專利名稱：具有抗驚厥和抗焦慮活性的4－氨基－1－芳基－1,5－二氫吡咯－2－酮及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在4-位含有仲胺基團(tuán)并在1-位含有芳基基團(tuán)的1，5-二氫吡咯-2-酮，其制備方法以及其作為藥物的應(yīng)用，特別是用于治療各種形式癲癇癥以及治療焦慮和緊張狀態(tài)。
未取代的1-苯基-1，5-二氫吡咯-2-酮曾于1981年由日本的一個(gè)研究小組描述過[K.Tabei等人，《雜環(huán)類(Heterocycles)》1981，16，795]。在1-位具有芳基取代基并在4-位具有伯胺取代基的1，5-二氫吡咯-2-酮已由Lonza公司公開(DE 22 14 488)。文中并未提及或暗示所描述的化合物具有生物活性。在4-位被烷氧基取代的化合物，例如，4-乙氧基-1-苯基-1，5-二氫吡咯-2-酮是已知的[T.Nishio等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，899]。文中同樣也沒有展示這些化合物有任何生物作用。
在4-位具有仲胺基團(tuán)并在1-位具有芳基基團(tuán)的1，5-二氫吡咯-2-酮迄今尚未見有文獻(xiàn)公開過。
癲癇癥是一種痙攣形式的行為改變。其病因是人腦短時(shí)、極其強(qiáng)烈地神經(jīng)元放電。全體人群中總共有約5％的人在其一生中曾有過癲癇的發(fā)作；1％罹患癲癇癥。
究其根源，導(dǎo)致痙攣的發(fā)生被認(rèn)為基本上有兩種因素，即，神經(jīng)細(xì)胞組中的病理放電和/或缺乏刺激制約，從而導(dǎo)致病理刺激的可能蔓延，即，增加了細(xì)胞膜電位的不穩(wěn)定性，具有自發(fā)放電傾向。
目前，僅有約60～80％患者在藥物治療下轉(zhuǎn)而不再發(fā)作。然而，某些癲癇癥形式可能依然無法充分治愈。
另外，通過市售抗驚厥藥的給藥可能出現(xiàn)不良的副作用，例如神經(jīng)毒性和特異反應(yīng)。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種具有有利藥理學(xué)性能的化合物，它可用作藥物，特別是用于治療癲癇癥的藥物。
焦慮狀態(tài)和各種不同病因和強(qiáng)度的緊張，目前也并非所有病例均得到滿意治療。自從大約1960年以來，苯并二氮衍生物一直被當(dāng)作治療焦慮和緊張狀態(tài)的首選藥物。具有此種性能特征的物質(zhì)一般都具有鎮(zhèn)靜和情緒抑制作用。短期內(nèi)，這類藥物有很大助益，但是在療治療劑量下已經(jīng)出現(xiàn)諸如鎮(zhèn)靜、困倦和反應(yīng)能力降低等副作用。
由于鎮(zhèn)靜作用，精神過程將受到不利影響。某些情況下，觀察到運(yùn)動(dòng)失調(diào)和協(xié)調(diào)障礙，從而影響行為表現(xiàn)。一旦連續(xù)使用，此類苯并二氮化合物會(huì)導(dǎo)致適應(yīng)效應(yīng)，即所謂藥物耐受性。制劑效力下降，因此不得不增加劑量。還可形成心理依賴性，甚至于生理依賴性。因而，當(dāng)試圖戒除時(shí)，便出現(xiàn)并發(fā)的戒除現(xiàn)象。
市場上推出的抗焦慮藥物中最重要的代表是地西泮、氯硝西泮和美達(dá)西泮。
為使地西泮起到抗焦慮作用，血清濃度需要達(dá)到300～400mg/ml。然而，就在同樣的濃度下，表現(xiàn)出白天鎮(zhèn)靜、困倦以及注意力和反應(yīng)性受限之類所述如鎮(zhèn)靜和精神活動(dòng)障礙等副作用也將發(fā)生。由于地西泮和氯硝西泮具有長半衰期，會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)的“宿醉”(Hang-over)效應(yīng)，同樣也涉及到困倦、智力和運(yùn)動(dòng)能力障礙，以及反應(yīng)時(shí)間延長。氯硝西泮的抗焦慮作用受到鎮(zhèn)靜和催眠作用的遮蔽。高劑量美達(dá)西泮也與催眠、肌肉松弛現(xiàn)象有關(guān)。所有這三種藥物都增強(qiáng)中樞作用藥物和酒精的作用。在這種情況下，個(gè)別物質(zhì)給藥后可能發(fā)生幾乎察覺不出其作用的情況。
在較長時(shí)間持續(xù)焦慮中達(dá)到滿意治療標(biāo)準(zhǔn)的嘗試迄今未獲成功?？菇箲]藥物的長期治療作用目前也不能充分保證。
據(jù)此，本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種廣譜的治療不同焦慮和緊張狀態(tài)的藥物。
按照本發(fā)明，此種新藥物是4-氨基-1-芳基-1，5-二氫吡咯-2-酮，如通式1所示， 式1其中X＝氫、鹵素、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺；Y＝仲胺，例如，嗎啉、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、4-甲基哌嗪、氮(azepam)、二乙基氨基、雙(甲氧基乙基)胺，以及m＝1～3。
