專利名稱：新的吡啶衍生物及其含有它們的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶衍生物、其作為藥物的用途、包含它們的藥用組合物以及制備它們的方法。
歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0 264114和EP-A-0 267439公開了某些苯基烷基-和苯基烷氧基吡啶鏈烷醇衍生物以及它們作為血小板活化因子(PAF)拮抗劑的用途。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列結(jié)構(gòu)上不同地化合物用于炎癥的調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供下列式I化合物或其鹽或溶劑化物
其中X為O或S；R1和R2獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3為氫，R4為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；Ar1為2，3-二氫化茚基、四氫萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或聯(lián)苯基，上述后四個(gè)基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代鹵代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y為一個(gè)鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-6烷基或與它們所連接的氮原子一起形成任選含有選自氮、氧或硫的另外的雜原子的任選取代的5-7元雜環(huán)；R5、R6、R9、R10和R11獨(dú)立為氫或C1-10烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)；Z為C1-6亞烷基；和R12為基團(tuán)NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，其中R5、R7、R8、R10和R11如上所定義，R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷芳基或任選被羥基取代的芳基。
烷基、亞烷基、鏈烯基和亞鏈烯基無論是單獨(dú)的或是另一基團(tuán)的一部分均可以是直鏈或支鏈。
X適合為O或S，優(yōu)選X為O。
R1和R2適合獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成螺原子連接的C3-6環(huán)烷基。優(yōu)選R1和R2均為氫R3適合為氫，R4為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。優(yōu)選R3為氫，R4為C1-6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。Ar1適合為2，3-二氫化茚基、四氫萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或聯(lián)苯基，上述后四個(gè)基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代鹵代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2-NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y為一個(gè)鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基。在Ar1基團(tuán)上可以存在一個(gè)以上的取代基，并且多個(gè)取代基可以相同或不同。
優(yōu)選Ar1為萘基或聯(lián)苯基。對(duì)于Ar1基團(tuán)優(yōu)選取代基包括在此所列舉的基團(tuán)。
更優(yōu)選Ar1為任選被選自鹵代、氰基、烷基或SO2NR7R8的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的聯(lián)苯基。更優(yōu)選Ar1為被氰基、鹵代、甲基或-SO2NH2取代的聯(lián)苯基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括在此所列舉的以游離堿以及其鹽或溶劑化物形式的化合物。
本發(fā)明化合物可以形成藥學(xué)上可接受的溶劑化物和鹽。式(I)化合物可以與酸例如常規(guī)的藥學(xué)上可接受的酸如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、草酸、扁祧酸、酒石酸和甲磺酸形成酸加成鹽。本發(fā)明化合物也可形成堿金屬鹽例如鎂、鈉、鉀和鈣鹽。
某些式(I)化合物可以能夠以包括對(duì)映體的立體異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明包括每一種立體異構(gòu)體形式和其混合物，包括外消旋體。通過常規(guī)方法可以將不同的立體異構(gòu)的形式彼此分離或者通過立體選擇性或不對(duì)稱合成方法可以獲得任何指定的異構(gòu)體。本發(fā)明也包括任何互變異構(gòu)形式及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明也提供一種制備式I化合物的方法，該方法包括
(a)還原式(II)化合物
其中，R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定義；或
(b)還原式(III)化合物
其中，R1、R2、R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定義；或
(c)通過使式(IV)化合物
與下式(V)化合物反應(yīng)，制備式(I)化合物，其中Ar1為取代聯(lián)苯基
其中，X、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定義，R15為如式(I)中所定義的Ar1取代基，R16為適合的羥基保護(hù)基，R17/R18中的一個(gè)為三氟甲磺酸酯或鹵代，另一個(gè)為B(OH)2或ZnHal，或此后任選以任何順序進(jìn)行下列步驟·除去任何保護(hù)基·將一個(gè)式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)式(I)化合物·形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
采用常規(guī)方法進(jìn)行式(II)化合物的還原，例如通過在惰性溶劑例如乙酸乙酯中使用鈀作為催化劑進(jìn)行氫化。采用常規(guī)方法可以進(jìn)行式(III)化合物的還原，例如在合適的溶劑如乙醇中使用硼氫化鈉或硼氫化鋅或者其它還原劑進(jìn)行。
方法(c)在Suzuki反應(yīng)(Synthetic Communications 11(7)，513-519，1081)的條件下，例如在約100℃，在合適的催化劑和堿(例如四(三苯膦)鈀(O)和碳酸鈉水溶液)存在下，在合適的溶劑(例如乙醇/甲苯)中進(jìn)行。
通過將式(VI)化合物氧化
其中，X、Ar1、R3和R4如式(I)中所定義，然后用下式(VII)化合物
其中，M為鋰、鈉、鉀，MgX’或ZnX’(其中X’為鹵素)任選在添加劑例如三氟化硼存在下，將以上所得的醛反應(yīng)可以制備式(II)化合物。
式(VI)化合物的氧化可以在常規(guī)條件下，例如通過Swem氧化反應(yīng)進(jìn)行。
通過使用合適的還原劑例如氫化鋰鋁或乙硼烷將下式(VIII)化合物還原可以制備式(VI)化合物
其中，X、Ar1、R3和R4如式(VI)中所定義，R19為氫、C1-6烷基或芐基。
由式(IX)化合物
其中，R19、R3和R4如(VIII)中所定義，L為離去基團(tuán)例如鹵素或者可以活化然后作為離去基團(tuán)的基團(tuán)例如羥基，以及下式(X)化合物
Ar1-OH (X)其中，Ar1如式(I)中所定義，可以制備式(VIII)化合物。所述反應(yīng)可以在堿例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺或丙酮中進(jìn)行。
通過Mitsonobu化學(xué)反應(yīng)，使用其中L為羥基的式(IX)化合物也可以制備式(VIII)化合物。
式(IX)化合物可購買到或可以采用標(biāo)準(zhǔn)的方法制備。例如，當(dāng)L為羥基時(shí)，式(IX)化合物可通過可購買到的氨基酸的重氮化制備。其中R19為氫或C1-6烷基和R3/R4中的一個(gè)為氫而另一個(gè)為甲基的式(IX)化合物可作為乳酸或其酯而購買到。
通過式(XI)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R16如上所定義，與下式(XII)化合物反應(yīng)可以制備式(IV)化合物
其中R17為三氟甲磺酸酯或鹵素。
所述反應(yīng)可以在Mitsonobu反應(yīng)的條件下進(jìn)行，例如在約0-25℃，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦的存在下，在合適的溶劑(例如甲苯)中進(jìn)行。
通過采用常規(guī)方法，例如采用在惰性溶劑例如乙酸乙酯中的鈀催化劑氫化將式(XIII)化合物還原，然后采用常規(guī)方法例如在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”[第2版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)]中所述的方法脫芐基化可以制備式(XI)化合物。
如Reetz等[Angew.Chem.Suppl.，(1983)，1511]所報(bào)道的，通過其中R3和R4如式(I)中所定義的下式(XIV)化合物與式(VII)化合物的反應(yīng)可以制備式(XIII)化合物
其中R3和R4如式(I)中所定義。
采用標(biāo)準(zhǔn)的方法可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物。例如，其中Ar1基團(tuán)被溴代的式(I)化合物通過與其中R20采用Heck化學(xué)中的定義的下式(XV)化合物
H2C＝CH-R20 (XV)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中Ar1基團(tuán)被CH＝CH-R20取代的式(I)化合物，其中Y為CH＝CH和R20為基團(tuán)-NR6C(O)NR7-R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)OR9、-NR10C(O)NR11-Z-R12或-C(O)NR11-Z-R12，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如式(I)中所定義。例如，用鈀催化劑和式(XV)化合物在合適溶劑中，在高溫下處理其中Ar1為被溴或碘取代的萘基的式(I)化合物。如果需要，所述鈀催化劑可以就地形成。
通過還原所述-CH＝CH-R20基團(tuán)的雙鍵，可以將使用上述方法制備的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一些式(I)化合物。這可以在標(biāo)準(zhǔn)的氫化條件下例如使用鈀炭進(jìn)行。
用于將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一些式(I)化合物的其它方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，其中R1是甲基的含有-Y-C(O)OR9基團(tuán)的式(I)化合物可通過在甲醇中，在高溫下用甲基胺處理轉(zhuǎn)化為具有-Y-C(O)NHMe基團(tuán)的式(I)化合物。優(yōu)選所述反應(yīng)在約100℃下，在密閉的容器中進(jìn)行。使用三甲基鋁和甲基胺鹽酸鹽在甲苯中，在低溫下例如在約0℃可以完成該轉(zhuǎn)變。
通過水解也可以將含有-Y-C(O)OR9基團(tuán)的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸。優(yōu)選的條件包括用氫氧化鋰在合適的溶劑體系中例如水/THF中，在室溫下處理。
通過與合適的胺反應(yīng)，也可以將含有-Y-C(O)OH基團(tuán)的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為具有-Y-C(O)NR7R8基團(tuán)的式(I)化合物。例如可以使式HNR7R8的胺在合適的溶劑例如DMF中，在1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亞胺的存在下反應(yīng)。
通過用硼烷-四氫呋喃復(fù)合物處理可以將含有-Y-C(O)NR7R8基團(tuán)的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為具有-Y-NR7R8基團(tuán)的式(I)化合物。
式(II)化合物的另一個(gè)合成方法為通過(a)選擇性還原式(XVI)化合物
其中，R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定義。合適的還原劑包括硼氫化鈉或硼氫化鋅(Tetrahedron Lett.，(1985)，26，4463)。
使用常規(guī)方法，例如在惰性溶劑如乙酸乙酯中使用鈀催化劑的氫化也可以將式(XVI)化合物中的三鍵還原形成式(III)化合物。
通過如以上所定義的式(VIII)化合物與如此前所定義的式(VII)化合物反應(yīng)，可以制備式(XII)化合物。
以上所述的中間體化合物可以如上所述制備、可以購買到或者用已知的技術(shù)可以方便地制備。某些中間體化合物為新的化合物并構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)方面。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解在上述方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可以用保護(hù)基加以保護(hù)。
需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。用于羥基的合適的保護(hù)基包括有機(jī)硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。對(duì)于氨基的合適的保護(hù)基包括叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。對(duì)于羧酸的合適的保護(hù)基包括C1-6烷基或芐基酯。官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可以在反應(yīng)步驟之前或之后進(jìn)行。
保護(hù)基的用途在“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”[J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)]和“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”[第2版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)]中詳細(xì)介紹。
本發(fā)明化合物是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚砘钚?，尤其具有在調(diào)節(jié)炎癥和過敏癥狀中的活性，例如在以下試驗(yàn)中所示。本發(fā)明的化合物抑制來自造血系各類細(xì)胞包括肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的激活。因此，本發(fā)明另一個(gè)方面提供用于治療的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明化合物適用于治療或預(yù)防過敏性、炎性、自身免疫性、增生性和過度增生性疾病。
