專利名稱：苯并咪唑化合物的合成中間體及其制造方法
專利說明苯并咪唑化合物的合成中間體及其制造方法 本發(fā)明涉及具有優(yōu)良降血糖作用的苯并咪唑化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的制造方法及其合成中間體。特開平9-295970號公報(bào)(EP00745600)中公開了具有降血糖作用的苯并咪唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，也有關(guān)于該化合物的制造方法的記載。
也就是說，如下式所示，用保護(hù)基保護(hù)硝基苯胺衍生物的氨基， (其中A表示氨基的保護(hù)基，R表示甲氧基等)之后，經(jīng)過幾個(gè)步驟得到N-甲基-1，2-苯二胺衍生物，再如下式所示，在酸的存在下，對得到的N-甲基-1，2-苯二胺和甲氧基羰基甲基氧基芐基噻唑烷酮進(jìn)行加熱，得到苯并咪唑化合物。 (其中R表示甲氧基等)。
然而，特開平9-295970號公報(bào)中記載的方法，特別是上式表示的兩個(gè)過程收率低，不適合將其實(shí)用化。為了將其作為在工業(yè)上大量合成的方法以實(shí)用化，希望能夠以高收率、高純度、使用廉價(jià)的試劑、并且通過簡便的操作來制造目的化合物。[發(fā)明所要解決的課題]本發(fā)明者們?yōu)榱碎_發(fā)適于大量合成的苯并咪唑化合物的制造方法，進(jìn)行了長期的深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使用某種羧酸衍生物和可被保護(hù)的胺衍生物，可以達(dá)到當(dāng)初的目的，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供具有優(yōu)良降血糖作用的苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制造方法，以及其重要的合成中間體。本發(fā)明為下述[1]-[3]的合成中間體以及[4]和[5]的制造方法。下式(1)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， (其中R1a、R2a、R3a和R4a表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子，R5a和R6a表示氨基的保護(hù)基)。
在上述式(1)所示的化合物(以下稱為化合物(1))中，優(yōu)選的化合物為[1-1][1]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5a和R6a相同或不同，表示叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基；[1-2][1]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5a和R6a相同，表示叔丁氧基羰基；[1-3][1]、[1-1]或[1-2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，表示氫原子或C1-C4烷氧基；[1-4][1]、[1-1]或[1-2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，表示氫原子或甲氧基；[1-5][1]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1a、R2a和R4a為氫原子，R3a為甲氧基，R5a和R6a為叔丁氧基羰基。
在化合物(1)中，“C1-C6烷基”表示碳原子為1-6的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選乙基或甲基，特別優(yōu)選甲基。
在化合物(1)中，“C1-C6烷氧基”是指上述C1-C6烷基結(jié)合到氧原子上形成的基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選乙氧基或甲氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
在化合物(1)中，“鹵原子”有例如氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
在化合物(1)中，“氨基的保護(hù)基”有例如叔丁氧羰基，三苯甲基，可以被芐基、甲基芐基、甲氧基芐基、氯芐基、溴芐基、萘基甲基之類的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素取代的C6-C10芳基-甲基，或可以被芐氧基羰基、甲基芐氧基羰基、甲氧基芐氧基羰基、氯芐氧基羰基、溴芐氧基羰基、萘基甲氧羰基之類的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素取代的C6-C10芳基-甲氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧羰基、芐基、對甲氧基芐基、對溴芐基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，特別優(yōu)選叔丁氧羰基。
在化合物(1)中，優(yōu)選R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基；更優(yōu)選R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，為氫原子或甲氧基；特別優(yōu)選R1a、R2a和R4a為氫原子，R3a為甲氧基。
在化合物(1)中，優(yōu)選R5a和R6a相同或不同，為叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選R5a和R6a同為叔丁氧羰基。
在化合物(1)中，“藥學(xué)上可接受的鹽”有例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽，硝酸鹽，高氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，碳酸鹽，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、五氟乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、丁磺酸鹽、戊磺酸鹽、己磺酸鹽之類可以被氟原子取代的C1-C6烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的C6-C10芳基磺酸鹽，乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和丙二酸鹽之類的羧酸鹽，或者谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽等酸加成鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽或羧酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。此外，化合物(1)的藥學(xué)上可接受的鹽中也包括與水或有機(jī)溶劑的溶劑合物。
本發(fā)明的化合物(1)的具體例子有表1-4所示化合物。
表中的縮寫表示如下含義Me甲基，Et乙基，Pr丙基，iPr異丙基，Bu丁基，iBu異丁基，sBu仲丁基，tBu叔丁基，Bz芐基，Ac乙酰基，Boc叔丁氧基羰基，Z芐氧基羰基，Moz對甲氧基芐氧基羰基，4BrZ對溴芐氧基羰基表1
表2
表3
表4
在上表中，優(yōu)選的是化合物編號為1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-36、1-37、1-38、1-39、1-40、1-41、1-42、1-43、1-44、2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-36、2-37、2-38、2-39、2-40、2-41、2-42、2-43、2-44、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、3-11、3-36、3-37、3-38、3-39、3-40、3-41、3-42、3-43、3-44、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-36、4-37、4-38、4-39、4-40、4-41、4-42、4-43和4-44的化合物，更優(yōu)選化合物編號為1-1、1-2和1-36的化合物，特別優(yōu)選化合物編號為1-2的化合物，即N，N-二叔丁氧基羰基-2-硝基-5-甲氧基苯胺。下式(2)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， (其中R1b、R2b、R3b和R4b表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子，R7b表示C1-C6烷基，R8b表示氨基的保護(hù)基)。
在上式(2)表示的化合物(以下稱化合物(2))中，優(yōu)選的化合物為[2-1][2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8b為叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基；[2-2][2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8b為叔丁氧羰基；[2-3][2]、[2-1]或[2-2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7b為C1-C4烷基；[2-4][2]、[2-1]或[2-2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7b為C1-C2烷基；[2-5][2]、[2-1]或[2-2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7b為甲基；[2-6][2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[2-4]或[2-5]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1b、R2b、R3b和R4b為氫原子或C1-C4烷氧基；[2-7][2]、[2-1]、[2-2]、[2-3]、[2-4]或[2-5]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1b、R2b、R3b和R4b為氫原子或甲氧基；[2-8][2]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1b、R2b和R4b為氫原子，R3b為甲氧基，R7b為甲基，R8b為叔丁氧羰基。
在化合物(2)中，“C1-C6烷基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選乙基或甲基，特別優(yōu)選甲基。
在化合物(2)中，“C1-C6烷氧基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選乙氧基或甲氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
在化合物(2)中，“鹵原子”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
