專利名稱：一種氨基糖苷類化合物及其提取分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，一種氨基糖苷類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)及其提取分離方法。
背景技術(shù)：
氨基糖苷類化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過(guò)氧橋連接而成的苷類。有來(lái)自鏈霉菌的鏈霉素等、來(lái)自小單孢菌的慶大霉素等天然氨基糖苷類，還有依替米星等半合成氨基糖苷類，均屬?gòu)V譜抗生素。氨基糖苷類抗生素對(duì)于細(xì)菌的作用主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，作用點(diǎn)在細(xì)胞 30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區(qū)的A部位。研究表明，此類藥物可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導(dǎo)細(xì)菌合成錯(cuò)誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來(lái)有多種cephalosporins和quinolones藥物在臨床廣泛應(yīng)用，但由于氨基糖苷類抗生素對(duì)銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見(jiàn)革蘭陰性桿菌的PAE較長(zhǎng)，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感染等。硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國(guó)科研人員自行研制的，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國(guó)家一類新藥證書(shū)的抗感染藥物。硫酸依替米星注射液適用于對(duì)其敏感的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、變形桿菌屬、嗜血流感桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對(duì)以下感染有較好的療效呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發(fā)作等。皮膚軟組織和其它感染如皮膚及軟組織感染，外傷、創(chuàng)傷和手術(shù)產(chǎn)后的感染及其他敏感菌感染。目前，生產(chǎn)硫酸依替米星使用的工藝均為專利報(bào)道的工藝(申請(qǐng)?zhí)?93112412. 3)。其主要步驟為慶大霉素Cla堿在溶劑中加入醋酸鈷、乙酸酐，生成3，2，， 6，-三-N-乙酰基慶大霉素Cla (Pl)，經(jīng)過(guò)提取濃縮，濃縮液通入硫化氫氣體除去鈷離子， 得到純度為90% -95%的Pl，然后加入乙醛，在0-5°C冰水浴中用還原劑氫化，得到3，2，， 6，-三-N-乙?；?I-N乙基慶大霉素Cla (P2)，經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離后得到純度較高的 P2，純度較高的P2加入IN的氫氧化鈉溶液，水解回流48小時(shí)，水解液經(jīng)吸附型大孔樹(shù)脂分離得到純度為90%以上的I-N-乙基慶大霉素Cla (依替米星)溶液，加酸成鹽，活性炭脫色，冷凍干燥，即得依替米星鹽。硫酸依替米星是一種多結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，生產(chǎn)中難于提純，本發(fā)明是在硫酸依替米星中間體研究純化過(guò)程中意外的發(fā)現(xiàn)一種新的化合物，該化合物迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)有專利或文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。經(jīng)體外抗菌試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該化合物在常規(guī)濃度下即可有效殺滅大腸埃希菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸橡酸桿菌、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭氏陰性菌和葡萄球菌等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明之目的在于對(duì)氨基糖苷類化合物進(jìn)行深入研究，以其尋找MRSA對(duì)其敏感， 耳腎毒性低的新氨基糖苷類抗生素。本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述或其藥學(xué)上可接受的鹽鹽包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等的鹽，與有機(jī)羧酸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋(píng)果酸的鹽，或與磺酸如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽，以及與普通已知的并常規(guī)應(yīng)用于喹諾酮化合物技術(shù)領(lǐng)域中的其它酸的鹽?？砂闯Ｒ?guī)轉(zhuǎn)化方法制備這些酸加成鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟，取慶大Cla堿粉加DMSO攪拌溶解，加醋酸鈷、醋酸酐得合成液，合成液加水稀釋。上732陽(yáng)離子交換樹(shù)脂柱吸附，用氨水洗脫。洗脫液濃縮，通入硫化氫沉淀鈷離子，過(guò)濾；濾液噴霧干燥得到P1。 取Pl，加水溶解，用H2SO4調(diào)節(jié)pH，上樣于HD-2弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂柱，分別用水，氨水梯度洗脫，TLC檢識(shí)并合并流份，得到雜質(zhì)富集流份。分別將雜質(zhì)富集流份經(jīng)反復(fù)用硅膠H和 CM-Sephadex C_25進(jìn)行柱層析分離，收集第四個(gè)組分為該化合物。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟，取慶大霉素Cla堿粉加 DMSO攪拌溶解，加醋酸鈷、醋酸酐得合成液，合成液加水稀釋。上732陽(yáng)離子交換樹(shù)脂柱吸附，用氨水洗脫。洗脫液濃縮，通入硫化氫沉淀鈷離子，過(guò)濾；濾液噴霧干燥得到Pl。取P1， 加水溶解，用調(diào)節(jié)pH，上樣于HD-2弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂柱，分別用水，氨水梯度洗脫，TLC檢識(shí)(展開(kāi)劑氯仿-甲醇-氨水，1 1 Llower layer，I2)并合并流份，得到雜質(zhì)富集流份。分別將雜質(zhì)富集流份經(jīng)反復(fù)用硅膠H(氯仿甲醇氨水O 1 1，lower layer)和CM-kphadex C_25進(jìn)行柱層析分離，收集第四個(gè)組分為該化合物。
5.含有權(quán)利要求1所述的化合物的藥物組合物。
6.如權(quán)利要求4所述的組合物，是任何可藥用的制劑形式。
7.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中還含有藥物可接受的載體。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，含有重量百分比為0.01-99. 9%的權(quán)利要求1所述的化合物和重量百分比為0. 01-99. 9%的藥物可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨基糖苷類物質(zhì)及其提取分離方法，該化合物是從硫酸依替米星中分離得到，它具有如下的結(jié)構(gòu)式，本發(fā)明還涉及該氨基糖苷類物質(zhì)的分離方法。
文檔編號(hào)C07H15/236GK102558255SQ20101060517
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者吳凌云, 夏冰, 許盛 申請(qǐng)人:無(wú)錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司