-芳基，SO2-亞烷基-芳基或雜芳基烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，CO-芳基，SO2-芳基，雜芳基或CO-雜芳基，RA3，RA4彼此獨立地為氫，-(CH2)n-(XA)j-RA12，或者這兩個基一起形成3-至8-元，飽和的，不飽和的或芳香的N雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有兩個其它的相同或不同的選自O(shè)，N或S的基團，其中該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上，其中，n為0，1，2或3，j為0或1，XA為-SO2-，-S-，-O-，-CO-，-O-CO-，-CO-O-，-CO-N(RA12)-，-N(RA12)-CO-，-N(RA12)-SO2-或-SO2-N(RA12)-，RA12可以為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，-O-亞烷基-芳基或-O-芳基，伯取代或如果合適的話，仲或叔取代的氨基，可選擇被C1-C4-烷基-或芳基取代的C2-C6-炔基或C2-C6-鏈烯基或3-至6-元，飽和或不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)被至多3個相同或不同的基團取代并可能含有至多3個不同或相同的雜原子O，N，S，C3-C7-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中兩個基團可能一起形成稠合的，飽和的，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多3個不同或相同的雜原子O，N，S，其中該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上，RA5為支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，芳基烷基，C3-C7-環(huán)烷基或C1-C6-烷基-C3-C7-環(huán)烷基或可選擇被取代的芳基，RA6、RA6*為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，-CO-O-C1-C4-烷基，芳基烷基，-CO-O-亞烷基-芳基，-CO-O-烯丙基，-CO-C1-C4-烷基，-CO-亞烷基-芳基，C3-C7-環(huán)烷基或-CO-烯丙基基團，或者結(jié)構(gòu)單元IA7中的兩個基團RA6和RA6*一起形成可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮以外，可進一步含有至多兩個相同或不同的雜原子O，N，S，RA7為氫，-OH，-CN，-CONH2，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基或-O-CO-C1-C4-烷基，或可選擇被取代的芳基烷基，-O-亞烷基-芳基，-O-CO-芳基，-O-CO-亞烷基-芳基或-O-CO-烯丙基，或者兩個基團RA6和RA7一起形成可選擇被取代的，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮以外，可進一步含有至多兩個相同或不同的雜原子O，N，S，RA8為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C4-烷基，CO-C1-C4-烷基，SO2-C1-C4-烷基或CO-O-C1-C4-烷基或可選擇被取代的芳基，CO-芳基，SO2-芳基，CO-O-芳基，CO-亞烷基-芳基，SO2-亞烷基-芳基，CO-O-亞烷基-芳基或亞烷基-芳基，RA9，RA10彼此獨立地為氫，-CN，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，C3-C7-環(huán)烷基或CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA15基團，或者結(jié)構(gòu)單元IA14中的兩個RA9和RA10基團一起形成5-至7-元飽和，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S并可選擇被至多三個相同或不同的基團取代，RA11為氫，-CN，鹵素，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或可選擇被取代的芳基，芳基烷基，雜芳基，C3-C7-環(huán)烷基或CO-O-RA14，O-RA14，S-RA14，NRA15RA16或CO-NRA15RA16基團，結(jié)構(gòu)單元IA16中的RA17，兩個基團RA9和RA17一起形成5-至7-元飽和，不飽和的或芳香的雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)除了環(huán)氮外可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S并可選擇被至多三個相同或不同的基團取代，Z1，Z2，Z3，Z4彼此獨立地為氮，C-H，C-鹵素或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C-C1-C4-烷基或C-C1-C4-烷氧基，Z5為NRA8，氧或硫。