在化合物(2)中，“氨基的保護(hù)基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選叔丁氧羰基、芐基、對甲氧基芐基、對溴芐基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，特別優(yōu)選叔丁氧羰基。
在化合物(2)中，優(yōu)選R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基；更優(yōu)選R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，為氫原子或甲氧基；特別優(yōu)選R1b、R2b和R4b為氫原子，R3b為甲氧基。
在化合物(2)中，優(yōu)選R7b為C1-C4烷基，更優(yōu)選R7b為C1-C2烷基，特別優(yōu)選R7b為甲基。
在化合物(2)中，優(yōu)選R8b為叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選R8b為叔丁氧羰基。
化合物(2)的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示與[1]中所述鹽相同的含義。
本發(fā)明的化合物(2)的具體例子有表5-表8所示的化合物。
表中的縮寫表示如下含義Me甲基，Et乙基，Pr丙基，iPr異丙基，Bu丁基，iBu異丁基，sBu仲丁基，tBu叔丁基，Bz芐基，Ac乙?；?，Boc叔丁氧基羰基，Z芐氧基羰基，Moz對甲氧基芐氧基羰基，4BrZ對溴芐氧基羰基表5
表6
表7
表8
在上表中，優(yōu)選的是化合物編號為5-2、5-3、5-4、5-5、5-6、5-8、5-9、5-10、5-11、5-12、5-13、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-46、5-47、5-48、5-49、5-50、5-51、5-52、5-53、5-54、5-55、5-56、5-57、5-58、6-2、6-3、6-4、6-5、6-6、6-8、6-9、6-10、6-11、6-12、6-13、6-14、6-15、6-16、6-17、6-18、6-19、6-20、6-46、6-47、6-48、6-49、6-50、6-51、6-52、6-53、6-54、6-55、6-56、6-57、6-58、7-2、7-3、7-4、7-5、7-6、7-8、7-9、7-10、7-11、7-12、7-13、7-14、7-15、7-16、7-17、7-18、7-19、7-20、7-46、7-47、7-48、7-49、7-50、7-51、7-52、7-53、7-54、7-55、7-56、7-57、7-58、8-2、8-3、8-4、8-5、8-6、8-8、8-9、8-10、8-11、8-12、8-13、8-14、8-15、8-16、8-17、8-18、8-19、8-20、8-46、8-47、8-48、8-49、8-50、8-51、8-52、8-53、8-54、8-55、8-56、8-57或8-58的化合物，更優(yōu)選化合物編號為5-8、5-9、5-46或5-47的化合物，特別優(yōu)選化合物編號為5-8的化合物，即N-甲基-N-叔丁氧基羰基-2-氨基-5-甲氧基苯胺。下式(3)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， (其中R1c、R2c、R3c和R4c表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子，R7c表示C1-C6烷基，R8c表示氫原子或氨基的保護(hù)基)。
在上式(3)表示的化合物(以下稱為化合物(3))中，優(yōu)選的化合物為[3-1][3]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8c為氫原子、叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基；[3-2][3]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8c為氫原子或叔丁氧羰基；[3-3][3]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8c為叔丁氧羰基；[3-4][3]、[3-1]、[3-2]或[3-3]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7c為C1-C4烷基；[3-5][3]、[3-1]、[3-2]或[3-3]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7c為C1-C2烷基；[3-6][3]、[3-1]、[3-2]或[3-3]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7c為甲基；[3-7][3]、[3-1]、[3-2]、[3-3]、[3-4]、[3-5]或[3-6]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1c、R2c、R3c和R4c為氫原子或C1-C4烷氧基；[3-8][3]、[3-1]、[3-2]、[3-3]、[3-4]、[3-5]或[3-6]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1c、R2c、R3c和R4c為氫原子或甲氧基；[3-9][3]的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1c、R2c和R4c為氫原子，R3c為甲氧基，R7c為甲基，R8c為叔丁氧羰基。
在化合物(3)中，“C1-C6烷基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選乙基或甲基，特別優(yōu)選甲基。
在化合物(3)中，“C1-C6烷氧基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選乙氧基或甲氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
在化合物(3)中，“鹵原子”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
在化合物(3)中，“氨基的保護(hù)基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選叔丁氧羰基、芐基、對甲氧基芐基、對溴芐基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，最優(yōu)選叔丁氧羰基。
在化合物(3)中，
優(yōu)選R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基；更優(yōu)選R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，為氫原子或甲氧基；特別優(yōu)選R1c、R2c和R4c為氫原子，R3c為甲氧基。
在化合物(3)中，優(yōu)選R7c為C1-C4烷基，更優(yōu)選R7c為C1-C2烷基，特別優(yōu)選R7c為甲基。
在化合物(3)中，優(yōu)選R8c為氫原子、叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選R8c為氫原子或叔丁氧羰基，特別優(yōu)選R8c為叔丁氧羰基。
化合物(3)的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示與上述[1]所述鹽相同的含義。
本發(fā)明的化合物(3)的具體例子有表9-表13中例示的化合物。
表中的縮寫表示如下含義Me甲基，Et乙基，Pr丙基，iPr異丙基，Bu丁基，iBu異丁基，sBu仲丁基，tBu叔丁基，Bz芐基，Ac乙?；珺oc叔丁氧羰基，Z芐氧基羰基，Moz對甲氧基芐氧基羰基，4BrZ對溴芐氧基羰基表9
表10
表11
表12
表13
在上表中，優(yōu)選的是化合物編號為9-2、9-3、9-4、9-5、9-6、9-8、9-9、9-10、9-11、9-12、9-13、9-14、9-15、9-16、9-17、9-18、9-19、9-20、9-46、9-47、9-48、9-49、9-50、9-51、9-52、9-53、9-54、9-59、9-56、9-57、9-58、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13、10-14、10-15、10-16、10-17、10-18、10-19、10-20、10-46、10-47、10-48、10-49、10-50、10-51、10-52、10-53、10-54、10-55、10-56、10-57、10-58、11-2、11-3、11-4、11-5、11-6、11-8、11-9、11-10、11-11、11-12、11-13、11-14、11-15、11-16、11-17、11-18、11-19、11-20、11-46、11-47、11-48、11-49、11-50、11-51、11-52、11-53、11-54、11-55、11-56、11-57、11-58、12-2、12-3、12-4、12-5、12-6、12-8、12-9、12-10、12-1 1、12-12、12-13、12-14、12-15、12-16、12-17、12-18、12-19、12-20、12-46、12-47、12-48、12-49、12-50、12-51、12-52、12-53、12-54、12-55、12-56、12-57、12-58、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6、13-8、13-9、13-10、13-11、13-12、13-13、13-14、13-15、13-16、13-17、13-18、13-19、13-20、13-46、13-47、13-48、13-49、13-50、13-51、13-52、13-53、13-54、13-55、13-56、13-57或13-58的化合物，更優(yōu)選化合物編號為9-8、9-9、9-46、9-47、13-8、13-9、13-46或13-47的化合物，特別優(yōu)選化合物編號為9-8的化合物，即N-[2-[4-(2，4-二氧雜噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙?；被鵠-5-甲氧基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。具有下式(5)的化合物(以下稱化合物(5))或其藥學(xué)上可接受的鹽的制造方法， (其中R1d、R2d、R3d、R4d和R5d表示與上述相同含義)其特征在于使堿金屬醇鹽與具有下式(4)的化合物(以下稱化合物(4))發(fā)生反應(yīng) (其中R1d、R2d、R3d和R4d表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子，R5d和R6d表示氨基的保護(hù)基)。
在上述制造方法中，優(yōu)選[4-1][4]的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R5d和R6d為叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基；[4-2][4]的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R5d和R6d均為叔丁氧羰基；[4-3][4]、[4-1]或[4-2]的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基；[4-4][4]、[4-1]或[4-2]的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，為氫原子或甲氧基；[4-5][4]的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R5d和R6d為叔丁氧羰基，R3d為甲氧基，R1d、R2d和R4d為氫原子。
