專利名稱：：制備澳粟精胺6－o－單酯的方法澳粟精胺，[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇，是具有下面結構的中氮茚生物堿澳粟精胺根據(jù)L.D.Hohenshutz等，植物化學(Phytochemistry)，20，811(1981)所述，其從Castanospermumaustrale(栗籽豆屬)分離，根據(jù)R.J.Nash等，植物化學(Phytochemistry)，27，1403(1988)所述，其從Alexaleiopetala分離。如分別在1991年4月2日授權的美國專利No.5004746，1991年5月21日授權的美國專利No.5017563和1990年8月28日授權的美國專利No.4952585中所描述的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些澳粟精胺的酯用于治療各種逆轉錄病毒感染，糖尿病和用于抑制腫瘤轉移，它們的公開內(nèi)容在此引作參考。更具體地，具有下面結構的6-O-丁?；乃诰贰Cl曾經(jīng)特別令人感興趣6-O-丁酰基澳粟精胺.HCl人們曾經(jīng)對于研究澳粟精胺的6-O-單酯的短而有效的合成方法興趣很大。但是，由于澳粟精胺上存在四個十分相近似的仲醇而使得在6-位的選擇性單酰化作用十分困難。根據(jù)Sunkara和Liu在美國專利No.4952585中所公開的，最初的澳粟精胺6-O-單酯的合成涉及在0℃下在吡啶中，用過量酰基氯處理澳粟精胺后攪拌3天。水萃取后通過徑向展開色譜法純化復雜混合物以不好的產(chǎn)率提供6-O-單酯。接下來的P.S.Liu等，四面體快報(TetrahedronLett.)，31(20)，2829(1990)公開的澳粟精胺6-O-單酯的合成使用了6-羥基的單-?；饔玫牧u基的選擇性保護和去保護。整個過程結果是提高了產(chǎn)率，但是從澳粟精胺起始一共需要5步反應。W.K.Anderson等，四面體快報(TetrahedronLett.)，31(2)，169(1990)報道了制備澳粟精胺的6-單酯的一步合成方法，其中用甲醇中二丁基錫氧化物處理澳粟精胺。將反應加熱至回流后冷卻，并用酰基氯和三乙胺處理，急驟層析后以18％-44％范圍的產(chǎn)率得到期望的澳粟精胺的6-單酯的游離堿。P.C.Tyler等，四面體(Tetrahedron)，50(7)，2131(1994)報道了制備澳粟精胺的6-單酯的改進的一步合成方法，其中用甲苯中二(三丁基錫)氧化物處理澳粟精胺。為了使反應完全，將反應加熱至回流去除水。大約2小時后，反應冷卻到-10℃并用酰基氯處理，得到期望的澳粟精胺的6-單酯。使用該方法，分別以94％和83％的產(chǎn)率制備6-O-苯甲?；乃诰泛?-丁酰基澳粟精胺的游離堿。但是發(fā)現(xiàn)隨著根據(jù)Tyer等的方法的反應規(guī)模的增大，通過去除水而使三丁基錫醚的形成完全所需要的時間也增加。進一步發(fā)現(xiàn)在Tyler等的方法中用二甲苯代替甲苯作為溶劑，通過去除水而使反應完全所需要的時間大大減少。發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備式(I)的化合物的方法其中R是C1-C10烷基，苯基或取代的苯基，包括在選自鄰-二甲苯，間-二甲苯，對-二甲苯和混合的二甲苯的有機溶劑中用二(三丁基錫)氧化物處理式(II)的化合物并且接著用式(III)的化合物處理反應混合物式III其中X是鹵素和R如上定義。本發(fā)明進一步涉及制備式(IV)的化合物的方法式IV其中R是C1-C10烷基，苯基或取代的苯基；Y是選自溴化氫，氯化氫，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，α-酮基戊二酸，谷氨酸，天冬氨酸，馬來酸，羥基馬來酸，丙酮酸，苯基乙酸，苯甲酸，對-氨基苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，對-羥基苯甲酸，水楊酸，羥基乙磺酸，亞乙基二磺酸，鹵代苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，甲磺酸和對氨基苯磺酸的酸，包括a)在選自鄰-二甲苯，間-二甲苯，對-二甲苯和混合的二甲苯的有機溶劑中用二(三丁基錫)氧化物處理式(II)的化合物式II并且接著用式(III)的化合物處理反應混合物式III其中X是鹵素和R如上定義；和b)接著用如上定義的合適的有機溶劑和式Y的酸處理反應混合物。