本發(fā)明化合物也適用于治療和預(yù)防肺的過敏性、炎性或自身免疫性疾病，包括可逆性氣管阻塞性疾病如哮喘(例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和慢性哮喘)和與該疾病有關(guān)的癥狀(后反應(yīng)、過度反應(yīng))、農(nóng)民肺以及有關(guān)疾病、纖維化、自發(fā)性間質(zhì)肺炎、慢性阻塞性氣管疾病(COPD)、支氣管擴(kuò)張、囊纖維化、嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫和肺泡炎(隱原性纖維化肺泡炎)。
此外，本發(fā)明化合物適用于治療或預(yù)防鼻中的過敏性、炎性或自身免疫性疾病包括所有以鼻粘膜炎癥為特征的疾病，例如急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎、包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、膿性鼻炎和干性鼻炎的慢性鼻炎、藥物性鼻炎、包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎的膜性鼻炎、腺病性鼻炎、包括枯草熱(rhinitisnervosa)和血管舒縮性鼻炎的季節(jié)性鼻炎。尤其是過敏性鼻炎和包括枯草熱的季節(jié)性鼻炎。本發(fā)明化合物也適用于治療鼻息肉和除了上述疾病外的鼻咽的各種過敏性癥狀。
本發(fā)明化合物也適用于治療或預(yù)防眼睛的過敏性、炎性或自身免疫性癥狀例如結(jié)膜炎(過敏性結(jié)膜炎、急性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、枯草熱性結(jié)膜炎、慢性結(jié)膜炎)、眼瞼、角膜、葡萄膜束和視網(wǎng)膜的炎癥。
本發(fā)明化合物也適用于治療和預(yù)防胃腸道的過敏性、炎性和自身免疫性疾病例如食物過敏和食物耐受不良、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn氏疾病、過敏性腸炎、胃潰瘍和具有遠(yuǎn)離胃腸道外的癥狀的、與食物有關(guān)的過敏性疾病例如偏頭痛、鼻炎和濕疹。
本發(fā)明化合物也適用于治療或預(yù)防皮膚的過敏性、炎性或自身免疫性癥狀例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎/皰疹樣皮炎、麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑、蕁麻疹、皮膚嗜酸性粒細(xì)胞增多、痤瘡、斑禿、嗜酸性筋膜炎皮膚肌炎、光照過敏和牙周疾病。
本發(fā)明化合物也適用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)和結(jié)締組織的過敏性、炎性或自身免疫性癥狀，包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎、韋格納肉芽腫、多關(guān)節(jié)結(jié)節(jié)炎、滑囊炎、腱炎、痛風(fēng)、Behcet氏綜合征、類風(fēng)濕性脊椎炎、Reiter氏綜合征和牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明化合物也適用于治療和預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)的過敏性、炎性和自身免疫性癥狀包括主動(dòng)脈瘤、再灌注損傷(例如血管成形術(shù)中的再灌注損傷)、心肌梗塞、血栓和由局部缺血疾病或損傷引起的血管和組織的損傷。
本發(fā)明化合物也適用于治療和預(yù)防CNS的過敏性、炎性或自身免疫性癥狀，包括Parkinson氏疾病、Alzheimer氏和其它癡呆癥、中風(fēng)和蛛網(wǎng)膜下出血。本發(fā)明化合物適用于治療和預(yù)防肝的炎癥例如肝炎、肝硬變和腎小球腎炎。
本發(fā)明化合物適用于治療和預(yù)防膀胱和泌尿生殖道的過敏性、炎性或自身免疫性癥狀，包括膀胱炎。
本發(fā)明化合物適用于治療和預(yù)防腫瘤和其它增生性疾病。
在上述適應(yīng)癥中，尤其使用本發(fā)明化合物來針對(duì)可逆性的阻塞性氣管疾病，特別是哮喘，本發(fā)明化合物尤其用于治療和預(yù)防哮喘和鼻炎。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供此前所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療上述疾病特別是可逆性的阻塞性氣管疾病，特別是治療和預(yù)防哮喘的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物的給藥可以是局部(例如通過吸入到肺)。本發(fā)明的化合物可以以加壓或不加壓的干粉形式吸入。
在非加壓的干粉組合物中，可以使用細(xì)粉狀的活性成分與較大粒度的藥學(xué)上可接受的惰性載體的混合物。
或者可將所述組合物加壓并含有壓縮氣體例如氮?dú)饣蛞夯瘹怏w拋射劑。在該加壓組合物中，優(yōu)選將活性成分細(xì)粉碎。所述加壓組合物也可以含有表面活性劑。通過常規(guī)方法可以制備該加壓組合物。本發(fā)明化合物可以全身給藥(例如通過口服給藥到胃腸道)。所述活性成份可以與已知的輔助劑、稀釋劑或載體用常規(guī)技術(shù)配制成適于口服給藥至胃腸道的片劑或膠囊。
用于口服給藥的片劑、膠囊和糖錠劑形式的合適的輔助劑、稀釋劑或載體的實(shí)例包括微晶纖維素、磷酸鈣、硅藻土、糖如乳糖、葡萄糖或甘露醇、滑石、硬脂酸、淀粉、碳酸氫鈉和/或明膠。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面提供包含如前所定義的式I的化合物或其鹽或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用組合物。
對(duì)于口服給藥的合適劑量為0.3-30mg kg-1天-1，例如3mg kg-1天-1。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面提供治療或預(yù)防可逆性的、阻塞性氣管疾病特別是哮喘的方法，該方法包括給予患有此疾病或易感此疾病的人治療有效量的此前所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例來說明。
實(shí)施例1
(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇和(3S，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(2R)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙酸乙酯
用30分鐘，將偶氮二甲酸二乙酯(8.66ml)在干燥四氫呋喃(25ml)中的溶液滴加到三苯基膦(13.11g)、(S)-(-)乳酸乙酯(5.67ml)和4-苯基酚(8.51g)在干燥的四氫呋喃(100ml)的攪拌的溶液中。于室溫下將所形成的溶液攪拌18小時(shí)，然后減壓濃縮。將異己烷∶乙醚(9∶1)混合物(200ml)加入到該殘留物中并于室溫下攪拌30分鐘。過濾該溶液，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脫得到油狀的小標(biāo)題的化合物(11.79g)。
1H NMR(CDCl3)7.55-7.49(4H，m)；7.43-7.38(2H，m)；7.32-7.25(1H，m)；6.97-6.92(2H，m)；4.78(1H，q)；4.24(2H，q)；1.64(3H，d)；1.26(3H，t)。
b)(2R)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙-1-醇
于0℃下，將氫化鋰鋁(86.67ml，1.0M的四氫呋喃溶液)滴加到(2R)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙酸乙酯(11.79g，實(shí)施例1a)的干燥的四氫呋喃(200ml)的攪拌的溶液中。在氮?dú)庀?，于室溫將所形成的溶液攪?小時(shí)。向0℃的該溶液小心地加入水(3.3ml)，然后加入氫氧化鈉水溶液(50％溶液，3.3ml)，再加入水(9.9ml)。加入乙醚(200ml)和無水硫酸鎂(20g)，將該溶液于室溫下攪拌20分鐘。將該溶液過濾并減壓濃縮濾液得到為固體的小標(biāo)題化合物(9.43g)。
m.p.76-77.6℃
MS(EI)228(M)+
1H NMR(CDCl3)7.56-7.49(4H，m)；7.39(2H，t)；7.33-7.28(1H，m)；7.03-6.98(2H，m)；4.57-4.52(1H，m)；3.83-3.69(2H，m)；2.02(1H，dd)；1.31(3H，d)。
所述小標(biāo)題化合物可如下制備
將4-聯(lián)苯酚(3.4g)、(S)-(+)-2-溴代丙酸(3.06g)和碳酸鉀(5.52g)的丙酮(50ml)中的懸浮液在冷卻并減壓濃縮前于回流下加熱3小時(shí)。將殘留物分配于水(100ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和乙醚(100ml)之間。分離有機(jī)層并用2M鹽酸酸化水相，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。立即將殘留的白色固體溶于四氫呋喃(50ml)中并冷卻到0℃。然后滴加氫化鋰鋁(1M乙醚溶液，20ml)。將反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝夭⒃谠俅卫鋮s到0℃前，將其攪拌1小時(shí)。小心地加入水(75ml)，然后加入氫氧化鈉水溶液(50％w/v，0.75ml)和加入第二份的水(2ml)。于室溫下將形成的混合物攪拌30分鐘，然后經(jīng)無水硫酸鎂(10g)干燥，過濾并濃縮得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.44g)。
m.p.66-69℃
MS(APCI)229(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.56-7.50(4H，m)；7.42(2H，t)；7.31(1H，t)；7.01(2H，d)；4.58-4.51(1H，m)；3.77-3.71(2H，m)；2.03(1H，br)；1.31(3H，d)。
c)(2R，3SR)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇
于-60℃下，將草酰氯(1.4ml)滴加到二甲亞砜(1.70ml)的干燥二氯甲烷(60ml)的溶液中。攪拌所形成的溶液20分鐘，然后滴加(2R)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-丙醇(2.88g，實(shí)施例1b)的干燥的二氯甲烷(20ml)溶液。將該混合物再攪拌30分鐘，然后滴加三乙胺(11.2ml)。攪拌下，用1小時(shí)使該混合物溫?zé)岬绞覝?。將該混合物用無水乙醚(100ml)稀釋。過濾并減壓濃縮。將殘留物溶于干燥的四氫呋喃(20ml)并加至1-鋰-2-吡啶-3-基乙炔[通過于-60℃將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，4.4ml)加入到3-吡啶基乙炔(1.04g)(J.Amer.Chem.Soc.1935，57，1284)的四氫呋喃(40ml)溶液中，同時(shí)攪拌20分鐘產(chǎn)生]的溶液中。于-60℃將該混合物攪拌1小時(shí)，然后用2小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將該混合物傾入飽和的氯化銨溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱層析純化該殘留物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫得到為固體的及為4∶1的非對(duì)映體的小標(biāo)題化合物(2.18g)。
MS(APCI)330(M+H)+
1H NMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.72(1H，dd)；8.55(1H，dd)；7.76-7.72(1H，m)；7.55-7.52(4H，m)；7.44(2H，t)；7.34-7.26(2H，m)；7.07-7.04(2H，m)；4.86-4.83(1H，m)；4.67-4.64(1H，m)；2.78(1H，d)；1.51(3H，d)。
d)(2R，3RS)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇
將(2R，3RS)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇(4.86g，實(shí)施例1c)溶于乙酸乙酯(100ml)中，并使用10％鈀炭(0.5g)作為催化劑在5大氣壓下氫化。將該混合物通過硅藻土過濾并減壓濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(3.95g)。
通過正相HPLC分離所述非對(duì)映體，采用異丙醇∶二氯乙烷(1∶20)洗脫得到標(biāo)題化合物。
將產(chǎn)物(3R，4S)經(jīng)乙酸乙酯∶異己烷(1∶4)重結(jié)晶得到為固體的(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.25g)。
m.p.98-99.5℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.50(5H，m)；7.41(2H，t)；7.33-7.31(1H，m)；7.24-7.21(1H，m)；6.97(2H，d)；4.28(1H，四峰)；3.68-3.64(1H，m)；2.96-2.89(1H，m)；2.83-2.76(1H，m)；2.51(1H，d)；1.90-1.83(2H，m)；1.29(3H，d)。
將(3S，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(主要非對(duì)映體)自乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)中重結(jié)晶得到為固體的標(biāo)題化合物(2.23g)。
m.p.121.5-123℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.49(5H，m)；7.42(2H，t)；7.39-7.33(1H，m)；7.26-7.22(1H，m)；6.94(2H，d)；4.40-4.37(1H，m)；3.89-3.85(1H，m)；3.0-2.95(1H，m)；2.76-2.71(1H，m)；2.28(1H，d)；1.89-1.81(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例2
(3R，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇和(3S，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(2S)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例1a)所述的方法由偶氮二甲酸二乙酯(6.74ml)、三苯基膦(13.11g)、(R)-(+)乳酸乙酯(5.67ml)和4-苯基酚(8.51g)在干燥的四氫呋喃(125ml)中的溶液制備。將后處理后得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脫得到油狀的小標(biāo)題的化合物(11.3g)。
MS(EI)270(M)+