在化合物(4)和化合物(5)中，“C1-C6烷基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選乙基或甲基，特別優(yōu)選甲基。
在化合物(4)和化合物(5)中，“C1-C6烷氧基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選乙氧基或甲氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
在化合物(4)和化合物(5)中，“鹵原子”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
在化合物(4)和化合物(5)中，“氨基的保護(hù)基”表示與[1]所述相同的含義，優(yōu)選叔丁氧羰基、芐基、對甲氧基芐基、對溴芐基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，最優(yōu)選叔丁氧羰基。
在化合物(4)或(5)中，優(yōu)選R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基；更優(yōu)選R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，為氫原子或甲氧基；特別優(yōu)選R1d、R2d和R4d為氫原子，R3d為甲氧基。
在化合物(4)中，優(yōu)選R5d和R6d相同或不同，為叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基；更優(yōu)選R5d和R6d均為叔丁氧羰基。
在化合物(5)中，優(yōu)選R5d為叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基；更優(yōu)選R5d為叔丁氧羰基。
化合物(5)的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示與上述[1]所述鹽相同的含義。具有下式(9)的化合物(以下稱為化合物(9))或其藥學(xué)上可接受的鹽的制造方法，其特征在于在縮合劑的存在下，使具有下式(6)的化合物(以下稱化合物(6))與具有下式(7)的化合物(以下稱化合物(7))縮合，制備具有下式(8)的化合物(以下稱化合物(8))，根據(jù)需要除去氨基的保護(hù)基，在酸的存在下使其發(fā)生閉環(huán)。 (其中R1e-R4e表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子，R7e表示C1-C6烷基，R8e表示氫原子或氨基的保護(hù)基) (其中R1e、R2e、R3e、R4e、R7e和R8e表示與上述相同含義) (其中R1e、R2e、R3e、R4e和R7e表示與上述相同含義)在上述制造方法中，優(yōu)選[5-1][5]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R8e為氫原子、叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基；[5]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R8e為氫原子或叔丁氧羰基；[5-3][5]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R8e為叔丁氧羰基；[5-4][5]、[5-1]、[5-2]或[5-3]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R7e為C1-C4烷基；[5-5][5]、[5-1]、[5-2]或[5-3]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R7e為C1-C2烷基；[5-6][5]、[5-1]、[5-2]或[5-3]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R7e為甲基；[5-7][5]、[5-1]、[5-2]、[5-3]、[5-4]、[5-5]或[5-6]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基；[5-8][5]、[5-1]、[5-2]、[5-3]、[5-4]、[5-5]或[5-6]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，為氫原子或甲氧基；[5-9][5]的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R3e為甲氧基，R1e、R2e和R4e為氫原子，R7e為甲基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，“C1-C6烷基”表示與上述[1]所述相同的含義，優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選乙基或甲基，特別優(yōu)選甲基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，“C1-C6烷氧基”表示與上述[1]所述相同的含義，優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選乙氧基或甲氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，“鹵原子”表示與上述[1]所述相同的含義，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
在化合物(7)或(8)中，“氨基的保護(hù)基”表示與上述[1]所述相同的含義，優(yōu)選叔丁氧羰基、芐基、對甲氧基芐基、對溴芐基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，特別優(yōu)選叔丁氧羰基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，優(yōu)選R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基；更優(yōu)選R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，為氫原子或甲氧基；特別優(yōu)選R1e、R2e和R4e為氫原子，R3e為甲氧基。
在化合物(7)、(8)或(9)中，優(yōu)選R7e為C1-C4烷基，更優(yōu)選R7e為C1-C2烷基，特別優(yōu)選R7e為甲基。
在化合物(7)或(8)中，優(yōu)選R8e為叔丁氧羰基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，更優(yōu)選R8e為氫原子或叔丁氧羰基，特別優(yōu)選R8e為叔丁氧羰基。
化合物(9)的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示與上述[1]所述鹽相同的含義。[發(fā)明的實(shí)施形態(tài)]對制造本申請發(fā)明的合成中間體[1]-[3]的方法以及本申請發(fā)明的制造方法[4]和[5]進(jìn)行詳細(xì)說明?；衔?1)可以用下式所示方法進(jìn)行制造。 其中R1a-R6a表示與以上所述相同的含義。
本步驟是在惰性溶劑中，在堿的存在下，使通式(10)所示的化合物(以下稱化合物(10))與所需氨基保護(hù)基的引入試劑發(fā)生反應(yīng)來進(jìn)行的。
所用的氨基的引入試劑優(yōu)選具有氨基保護(hù)基的鹵化物或酸酐，例如叔丁氧羰基氯、叔丁氧羰基溴之類的叔丁氧羰基鹵化物；二碳酸二叔丁氧羰基酯；三苯甲基氯、三苯甲基溴之類的三苯甲基鹵；芐基氯、芐基溴、甲基芐基氯、甲氧基芐基氯、甲氧基芐基溴、溴芐基氯、萘基甲基氯之類可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素取代的C6-C10芳基-甲基鹵化物；或芐氧基羰基氯、芐氧基羰基溴、甲基芐氧基羰基氯、甲氧基芐氧基羰基氯、甲氧基芐氧基羰基溴、溴芐氧基羰基氯、萘基甲氧基羰基氯之類可以被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素取代的C6-C10芳基-甲氧基羰基鹵化物。優(yōu)選叔丁氧羰基鹵化物、二碳酸二叔丁氧羰基酯或可以被甲氧基或溴取代的芐氧基羰基鹵化物，更優(yōu)選叔丁氧羰基氯、叔丁氧羰基溴或二碳酸二叔丁氧羰基酯，特別優(yōu)選二碳酸二叔丁氧羰基酯。
所用的堿的例子有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂之類的堿土金屬氫氧化物，乙醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類的堿金屬醇鹽，氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣之類的堿金屬或堿土金屬氫化物，三乙胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之類的脂肪胺，吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、苯胺、N，N-二甲基苯胺之類的芳胺，優(yōu)選脂肪胺、芳胺、堿金屬醇鹽或者堿金屬或堿土金屬氫化物，更優(yōu)選三乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、叔丁醇鉀或氫化鈉，特別優(yōu)選4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
所用的堿的量為0.01-2當(dāng)量，優(yōu)選0.02-0.1當(dāng)量。
只要所用的惰性溶劑不阻礙反應(yīng)并在一定程度上溶解原料，則對其沒有特別限制，例如己烷、庚烷、石油醚之類的脂肪烴，苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯之類的芳烴，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之類的鹵代烴，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之類的醚，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之類的酯，乙腈之類的腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之類的酰胺，二甲基亞砜之類的亞砜或它們的混合溶劑，優(yōu)選芳烴、鹵代烴、醚、酯、酰胺或腈，更優(yōu)選鹵代烴、醚、酯、酰胺或腈，特別優(yōu)選二氯甲烷或乙酸乙酯。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑的種類等不同而不同，通常為-10-100℃(優(yōu)選0-50℃)，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為10分鐘-10小時(shí)(優(yōu)選30分鐘-5小時(shí))。