4.權(quán)利要求1-3之任一所要求的化合物，其中間隔基結(jié)構(gòu)單元E由2-4個選自E1和E2基團的部分結(jié)構(gòu)單元組成，該部分結(jié)構(gòu)單元以任意順序連接，而E1和E2具有以下含義E1為式IE1的部分結(jié)構(gòu)單元-(XE)i-(CH2)c-CRE1RE2-(CH2)d-(YE)1- IE1而E2為式IE2的部分結(jié)構(gòu)單元-(NRE3)e-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-(NRE8)n-IE2其中，c，d，f，g彼此獨立地為0，1或2，e，h，i，k，l，彼此獨立地為0或1，XE，QE彼此獨立地為CO，CO-NRE9，S，SO，SO2，SO2NRE9，CS，CS-NRE9，CS-O，CO-O，O-CO，O，乙炔基，CRE10-O-CRE11，CRE10RE11，C(＝CRE10RE11)，CRE10＝CRE11，CRE10(ORE12)-CRE11，CRE10-CRE11(ORE12)或可選擇被取代的4-至11-元單或多環(huán)脂肪或芳香烴，該烴可能含有至多6個雙鍵和至多6個選自N、O、S的雜原子，YE為-CO-，-NRE9-CO-，-SO-，-SO2-，-NRE9-SO2-，-CS-，-NRE9-CS-，-O-CS-或-O-CO-，RE1，RE2、RE4，RE5，RE6，RE7彼此獨立地為氫，鹵素，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基，-(CH2)w-RE13基團，可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，O-芳基或O-亞烷基-芳基，或者，彼此獨立地，在每種情況下，兩個基團RE1和RE2或RE4和RE5或RE6和RE7一起形成3-至7-元，可選擇被取代的，飽和的或不飽和的碳環(huán)系統(tǒng)，其中，w為0，1，2，3或4，RE3，RE8，RE9彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基或SO2-C1-C6-烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，CO-O-亞烷基-芳基，CO-亞烷基-芳基，CO-芳基，SO2-芳基，CO-雜芳基或SO2-亞烷基-芳基，RE10，RE11彼此獨立地為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，RE12為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，RE13為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，-芳基烷基，-O-亞烷基-芳基或-O-芳基，具有伯或可能適宜的仲或叔取代的氨基，可選擇被C1-C4-烷基或芳基取代的C2-C6-炔基或C2-C6-鏈烯基，C5-C12-雙環(huán)烷基，C6-C18-三環(huán)烷基，CO-O-RA14基團，或3-至6-元，飽和或不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)被至多3個相同或不同的基團取代并可能含有至多3個不同或相同的雜原子O，N，S，C3-C7-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中兩個基團一起能夠形成稠合的，飽和，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，而該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上。
5.權(quán)利要求1-4之任一所要求的化合物，其中所用的間隔基結(jié)構(gòu)單元E為式IE1E2的結(jié)構(gòu)單元-E2-E1- IE1E2而E1和E2具有以下含義E1為式IE1的部分結(jié)構(gòu)單元-(XE)i-(CH2)c-CRE1RE2-(CH2)d-(YE)1- IE1而E2為式IE2的部分結(jié)構(gòu)單元-(NRE3)e-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-(NRE8)n-IE2其中，c，d，f，g彼此獨立地為0，1或2，e，h，i，k，l，彼此獨立地為0或1，XE，QE彼此獨立地為CO，CO-NRE9，S，SO，SO2，SO2NRE9，CS，CS-NRE9，CS-O，CO-O，O-CO，O，乙炔基，CRE10-O-CRE11，CRE10RE11，C(＝CRE10RE11)，CRE10＝CRE11，CRE10(ORE12)-CRE11，CRE10-CRE11(ORE12)或可選擇被取代的4-至11-元單或多環(huán)脂肪或芳香烴，該烴可能含有至多6個雙鍵和至多6個選自N、O、S的雜原子，YE為-CO-，-NRE9-CO-，-SO-，-SO2-，-NRE9-SO2-，-CS-，-NRE9-CS-，-O-CS-或-O-CO-，RE1，RE2、RE4，RE5，RE6，RE7彼此獨立地為氫，鹵素，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基，-(CH2)w-RE13基團，可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，O-芳基或O-亞烷基-芳基，或者，彼此獨立地，在每種情況下，兩個基團RE1和RE2或RE4和RE5或RE6和RE7一起形成3-至7-元，可選擇被取代的，飽和的或不飽和的碳環(huán)系統(tǒng)，其中，w為0，1，2，3或4，RE3，RE8，RE9彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基或SO2-C1-C6-烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，CO-O-亞烷基-芳基，CO-亞烷基-芳基，CO-芳基，SO2-芳基，CO-雜芳基或SO2-亞烷基-芳基，RE10，RE11彼此