1H NMR(CDCl3)7.55-7.47(4H，m)；7.43-7.38(2H，m)；7.32-7.25(1H，m)；6.97-6.92(2H，m)；4.78(1H，q)；4.24(2H，q)；1.64(3H，d)；1.26(3H，t)。
b)(2S)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙-1-醇
根據(jù)實(shí)施例1b)中所述的方法，由氫化鋰鋁(41.9ml，1.0M的乙醚溶液)和(2S)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙酸乙酯(11.3g，實(shí)施例2a)的干燥四氫呋喃(200ml)的0℃溶液制備。后處理后得到的小標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而直接使用(9.52g)。
m.p.75-78℃
MS(EI)228(M)+
1H NMR(CDCl3)7.56-7.49(4H，m)；7.39(2H，t)；7.33-7.28(1H，m)；7.03-6.98(2H，m)；4.57-4.52(1H，m)；3.83-3.69(2H，m)；2.04-1.99(1H，dd)；1.31(3H，d)。
c)(3RS，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇
根據(jù)實(shí)施例1c)中所述的方法，由(2S)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-丙醇(2.88g，實(shí)施例2b)、草酰氯(1.4ml)、二甲亞砜(1.70ml)、三乙胺(11.18ml)、3-吡啶基乙炔(1.04g)和正丁基鋰(2.5M己烷溶液，4.4ml)制備，得到為乳狀固體及為4∶1的非對(duì)映體的混合物的小標(biāo)題化合物(2.13g)。
MS(APCI)330(M+H)+
1H NMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.72(1H，dd)；8.55(1H，dd)；7.76-7.72(1H，m)；7.55-7.52(4H，m)；7.44(2H，t)；7.34-7.26(2H，m)；7.07-7.04(2H，m)；4.86-4.83(1H，m)；4.67-4.64(1H，m)；2.78(1H，d)；1.51(3H，d)。
d)(3RS，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例1d)所述的方法，由(2S，3RS)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇(4.16g，實(shí)施例4c)、10％鈀炭(0.5g)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液制備，得到為白色固體及為4∶1的非對(duì)映體的混合物的小標(biāo)題化合物(4.13g)。
通過正相HPLC分離所述非對(duì)映體，采用異丙醇∶二氯甲烷(1∶20)洗脫得到標(biāo)題化合物。
將(3S，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(次要非對(duì)映體)經(jīng)乙酸乙酯∶異己烷(1∶4)重結(jié)晶得到為固體的標(biāo)題化合物(0.352g)。
m.p.102.5-103.5℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.50(5H，m)；7.41(2H，t)；7.33-7.31(1H，m)；7.24-7.21(1H，m)；6.97(2H，d)；4.28(1H，四峰)；3.68-3.64(1H，m)；2.96-2.89(1H，m)；2.83-2.76(1H，m)；2.52(1H，d)；1.90-1.83(2H，m)；1.29(3H，d)。
將(3R，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(主要非對(duì)映體)自乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)中重結(jié)晶得到為固體的標(biāo)題化合物(1.76g)。
m.p.123.5-124℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.49(5H，m)；7.42(2H，t)；7.39-7.33(1H，m)；7.26-7.22(1H，m)；6.94(2H，d)；4.40-4.37(1H，m)；3.89-3.85(1H，m)；3.0-2.95(1H，m)；2.76-2.71(1H，m)；2.24(1H，d)；1.89-1.81(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例3
(3R，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
經(jīng)過非對(duì)映酯
a)(2S)-甲氧基苯基乙酸，2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基乙基)丙酯
將固體(S)-(+)-α-甲氧基苯基乙酸(0.25g)、4-二甲氨基吡啶(0.18g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.29g)加入到(3RS，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.44g，實(shí)施例2c)的干燥二氯甲烷(30ml)溶液中。將該反應(yīng)物于室溫下攪拌20小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(0.44g)。
MS(APCI)482(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.40(1H，d)；8.11(1H，d)；7.56-7.48(6H，m)；7.48-7.37(6H，m)；7.15-7.12(2H，m)；6.92(2H，d)；5.18-5.02(1H，m)；4.76(1H，s)；4.52(1H，dq)；3.41(3H，s)；2.22-2.11(2H，m)；1.97-1.9(2H，m)；1.30(3H，d)。
b)(3R，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
將水(1ml)和氫氧化鋰(0.063g)加入到(S)-α-甲氧基苯基乙酸(2S，3R)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-基酯(0.44g)的甲醇(5ml)溶液中，于室溫下將所形成的溶液攪拌4小時(shí)。減壓濃縮該混合物，將殘留物分配于乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)中。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取水層。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。將殘留物自乙酸乙酯∶己烷(1∶3)中重結(jié)晶得到為固體的標(biāo)題化合物(0.21g)。
m.p.122-123℃
MS(APCI)334(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，d)；7.57-7.50(5H，m)；7.43(2H，t)；7.33(1H，t)；7.23(1H，dd)；6.97(2H，d)；4.39(1H，qd)；3.88-3.86(1H，m)；2.96-2.92(1H，m)；2.78-2.72(1H，m)；2.05(1H，br)；1.89-1.83(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例4
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈和(1S，2S)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈
a)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例1a)所述的方法由偶氮二甲酸二乙酯(6.7ml)、三苯基膦(13.11g)、(R)-(+)乳酸乙酯(5.67ml)和4-溴代苯酚(8.65g)在干燥的四氫呋喃(125ml)中的溶液制備。將后處理后得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷∶二氯甲烷(2∶3)洗脫得到油狀的小標(biāo)題的化合物(12.2g)。
1H NMR(CDCl3)7.36(2H，d)；6.75(2H，d)；4.69(1H，q)；4.20(2H，q)；1.61(3H，d)；1.25(3H，t)。
b)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙-1-醇
于5℃將硼氫化鈉(1.15g)加入到(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙酸乙酯(7.5g，實(shí)施例4a)的乙醇(20ml)溶液中。使所形成的溶液溫?zé)嶂潦覝?，并在減壓濃縮前將其攪拌10小時(shí)。將殘留物分配于乙酸乙酯(100ml)和2M鹽酸(50ml)中。用乙酸乙酯萃取該混合物，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾，減壓濃縮。所得產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟(6.32g)。
MS(EI)230，232(M)+
1H NMR(CDCl3)7.39(2H，d)；6.83(2H，d)；4.50-4.41(1H，m)；3.77-3.70(2H，m)；1.93(1H，br)；1.26(3H，d)。
c)(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇
根據(jù)實(shí)施例1c)中所述的方法，由(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丙-1-醇(9.24g，實(shí)施例4b))、草酰氯(4.38ml)、二甲亞砜(4.4ml)、三乙胺(22.4ml)、3-吡啶基乙炔(6.3g)和正丁基鋰(2.5M己烷溶液，24ml)制備，得到為固體及為4∶1的非對(duì)映體的混合物的小標(biāo)題化合物(8.31g)。
MS(APCI)332，334(M+H)+
1HNMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.73(1H，d)；8.53(1H，dd)；7.74-7.70(1H，m)；7.39(2H，d)；7.29-7.24(1H，m)；8.67(2H，d)；4.82-4.78(1H，m)；4.57-4.53(1H，m)；3.43(1H，br)；1.45(3H，d)。
d)(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例1d)所述的方法由(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-4-炔-3-醇(7.0g，實(shí)施例4c))和5％炭負(fù)載的銠(1.0g)的乙酸乙酯(100ml)中的溶液制備，得到為油狀及為4∶1的非對(duì)映體的混合物的小標(biāo)題化合物(5.6g)。
MS(APCI)336，338(M+H)+
1H NMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.37(2H，d)；7.22(1H，dd)；6.76(2H，d)；4.30-4.27(1H，m)；3.82(1H，p)；2.94-2.89(1H，m)；2.77-2.70(1H，m)；2.18(1H，br)；1.86-1.78(2H，m)；1.26(3H，d)。
e)(1R，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈和(1R，2S)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈
將(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(1.0g，實(shí)施例4d))、3-氰基苯硼酸(0.74g)、2M碳酸鈉水溶液(5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)的甲苯(25ml)和乙醇(5ml)中的溶液回流3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻并傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將該混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮得到為油狀及為4∶1的非對(duì)映體的混合物的小標(biāo)題化合物(0.86g)。
通過正相HPLC分離非對(duì)映體，用異丙醇∶二氯甲烷(1∶33)洗脫得到標(biāo)題化合物
為油狀的(1S，2S)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈(次要的非對(duì)映體)(0.22g)。
MS(APCI)359(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.47(1H，d)；7.82(1H，s)；7.76(1H，dt)；7.60-7.48(5H，m)；7.25-7.21(1H，m)；7.10(2H，d)；4.30(1H，p)；3.72-3.64(1H，m)；2.99-2.90(1H，m)；2.84-2.74(1H，m)；2.44(1H，d)；1.91-1.84(2H，m)；1.30(3H，d)。
為油狀物的(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈(主要的非對(duì)映體)(0.52g)。
MS(APCI)359(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.47(1H，d)；7.82(1H，s)；7.76(1H，dt)；7.60-7.48(5H，m)；7.25-7.21(1H，m)；7.10(2H，d)；4.42-4.39(1H，m)；3.88-3.82(1H，m)；3.01-2.90(1H，m)；2.84-2.74(1H，m)；2.20(1H，d)；1.88-1.84(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例5
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺和(1S，2S)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
a)(3RS，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)戊基]吡啶
向(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(2.0g，實(shí)施例4d))的干燥二氯甲烷(50ml)的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.17g)和咪唑(1.08g)，將所形成的溶液攪拌24小時(shí)，濃縮，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4-1∶1)洗脫得到油狀的小標(biāo)題化合物(2.52g)。
MS(APCI)450.1，452.1(M+H)+1H NMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.45-8.42(2H，m)；7.4(1H，dt)；7.35(2H，d)；7.22-7.18(1H，m)；6.73(2H，d)；4.23-4.20(1H，m)；3.82-3.78(1H，m)；2.84-2.62(2H，m)；1.96-1.88(1H，m)；1.82-1.78(1H，m)；1.27(3H，d)；0.94(9H，s)；0.12(3H，s)；0.09(3H，s)。