可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集上述目標(biāo)化合物。例如，當(dāng)存在不溶物時(shí)，可以通過適當(dāng)?shù)倪^濾，如果需要，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻?、冷卻，過濾得到析出的結(jié)晶；蒸發(fā)除去溶劑；或蒸發(fā)除去溶劑后向殘余物中加水，用適當(dāng)?shù)乃蝗芑煨匀軇┻M(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂等干燥之后，蒸發(fā)除去溶劑的方法來分離目標(biāo)化合物。此外，如果需要，可以用常規(guī)方法例如再結(jié)晶、柱色譜法等進(jìn)行精制?；衔?2)可以用下式所示方法進(jìn)行制造。 其中R1b、R2b、R3b、R4b、R7b和R8b表示與以上所述相同的含義。
本步驟是在惰性溶劑中，使通式(11)表示的化合物(以下稱化合物(11))與還原劑發(fā)生作用，通過將硝基還原為氨基來實(shí)現(xiàn)的。所用的還原劑只要能將硝基還原為氨基，則對其沒有特別限制，可以使用通常的接觸還原法，優(yōu)選將氫與接觸還原催化劑組合。
接觸還原催化劑的例子有鈀-碳、鈀黑、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇，優(yōu)選鈀-碳。
對于所用氫的壓力沒有特別限制，通常為1-10氣壓(優(yōu)選1-3氣壓)。
所用的惰性溶劑只要不阻礙反應(yīng)并在一定程度上溶解原料，則對其沒有特別限制，例如己烷、庚烷、石油醚之類的脂肪烴，苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯之類的芳烴，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之類的鹵代烴，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之類的醚，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇之類的醇，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之類的酯，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之類的酰胺，二甲基亞砜之類的亞砜或它們的混合溶劑，優(yōu)選芳烴、醚、醇、含水醇或酰胺，特別優(yōu)選甲苯或甲醇。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑和催化劑的種類等不同而不同，通常為0-100℃(優(yōu)選10-60℃)，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘-24小時(shí)(優(yōu)選10分鐘-10小時(shí))。
可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集上述目標(biāo)化合物。例如，當(dāng)存在不溶物時(shí)，可以通過適當(dāng)?shù)倪^濾，如果需要，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻?、冷卻后，過濾得到析出的結(jié)晶；蒸發(fā)除去溶劑；或蒸發(fā)除去溶劑后向殘余物中加水，用適當(dāng)?shù)乃蝗芑煨匀軇┻M(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂等干燥之后，蒸發(fā)除去溶劑的方法來分離目標(biāo)化合物。此外，如果需要，可以用常規(guī)方法例如再結(jié)晶、柱色譜法等進(jìn)行精制。化合物(3)可以通過下述[5]的步驟1和步驟2的方法進(jìn)行制造。以化合物(4)作為原料制造化合物(5)的方法如下述反應(yīng)式所示。 其中R1d-R6d表示與以上所述相同的含義。
本步驟是在惰性溶劑中，使化合物(4)與堿金屬醇鹽發(fā)生反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。
所用的惰性惰性溶劑只要不阻礙反應(yīng)并在一定程度上溶解原料，則對其沒有特別限制，例如己烷、庚烷、石油醚之類的脂肪烴，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之類的芳烴，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之類的鹵代烴，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之類的醚，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇之類的醇，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之類的酯，乙腈之類的腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之類的酰胺，二甲基亞砜之類的亞砜或它們的混合溶劑，優(yōu)選芳烴、醚、醇、酰胺、腈或這些有機(jī)溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選芳烴、醇或它們的混合溶劑，特別優(yōu)選甲苯與甲醇的混合溶劑。
所用的堿金屬醇鹽有例如乙醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀之類的堿金屬醇鹽，優(yōu)選甲醇鈉。
所用的堿金屬醇鹽的量為0.1-10當(dāng)量(優(yōu)選0.5-1當(dāng)量)。
反應(yīng)溫度為-10-100℃(優(yōu)選0-50℃)，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為10分鐘-10小時(shí)(優(yōu)選30分鐘-5小時(shí))。
可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集上述目標(biāo)化合物(5)。例如，當(dāng)存在不溶物時(shí)，可以通過適當(dāng)?shù)倪^濾，如果需要，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻汀⒗鋮s后，過濾得到析出的結(jié)晶；蒸發(fā)除去溶劑；或蒸發(fā)除去溶劑后向殘余物中加水，用適當(dāng)?shù)乃蝗芑煨匀軇┻M(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂等干燥之后，蒸發(fā)除去溶劑的方法來分離目標(biāo)化合物。此外，如果需要，可以用常規(guī)方法例如再結(jié)晶、柱色譜法等進(jìn)行精制。
在上述制造方法中，優(yōu)選的實(shí)施形態(tài)為具有下式(5) 的化合物的制造方法，其特征在于在芳烴、醇或它們的混合溶劑中，使具有下式(4) 的化合物與乙醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀發(fā)生反應(yīng)。
更優(yōu)選的實(shí)施形態(tài)為具有下式(5) 的化合物的制造方法，其特征在于在甲苯與甲醇的混合溶劑中，使具有下式(4) 的化合物與甲醇鈉發(fā)生反應(yīng)。以化合物(6)和化合物(7)作為原料制造化合物(9)的方法可以根據(jù)下式所示的3個(gè)步驟來進(jìn)行。 其中R1e、R2e、R3e、R4e、R7e和R8e表示與以上所述相同的含義。
也就是說，該制造方法包括在縮合劑的存在下，使化合物(6)與化合物(7)縮合，生產(chǎn)化合物(8)(步驟1)，接下來根據(jù)需要除去氨基的保護(hù)基(步驟2)，在酸的存在下使其發(fā)生閉環(huán)生產(chǎn)化合物(9)(步驟3)。以下將各步驟分開進(jìn)行詳細(xì)描述。
(步驟1)本步驟是使化合物(6)和化合物(7)發(fā)生反應(yīng)生產(chǎn)化合物(8)的步驟。
本步驟是在惰性溶劑中，在堿的存在下使化合物(6)和(7)與縮合劑發(fā)生作用來實(shí)現(xiàn)的。
只要所用縮合劑能使羧酸化合物與胺化合物縮合，生產(chǎn)酰胺化合物，則對其沒有特別限制。例如甲基膦酸環(huán)狀酸酐、乙基膦酸環(huán)狀酸酐、丙基膦酸環(huán)狀酸酐、丁基膦酸環(huán)狀酸酐之類的C1-C4烷基膦酸的環(huán)狀酸酐，二甲基磷酸氰化物、二乙基磷酸氰化物、二丁基磷酸氰化物之類的C1-C4烷基磷酸氰化物，或二苯基磷酸疊氮化物、二甲苯基磷酸疊氮化物、二萘基磷酸疊氮化物之類的C6-C10芳基磷酸疊氮化物，優(yōu)選C2-C3烷基膦酸的環(huán)狀酸酐、二乙基磷酸氰化物或二苯基磷酸疊氮化物，特別優(yōu)選丙基膦酸環(huán)狀酸酐。
所用的堿的例子有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂之類的堿土金屬氫氧化物，乙醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類的堿金屬醇鹽，氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣之類的堿金屬或堿土金屬氫化物，三乙胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之類的脂肪胺，吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、苯胺、N，N-二甲基苯胺之類的芳胺，優(yōu)選脂肪胺或芳胺，更優(yōu)選三乙胺或二異丙基乙基胺。
所用的堿的量為1-3當(dāng)量，優(yōu)選1.2-2當(dāng)量。
只要所用的惰性溶劑不阻礙反應(yīng)并在一定程度上溶解原料，則對其沒有特別限制，例如己烷、庚烷、石油醚之類的脂肪烴，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之類的芳烴，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之類的鹵代烴，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之類的醚，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之類的酯，乙腈之類的腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之類的酰胺，二甲基亞砜之類的亞砜或它們的混合溶劑，優(yōu)選鹵代烴、醚、腈或酰胺，更優(yōu)選鹵代烴或腈，特別優(yōu)選二氯甲烷或乙腈。
反應(yīng)溫度通常為-20℃-100℃(優(yōu)選-10℃-30℃)，反應(yīng)所需時(shí)間隨反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為15分鐘-10小時(shí)(優(yōu)選30分鐘-5小時(shí))。
可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集上述目標(biāo)化合物。例如通過適當(dāng)?shù)闹泻?，蒸發(fā)除去溶劑；或蒸發(fā)除去溶劑后向殘余物中加水，用適當(dāng)?shù)乃蝗芑煨匀軇┻M(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂等干燥之后，蒸發(fā)除去溶劑的方法來分離目標(biāo)化合物。此外，如果需要，可以用常規(guī)方法例如再結(jié)晶、柱色譜法等進(jìn)行精制。