發(fā)明的詳細描述如這里所使用的術語“C1-C4烷基”指1-4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷基。該術語范圍內(nèi)包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等等。術語“C1-C6烷基”指1-6個碳原子的直鏈或支鏈的或者環(huán)的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，環(huán)戊基，正己基，環(huán)己基等等。術語“C1-C10烷基”指1-10個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的或者環(huán)的烷基，包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，己基，2，3-二甲基-2-丁基，庚基，2，2-二甲基-3-戊基，2-甲基-2-己基，辛基，4-甲基-3-庚基，壬基，癸基等等。術語“苯基”指下式的苯基官能團術語“取代的苯基”指下式的取代的苯基官能團其中Q是可以在環(huán)的鄰位，間位或對位的C1-C4烷基，硝基或鹵素。術語“鹵”，“鹵素”或“鹵化物”指氟，氯，溴或碘原子。這里所使用的術語“乙醇3C”指用5％異丙醇變性的乙醇。術語“藥學可接受鹽”指在達到所期望效果的給藥劑量時基本上沒有毒性并且不獨立地具有明顯的藥物活性的那些鹽。該術語范圍內(nèi)的鹽包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，乙醇酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，抗壞血酸鹽，α-酮基戊二酸鹽，谷氨酸鹽，天冬氨酸鹽，馬來酸鹽，羥基馬來酸鹽，丙酮酸鹽，苯基乙酸鹽，苯甲酸鹽，對-氨基苯甲酸鹽，鄰氨基苯甲酸鹽，對-羥基苯甲酸鹽，水楊酸鹽，羥基乙磺酸鹽，亞乙基二磺酸鹽，鹵代苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，萘磺酸鹽，甲磺酸鹽和對氨基苯磺酸鹽等等。這樣的鹽可以以水合的或者基本上無水形式存在。式(I)的藥學可接受鹽從上面公開的相應的酸制備，例如溴化氫，氯化氫，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，α-酮基戊二酸，谷氨酸，天冬氨酸，馬來酸，羥基馬來酸，丙酮酸，苯基乙酸，苯甲酸，對-氨基苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，對-羥基苯甲酸，水楊酸，羥基乙磺酸，亞乙基二磺酸，鹵代苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，甲磺酸和對氨基苯磺酸等等。優(yōu)選的合適的酸是鹽酸。式(I)和(IV)的化合物可以根據(jù)方案I所述制備。所有的取代基除非另有說明，都如上定義。試劑和起始物對于本領域技術人員是易得的。方案I在方案I中，步驟1，在惰性氣氛下，例如氮氣下，澳粟精胺(式II)與選自鄰-二甲苯，間-二甲苯，對-二甲苯和混合的二甲苯的合適的有機溶劑和大約1.5至大約2.5當量的二(三丁基錫)氧化物混合，大約2.2當量的二(三丁基錫)氧化物是優(yōu)選的?；旌衔镌诨亓飨录訜幔瑸榱耸狗磻耆?，通過合適的儀器例如Dean-Stark分水器收集副產(chǎn)物水。混合物在回流下加熱大約0.5小時至大約6小時，大約1至大約2小時是優(yōu)選的。在方案I的步驟2中，混合物然后冷卻到大約-20℃至大約-10℃，大約-15℃是優(yōu)選的。