b)(1S，2RS)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸
于-78℃，用1小時(shí)將叔丁基鋰(2.5ml，1.7M的己烷溶液)加入到(2S，3RS)-2-(4-溴代苯氧基)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-吡啶-3-基戊烷(1.60g，實(shí)施例5b))和三異丙基硼酸酯(1.07ml)的四氫呋喃(25ml)溶液中。于-78℃，將所形成的溶液攪拌2小時(shí)，然后加入飽和氯化銨的水溶液(50ml)使反應(yīng)物驟冷。將該混合物傾入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫得到為泡沫狀物的小標(biāo)題化合物(1.2g)。1H NMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.60-8.53(2H，m)；7.95(2H，d)；7.6-7.54(1H，m)；7.26-7.22(1H，m)；6.86(2H，d)；4.33-4.27(1H，m)；3.93-3.86(1H，m)；2.82-2.62(2H，m)；1.98-1.75(2H，m)；1.28(3H，d)；0.94(9H，s)；0.08(6H，s)。
c)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺和(1S，2S)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例4e)所述的方法，由(1S，2RS)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(1.9g，實(shí)施例5b)、3-溴代苯磺酰胺(1.62g)、2M碳酸鈉溶液(5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)的甲苯(25ml)和乙醇(5ml)的溶液制備。將該反應(yīng)物回流3小時(shí)。真空濃縮溶劑，將殘留物溶于甲醇(5ml)中并加入濃鹽酸(1ml)。16小時(shí)后，再蒸發(fā)該混合物并如實(shí)施例4e)所述進(jìn)行后處理得到為非對(duì)映體的混合物的小標(biāo)題化合物(1.62g)。通過正相HPLC分離該非對(duì)映體，用異丙醇∶二氯甲烷(1∶33)洗脫得到標(biāo)題化合物。
為油狀物的(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺(主要的非對(duì)映體)(0.70g)。
MS(APCI)413.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.49(1H，d)；8.45(1H，d)；8.10(1H，t)；7.87(1H，dt)；7.75(1H，dt)；7.58-7.49(4H，m)；7.49-7.21(1H，m)；6.95(2H，d)；5.03(2H，s)；4.41-4.37(1H，m)；3.83-3.80(1H，m)；3.01-2.92(1H，m)；2.80-2.71(1H，m)；2.32(1H，br)；1.90-1.82(2H，m)；1.31(3H，d)。
為油狀物的(1S，2S)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺(次要的非對(duì)映體)(0.31g)。
MS(APCI)413.1(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.46(1H，d)；8.10(1H，t)；7.87(1H，dt)；7.75(1H，dt)；7.58-7.49(4H，m)；7.49-7.21(1H，m)；6.99(2H，d)；4.87(2H，s)；4.30(1H，p)；3.73-3.63(1H，m)；3.01-2.92(1H，m)；2.80-2.71(1H，m)；2.46(1H，br)；1.90-1.82(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例6
(3R，4S)-4-(3’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸鹽和(3S，4S)-4-(3’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸鹽
根據(jù)實(shí)施例4e)所述的方法，由(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(1.05g，實(shí)施例4d)、3-氯代苯硼酸(1.1g)、2M碳酸鈉水溶液(3.6ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.36g)的甲苯(25ml)和乙醇(5ml)的溶液制備，得到為油狀的及非對(duì)映體的4∶1混合物的小標(biāo)題化合物(1.09g)。通過正相HPLC分離該非對(duì)映體，用異丙醇∶二氯甲烷(1∶33)洗脫得到兩個(gè)油狀物，用草酸(過量)的乙醚溶液處理將它們轉(zhuǎn)變成草酸鹽得到所述標(biāo)題化合物。
為固體的(3S，4S)-4-(3’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸鹽(次要的非對(duì)映體)(0.11g)
m.p.71-73℃
MS(APCI)368[(M-草酸)+H]+1H NMR(DMSO-D6)8.46(1H，d)；8.40(1H，d)；7.68-7.57(5H，m)；7.45(1H，t)；737-7.30(2H，m)；7.0(2H，d)；4.45-4.37(1H，m)；4.0(1H，br.s)；3.58-3.53(1H，m)；2.87-2.78(1H，m)；2.68-2.58(1H，m)；1.81-1.69(2H，m)；1.21(3H，d)。
(3R，4S)-4-(3’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸鹽(主要的非對(duì)映體)(0.50g)
m.p.146.5-147.5℃
MS(APCI)368[(M-草酸)+H]+1H NMR(DMSO-D6)8.47(1H，d)；8.42(1H，dd)；7.70-7.56(5H，m)；7.44(1H，m)；7.36-7.32(2H，m)；7.0(2H，d)；4.36-4.32(1H，m)；3.58-3.53(1H，m)；2.86-2.78(1H，m)；2.71-2.64(1H，m)；1.89-1.85(1H，m)；1.68-1.63(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例7
(3R，4S)-4-(4’-氟代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇和(3S，4R)-4-(4’-氟代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例4e)所述的方法，由(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(1.0g，實(shí)施例4d)、3-氯代苯硼酸(0.62g)、2M碳酸鈉水溶液(2.2ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.34g)的甲苯(30ml)和乙醇(10ml)的溶液制備，得到為固體的及非對(duì)映體的4∶1混合物的標(biāo)題化合物(0.6g)。通過正相HPLC分離該非對(duì)映體，用異丙醇∶二氯甲烷(1∶33)洗脫得到兩個(gè)固體，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)重結(jié)晶得到所述標(biāo)題化合物。
為固體的(3R，4S)-4-(4’-氟代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(主要的非對(duì)映體)(0.26g)
m.p.121-122℃
MS(APCI)352(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.60-7.55(1H，m)；7.50-7.40(4H，m)；7.25-7.20(1H，m)；7.05-7.15(2H，m)；7.0-6.95(2H，m)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.0-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.50(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
為固體的(3S，4S)-4-(4’-氟代-聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(次要的非對(duì)映體)(0.106g)
m.p.147-148℃
MS(APCI)352(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.60-7.55(1H，m)；7.50-7.40(4H，m)；7.25-7.20(1H，m)；7.05-7.15(2H，m)；7.0-6.95(2H，m)；4.30-4.20(1H，m)；3.70-3.60(1H，m)；3.0-2.90(1H，m)；2.85-2.70(1H，m)；2.45(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例8
(3R，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-己-3-醇
a)(2S)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基丁酸甲酯
用30分鐘，將偶氮二甲酸二乙酯(11.5ml)在干燥的四氫呋喃(40ml)中的溶液滴加到三苯膦(22g)、(R)-2-羥基-3-甲基丁酸甲酯(11.2g，J.Am.Chem.Soc.，(1990)，112，21，7659)和4-苯基苯酚(14.5g)的干燥四氫呋喃(120ml)的攪拌的溶液中。于室溫下，將所形成的溶液攪拌過夜，然后減壓濃縮。向殘留物中加入異己烷∶乙醚(9∶1)的混合物(750ml)，于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。過濾該溶液并減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷∶二氯甲烷(1∶4)然后(1∶1)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物，將其自己烷中重結(jié)晶得到結(jié)晶性固體(7.9g)。
m.p.82-85℃1H NMR(CDCl3)7.55-7.45(4H，m)；7.41(2H，t)；7.35-7.25(1H，m)；6.94(2H，dt)；4.42(1H，d)；3.77(3H，s)；2.30(1H，六峰)；1.11(3H，d)；1.08(3H，d)。
b)(2S)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基丁-1-醇
于室溫下，將氫化鋰鋁的溶液(1.0M的四氫呋喃溶液，16ml)滴加到攪拌的(2S)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基丁酸甲酯(4.0g，實(shí)施例8a))的干燥的四氫呋喃(80ml)溶液中，將反應(yīng)物攪拌過夜。于0℃小心地向該溶液中加入水(0.6ml)，然后加入氫氧化鈉水溶液(50％，0.6ml)，然后加入水(2.4ml)。加入乙醚(200ml)和無水硫酸鎂(10g)，于室溫下將該溶液攪拌10分鐘。將該溶液過濾并減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷，然后二氯甲烷∶乙醚(49∶1)洗脫得到為油狀物(放置后固化)的小標(biāo)題化合物(3.43g)。
m.p.45-47℃1H NMR(CDCl3)7.58-7.48(4H，m)；7.41(2H，t)；7.35-7.25(1H，m)；7.04(2H，d)；4.25-4.15(1H，m)；3.90-3.75(2H，m)；2.10(1H，六峰)；1.77(1H，dd)；1.1-0.9(6H，m)。
c)(3RS，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-己-1-炔-3-醇
于-65℃將草酰氯(1.65ml)滴加到二甲亞砜(2.25ml)的干燥二氯甲烷(120ml)的溶液中。將所形成的溶液攪拌10分鐘，然后于-65℃滴加(2S)-2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-3-甲基丁-1-醇(3.40g，實(shí)施例8b))的干燥二氯甲烷(30ml)的溶液。將該混合物再攪拌15分鐘，然后滴加三乙胺(12ml)。攪拌下，將該混合物溫?zé)岬?0℃。然后，將該混合物用異己烷(250ml)稀釋，攪拌10分鐘，過濾，減壓濃縮。將殘留物溶于干燥的四氫呋喃(20ml)中，于-20℃加至1-鋰-2-吡啶-3-基乙炔[通過于-60℃將正丁基鋰(2.5M己烷溶液，8.4ml)加入到吡啶基乙炔(2.0g)(J.Amer.Chem.Soc.1935，57，1284)的四氫呋喃(80ml)溶液中，同時(shí)攪拌20分鐘產(chǎn)生]的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀?0分鐘后，傾入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取該混合物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取物，過濾并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到為油狀的及為3∶1的非對(duì)映體混合物的小標(biāo)題化合物(4.38g)。
MS(APCI)358(M+H)+1H NMR(CDCl3)8.65&8.58(共1H，2xd)；7.52-7.48(1H，m)；7.65-7.46(5H，m)；7.42(2H，m)；7.35-7.10(4H，m)；4.93-4.83(1H，m)；4.38-4.30(1H，m)；2.75-2.65(1H，m)；2.32(1H，七重峰)；1.15-1.05(6H，m)。
d)(3RS，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-3-己醇
將(3RS，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基己-1-炔-3-醇(4.38g，實(shí)施例8c))溶于乙酸乙酯(100ml)中并且采用10％鈀炭(0.6g)作為催化劑在3個(gè)大氣壓下氫化。該混合物經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮濾液得到為油狀物的小標(biāo)題化合物的混合物(4.68g)。
通過正相HPLC分離非對(duì)映體，用異丙醇∶二氯甲烷(1∶20)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物，將其用草酸的飽和乙醚溶液處理轉(zhuǎn)化為其草酸鹽。
(3S，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-3-己醇草酸鹽(次要的非對(duì)映體)
m.p.75℃(分解)
MS(APCI+)362.2(M-草酸+H)+
1H NMR(DMSO)8.42-8.32(2H，m)；7.65-7.50(5H，m)；7.40(2H，t)；7.35-7.25(2H，m)；7.08(2H，m)；4.1-4.05(1H，m)；3.7-3.65(1H，m)；2.85-2.7(1H，m)；2.68-2.55(1H，m)；2.08(1H，七重峰)；1.75-1.65(2H，m)；1.0-0.85(6H，m)。
(3R，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-3-己醇草酸鹽(主要的非對(duì)映體)