(步驟2)除去氨基保護(hù)基的步驟是根據(jù)需要進(jìn)行的步驟，由于保護(hù)基的種類不同，除去反應(yīng)也不同，可以通過有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中已知的通常反應(yīng)，例如與酸、堿或還原劑的反應(yīng)來除去保護(hù)基。
例如當(dāng)氨基的保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基或三苯甲基時(shí)，通過在惰性溶劑中使相應(yīng)的化合物與酸反應(yīng)來除去保護(hù)基團(tuán)。
所用的酸有例如氯化氫、硝酸、鹽酸、硫酸、磷酸之類的無機(jī)酸，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸之類的有機(jī)酸，三氟化硼之類的路易斯酸，ダウエツクス50W(注冊商標(biāo))之類的強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，優(yōu)選無機(jī)酸和有機(jī)酸，更優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸，特別優(yōu)選鹽酸。
只要所用的惰性溶劑不阻礙反應(yīng)并在一定程度上溶解原料，則對其沒有特別限制，例如己烷、庚烷、石油醚之類的脂肪烴，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之類的芳烴，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之類的鹵代烴，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之類的醚，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇之類的醇，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之類的酯，乙腈之類的腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之類的酰胺，二甲基亞砜之類的亞砜或它們的混合溶劑，優(yōu)選芳烴、醇或酯，更優(yōu)選醇或酯，特別優(yōu)選甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑和酸的種類等不同而不同，通常為0-150℃(優(yōu)選10-100℃)，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘-24小時(shí)(優(yōu)選10分鐘-10小時(shí))。
又例如，當(dāng)氨基的保護(hù)基團(tuán)為可以被取代的C6-C10芳基-甲基或可以被取代的C6-C10芳基-甲氧基羰基時(shí)，通過在惰性溶劑中，使相應(yīng)的化合物與還原劑接觸(優(yōu)選在接觸還原催化劑的存在下使其與氫接觸)來除去保護(hù)基。
只要所用的接觸還原催化劑為通常的接觸還原反應(yīng)中使用的催化劑，則對其沒有特別限制，例如鈀-碳、鈀黑、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠或鈀-硫酸鋇，優(yōu)選鈀-碳。
只要所用的惰性溶劑不阻礙反應(yīng)并在一定程度上溶解原料，則對其沒有特別限制，例如己烷、庚烷、石油醚之類的脂肪烴，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之類的芳烴，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷之類的鹵代烴，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之類的醚，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇之類的醇，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯之類的酯，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之類的酰胺，二甲基亞砜之類的亞砜或它們的混合溶劑，優(yōu)選芳烴、醚、醇、含水醇或酰胺，特別優(yōu)選甲苯或甲醇。
對所用氫的壓力沒有特別限制，通常為1-10氣壓(優(yōu)選1-3氣壓)。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑及催化劑的種類等不同而不同，通常為0-100℃(優(yōu)選10-60℃)，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘-24小時(shí)(優(yōu)選10分鐘-10小時(shí))。
可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集上述目標(biāo)化合物。例如在存在不溶物的情況下，適當(dāng)過濾，根據(jù)需要，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻?，冷卻，過濾得到析出的結(jié)晶；蒸發(fā)除去溶劑；或蒸發(fā)除去溶劑后向殘余物中加水，用適當(dāng)?shù)乃蝗芑煨匀軇┻M(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂等干燥之后，蒸發(fā)除去溶劑的方法來分離目標(biāo)化合物。此外，如果需要，可以用常規(guī)方法例如再結(jié)晶、柱色譜法等進(jìn)行精制。
(步驟3)使化合物(8)閉環(huán)生成化合物(9)的步驟是在惰性溶劑中，使根據(jù)需要除去了氨基的化合物與酸反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。
該步驟可以用與上述(步驟2)的當(dāng)氨基的保護(hù)基為叔丁氧基羰基或三苯甲基時(shí)除去保護(hù)基的反應(yīng)一樣的反應(yīng)操作來進(jìn)行。
當(dāng)氨基的保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基或三苯甲基時(shí)，可以在上述(步驟2)中的使化合物(8)與酸反應(yīng)除去氨基的保護(hù)基的同時(shí)進(jìn)行閉環(huán)，而且，也可以得到化合物(9)的酸加成鹽。
在上述制造方法中，優(yōu)選的實(shí)施形態(tài)為具有下式(9)的苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制造方法， 其特征在于在C2-C3烷基膦酸環(huán)狀酸酐、二乙基磷酸氰化物或二苯基磷酸疊氮化物及脂肪族胺或芳胺的存在下，在鹵代烴或腈中使具有下式(6) 的化合物與具有下式(7) 的化合物縮合，生產(chǎn)具有下式(8)的化合物， 在醇或酯中，使化合物(8)在與鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸反應(yīng)除去氨基保護(hù)基的同時(shí)發(fā)生閉環(huán)；或者在芳烴、醚、醇、含水醇或酰胺中，在鈀-碳、鈀黑、阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠或鈀-硫酸鋇的存在下，使化合物(8)與氫接觸除去氨基保護(hù)基，之后在醇或酯中與鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸反應(yīng)使其發(fā)生閉環(huán)。
更優(yōu)選的實(shí)施形態(tài)為具有下式(9)的苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制造方法， 其特征在于在丙基膦酸環(huán)狀酸酐和三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下，在二氯甲烷或乙腈中使具有下式(6) 的化合物與具有下式(7) 的化合物縮合，生產(chǎn)具有下式(8)的化合物， 在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，使化合物(8)在與鹽酸反應(yīng)除去氨基保護(hù)基的同時(shí)發(fā)生閉環(huán)；或者在甲苯或甲醇中，在鈀-碳的存在下，使化合物(8)與氫接觸除去氨基的保護(hù)基，之后在甲醇、乙醇或乙酸乙酯中與鹽酸反應(yīng)使其發(fā)生閉環(huán)。
在上述[1]-[5]所述制造方法的原料化合物中，在上述[1]中，作為原料的化合物(10)是已知的，或者是可以按照已知的方法(例如特開平9-295970號公報(bào)等)進(jìn)行制備的。
在上述[2]中，作為原料的化合物(11)可以用在上述[4]中得到的化合物作為原料，通過下述A法來制備。
在上述[4]中，作為原料的化合物(4)可以通過上述[1]所述方法進(jìn)行制備。
在上述[5]中，作為原料的化合物(6)可以通過下述B法進(jìn)行制備。此外，同樣作為原料的化合物(7)，在R8e為氨基的保護(hù)基團(tuán)時(shí)可以通過上述[2]所述的方法制備，在R8e為氫原子時(shí)可以通過下述C法來制備。
(A法)A法是制造化合物(11)的方法。 式中R1b、R2b、R3b、R4b、R7b和R8b表示與以上所述相同的含義。
本步驟是在惰性溶劑中，在堿的存在下，通過使化合物(12)與烷基化劑反應(yīng)(步驟A1)來實(shí)現(xiàn)的。
所用的烷基化劑有碘代甲烷、碘代乙烷、碘代丙烷、溴代丁烷、碘代丁烷、氯代戊烷、碘代戊烷、溴代己烷、溴代己烷之類的C1-C6烷基鹵化物，或者硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丙酯、硫酸二丁酯、硫酸二己酯之類的硫酸二C1-C6烷基酯。其中優(yōu)選C1-C2烷基鹵化物或硫酸二C1-C2烷基酯，特別優(yōu)選硫酸二甲酯。
所用的烷基化劑的量為1-3當(dāng)量，優(yōu)選1.2-2當(dāng)量。
所用的堿有例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂之類的堿土金屬氫氧化物，乙醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀之類的堿金屬醇鹽，氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣之類的堿金屬或堿土金屬氫化物，三乙胺、二異丙基乙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之類的脂肪胺，吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、苯胺和N，N-二甲基苯胺之類的芳胺。優(yōu)選堿金屬醇鹽或堿金屬氫化物，特別優(yōu)選叔丁醇鉀或氫化鈉。
所用的堿的量為1-10當(dāng)量，優(yōu)選1.2-2當(dāng)量。