獨立地為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，RE12為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或亞烷基-環(huán)烷基或可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或雜芳基烷基，RE13為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，芳基烷基，-O-亞烷基-芳基或-O-芳基，具有伯或可能適宜的仲或叔取代的氨基，可選擇被C1-C4-烷基或芳基取代的C2-C6-炔基或C2-C6-鏈烯基，C5-C12-雙環(huán)烷基，C6-C18-三環(huán)烷基，CO-O-RA14基團，或3-至6-元，飽和或不飽和雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)被至多3個相同或不同的基團取代并可能含有至多3個不同或相同的雜原子O，N，S，C3-C7-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，其中兩個基團可能一起形成稠合的，飽和，不飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可能含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，而該環(huán)可選擇被取代，或者另一可選擇被取代的，飽和的，不飽和的或芳香的環(huán)稠合到該環(huán)上。
6.式IGL的結(jié)構(gòu)單元用于制備結(jié)合到整聯(lián)蛋白受體上的化合物的應(yīng)用，-G-L IGL其中，G和L具有下面的含義L為式IL的結(jié)構(gòu)單元-U-TIL其中T為COOH基團或可以水解成COOH的基團，-U-為-(XL)a-(CRL1RL2)b-，-CRL1＝CRL2-，亞乙炔基或＝CRL1-，其中，a為0或1，b為0，1或2，XL為CRL3RL4，NRL5，氧或硫，RL1，RL2，RL3，RL4彼此獨立地為氫，-T，-OH，-NRL6RL7，-CO-NH2，鹵素基團，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，-CO-NH(C1-C6-烷基)，-CO-N(C1-C6-烷基)2或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的C1-C2-亞烷基-T，C2-亞鏈烯基-T或C2-亞炔基-T基團，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，或者彼此獨立地在每一種情況下，兩個基團RL1和RL2或RL3和RL4，和如果合適的話，RL1和RL3，一起形成可選擇被取代的3-至7-元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，RL5，RL6，RL7彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基或CO-C1-C6-烷基或可選擇被取代的CO-O-亞烷基-芳基，SO2-芳基，CO-芳基，SO2-亞烷基-芳基或CO-亞烷基-芳基基團，G為式IG的結(jié)構(gòu)單元 其中，結(jié)構(gòu)單元G可以兩種取向加入，XG在結(jié)構(gòu)單元G通過XG以單鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L或B上的情況下為氮或CRG1，或在結(jié)構(gòu)單元G為通過XG以雙鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L上的情況下為碳，YG為CO，CS，C＝NRG2或CRG3RG4，其中，RG1為氫，鹵素，羥基或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，RG2為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基或-O-C3-C7-環(huán)烷基或可選擇被取代的芳基，-O-芳基，芳基烷基或-O-亞烷基-芳基，RG3，RG4彼此獨立地為氫或者支鏈或非支鏈，可選擇被取代C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基，或者RG3和RG4這兩個基團一起形成環(huán)縮醛-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-，或者RG3和RG4這兩個基團一起形成可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，RG5，RG6，RG7和RG8彼此獨立地為氫，氨基或羥基，HN-CO-RG9基團，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，或者彼此獨立地，在每種情況下，RG5和RG6或RG7和RG8兩個基團一起形成可選擇被取代的，稠合的，不飽和的或芳香的3-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，RG9為支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基或可選擇被取代的芳基，雜芳基，芳基烷基或雜芳基烷基。