m.p.100-105℃
MS(APCI+)362.2(M-草酸+H)+
1H NMR(DMSO)8.39(2H，s)；7.65-7.50(5H，m)；7.42(2H，t)；7.35-7.25(2H，m)；7.05(2H，d)；4.15-4.10(1H，m)；3.7-3.55(1H，m)；2.85-2.55(2H，m)；2.20-2.10(1H，m)；1.9-1.7(1H，m)；1.7-1.55(1H，m)；0.94(3H，d)；0.89(3H，d)。
實(shí)施例9
(±)-1-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-環(huán)丙基]-3-吡啶-3-基-丙-1-醇
a)4-(1-苯基硫烷基(phenylsulfanyl)-環(huán)丙氧基)聯(lián)苯
于0℃，在氮?dú)庀聦⒍』?2.5M己烷溶液，6.1ml)加入到苯基環(huán)丙基硫化物(2g)的干燥四氫呋喃(45ml)攪拌的溶液中。于0℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)，將該溶液冷卻到-78℃，用10分鐘加入碘(4.05g)的干燥四氫呋喃(20ml)溶液。在該溫度下繼續(xù)攪拌15分鐘，然后加入焦亞硫酸氫鈉(10％水溶液，20ml)，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。用乙酸乙酯萃取該碘化產(chǎn)物，用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液得到淺棕色油狀物。
將上述油狀物溶于乙腈(30ml)中，加入4-聯(lián)苯酚(2.7g)和碳酸銫(5.2g)。在回流下，將該混合物加熱24小時(shí)。過濾冷卻的混合物，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶己烷(1∶19)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(0.95g)。
MS(EI)318(M)+
1H NMR(DMSO)7.70-7.60(4H，m)；7.53-7.27(8H，m)；7.18(2H，d)；1.55-1.38(4H，m)。
b)(±)-1-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-環(huán)丙基]-3-吡啶-3-基-丙-1-醇
于-78℃，將萘化鋰(lithium naphthalenide)(0.625M，7.4ml；在氮?dú)庀?，通過將等摩爾量的萘和鋰金屬加入到四氫呋喃中并攪拌過夜制備)緩慢加入到攪拌的4-(1-苯基硫烷基-環(huán)丙氧基)聯(lián)苯(0.7g)的干燥四氫呋喃溶液中，然后于該溫度下攪拌15分鐘。向其中加入3-吡啶丙醛(0.3g，根據(jù)國際專利申請(qǐng)?zhí)朩O-A-92/19593的實(shí)施例3的方法制備)的干燥四氫呋喃(15ml)的溶液并于-78℃繼續(xù)攪拌5分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ蔑柡偷穆然@水溶液驟冷該反應(yīng)物，用乙醚(3×30ml)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液得到淡黃色膠狀物，將其經(jīng)反相HPLC進(jìn)一步純化得到為淡黃色膠狀物的標(biāo)題化合物(0.11g)。
MS(APCI)346(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.4(1H，d)；8.35(1H，dd)；7.65-7.50(5H，m)；7.43(2H，t)；7.35-7.2(2H，m)；7.1(2H，d)；5.1(1H，d)；3.9-3.8(1H，m)；2.9-2.55(2H.m)；2.05-1.9(1H，m)；1.75-1.6(1H，m)；1.15-1.05(1H，m)；0.95-0.88(1H，m)；0.82-0.70(2H，m)。
實(shí)施例10
(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇和(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)(2S)-2-(6-溴代萘-2-基氧基)-丙酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例1a)所述的方法由2-羥基-6-溴代萘(11.2g)、R-(+)-乳酸乙酯(5.93g)、三苯基膦(13.15g)和偶氮二甲酸二乙酯(9.61g)的干燥四氫呋喃(120ml)中的溶液制備。將其粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶己烷(1∶4-2∶3)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(12.45g)。
m.p.72-74℃
GC/MS 322-324[M]+
1H NMR(DMSO)8.13(1H，d)；7.85(1H，d)；7.75(1H，d)；7.57(1H，dd)；7.25(2H，d)；5.12(1H，q)；4.16(2H，q)；1.57(3H，d)；1.17(3H，t)。
b)(2S)-2-(6-溴代萘-2-基氧基)-丙-1-醇
根據(jù)實(shí)施例4b)中所述的方法，由(2S)-2-(6-溴代萘-2-基氧基)-丙酸乙酯(12.45g，實(shí)施例10a))和硼氫化鈉(1.6g)的乙醇(150ml)溶液制備。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醇∶二氯甲烷(1∶99)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(10.5g)。
m.p.71-72℃
gC/MS 280-282[M]+
1H NMR(CDCl3)7.92(1H，d)；7.67(1H，dd)；7.59(1H，d)；7.50(1H，dd)；7.18(2H，dd)；4.70-4.61(1H，m)；3.87-3.74(2H，m)；2.02(1H，br s)；1.35(3H，d)。
c)(2S，3RS)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇
根據(jù)實(shí)施例1c)所述的方法，由(2S)-2-(6-溴代萘-2-基氧基)-丙-1-醇(5g，實(shí)施例10b))、草酰氯(2.9g)、二甲基亞砜(2.64g)、三乙胺(11.43g)、正丁基鋰(2.5M己烷溶液，12ml)和3-吡啶基乙炔(3.15g)制備，得到為非對(duì)映體的4∶1混合物的小標(biāo)題化合物(4.4g)。
MS(APCI)383(M+H)+
1H NMR(CDCl3主要對(duì)映體)8.75(1H，d)；8.54(1H，dd)；7.93(1H，d)；7.75-7.66(2H，m)；7.60(1H，d)；7.51(1H，dd)；7.49-7.20(3H，m)；4.88(1H，brs)；4.80-4.72(1H，m)；3.23(1H，br s)；1.55(3H，d)。
d)(2S，3RS)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例1d)所述的方法，由(2S，3RS)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇(2.78g，實(shí)施例10c))和5％銠炭(1.5g)的乙酸乙酯(150ml)溶液在2個(gè)大氣壓下制備，得到為油狀物及為4∶1非對(duì)映體的混合物的小標(biāo)題化合物(2.6g)。
通過正相HPLC分離非對(duì)映體，用異丙醇∶二氯甲烷(1∶20)洗脫得到作為主要的第二個(gè)洗脫的非對(duì)映體的(3R，2S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇。
MS(APCI)388(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.9(1H，d)；7.66(1H，d)；7.56(1H，dt)；7.50(2H，dd)；7.26-7.20(1H，m)；7.16-7.09(2H，m)；4.50-4.47(1H，m)；3.92-3.87(1H，m)；2.96-2.92(1H，m)；2.80-2.73(1H，m)；2.20(1H，br s)；92-1.84(2H，m)；1.35(3H，d)。e.e.44％(通過HPLC測定，用Chiralpak AD柱并用異己烷∶乙醇(60∶40)洗脫)。
e)5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯(2R，3S)-2-[2-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯和5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯(2S，3R)-2-[2-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯
于室溫下，將(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇、(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(1.5g，實(shí)施例10d))、5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯(2.05g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.95g)在二氯甲烷(50ml)中攪拌過夜。減壓濃縮該反應(yīng)混合物并將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脫得到油狀物(2.3g)。通過正相HPLC分離該非對(duì)映體，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脫得到小標(biāo)題化合物。
5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯(2S，3R)-2-[2-(6-溴代-萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-丙基]酯(主產(chǎn)物，第二個(gè)洗脫的非對(duì)映體1.46g)。
MS(APCI)632(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.46(1H，dd)；8.42(1H，d)；7.91(1H，d)；7.64(1H，d)；7.55(2H，d)；7.50(1H，d)；7.45-7.26(5H，m)；7.20(1H，t)；7.08(1H，d)；7.05(1H，s)；5.29(2H，d)；5.18-5.15(1H，m)；4.75(1H，dd)；4.63-4.53(1H，m)；2.69-2.30(5H，m)；2.05-1.92(3H，m)；1.31(3H，d)。
5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯(2R，3S)-2-[2-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯(次要產(chǎn)物，第一個(gè)洗脫的非對(duì)映體0.37g)
MS(APCI)632(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.47(1H，dd)；8.45(1H，d)；7.91(1H，s)；7.64(1H，d)；7.52(2H，d)；7.48(1H，d)；7.34-7.26(5H，m)；7.20(1H，t)；7.07-7.01(2H，m)；5.21-5.19(2H，m)；4.75(1H，dd)；4.65-4.55(1H，m)；2.78-2.25(5H，m)；2.18-1.92(3H，m)；1.35(3H，d)。
f)(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
于室溫下，將5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯(2S，3R)-2-[2-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯(1.46g實(shí)施例10e))和碳酸鉀(0.96g)在甲醇(24ml)和水(1ml)中攪拌過夜。減壓濃縮該反應(yīng)混合物并將殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，將殘留物在乙醚∶己烷(1∶1)中研磨得到為固體的標(biāo)題化合物(0.7g)。
m.p.117-118℃
MS(APCI)388(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.91(1H，d)；7.66(1H，d)；7.56(1H，dt)；7.50(2H，dd)；7.26-7.20(1H，m)；7.16-7.09(2H，m)；4.50-4.47(1H，m)；3.92-3.87(1H，m)；2.96-2.92(1H，m)；2.80-2.73(1H，m)；2.20(1H，br s)；1.92-1.84(2H，m)；1.35(3H，d)。
(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例10f)中所述的方法，由5-氧代-吡咯烷-1，2-二甲酸1-芐酯(2R，3S)-2-[2-(6-溴代-萘-2-基氧基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)丙基]酯(0.37g實(shí)施例10e))和碳酸鉀(0.24g)在甲醇(14ml)和水(1ml)中制備，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.15g)。
m.p.116-117℃
MS(APCI)388(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.91(1H，d)；7.66(1H，d)；7.56(1H，dt)；7.50(2H，dd)；7.26-7.20(1H，m)；7.16-7.09(2H，m)；4.50-4.47(1H，m)；3.92-3.87(1H，m)；2.96-2.92(1H，m)；2.80-2.73(1H，m)；2.20(1H，br s)；1.92-1.84(2H，m)；1.35(3H，d)。
實(shí)施例11
(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸
a)(3S，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例1d)中所述的方法，由(3RS，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-1-炔-3-醇(5.93g，實(shí)施例4c))和5％銠炭(2.0g)的乙酸乙酯(100ml)溶液制備，得到為油狀物及為非對(duì)映體的4∶1的混合物的小標(biāo)題化合物(5.6g)。使用正相HPLC分離該非對(duì)映體，用3％異丙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到主要非對(duì)映體的(2S，3R)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇(3.21g)和作為第二個(gè)洗脫的及次要的非對(duì)映體(2S，3S)-2-(4-溴代苯氧基)-5-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.71g)。
MS(APCI)336/338(M+H)+