只要所用的惰性溶劑不阻礙反應(yīng)并在一定程度上溶解原料，則對其沒有特別限制，例如己烷、庚烷、石油醚之類的脂肪烴，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯之類的芳烴，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷之類的醚，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺類或它們的混合溶劑，優(yōu)選醚或酰胺類，特別優(yōu)選四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑的種類等不同而不同，通常為-20-100℃(優(yōu)選-10-40℃)，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為10分鐘-10小時(shí)(優(yōu)選15分鐘-3小時(shí))。(B法)B法為制造化合物(6)的方法。 式中R9表示C1-C6烷基，R10表示氫原子或氨基的保護(hù)基團(tuán)。
本步驟根據(jù)需要，通過除去氨基的保護(hù)基，使其水解(B1步驟)來進(jìn)行生產(chǎn)。
除去氨基的保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)與上述(步驟2)同樣進(jìn)行。
水解可以通過有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域已知的通常反應(yīng)，在含水惰性溶劑中，在酸或堿的存在下進(jìn)行。
所用的酸與例如在上述步驟2中除去氨基的保護(hù)基所用的酸相同，所用的堿有例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀之類的堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀之類的堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。
只要所用的含水惰性溶劑為與本反應(yīng)無關(guān)的溶劑和水的混合物，則對其沒有特別限制，例如己烷、環(huán)己烷之類的脂肪烴與水的混合物，甲苯、苯、二甲苯之類的芳烴與水的混合物，二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷之類的醚與水的混合物，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇之類的醇與水的混合物，或乙酸之類的羧酸與水的混合物，在酸的存在下的反應(yīng)優(yōu)選醇類與水的混合物，或者羧酸與水的混合物(特別是含水甲醇或含水乙酸)，在堿的存在下的反應(yīng)優(yōu)選醇類與水的混合物(特別是含水甲醇)。
反應(yīng)溫度隨原料、溶劑的種類等不同而不同，通常為-10-150℃(優(yōu)選10-100℃)，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度等不同而不同，通常為5分鐘-24小時(shí)(優(yōu)選10分鐘-10小時(shí))。
此外，當(dāng)R9為叔丁基時(shí)，與在上述步驟2中用酸除去氨基保護(hù)基的反應(yīng)同樣進(jìn)行處理，除去R9。
(C法)C法為制備化合物(7)中R8e為氫原子的化合物(7a)的方法。 式中R1e、R2e、R3e、R4e、R7e表示與上述相同含義。
本步驟通過還原具有通式(14)的化合物(以下稱化合物(14))的硝基(C1步驟)來進(jìn)行生產(chǎn)。
本步驟通過與在上述步驟2中由接觸還原除去氨基保護(hù)基的反應(yīng)同樣的反應(yīng)操作來進(jìn)行。
可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集上述A法至C法的目標(biāo)化合物。例如在存在不溶物的情況下，進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪^濾除去，根據(jù)需要，進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻?、冷卻，過濾取得析出的結(jié)晶；蒸發(fā)除去溶劑；或蒸發(fā)除去溶劑后向殘余物中加水，用適當(dāng)?shù)乃蝗芑煨匀軇┻M(jìn)行萃取，用無水硫酸鎂等干燥之后，蒸發(fā)除去溶劑的方法來分離目標(biāo)化合物。此外，如果需要，可以用常規(guī)方法例如再結(jié)晶、柱色譜法等進(jìn)行精制。
上述B法的原料即化合物(13)和C法的原料即化合物(14)為已知化合物或者可以通過已知的方法(例如特開平9-295970號等)進(jìn)行制造。以下舉出實(shí)施例和參考例以更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。
實(shí)施例1N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯(例示化合物編號1-2的化合物)向4.8g 5-甲氧基-2-硝基苯胺在70mL乙酸乙酯中的溶液中加入177mg二甲基氨基吡啶和13.9g二碳酸二叔丁酯，在25℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合液回復(fù)至室溫，通過減壓濃縮除去乙酸乙酯，得到10.6g目標(biāo)化合物(收率101％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)2980，1801，1738，1601，1292，1149，8431H-NMR波譜(CDCl3，400MHz，δppm)1.38(18H，s)，3.87(3H，s)，6.75(1H，d，J＝2.7Hz)，6.91(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝9.2Hz)實(shí)施例2N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(例示化合物編號為5-8的化合物)向5.8g N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯在55mL甲苯中的懸浮液中加入1.2g含50％水的7.5％鈀-碳，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系中的空氣。在40℃使該混合液吸收氫，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液回復(fù)至室溫，再次用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系中的空氣后，過濾除去鈀-碳。減壓蒸餾，直到濾液的總體積為22mL，緩慢加入44mL甲基環(huán)己烷，過濾取得析出的結(jié)晶，得到4.4g目標(biāo)化合物(收率85％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)3369，1685，1673，1513，1379，1227，1168，1042，816
1H-NMR波譜(CDCl3，400MHz，δppm)1.38(9H，br.s)，3.13(3H，s)，3.53(2H，br.s)，3.72(3H，s)，6.59-6.70(3H，m)實(shí)施例3N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧乙?；被鵠-5-甲氧基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(例示化合物編號為9-8的化合物)使4.2g N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和5.2g4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酸懸浮在30mL二氯甲烷中，冷卻至0℃。向該懸浮液中加入5.1mL三乙胺和12.7g丙基膦酸環(huán)狀酸酐的50％乙酸乙酯溶液，在0℃下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入5％碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷進(jìn)行萃取。用水和稀鹽酸洗滌萃取液，在減壓下蒸發(fā)除去二氯甲烷。向殘余物中加入40mL甲醇，過濾取得析出的結(jié)晶，得到7.3g目標(biāo)化合物(收率85％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)3323，1751，1697，1534，1510，1232，11531H-NMR波譜(DMSO-d6，400MHz，δppm)1.28(9H，br.s)，3.02(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝14.0，9.1Hz)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.3Hz)，3.74(3H，s)，4.65(2H，s)，4.87(1H，dd，J＝9.1，4.3Hz)，6.80-6.95(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，br.s)，8.95(1H，br.s)，12.00(1H，br.s)實(shí)施例4N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯將10.6g N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-叔丁氧羰基氨基甲酸叔丁酯溶解在5mL甲苯和30mL甲醇中，向所得的溶液中加入3.1mL甲醇鈉的24％甲醇溶液，在25℃攪拌3小時(shí)。將應(yīng)混合液冷卻至0℃，過濾取得析出的結(jié)晶，得到5.8g目標(biāo)化合物(收率75％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)1737，1615，1592，1338，1279，1252，11471H-NMR波譜(CDCl3，400MHz，δppm)1.54(9H，s)，3.91(3H，s)，6.57(1H，dd，J＝9.5，2.8Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz)，8.18(1H，d，J＝9.5Hz)
實(shí)施例55-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮·一鹽酸鹽向7.2g N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙?；被鵠-5-甲氧基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯在82mL甲醇中形成的懸浮液中加入26mL 2mol/L的鹽酸-甲醇溶液，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至40℃，攪拌1小時(shí)后，冷卻至25℃，過濾取得析出的結(jié)晶，得到5.4g目標(biāo)化合物(收率89％)。