向冷卻的混合物加入大約1.5至大約2.0當量式III的?；?，大約1.8當量是優(yōu)選的。式III以一定速度加入式III的?；?，使得混合物的溫度保持在大約-20℃至大約20℃之間，大約-17℃至大約5℃是優(yōu)選的。式III的酰基氯的實施例包括乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，異丁酰氯，三甲基乙酰氯，戊酰氯，異戊酰氯，叔丁基乙酰氯，己酰氯，庚酰氯，2-乙基己酰氯，辛酰氯，壬酰氯，癸酰氯，苯甲酰氯，4-丁基苯甲酰氯，對叔丁基苯甲酰氯，鄰-，間-或對-氯苯甲酰氯，間-或對-硝基苯甲酰氯，鄰-，間-或對-甲苯酰氯等等。丁酰氯是優(yōu)選的式III的?；?。完全加入酰基氯后，使混合物升溫至大約20℃，然后用合適的有機溶劑例如乙醇3C(用5％異丙醇變性的乙醇)稀釋。從反應混合物中分離式I的游離堿有些困難，因此優(yōu)選的是通過用上文定義的式Y的酸處理直接將式I的化合物轉化為式IV的化合物而不中間分離式I的化合物。例如，在方案I的步驟3中，通過用式Y的酸例如無水氯化氫處理而使合適的有機溶劑例如二甲苯和乙醇3C的混合物中的式I的化合物呈強酸性。用本領域技術人員公知的技術例如結晶分離和純化得到的式IV的化合物。例如為了引起結晶，溶液中用期望的式IV的化合物的少許晶體作為晶種。然后用冰浴冷卻得到的漿液并通過過濾例如通過離心濾器收集固體。然后用合適的有機溶劑例如庚烷洗滌固體以去除殘留的三丁基錫化合物，并空氣和真空干燥得到式IV的化合物。下面的實施例代表方案I描述的典型合成。這些實施例理解為只是詳細描述而不是要在任何方面限制本發(fā)明的范圍。進一步理解本領域技術人員容易確定根據(jù)所選擇規(guī)模進行本發(fā)明所必需的儀器，除了以下例外。隨著反應規(guī)模的擴大，從方案I的步驟1中去除副產(chǎn)物水必須增強。這可以通過使用回流精餾柱，通過增大回流期間可實現(xiàn)的熱交換面積，通過通入惰性氣體例如氮氣，通過將溶液回流，通過將蒸汽相溶劑通入回流的溶液，通過將溶劑返回到水含量比飽和水平少得多的回流溶液，使用例如用干燥劑干燥的技術，或者通過從反應溶液中去除水而使期望的反應向有利于期望的產(chǎn)物移動平衡的其它方法來實現(xiàn)。如這里所使用的，下面的術語具有指明的意義“kg”指千克；“m2/g”指每克平方米，并且用作顆粒表面積的計量；“l(fā)bs”指磅；“g”指克；“mg”指毫克；“μg”指微克；“ppm”指每百萬的份數(shù)；“mmol”指毫摩爾；“mL”指毫升；“cm”指厘米；“L”指升；“℃”指攝氏度；“°F”指華氏度；“mmHg”指毫米汞柱；“rpm”指每分鐘轉數(shù)；“Rf”指保留系數(shù)；“bp”指沸點；“mp”指熔點；“dec”指分解。；“M”指摩爾；“mM”指毫摩爾；“μM”指微摩爾；“nM”指納摩爾；“μL”指微升；“HPLC”指高效液相色譜；“eq”指當量；“h”指小時；“N”指當量；和“Rt”指保留時間。實施例1制備6-O-丁?；乃诰?-丁酸[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇酯HCl的一般方法，兩升規(guī)模，用二甲苯作為溶劑方案I，步驟1向2升裝備有機械攪拌器，溫度計和帶有冷凝器并有氮氣導管的Dean-Stark分水器的三口燒瓶加入澳粟精胺(20.00g，0.106mol)，二(三丁基錫)氧化物(115ml)和二甲苯(600ml，混合的異構體)?；旌衔锛訜嶂粱亓鞑⒃贒ean-Stark分水器中收集水。20分鐘后，反應混合物變得均勻，在1小時5分鐘后停止加熱。收集了大約2ml水。使反應冷卻到室溫。方案I，步驟2從上述反應去除Dean-Stark分水器并代替以帶有氮氣導管和均壓添加漏斗的Claisen接管。反應混合物冷卻到-17℃并且經(jīng)10分鐘緩慢加入丁酰氯(20.00g，0.190mmol)，溫度保持在-17℃和-5℃之間。然后使反應混合物溫熱至20℃。方案I，步驟3上述反應混合物用乙醇3C(，600ml，用5％異丙醇變性的乙醇)稀釋并且用無水氯化氫(14.13g)處理。