1H NMR(CDCl3，主要的非對(duì)映體)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.37(2H，d)；7.22(1H，dd)；6.76(2H，d)；4.30-4.27(1H，m)；3.82(1H，p)；2.94-2.89(1H，m)；2.77-2.70(1H，m)；2.18(1H，br)；1.86-1.78(2H，m)；1.26(3H，d)。
b)(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊基]吡啶
根據(jù)實(shí)施例5a)中所述的方法，由(3S，4R)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(2.01g，實(shí)施例5a))、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.81g)和咪唑(0.814g)在干燥的二氯甲烷中制備，經(jīng)柱層析用二氯甲烷∶乙醚(1∶1)洗脫后得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(2.52g)。
MS(APCI)450/452(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.45-8.42(2H，m)；7.4(1H，dt)；7.35(2H，d)；7.22-7.18(1H，m)；6.73(2H，d)；4.23-4.20(1H，m)；3.82-3.78(1H，m)；2.84-2.62(2H，m)；1.96-1.88(1H，m)；1.82-1.78(1H，m)；1.27(3H，d)；0.94(9H，s)；0.12(3H，s)；0.09(3H，s)。
c)(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸
根據(jù)實(shí)施例5b)中所述的方法，由叔丁基鋰(3.95ml，1.7M的己烷溶液)、(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)戊基]吡啶(2.52g，實(shí)施例11b))和硼酸三異丙酯(1.68ml)在四氫呋喃(20ml)中制備，經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫后得到為泡沫狀的小標(biāo)題化合物(1.22g)。
MS(APCI)416(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.60-8.53(2H，m)；7.95(2H，d)；7.6-7.54(1H，m)；7.26-7.22(1H，m)；6.86(2H，d)；4.33-4.27(1H，m)；3.93-3.86(1H，m)；2.82-2.62(2H，m)；1.98-1.75(2H，m)；1.28(3H，d)；0.94(9H，s)；0.08(6H，s)。
實(shí)施例12
(1S，2R)-2-[4’(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基乙酰胺
a)2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺
于室溫下，將3-溴代苯基乙酸(2.15g)、甲胺的四氫呋喃溶液(6ml，2M)、二甲氨基吡啶(1.32g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.06g)的二氯甲烷溶液攪拌16小時(shí)。用2M鹽酸溶液洗滌有機(jī)溶液3次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到固體(1.86g)。
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.44(2H，m)；7.21(2H，m)；5.39(1H，br.s)；3.54(2H，s)；2.79(3H，d)。
b)(1S，2R)-2-[4’(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基乙酰胺
將(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11)、2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺(0.21g，實(shí)施例12a))、2M碳酸鈉水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)的甲苯(5ml)和乙醇(2ml)的溶液于100℃加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。將濃鹽酸(1ml)加入其殘留物在甲醇(5ml)溶液中。于室溫下，攪拌該懸浮液18小時(shí)。減壓濃縮該混合物，并將殘留物分配于乙醚和水中。中和水層并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。將殘留物用正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.15g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.57-7.54(1H，m)；7.52(2H，d)；7.47-7.46(1H，m)；7.43-7.38(2H，m)；7.24-7.18(2H，m)；6.95(2H，d)；5.40(1H，br.s)；4.40-4.37(1H，m)；3.88-3.85(1H，m)；3.63(2H，s)；2.98-2.91(1H，m)；2.77(3H，d)；2.74-2.68(1H，m)；2.16(1H，d)；.89-1.82(2H，m)；1.31(3H，d)。實(shí)施例13(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-氟代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、1-溴代-4-氯代-2-氟代苯(0.21g)、2M碳酸鈉水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的甲醇(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌6小時(shí)。經(jīng)后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到油狀物(0.13g)。
MS(APCI)386(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.56-7.54(1H，m)；7.43(2H，dd)；7.33(1H，t)；7.26-7.15(3H，m)；6.94(2H，d)；4.41-4.37(1H，m)；3.87-3.86(1H，m)；3.0-2.95(1H，m)；2.80-2.75(1H，m)；2.15(1H，d)；1.87-1.84(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例14
(3R，4S)-4-(4’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、4-氯代-碘代苯(0.24g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(4ml)和乙醇(1ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的甲醇(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌3小時(shí)。經(jīng)后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到膠狀物，由其中制備草酸鹽(0.11g)。
m.p.133-135℃
MS(APCI)368(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，s)；8.38(1H，d)；7.63-7.62(3H，m)；7.56(2H，d)；7.46(2H，d)；7.3(1H，q)；7.00(2H，d)；5.00(1H，d)；4.37-4.3(1H，m)；3.6-3.5(1H，m)；2.87-2.75(1H，m)；2.7-2.6(1H，m)；1.93-1.8(1H，m)；1.7-1.6(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例15
(3R，4S)-4-(5’-甲氧基-2’-甲基聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、4-溴代-3-甲基苯甲醚(0.2g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(4ml)和乙醇(1ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的甲醇(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌6小時(shí)。經(jīng)后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到膠狀物，由其中制備草酸鹽(0.11g)。
m.p.86-88℃
MS(APCI)377(M+H)+(游離堿)
1H NMR(DMSO)8.47(1H，s)；8.41(1H，d)；7.68(1H，d)；7.34(1H，q)；7.16(2H，d)；7.07(1H，d)；6.92(2H，d)；6.85-6.75(2H，m)；4.29(1H，t)；3.75(3H，s)；3.6-3.5(1H，m)；2.9-2.7(2H，m)；2.2(3H，s)；1.95-1.8(1H，m)；1.72-1.6(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例16
(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸鹽
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、3，4-二氯代苯(0.273g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的4∶1甲醇∶水(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌3小時(shí)。經(jīng)后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到膠狀物，由其中制備草酸鹽(0.23g)。
m.p.86.4-88.4℃
MS(APCI)402/404(M+H)+(游離堿)
1H NMR(DMSO)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.62(1H，d)；7.55(1H，dt)；7.48-7.45(3H，m)；7.36(1H，dd)；7.23(1H，dd)；6.93(2H，d)；4.39(1H，dq)；3.87-3.85(1H，m)；2.95-2.91(1H，m)；2.76-2.77(1H，m)；2.21(1H，br.s)；1.89-1.84(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例17
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2-嗎啉-4-基乙基)酰胺
a)3-溴代-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽
于5℃，將4-(2-氨基乙基)嗎啉(2.54g)滴加到3-溴代苯磺酰氯(5.0g)的乙醚(50ml)的攪拌的溶液中。將所形成的懸浮液攪拌30分鐘，過濾得到為固體的小標(biāo)題化合物(4.45g)。
m.p.82.4-84.0℃
MS(APCI)349/351(M+H)+(游離堿)
1H NMR(DMSO)7.96(1H，t)；7.88-7.80(3H.m)；7.56(1H，t)；3.59(2H，t)；3.50(2H，t)；2.92(2H，t)；2.39(2H，t)；2.35-2.20(2H，br)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2-嗎啉-4-基乙基)酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、3-溴代-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽(0.385g，實(shí)施例17a))、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的4∶1甲醇∶水(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌3小時(shí)。經(jīng)后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到膠狀物，由其中制備為膠狀物的草酸鹽(0.295g)。
MS(APCI)526(M+H)+(游離堿)
1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.41(1H，dd)；7.99(1H，d)；7.90(2H，dt)；7.74(1H，dd)；7.69-7.64(4H，m)；7.33(1H，dd)；7.05(2H，d)；4.36(1H，p)；3.69-3.66(4H，m)；3.58-3.54(1H，m)；3.10-3.04(2H.br)；2.90-2.81(7H，br.m)；2.75-2.61(2H，m)；1.94-1.80(2H，m)；1.76-1.62(2H，m)；1.25(3H，d)。實(shí)施例18(3R，4S)-4-(2’，4’-二氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、1-溴代-2，4-二氯代苯(0.218g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.020g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于100℃，在氮?dú)庀聦⒃摲磻?yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的甲醇(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌5小時(shí)。減壓濃縮該混合物，將殘留物分配于乙酸乙酯和水之間。用碳酸氫鈉水溶液中和其水層，用乙酸乙酯萃取該水溶液。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，由其中制備草酸鹽(0.054g)。
m.p.98-100℃
MS(APCI)402.1，404.1，405.1(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(2H，m)；7.69(2H，br.s)；7.49-7.32(5H，m)；7.00(2H，d)；4.34(1H，m)；3.38(1H，m)；2.83(1H，m)；2.70(1H，m)；1.86(1H，m)；1.66(1H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例19
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸甲酰胺
a)3-溴代-N-甲基-苯磺酰胺
于0℃，將甲胺氣體通入到3-溴代苯磺酰氯(5.0g)的四氫呋喃(50ml)的溶液中。將所形成的懸浮液攪拌3小時(shí)，過濾并減壓濃縮。殘留物用己烷研磨并過濾得到為固體的小標(biāo)題化合物(4.52g)。
m.p.88-89℃
MS(APCI)250(M+H)+(游離堿)