可舉出的通式1化合物的例子是1-(2-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(3-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氟苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-溴苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-甲氧基苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮4-嗎啉-4-基-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡咯-2-酮4-嗎啉-4-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(3-氯-4-氟苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮4-嗎啉-4-基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(3-甲基苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氟苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮
1-(4-甲基苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(3-氯-4-氟苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-吡咯烷-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-氮-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(雙(甲氧基乙基)氨基)-1，5-二氫吡咯-2-酮4-嗎啉-4-基-1-苯基-1，5-二氫吡咯-2-酮制備通式1化合物的方法基于通式2的化合物被相應(yīng)胺取代的反應(yīng)。 式2其中X＝氫、鹵素、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺；m＝1～3。
通式2的化合物可通過4-(芳基氨基)-3-甲氧基丁-2-烯酸酯在有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙酸中，在沸騰下加熱1～6h來制取。
按照現(xiàn)有技術(shù)，4-(芳基氨基)-3-甲氧基丁-2-烯酸酯可由4-鹵代乙酰乙酸酯制取。
或者，可由通式3的化合物與相應(yīng)的胺進(jìn)行縮合。 式3其中X＝氫、鹵素、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺；m＝1～3。
通式3的化合物是從已知的N-芳基-取代的甘氨酸酯出發(fā)，類似于文獻(xiàn)[Mulholland，T.P.C.；Foster，R.；Haydock，D.B.；J.Chem.Soc.Perkiu Trans.1，1972，17，2121-8]那樣進(jìn)行合成的。
本發(fā)明化合物適合制備藥物組合物。該藥物組合物包含至少一種通式1的化合物。該藥劑例如可通過非胃腸的方式給藥(例如，靜脈、肌內(nèi)或皮下等途經(jīng))或者口服。
各種給藥形式可通過制藥業(yè)慣用和普遍已知的方法采用常規(guī)藥物用載體和賦形劑來制備。
本發(fā)明化合物具有強(qiáng)藥理學(xué)作用。
抗驚厥活性本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗驚厥作用通過用小鼠(腹膜內(nèi)注射)或大鼠(口服給藥)進(jìn)行了測定(表1)，該試驗(yàn)按照國際慣用標(biāo)準(zhǔn)(Phamac.Weekblad，第二版，14，132(1992)以及《抗癲癇藥(Antiepileptic Drugs)》，第三版，Raven出版社，紐約1989)實(shí)施。
在口服作用試驗(yàn)中也得到類似結(jié)果。例如，化合物1-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮在大鼠的最大電休克試驗(yàn)中測定的ED50(口服)是19mg/kg；在戊四唑痙攣模型中測定的ED50(口服)是11mg/kg；關(guān)于其神經(jīng)毒性，測定的NT50均大于500mg/kg。
表1選擇的通式1的1，5-二氫吡咯-2-酮的抗驚厥作用
1)化合物編號對應(yīng)于表3中的實(shí)施例2)辛醇/水分配系數(shù)，n＝未測定3)小鼠，腹膜內(nèi)注射MES＝最大電休克，PTZ＝皮下注射戊四唑4)單位mg/kg5)單位，獲得保護(hù)動(dòng)物的百分率從表1可以看出，本發(fā)明化合物具有抗驚厥作用，沒有或只有很小的神經(jīng)毒性。