7.包含式IGL結(jié)構(gòu)單元的藥物，-G-LIGL其中，G和L具有下面的含義L為式IL的結(jié)構(gòu)單元-U-T IL其中T為COOH基團或可以水解成COOH的基團，-U-為-(XL)a-(CRL1RL2)b-，-CRL1＝CRL2-，亞乙炔基或＝CRL1-，其中，a為0或1，b為0，1或2，XL為CRL3RL4，NRL5，氧或硫，RL1，RL2，RL3，RL4彼此獨立地為氫，-T，-OH，-NRL6RL7，-CO-NH2，鹵素基團，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-環(huán)烷基，-CO-NH(C1-C6-烷基)，-CO-N(C1-C6-烷基)2或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的C1-C2-亞烷基-T，C2-亞鏈烯基-T或C2-亞炔基-T基團，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，或者彼此獨立地在每一種情況下，兩個基團RL1和RL2或RL3和RL4，和如果合適的話，RL1和RL3，一起形成可選擇被取代的3-至7-元飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，RL5，RL6，RL7彼此獨立地為氫，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，CO-O-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基或CO-C1-C6-烷基或可選擇被取代的CO-O-亞烷基-芳基，SO2-芳基，CO-芳基，SO2-亞烷基-芳基或CO-亞烷基-芳基基團，G為式IG的結(jié)構(gòu)單元 其中，結(jié)構(gòu)單元G可以兩種取向加入，XG在結(jié)構(gòu)單元G通過XG以單鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L或B上的情況下為氮或CRG1，或在結(jié)構(gòu)單元G為通過XG以雙鍵結(jié)合到結(jié)構(gòu)單元L上的情況下為碳，YG為CO，CS，C＝NRG2或CRG3RG4，其中，RG1為氫，鹵素，羥基或支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，RG2為氫，羥基，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C7-環(huán)烷基或-O-C3-C7-環(huán)烷基或可選擇被取代的芳基，-O-芳基，芳基烷基或-O-亞烷基-芳基，RG3，RG4彼此獨立地為氫或者支鏈或非支鏈，可選擇被取代C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基或C1-C4-烷氧基，或者RG3和RG4這兩個基團一起形成環(huán)縮醛-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-，或者RG3和RG4這兩個基團一起形成可選擇被取代的C3-C7-環(huán)烷基，RG5，RG6，RG7和RG8彼此獨立地為氫，氨基或羥基，HN-CO-RG9基團，支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基，可選擇被取代的芳基或芳基烷基，或者彼此獨立地，在每種情況下，RG5和RG6或RG7和RG8兩個基團一起形成可選擇被取代的，稠合的，不飽和的或芳香的3-至6-元碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，此系統(tǒng)可以含有至多三個不同或相同的雜原子O，N，S，RG9為支鏈或非支鏈，可選擇被取代的C1-C6-烷基或C1-C4-烷氧基或可選擇被取代的芳基，雜芳基，芳基烷基或雜芳基烷基。
8.用于口服的和腸胃外的藥物制劑，包含至少一種權(quán)利要求1-5之任一所要求的化合物以及常規(guī)的藥物賦形劑。
9.權(quán)利要求1-5之任一所要求的化合物用于生產(chǎn)治病藥物的用途。
10.權(quán)利要求1-5之任一所要求的化合物用作整聯(lián)蛋白受體配體劑。
11.如權(quán)利要求10所要求的權(quán)利要求1-5之任一化合物用作αvβ3整聯(lián)蛋白受體的配體。
12.如權(quán)利要求9所要求的權(quán)利要求1-5之任一化合物用于生產(chǎn)治病藥物的用途，在疾病中整聯(lián)蛋白和其天然配體之間的相互作用過高。
13.如權(quán)利要求12所要求的權(quán)利要求1-5之任一化合物用于生產(chǎn)治病藥物的用途，在疾病中αvβ3整聯(lián)蛋白和其天然配體之間的相互作用過高。
14.如權(quán)利要求13所要求的權(quán)利要求1-5之在一化合物的用途，用于治療動脈粥樣硬化，血管損傷后再狹窄，血管成形術(shù)，急性腎衰竭，與血管生成有關(guān)的微血管病，動脈血栓形成，中風(fēng)，血管生成，腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤生長，癌癥，骨質(zhì)疏松癥，高血壓，牛皮癬或病毒的，寄生物的或細菌的疾病，炎癥，甲狀旁腺機能亢進，Paget’s疾病，惡性高鈣血癥或移性溶骨病變。
全文摘要
本發(fā)明涉及與整聯(lián)蛋白受體結(jié)合的化合物(I),其制備和其作為藥物的用途,其中G和L有下列含義:L為式I
文檔編號C07D401/14GK1374960SQ00813099
公開日2002年10月16日 申請日期2000年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月9日
發(fā)明者A·克林, H·詹尼斯特, U·朗格, A·勞特巴赫, C·I·格拉夫, T·薩伯考夫斯基, U·霍爾贊坎普, H·麥克, J·薩多夫斯基, W·霍恩伯格, V·勞克斯 申請人:巴斯福股份公司