1H NMR(DMSO)8.02(1H，m)；7.80(1H，m)；7.72(1H，m)；7.42(1H，t)；4.44(1H，bm)；2.70(3H，d)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、3-溴代-N-甲基-苯磺酰胺(0.240g，實(shí)施例19a))、2M碳酸鈉水溶液(0.55ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.020g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的甲醇(4ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮該混合物，將殘留物分配于乙醚和水之間。用10％碳酸氫鈉水溶液堿化其水層，用乙酸乙酯萃取該水溶液。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到泡沫狀物(0.0495g)。
MS(APCI)427.1(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，m)；8.39(1H，dt)；7.95(1H，d)；7.89(1H，dt)；7.72-7.60(4H，m)；7.47(1H，q)；7.30(1H，dd)；7.05(2H，d)；5.01(1H，d)；4.36(1H，m)；3.56(1H，m)；2.82(1H，m)；2.67(1H，m)；2.43(3H，d)；1.87(1H，m)；1.65(1H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例20
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
a)3-溴代-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽
于室溫下，將N-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.61g)滴加到3-溴代苯磺酰氯(3.61g)的乙醚(100ml)的溶液中。將所形成的懸浮液攪拌30分鐘，過濾得到為固體的小標(biāo)題化合物(4.48g)。
m.p.144-146℃
MS(APCI)333/335[M-HCl]+
1H NMR(DMSO)8.28(1H，bs)；7.99(1H，m)；7.93-7.84(2H，m)；7.60(1H，t)；3.3-2.9(8H，bm)；1.88(4H，bs)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、3-溴代-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽(0.355g，實(shí)施例20a))、2M碳酸鈉水溶液(0.55ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.020g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的甲醇(4ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌0.75小時(shí)。減壓濃縮該混合物，將殘留物分配于乙醚和水之間。用碳酸氫鈉水溶液堿化其水層，用乙酸乙酯萃取該水溶液。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到泡沫狀物(0.113g)。
MS(APCI)510.1(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，m)；8.39(1H，m)；8.00(1H，m)；7.86(1H，dt)；7.72(1H，m)；7.63(4H，m)；7.30(1H，dd)；7.05(2H，d)；5.01(1H，d)；4.36(1H，五重峰)；3.57(1H，m)；2.92(2H，t)；2.89(1H，m)；2.67(1H，m)；2.40(2H，t)；2.31(4H，m)；1.87(1H，m)；1.63(1H，m)；1.58(4H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例21
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-2-甲基-聯(lián)苯基-4-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、4-溴代-3-甲基芐腈(0.20g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.02g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制備。于100℃，在氮?dú)庀聦⒃摲磻?yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的甲醇(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌2小時(shí)。減壓濃縮該混合物，將殘留物分配于乙醚和水之間。用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和其水層，用二氯甲烷萃取該水溶液。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到油狀物(0.15g)。
MS(APCI)373(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.53(3H，m)；7.25(4H，m)；6.94(2H，d)；4.40(1H，m)；3.87(1H，m)；2.96(1H，m)；2.75(1H，m)；2.30(3H，s)；2.17(1H，br.s)；1.88(2H，m)；1.33(3H，d)。
實(shí)施例22
(1S，2R)-N-[2-氯代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺，草酸鹽
(3R，4S)-4-(4’-氨基-2’-氯代-聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，草酸鹽
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、4-溴代-3-氯代-N-乙酰苯胺(0.20g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.02g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于100℃，在氮?dú)庀聦⒃摲磻?yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向該殘留物的甲醇(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌16小時(shí)。減壓濃縮該混合物，將殘留物分配于乙醚和水之間。用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和其水層，用二氯甲烷萃取該水溶液。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到兩個(gè)產(chǎn)物，第一個(gè)為油狀物的標(biāo)題化合物(0.05g)，由其中制備為泡沫狀的草酸鹽(0.05g)；
MS(APCI)425(M+H)+
1H NMR(DMSO)10.16(1H，s)；8.47(1H，s)；8.41(1H，d)；7.88(1H，d)；7.68(1H，d)；7.49(1H，dd)；7.35-7.29(3H，m)；6.96(2H，d)；6.68(1H，dd)；4.32(1H，m)；3.56(1H，m)；2.82(1H，m)；2.66(1H，m)；2.07(3H，s)；1.86(1H，m)；1.66(1H，m)；1.25(3H，d)。
進(jìn)一步洗脫得到為油狀物的第二種化合物(3R，4S)-4-(4’-氨基-2’-氯代-聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.10g)，由其中制備固體草酸鹽(0.10g)。
m.p.142-145℃
MS(APCI)383(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.47(1H，d)；8.42(1H，dd)；7.70(1H，d)；7.35(1H，m)；7.22(2H，d)；7.00(1H，d)；6.91(2H，d)；6.68(1H，d)；6.55(1H，dd)；4.28(1H，m)；3.54(1H，m)；2.80(1H，m)；2.69(1H，m)；1.87(1H，m)；1.64(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例23. (1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2-二甲氨基乙基)酰胺
a)3-溴代-N-(2-二甲氨基-乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽
于室溫下，將N，N-二甲基乙二胺(1.76g)滴加到3-溴代苯磺酰氯(5.11g)的乙醚(100ml)的溶液中。將所形成的懸浮液攪拌30分鐘，過濾得到為固體的小標(biāo)題化合物(4.31g)。
m.p.154-156℃
MS(APCI)305/307[(M-HCl)+1]+
1H NMR(DMSO)8.32(1H，bs)；8.00(1H，m)；7.95-7.85(2H，m)；7.60(1H，t)；3.15(4H，s)；2.75(6H，s)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2-二甲氨基乙基)酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、3-溴代-N-(2-二甲氨基-乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽(0.331g，實(shí)施例23a))、2M碳酸鈉水溶液(0.723ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(1ml)中制備。于110℃，將該反應(yīng)物加熱6小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液并將殘留物溶于甲醇(10ml)中，加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。減壓濃縮該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為無色油狀物的標(biāo)題化合物(0.087g)。
MS(APCI)484(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.45(1H，d)；8.05(1H，t)；7.80(1H，dd)；7.75(1H，dd)；7.60-7.5(4H，m)；7.30-7.2(1H，m)；7.0(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.95-3.80(1H，m)；3.05-2.80(3H，m)；2.80-2.70(1H，m)；2.40-2.30(2H，m)；2.1(6H，s)；1.90-1.80(4H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例24
(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-基]-N-甲基乙酰胺
a)2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺
將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺4-鹽酸鹽(8.88g)、4-二甲氨基吡啶(5.67g)和2M甲胺的四氫呋喃(23ml)溶液加入到4-溴代苯乙酸(5.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。于室溫下攪拌該混合物過夜。用2M的鹽酸(3×100ml)洗滌該反應(yīng)混合物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。從1％的己烷的乙酸乙酯溶液中重結(jié)晶后得到為固體的小標(biāo)題化合物(4.74g)。
m.p.117-118℃
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.96(1H，s)；7.48(2H，d)；7.20(2H，d)；3.40(2H，s)；2.60(3H，d)。
b)(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-N-甲基乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺(0.244g，實(shí)施例24a))、2M碳酸鈉水溶液(0.265ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于110℃，將該反應(yīng)物加熱6小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液并將殘留物溶于甲醇(10ml)中，加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。減壓濃縮該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和該殘留物，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物，通過用飽和的草酸的乙醚溶液處理轉(zhuǎn)化為草酸鹽，得到為膠狀物的標(biāo)題化合物(0.123g)。
MS(APCI)405[(M+H)-草酸鹽]+
1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；7.95(1H，d)；7.70(1H，d)；7.50(4H，dt)；7.35(1H，dd)；7.30(2H，d)；7.0(2H，d)；4.35-4.30(1H，m)；3.55-3.50(1H，m)；3.45-3.40(2H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.70-2.60(1H，m)；2.55(3H，d)；1.85-1.80(1H，m)；1.70-1.55(1H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例25
(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺
a)2-(3-溴代苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例24a)所述由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺4-鹽酸鹽(2.15g)、4-二甲氨基吡啶(3.82g)、2M的二甲胺的四氫呋喃(10ml)溶液和3-溴代苯乙酸(2.15g)的二氯甲烷(100ml)溶液制備。于室溫下攪拌該混合物過夜。用2M的鹽酸(3×100ml)洗滌該反應(yīng)混合物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(2.89g)。
MS(APCI)242/244(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.45-7.35(2H，m)；7.20-7.15(2H，m)；3.65(2H，s)；3.05(3H，s)；2.95(3H，s)。
b)(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、2-(3-溴代苯基)-N，N-二甲基乙酰胺(0.234g，實(shí)施例25a))、2M碳酸鈉水溶液(0.241ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于110℃，將該反應(yīng)物加熱6小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液并將殘留物溶于甲醇(10ml)中，加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。減壓濃縮該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.144g)。