令人驚奇的是，現(xiàn)也發(fā)現(xiàn)通式1化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有相當(dāng)大的抗焦慮作用，卻不具有任何鎮(zhèn)靜作用。
抗焦慮作用此項(xiàng)有關(guān)通式1化合物的研究旨在評估對模型可能產(chǎn)生的效應(yīng)以研究其抗焦慮狀態(tài)的作用。為此目的令動(dòng)物暴露于不同的矛盾情況并測定由例如化合物1-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮(實(shí)施例4)產(chǎn)生的效果。
考察在Vogel矛盾試驗(yàn)中的焦慮抑制作用在該模型中，堵住大鼠經(jīng)常接近飲用水的通路一定時(shí)間。過了這段時(shí)間之后，開放這條經(jīng)常接近飲用水的通路，但與弱的電刺激相連接。對于動(dòng)物來說，矛盾是忍受電刺激或是放棄喝水。
對于此種類型矛盾情況的反應(yīng)類似于人類焦慮的繼發(fā)現(xiàn)象?？赡墚a(chǎn)生逃避反應(yīng)，這可通過抗焦慮物質(zhì)加以抑制。作為抗焦慮作用的尺度，估計(jì)以該物質(zhì)處置的動(dòng)物耐受電流脈沖的次數(shù)，并與用載體-處置的對照組進(jìn)行比較。獲得的試驗(yàn)結(jié)果載于表2中。
表2物質(zhì)在Vogel矛盾試驗(yàn)/大鼠中的抗焦慮作用。
x±SEM；*p＜0.05，**p＜0.01
對于實(shí)施例4的化合物，甚至從口服10mg/kg開始就觀察到抗焦慮作用。
地西泮和氯硝西泮的等效果劑量分別是1～3mg/kg口服和1mg/kg口服。
至于美達(dá)西泮，在0.3～3mg/kg口服的劑量范圍未能觀察到任何作用。
未處置(未服藥)的動(dòng)物飲水明顯較少，這就是說，它們比用焦慮抑制物質(zhì)處置過的動(dòng)物更為焦慮。實(shí)施例1的化合物從口服3mg/kg的劑量開始便顯著提高了電刺激耐受次數(shù)。這一效應(yīng)證實(shí)通式1化合物具有良好抗焦慮作用。
因此，可以預(yù)期，通式1化合物將使焦慮得到抑制，尤其是在矛盾場合。
高位迷宮中的焦慮抑制研究在該模型中，小鼠被放在抬高并備有開關(guān)臂的通道體系中(Pellow，S.，Chopin，P.，F(xiàn)ile S.E.，Briley，M.對高位迷宮中開關(guān)臂進(jìn)口的確認(rèn)，作為大鼠焦慮的尺度，J.of NeuroscienceMethods 14149～167，1985；Hogg，S.“以高位加迷宮的確認(rèn)和變化率作為動(dòng)物焦慮模型的綜述”，Pharmacology Biochemistry andBehavior(藥理生物化學(xué)和行為)21～30，1996)。
未處置的動(dòng)物反覆地嘗試要走關(guān)閉的通道。焦慮抑制的程度采用呆在打開的臂中的時(shí)間占到總停留時(shí)間的百分率來衡量。用通式1化合物處置可增加呆在敞開臂中的時(shí)間的百分率，正如從表3中看到的那樣。
表3物質(zhì)對高位迷宮試驗(yàn)/小鼠的抗焦慮作用
在經(jīng)過實(shí)施例4化合物的經(jīng)腹膜內(nèi)給藥之后，呆在敞開臂中的時(shí)間比例明顯增加。
與常用抗焦慮藥物相比，通式1化合物具有明顯較寬的治療譜。
例如，在Vogel矛盾試驗(yàn)和高位迷宮試驗(yàn)中，化合物4的療效指數(shù)大于50。相比之下，地西泮在Vogel矛盾試驗(yàn)中的療效指數(shù)則為13。
下面的例子用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
制備通式1化合物及其如表2所列互變異構(gòu)體的一般步驟，實(shí)施例1～22將30.0mmol化合物2(方法A)或化合物3(方法B)溶解在相應(yīng)胺中，優(yōu)選5～10毫升/克化合物2，并與適當(dāng)胺的鹽酸鹽，優(yōu)選1～3g進(jìn)行混合，并將該混合物加熱。在100～150℃下加熱4～12h后，將反應(yīng)溶液冷卻，并過濾出結(jié)晶產(chǎn)物。胺鹽酸鹽可通過水洗而除掉，獲得的粗產(chǎn)物用適當(dāng)有機(jī)溶劑，優(yōu)選在乙酸和異丙醇中進(jìn)行重結(jié)晶。
或者，粗產(chǎn)物也可通過色譜法進(jìn)行純化。
表44-氨基-1-芳基-1，5-二氫吡咯-2-酮，實(shí)施例1～24
表4續(xù)
權(quán)利要求
1.通式1的新化合物， 式1其中X是氫、鹵素、C1～C4-烷基，C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺；Y是仲胺，例如，嗎啉、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、4-甲基哌嗪、氮、二乙基氨基、雙(甲氧基乙基)胺，以及m＝1～3。