熔點(diǎn)267-271℃IR光譜(KBr，νcm-1)1754，1699，1502，1252，1225，1150，8231H-NMR波譜(DMF-d7，400MHz，δppm)3.11(1H，dd，J＝14.0，9.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝14.0，4.0Hz)，3.89(3H，s)，3.98(3H，s)，4.91(1H，dd，J＝9.0，4.0Hz)，5.64(2H，s)，7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，s)，7.70(1H，d，9.0Hz)，12.04(1H，s)實(shí)施例62-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-N-(4-甲氧基-2-甲基氨基苯基)乙酰胺使5.5g 4-甲氧基-N2-甲基-1，2-苯二胺·二鹽酸鹽與7.6g 4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酸懸浮在55mL二氯甲烷中，冷卻至0℃。向該懸浮液中加入14.3mL三乙胺和18.7g丙基膦酸環(huán)狀酸酐的50％乙酸乙酯溶液，在0℃攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入5％碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。用水和5％氯化鈉水溶液洗滌萃取液，減壓蒸餾，得到10.6g粗制產(chǎn)物。將其中的6.0g懸浮在12.3mL二氯甲烷中，加熱回流之后，加入18.5mL乙醇。將混合液冷卻至25℃，攪拌1小時(shí)后，在0℃攪拌30分鐘，過濾取得析出的結(jié)晶，得到3.4g目標(biāo)化合物(收率63％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)3383，1753，1696，1528，1512，1216，8301H-NMR波譜(DMSO-d6，400MHz，δppm)2.67(3H，d，J＝4.8Hz)，3.07(1H，dd，J＝14.0，9.1Hz)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.1Hz)，3.70(3H，s)，4.62(2H，s)，4.87(1H，dd，J＝9.1，4.1Hz)，5.08(1H，d，J＝4.8Hz)，6.09(1H，d，J＝8.4Hz)，6.13(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，9.06(1H，s)，11.99(1H，br.s)實(shí)施例75-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮·一鹽酸鹽向3.0g 2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-N-(4-甲氧基-2-甲基氨基苯基)乙酰胺在46mL甲醇中形成的懸浮液中加入14mL的2mol/L鹽酸-甲醇溶液，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至40℃，攪拌1小時(shí)后，冷卻至25℃，過濾取得析出的結(jié)晶，得到2.9g目標(biāo)化合物(收率92％)。
目標(biāo)化合物的熔點(diǎn)、IR光譜和NMR波譜本質(zhì)上與實(shí)施例5得到的化合物相同。
對照例1N-叔丁氧羰基-5-甲氧基-2-硝基苯胺(特開平9-295970號公報(bào)的參考例6的制法)在室溫下向500ml 5-甲氧基-2-硝基苯胺(16g)的無水四氫呋喃溶液中加入25g二碳酸二叔丁酯、15ml吡啶和0.6g 4-二甲基氨基吡啶，攪拌2小時(shí)。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)除去溶劑，向得到的殘余物中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和氯化鈉水溶液對萃取液進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。從萃取液中蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)進(jìn)行精制，得到12.5g熔點(diǎn)為112℃-114℃的目標(biāo)化合物(收率49％)。
對照例25-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮(特開平9-295970號公報(bào)的實(shí)施例2的制法)將21.8g 5-甲氧基-N-甲基-1，2-苯二胺、63.4g 5-(4-甲氧基羰基甲基氧基芐基)噻唑烷-2，4-二酮、250mg 1，4-二噁烷和750ml濃鹽酸的混合液加熱回流60小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰冷卻后，過濾取得析出的結(jié)晶。向該析出物中加入800ml 5％的碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾取得不溶物，將其溶解在1000ml N，N-二甲基甲酰胺和200ml甲醇的混合液中，再加入活性炭進(jìn)行脫色。過濾除去活性炭后，將溶劑濃縮至約50ml。向其中加入750ml二乙醚，在室溫下放置2天后，過濾取得析出物，得到20.1g熔點(diǎn)為267℃-271℃、Rf值＝0.68(硅膠薄層色譜法，5％乙醇-二氯甲烷溶液)的目標(biāo)化合物(本制法的收率35％)。
由此，如下式所示， 用式(15)所示的化合物作為原料來得到式(17)所示的化合物(以下稱化合物(17))的制備方法有實(shí)施例1、4的制法或?qū)φ绽?的制法。與對照例1的制法相比，實(shí)施例1和4的制法雖然步驟增加了，但與對照例1的49％的收率相比，實(shí)施例1和4中2個(gè)步驟的收率共約75％，大大得到了改善。
因此，本發(fā)明的制法作為特開平9-295970號公報(bào)中記載的苯并咪唑化合物的一種重要的合成中間體，即化合物(17)的制法是有用的。
此外，在上述實(shí)施例的制法中作為中間體的、含式(16)所示化合物的化合物(1)在特開平9-295970號公報(bào)中記載的苯并咪唑化合物的制法中是有用的中間體。
此外，如下式所示
使胺衍生物與噻唑烷二酮衍生物發(fā)生反應(yīng)來得到苯并咪唑化合物的制備方法有實(shí)施例3、5或?qū)φ绽?的制法。
與對照例2的制法相比，實(shí)施例3和5的制法雖然步驟增加了，但與對照例2的35％的收率相比，實(shí)施例3和5中2個(gè)步驟的收率共約76％，大大得到了改善。
因此，本發(fā)明的制法作為特開平9-295970號公報(bào)記載的苯并咪唑化合物的制法是有用的。
此外，在上述實(shí)施例3和5的制法中，作為原料的含式(18)所示化合物的化合物(2)、作為中間體的含式(20)所示化合物的化合物(3)在特開平9-295970號公報(bào)中記載的苯并咪唑化合物的制法中分別是有用的中間體。
參考例15-甲氧基-2-硝基苯胺向5.0g 5-氯-2-硝基苯胺在25ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入11mL甲醇鈉的24％甲醇溶液，在80℃加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合液回復(fù)至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。用20％的氯化鈉水溶液洗滌萃取液，過濾除去不溶物后，對乙酸乙酯進(jìn)行減壓濃縮，得到4.8g目標(biāo)化合物(收率99％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)3477，3362，1626，1412，1245，1108，8301H-NMR波譜(CDCl3，400MHz，δppm)3.82(3H，s)，6.15(1H，d，J＝2.7Hz)，6.21(2H，br.s)，6.28(1H，dd，J＝9.5，2.7Hz)，8.06(1H，d，J＝9.5Hz)參考例2N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將5.5g N-(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯在35mL二甲基甲酰胺中的溶液冷卻至0℃，添加0.9g 60％油性氫化鈉，在0℃攪拌1小時(shí)。在0℃向該混合液中緩慢滴加硫酸二甲酯(2.2mL)的二甲基甲酰胺(5.5mL)溶液，在0℃攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)混合液中緩慢加入55mL水，用66mL甲苯進(jìn)行萃取。用水洗滌萃取液，減壓餾去甲苯，得到5.8g目標(biāo)化合物(收率100％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)1709，1605，1591，1341，1240，11531H-NMR波譜(CDCl3，400MHz，δppm)1.30(9H，s)，3.28(3H，s)，3.89(3H，s)，6.77(1H，d，J＝2.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)參考例35-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺在0℃、向100g 5-氯-2-硝基苯胺在1.0L二甲基甲酰胺中的溶液中添加70.3g叔丁醇鉀，在0℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合液中滴加硫酸二甲酯(62mL)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液，在25℃攪拌1.5小時(shí)，制備5-氯-N-甲基-2-硝基苯胺的二甲基甲酰胺溶液。向該反應(yīng)混合液中加入230mL甲醇鈉的24％甲醇溶液，在55℃加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，加入1.5L水，過濾取得析出的結(jié)晶，用水和甲醇進(jìn)行洗滌，得到94.5g目標(biāo)化合物(收率90％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)3381，1631，1584，1237，1047，8191H-NMR波譜(CDCl3，400MHz，δppm)2.98(3H，d，J＝5.1Hz)，3.86(3H，s)，6.10(1H，d，J＝2.7Hz)，6.21(1H，dd，J＝9.5，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝9.5Hz)，8.26(1H，br.s)參考例44-甲氧基-N2-甲基-1，2-苯二胺·二鹽酸鹽向50g 5-甲氧基-N-甲基-2-硝基苯胺在500mL乙酸乙酯中的溶液中添加5.0g含水50％的7.5％鈀-碳，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系中的空氣。使該混合液在20℃吸收氫后，將體系內(nèi)的溫度升至50℃。在相同溫度下，攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合液冷卻至25℃，再次用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系中的空氣。過濾除去鈀-碳，減壓蒸發(fā)直到濾液的總體積為300mL后，加入150mL甲醇和200mL 4mol/L的鹽酸-乙酸乙酯溶液，在25℃攪拌30分鐘。過濾取得析出的結(jié)晶，得到60.3g目標(biāo)化合物(收率98％)。
IR光譜(KBr，νcm-1)3346，2842，1625，1522，1301，1222，1105，8221H-NMR波譜(DMSO-d6，400MHz，δppm)2.71(3H，s)，3.71(3H，s)，6.24-6.32(2H，m)，7.15-7.22(1H，m)，9.37(5H，br.s).