在加入氯化氫期間反應溫度從20℃升至32℃。反應混合物用少許6-O-丁?；乃诰符}酸鹽晶體作為晶種產(chǎn)生白色固體漿液。漿液在室溫下攪拌過夜后用冰浴冷卻并攪拌2小時。過濾收集白色固體，風干，用庚烷洗滌(100ml，混合的異構體)，風干2小時并室溫下真空干燥2小時，得到標題化合物(25.14g，80.2％)。表I.根據(jù)實施例1描述的一般方法在二甲苯中制備6-O-丁?；乃诰稨Cl的11個試驗的結果澳粟精胺BTBTO1二甲苯反應時間產(chǎn)率澳粟精胺g(mL)，g(mL)，g小時％％20.00(115)6001.180.20.5640.00(230)5251.581.50.4220.00(54)6002.047.5----20.00(81)6002.577.70.5120.00(94.5)6002.079.40.4420.00(81)6002.7569.6-----20.00(95)6002.074.01.4420.25137.7(222.7)2.066.80.5420.25137.7(222.7)2.069.51.0320.25137.7(222.7)2.069.31.0620.00132.3(522.3)2.077.40.401BTBTO指二(三丁基錫)氧化物。實施例2制備6-O-丁?；乃诰?-丁酸[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇酯HCl的一般方法，兩升規(guī)模，用甲苯作為溶劑方案I，步驟1向2升裝備有機械攪拌器，溫度計和帶有冷凝器并有氮氣導管的Dean-Stark分水器的三口燒瓶加入澳粟精胺(20.00g，0.106mol)，二(三丁基錫)氧化物(115ml)和甲苯(600ml)。混合物加熱至回流并在Dean-Stark分水器中收集水。3.33小時后停止加熱。反應混合物冷卻到20℃。方案I，步驟2從上述反應去除Dean-Stark分水器并代替以帶有氮氣導管和均壓添加漏斗的Claisen接管。反應混合物冷卻到-13℃并且經(jīng)10分鐘緩慢加入丁酰氯(20.00g，0.190mmol)，溫度保持在-13℃和-8℃之間。然后使反應混合物溫熱至室溫。方案I，步驟3上述反應混合物用乙醇3C(650ml，用5％異丙醇變性的乙醇)稀釋并且用無水氯化氫(大約18.00g，0.494mol)處理。在加入氯化氫期間反應溫度從18℃升至30℃。反應混合物用少許6-O-丁?；乃诰符}酸鹽晶體作為晶種產(chǎn)生白色固體漿液。漿液在室溫下攪拌過夜后用冰浴冷卻并攪拌2小時。過濾收集白色固體，風干，用庚烷洗滌(100ml，混合的異構體)，風干并室溫下真空干燥，得到標題化合物(24.26g，77.4％)。實施例3制備6-O-丁?；乃诰?-丁酸[1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)]-八氫-1，6，7，8-中氮茚四醇酯HCl的一般方法，中試規(guī)模，用二甲苯作為溶劑方案I，步驟1向裝備有Dean-Stark分水器的200加侖批量反應器加入二(三丁基錫)氧化物(326lbs)，混合二甲苯(528lbs)和澳粟精胺(48lbs)，攪拌器速度是大約60rpm，加熱套溫度是25℃。冷凝器溫度處于10℃，并且通過以5℃/min的速度將反應器的加熱套溫度提高到175℃回流溫度而對混合物加熱。6小時后，從分水器中收集了70lbs二甲苯/水。然后使冷凝器溫度為-25℃，并且在1.5小時后，從分水器中收集了45lbs二甲苯/水。然后使反應冷卻到大約25℃。通過下面的方法評價上述甲錫烷基化反應過程將1.7g上述反應混合物樣品轉移到干凈干燥的7-打蘭管瓶中。向其中加入苯甲酰氯(0.14-0.16g)，將管瓶密封并搖蕩反應混合物。很快形成澳粟精胺的苯甲?；苌?6-O-苯甲酰基澳粟精胺)沉淀。然后用水幾乎填滿管瓶，用磷酸調(diào)節(jié)至pH2.0，加入少量的混合庚烷，劇烈搖蕩混合物。然后使各層分離。將兩體積一次性吸移管的含水層轉移到干凈干燥的7-打蘭管瓶中，并且用pH2.0的水幾乎填滿管瓶。搖蕩混合物，并且在本領域技術人員容易測定的確定反應是否進行完全的標準條件下通過高效液相色譜分析得到的溶液。