2.通式1的化合物1-(2-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(3-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氟苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-溴苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-甲基苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-甲氧基苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮4-嗎啉-4-基-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡咯-2-酮4-嗎啉-4-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(3-氯-4-氟苯基)-4-嗎啉-4-基-1，5-二氫吡咯-2-酮4-嗎啉-4-基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(3-甲基苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氟苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-甲基苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(3-氯-4-氟苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-吡咯烷-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-氮-1-基-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-1，5-二氫吡咯-2-酮1-(4-氯苯基)-4-(雙(甲氧基乙基)氨基)-1，5-二氫吡咯-2-酮4-嗎啉-4-基-1-苯基-1，5-二氫吡咯-2-酮
3.制備通式1化合物的方法，其特征在于，通式2的化合物 式2其中X是氫、鹵素、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺，以及m是1～3，與仲胺，如嗎啉、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、4-甲基哌嗪、氮、二乙基氨基、雙(甲氧基乙基)胺以及對應(yīng)的胺鹽酸鹽，進(jìn)行反應(yīng)。
4.制備通式1化合物的方法，其特征在于，通式3的化合物 式3其中X是氫、鹵素、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺，以及m是1～3，與仲胺，如嗎啉、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、4-甲基哌嗪、氮、二乙基氨基、雙(甲氧基乙基)胺以及對應(yīng)的胺鹽酸鹽，進(jìn)行反應(yīng)。
5.一種藥物組合物，其特征在于，它們包含，作為活性物質(zhì)，至少一種通式1的化合物以及任選生理學(xué)可接受的助劑和/或載體。
6.一種藥物組合物，其特征在于，它們包含，作為活性物質(zhì)，至少一種權(quán)利要求2的化合物以及任選的生理學(xué)可接受的助劑和/或載體。
7.通式1的1，5-二氫吡咯-2-酮在治療各種形式癲癇癥中的應(yīng)用。
8.通式1的化合物治療焦慮和緊張狀態(tài)中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求2的化合物在治療癲癇癥中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求2的化合物在治療焦慮和緊張狀態(tài)中的應(yīng)用。
11.制備包含權(quán)利要求1和2的化合物的藥劑的方法，其特征在于，將至少一種權(quán)利要求1和2的化合物與生理學(xué)可接受的助劑和/或載體進(jìn)行混合并配制成藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在1－位含有芳基基團(tuán)并在4－位含有仲胺基團(tuán)的通式1的1,5－二氫吡咯－2－酮化合物,其制備方法以及其作為藥物的應(yīng)用,特別是用于治療各種形式癲癇和治療焦慮和緊張狀態(tài)。
文檔編號C07D207/38GK1374948SQ00812985
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月16日
發(fā)明者T·阿諾, K·烏恩維菲爾斯, H·J·蘭考, A·羅斯托克, C·托貝爾, C·倫菲爾德特, R·巴特施 申請人:德雷斯頓藥品工廠有限公司