參考例54-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酸叔丁基酯向20.0g 5-(4-羥基芐基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮在200mL乙腈中的溶液中添加21.0g碳酸銫，繼續(xù)加入7.4mL溴乙酸叔丁酯，在25℃攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入水，將有機(jī)層分液，減壓蒸發(fā)除去。用甲苯萃取殘余物，用稀鹽酸和水洗滌萃取液，減壓餾去，得到24.9g目標(biāo)化合物。
IR光譜(KBr，νcm-1)1754，1691，1512，1300，1218，1155，7401H-NMR波譜(CDCl3，400MHz，δppm)1.48(9H，s)，3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.43(1H，dd，J＝14.2，3.9Hz)，4.36(1H，dd，J＝9.0，3.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.35(15H，m)參考例64-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)苯氧基乙酸向6.2g 4-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5基-甲基)苯氧基乙酸叔丁酯在25mL甲苯中的溶液中添加204mg對甲苯磺酸一水合物，加熱回流3小時(shí)。在加溫下，加入10mL乙酸乙酯，在25℃攪拌1.5小時(shí)。過濾取得析出的結(jié)晶，得到2.5g目標(biāo)化合物。
IR光譜(KBr，νcm-1)3435，3011，1753，1693，1513，1244，12031H-NMR波譜(DMSO-d6，400MHz，δppm)3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝14.2，4.3Hz)，4.63(2H，s)，4.86(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，11.20(1H，s)，12.94(1H，br.s)[工業(yè)上的可利用性]本發(fā)明提供適于大量合成具有優(yōu)良的降血糖作用的、公知的苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如特開平9-295970號公報(bào))的制造方法。通過使用本發(fā)明的制造方法，在大量合成化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，能使用廉價(jià)的試劑以高收率、高純度，并且通過簡便的操作來制造目標(biāo)化合物。
權(quán)利要求
1.下述式(1)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， (其中R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子；R5a和R6a相同或不同，表示氨基的保護(hù)基)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R5a和R6a相同或不同，為叔丁氧基羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基或?qū)︿迤S氧羰基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R5a和R6a均為叔丁氧基羰基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1a、R2a、R3a和R4a相同或不同，為氫原子或甲氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1a、R2a和R4a為氫原子，R3a為甲氧基，R5a和R6a為叔丁氧基羰基。
7.下述式(2)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， (其中R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子；R7b表示C1-C6烷基；R8b表示氨基的保護(hù)基)。
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R8b為叔丁氧基羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基或?qū)︿迤S氧羰基。
9.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R8b為叔丁氧基羰基。
10.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R7b為C1-C4烷基。
11.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R7b為C1-C2烷基。
12.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R7b為甲基。
13.權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基。
14.權(quán)利要求7-12中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1b、R2b、R3b和R4b相同或不同，為氫原子或甲氧基。
15.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1b、R2b和R4b為氫原子，R3b為甲氧基，R7b為甲基，R8b為叔丁氧基羰基。
16.下述式(3)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， (其中R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子；R7c表示C1-C6烷基；R8c表示氫原子或氨基的保護(hù)基)。
17.權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R8c為氫原子、叔丁氧基羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基或?qū)︿迤S氧羰基。
18.權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R8c為氫原子或叔丁氧基羰基。
19.權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R8c為叔丁氧基羰基。
20.權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R7c為C1-C4烷基。
21.權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R7c為C1-C2烷基。
22.權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R7c為甲基。
23.權(quán)利要求16-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基。
24.權(quán)利要求16-22中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1c、R2c、R3c和R4c相同或不同，為氫原子或甲氧基。
25.權(quán)利要求16的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述R1c、R2c和R4c為氫原子，R3c為甲氧基，R7c為甲基，R8c為叔丁氧基羰基。
26.制造具有下式(5)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其特征在于使具有下式(4)的化合物與堿金屬醇鹽反應(yīng)， (其中R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子；R5d和R6d表示氨基的保護(hù)基)， (其中R1d、R2d、R3d、R4d和R5d表示與上述相同含義)。
27.權(quán)利要求26的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R5d和R6d為叔丁氧基羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基或?qū)︿迤S氧羰基。
28.權(quán)利要求26的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R5d和R6d均為叔丁氧基羰基。
29.權(quán)利要求26-28中任一項(xiàng)的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基。
30.權(quán)利要求26-28中任一項(xiàng)的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R1d、R2d、R3d和R4d相同或不同，為氫原子或甲氧基。
31.權(quán)利要求26的制造化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R1d、R2d和R4d為氫原子，R3d為甲氧基，R5d和R6d為叔丁氧基羰基。
32.制造具有下式(9)的苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其特征在于在縮合劑的存在下，使具有下式(6)的化合物與具有下式(7)的化合物縮合，生產(chǎn)具有下式(8)的化合物，根據(jù)需要除去氨基的保護(hù)基，在酸的存在下，使具有下式(8)的化合物發(fā)生閉環(huán)， (其中R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵原子；R7e表示C1-C6烷基；R8e表示氫原子或氨基的保護(hù)基)， (其中R1e、R2e、R3e、R4e、R7e和R8e表示與上述相同含義)。 (其中R1e、R2e、R3e、R4eR7e表示與上述相同含義)。
33.權(quán)利要求32的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R8e為氫原子、叔丁氧基羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧羰基或?qū)︿迤S氧羰基。
34.權(quán)利要求32的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R8e為氫原子或叔丁氧基羰基。
35.權(quán)利要求32的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R8e為叔丁氧基羰基。
36.權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R7e為C1-C4烷基。
37.權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R7e為C1-C2烷基。
38.權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R7e為甲基。
39.權(quán)利要求32-38中任一項(xiàng)的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R1e、R2e、R3e和R4e相同或不同，為氫原子或C1-C4烷氧基。
40.權(quán)利要求32-38中任一項(xiàng)的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R1e、R2e、R3e和R8e相同或不同，為氫原子或甲氧基。
41.權(quán)利要求32的制造苯并咪唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中所述R1e、R2e和R4e為氫原子，R3e為甲氧基，R7e為甲基，R8e為叔丁氧基羰基。
全文摘要
提供具有優(yōu)良的降血糖作用的苯并咪唑化合物或其鹽的合成中間體以及制造方法。解決手段:苯并咪唑化合物(I)的制造方法,其特征在于:使下式中所示的胺衍生物(III)與羧酸衍生物(II)縮合成為化合物(IV),在酸的存在下,使其發(fā)生閉環(huán),其中R
文檔編號C07C271/28GK1371360SQ00811986
公開日2002年9月25日 申請日期2000年6月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月28日
發(fā)明者貴志直文, 中村嘉孝, 阿邊成己, 竹林絜矩 申請人:三共株式會(huì)社