方案I，步驟2然后通過使反應器加熱套溫度處于-15℃來冷卻反應混合物，攪拌器速度仍然是大約60rpm，以一定速度加入苯甲酰氯(48lbs)，使得反應溫度保持在10℃以下。1小時之后將加熱套溫度升至25℃，并將反應混合物攪拌另外1小時。方案I，步驟3反應混合物然后通過0.2微米保留聚丙烯過濾器過濾到300加侖反應器中，該反應器中已經(jīng)加入了乙醇3C(384lbs)和無水氯化氫(16.5lbs，通入到乙醇3C中)。用混合二甲苯(123lbs)沖洗原200加侖反應器和轉移線，沖洗到300加侖反應器中。攪拌器速度是大約30rpm，加熱套溫度是25℃。然后向反應混合物通入無水氯化氫(12lbs)，直到獲得小于3.0的pH(4小時)。然后加熱套溫度處于-10℃并將反應混合物攪拌4小時。然后通過離心分離標題化合物，產(chǎn)物用混合庚烷(192lbs)洗滌。標題化合物在低于35℃的溫度下真空(100mmHg)干燥，得到干燥的標題化合物。表II.根據(jù)實施例3描述的一般方法在二甲苯中制備6-0-丁?；乃诰稨Cl的21個試驗的結果澳粟精胺BTBTO1BuCl2二甲苯產(chǎn)率3產(chǎn)率3lbslbslbslbslbs％30.0204.030.0330.034.874.140.0272.040.0442.053.185.049.5333.549.0609.066.085.350.5341.050.0550.057.372.640.0272.240.0440.339.262.748.0326.048.0528.065.387.148.0326.048.0528.061.081.348.0326.048.0528.056.875.847.7320.747.0517.160.581.152.0354.452.0572.068.984.852.6354.552.0572.561.975.351.3362.452.0572.571.989.737.5255.537.5532.050.385.837.2255.037.5412.546.780.448.0326.348.0529.953.371.152.0326.948.0528.156.769.848.0327.048.0528.063.084.048.1326.548.0528.059.479.047.8326.548.0528.066.288.555.0374.755.0605.769.781.155.0374.055.0605.081.594.81BTBTO指二(三丁基錫)氧化物。2BuCl指丁酰氯。36-O-丁酰基澳粟精胺HCl的產(chǎn)率。6-O-丁?；乃诰稨Cl的純化以95/5v/v的比例將乙醇3C和水加入到200加侖搪瓷不銹鋼容器中(RC-1)。然后將上面制備的6-O-丁酰基澳粟精胺HCl濕濾餅加入到RC-1中直到混合物中6-O-丁?；乃诰稨Cl占13％重量比。用氮氣對容器加壓并且攪拌器速度為80rpm。預先將300加侖搪瓷不銹鋼容器(RC-2)的加熱套加熱到75℃。然后將RC-1的內(nèi)含物加熱至回流并且保持回流10分鐘。通過柱體過濾器加壓下將溶液從RC-1轉移到RC-2以去除所有外來顆粒雜質。RC-2的攪拌器的速度是30rpm，RC-2的加熱套是70℃。RC-2的內(nèi)部溫度高于72℃。短時間將攪拌器提高到大約120rpm幾次以溶解反應器壁上存在的所有物質。然后控制RC-2加熱套為10℃，低于內(nèi)部溫度。當RC-2的內(nèi)部溫度達到大約56℃時，使RC-2加熱套處于55℃。當RC-2的內(nèi)部溫度達到大約54℃穩(wěn)定狀態(tài)時，通過加入拋光過濾的乙醇3C和事先結晶的6-O-丁?；乃诰稨Cl的漿液作為RC-2的內(nèi)含物的晶種。當測得結晶漿液達到穩(wěn)定狀態(tài)時(大約3小時)，提高RC-2的內(nèi)部溫度以將結晶質量減少大約70-80％(大約64℃)。將該溫度保持大約2小時后開始合適的RC-2的冷卻過程，如下面的表III所述。表III.加熱套的冷卻過程</tables>當RC-2的內(nèi)部溫度低于0℃時，將反應器內(nèi)含物在該溫度下保持2小時。然后加壓將RC-2的內(nèi)含物轉移到30英寸直徑的不銹鋼柱體(CC-1)中，以分離純化的6-O-丁?；乃诰稨Cl。使用1-3或3-8微米比例的離心袋并以大約400rpm旋轉離心機轉筒。用冷卻的已拋光過濾的乙醇3C(總的比例＝0.8，以粗產(chǎn)物為基礎)在CC-1中洗滌濕濾餅。將離心機轉筒旋轉速度調(diào)節(jié)到1000rpm，將濕濾餅脫水大約1小時。然后從CC-1中取出濕濾餅到纖維墊襯底部和頂部上的墊襯之間放置有干燥劑袋的雙墊襯纖維墊襯上。權利要求1.制備下式的化合物的方法其中R是C1-C10烷基，苯基或取代的苯基，包括在選自鄰-二甲苯，間-二甲苯，對-二甲苯和混合的二甲苯的有機溶劑中用二(三丁基錫)氧化物處理下式的化合物并且接著用下式的化合物處理反應混合物其中X是鹵素和R如上定義。2.制備下式化合物的方法其中R是C1-C10烷基，苯基或取代的苯基；Y是選自溴化氫，氯化氫，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，α-酮基戊二酸，谷氨酸，天冬氨酸，馬來酸，羥基馬來酸，丙酮酸，苯基乙酸，苯甲酸，對-氨基苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，對-羥基苯甲酸，水楊酸，羥基乙磺酸，亞乙基二磺酸，鹵代苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，甲磺酸和對氨基苯磺酸的酸，包括a)在選自鄰-二甲苯，間-二甲苯，對-二甲苯和混合的二甲苯的有機溶劑中用二(三丁基錫)氧化物處理下式的化合物并且接著用下式的化合物處理反應混合物其中X是鹵素和R如上定義；和b)接著用如上定義的合適的有機溶劑和式Y的酸處理反應混合物。3.權利要求1或2的方法，其中R是C1-C4烷基或苯基。4.權利要求1或2的方法，其中R是-CH2CH2CH3。5.權利要求4的方法，其中有機溶劑是混合二甲苯。6.權利要求5的方法，其中Y是氯化氫。7.權利要求6的方法，其中X是Cl。8.權利要求7的方法，其中回流下將含有下式的化合物和所述二(三丁基錫)氧化物和所述混合二甲苯的混合物加熱大約1至大約6小時9.權利要求8的方法，其中回流下將混合物加熱大約1至大約2小時。10.權利要求9的方法，其中合適的有機溶劑是乙醇3C。11.純化下式化合物的方法其中R是C1-C10烷基，苯基或取代的苯基；Y是選自溴化氫，氯化氫，硫酸，磷酸，硝酸，甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，α-酮基戊二酸，谷氨酸，天冬氨酸，馬來酸，羥基馬來酸，丙酮酸，苯基乙酸，苯甲酸，對-氨基苯甲酸，鄰氨基苯甲酸，對-羥基苯甲酸，水楊酸，羥基乙磺酸，亞乙基二磺酸，鹵代苯磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，甲磺酸和對氨基苯磺酸的酸，包括a)將上述化合物與大約95/5v/v乙醇和水的溶液混合，提供大約13％重量比的所述化合物的溶液；b)攪拌下將溶液在回流下加熱；c)將溶液冷卻到大約54℃；d)用所述化合物作為溶液晶種，產(chǎn)生結晶漿液；e)在大約64℃下加熱結晶漿液直到結晶漿液減少大約70％至大約80％f)將結晶漿液的溫度保持在大約64℃大約2小時；g)開始合適的冷卻過程，提供低于大約0℃的結晶漿液的最終溫度；h)收集純化的化合物。12.權利要求11的方法，其中R是-CH2CH2CH3。13.權利要求12的方法，其中Y是HCl。全文摘要本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)的化合物的方法,其中R是C文檔編號A61K31/437GK1257501SQ98805325公開日2000年6月21日申請日期1998年4月27日優(yōu)先權日1997年5月22日發(fā)明者C·T·格拉爾斯基,S·斯托爾茲－杜恩,J·E·希特,D·H·勞克斯,B·D·舍澤,M·A·尼茲,M·R·斯密特申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司