MS(APCI)419(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，d)；7.55(1H，d)；7.50(2H，d)；7.45(2H，d)；7.35(1H，t)；7.25-7.15(2H，m)；6.95(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.75(2H，s)；3.00(3H，s)；2.95(3H，s)；2.95-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.20(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例26
(4S，3R)-4-(4’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.25g，實(shí)施例11c))、4-溴代苯基甲基砜(0.19g)、2M碳酸鈉水溶液(0.641ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.016g)在乙醇(3ml)中，于90℃加熱4小時(shí)來制備。冷卻后，減壓濃縮該溶液。將殘留物分配于水和乙酸乙酯之間。減壓濃縮有機(jī)層。將殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫得到油狀物。向該油狀物的甲醇(5ml)溶液中加入濃鹽酸(1ml)。于室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。減壓濃縮該混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮得到固體(0.17g)。
MS(APCI)412(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.44(1H，d)；8.39(1H，dd)；7.95(2H，d)；7.88(2H，d)；7.69-7.61(3H，m)；7.32-7.29(1H，m)；7.04(2H，d)；5.01(1H，d)；4.38-4.35(1H，m)；3.57-3.55(1H，m)；3.24(3H，s)；2.81-2.67(2H，m)；1.94-1.79(1H，m)；1.72-1.57(1H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例27
(3R，4S)-4-[3’-(2-二甲氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)[2-(3-溴代苯基)乙基]二甲胺鹽酸鹽
于0℃，將甲硼烷的四氫呋喃溶液(1.0M，24.7ml)滴加到2-(3-溴代苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(1.5g，實(shí)施例25a))的四氫呋喃溶液中。一次性加料完成后，將該溶液于90℃回流20小時(shí)。將該溶液冷卻到室溫，用鹽酸(6M，10ml)酸化并再回流1小時(shí)。將該溶液冷卻到室溫并用乙醚萃取。將水層用10％氫氧化鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥萃取物，過濾并濃縮。通過用4M的氯化氫的二氧六環(huán)溶液處理將殘留物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到為吸濕性膠狀物的小標(biāo)題化合物(0.949g)。
MS(APCI)228/230[(M-HCl)+H]+
1H NMR(DMSO)7.63(1H，s)；7.55-7.45(1H，m)；7.35-7.25(2H，m)；3.28-3.24(2H，m)；3.05-3.00(2H，m)；2.84(6H，s)。
b)(3R，4S)-4-[3’-(2-二甲氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，實(shí)施例11))、[2-(3-溴代苯基)乙基]二甲胺鹽酸鹽(0.21g，實(shí)施例27a))、碳酸鈉水溶液(2M，0.82ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向殘留物在甲醇(5ml)的溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.07g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，d)；7.57-7.54(1H，m)；7.5(2H，d)；7.39-7.31(3H，m)；7.24-7.17(2H，m)；6.95(2H，d)；4.40-4.37(1H，m)；3.95-3.85(1H，m)；2.95-2.90(1H，m)；2.88-2.85(2H，m)；2.76-2.71(1H，m)；2.67-2.61(2H，m)；2.36(6H，s)；2.10(1H，br.s)；1.89-1.81(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例28
(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮草酸鹽
a)3-溴代苯基-1-嗎啉-4-基-乙酮
根據(jù)實(shí)施例24a)所述的方法，由1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺4-鹽酸鹽(0.764g)、4-二甲氨基吡啶(0.488g)、嗎啉(0.35ml)和3-溴代苯乙酸(0.43g)的二氯甲烷(10ml)溶液制備。于室溫下攪拌該混合物過夜。用2M的鹽酸(3×100ml)洗滌該反應(yīng)混合物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并濃縮。得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.550g)。
MS(APCI)242/244(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.40(2H，m)；7.17(2H，m)；3.75(2H，s)；3.65(4H，s)；3.53(2H，m)；3.45(2H，m)。
b)(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮草酸鹽
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))、3-溴代苯基-1-嗎啉-4-基-乙酮(0.234g，實(shí)施例28a))、2M碳酸鈉水溶液(0.241ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于110℃，將該反應(yīng)物加熱6小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液并將殘留物溶于甲醇(10ml)中，加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。減壓濃縮該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.144g)。
MS(APCI)419(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，d)；7.55(1H，d)；7.50(2H，d)；7.45(2H，d)；7.35(1H，t)；7.25-7.15(2H，m)；6.95(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.75(2H，s)；3.00(3H，s)；2.95(3H，s)；2.95-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.20(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例29
(3R，4S)-4-[4-(3’-(甲氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)[2-(3-溴代苯基)乙基]甲胺鹽酸鹽
于0℃，將甲硼烷的四氫呋喃溶液(1.0M，26.3ml)滴加到2-(3-溴代苯基)-N-甲基-乙酰胺(1.5g，實(shí)施例12a))的四氫呋喃溶液中。一次性加料完成后，將該溶液于90℃回流20小時(shí)。將該溶液冷卻到室溫，用鹽酸(6M，10ml)酸化并再回流1小時(shí)。將該溶液冷卻到室溫并用乙醚萃取。將水層用10％氫氧化鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥萃取物，過濾并濃縮。通過用4M的鹽酸的二氧六環(huán)溶液處理將殘留物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.727g)。
m.p.135-136℃
MS(APCI)214/216[(M-HCl)+H]+
1H NMR(DMSO)9.00(1H，s)；7.51(1H，s)；7.50-7.45(1H，m)；7.35-7.25(2H，m)；3.20-3.05(2H，m)；3.00-2.90(2H，m)；2.55(3H，s)。
b)(3R，4S)-4-[4-(3’-(甲氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，實(shí)施例11))、[2-(3-溴代苯基)乙基]甲胺鹽酸鹽(0.241g，實(shí)施例29a))、2M碳酸鈉水溶液(0.72ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于110℃，將該反應(yīng)物加熱6小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液并將殘留物溶于甲醇(10ml)中，加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該溶液攪拌18小時(shí)。減壓濃縮該混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘留物，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用含1％三乙胺的0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.14g)。
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.55(1H，dd)；7.50(2H，dd)；7.40-7.30(3H，m)；7.25-7.15(2H，m)；6.95(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.00(4H，s)；2.95-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.50(3H，s)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例30
(3R，4S)-4-[4’-(2-甲氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)[2-(4-溴代苯基)乙基]-N-甲胺鹽酸鹽
根據(jù)實(shí)施例29a)中所述的方法，由甲硼烷的四氫呋喃溶液(1.0M，35ml)、4-溴代苯乙酸甲酰胺(2.0g，實(shí)施例24a))在無水四氫呋喃(60ml)中制備，得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.45g)。
m.p.198-200℃
MS(APCI)214(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.43(2H，d)；7.12(2H，d)；3.25-3.09(4H，m)；2.72(3H，s)。
b)(3R，4S)-4-[4’-(2-甲氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由[2-(4-溴代苯基)乙基]-N-甲胺鹽酸鹽(0.214g，實(shí)施例30a))、乙醇(1ml)、甲苯(4ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，實(shí)施例11))和四(三苯膦)鈀(O)(0.02g)，于120℃加熱4小時(shí)來制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.081g)。
m.p.113-114℃
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，d)；8.38(1H，d)；7.62(1H，d)；7.51(4H，t)；7.32-7.23(3H，m)；6.97(2H，d)；4.98(1H，d)；4.31(1H，q)；3.54(1H，br.d)；2.89-2.73(1H，m)；2.71(4H，s)；2.69-2.53(1H，m)；2.30(3H，s)；1.91-1.79(1H，m)；1.72-1.59(1H，m)；1.23(3H，d)。
實(shí)施例31
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基-脲
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由3-溴代苯基脲(0.215g)、乙醇(1ml)、甲苯(4ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，實(shí)施例11))和四(三苯膦)鈀(O)(0.02g)，于120℃加熱4小時(shí)來制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.116g)。
m.p.75-76℃
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.58(1H，s)；8.43(2H，d)；7.64(2H，d)；7.48(2H，d)；7.32-7.23(3H，m)；7.11(1H，d)；6.98(2H，d)；5.87(2H，d)；5.00(1H，d)；3.56(1H，d)；3.49-3.34(1H，m)；2.87-2.76(1H，m)；2.71-2.60(1H，m)；1.92-1.82(1H，m)；1.72-1.63(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例32
(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇草酸鹽
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由3，4-二氯代-碘代苯(0.273g)、乙醇(2ml)、甲苯(5ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，實(shí)施例11))和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)，于120℃加熱4小時(shí)來制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到標(biāo)題化合物，通過用草酸的飽和乙醚溶液處理將其轉(zhuǎn)化為草酸鹽，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.229g)。
m.p.86-88℃
MS(APCI)402，404(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.46(1H，d)；8.44(1H，d)；7.87(1H，d)；7.70(1H，dt)；7.65-7.58(4H，m)；7.35(1H，dd)；7.0(2H，d)；4.35(1H，dq)；3.60-3.52(1H，m)；2.88-2.78(1H，m)；2.72-2.61(1H，m)；1.95-1.82(1H，m)；1.70-1.59(1H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例33
(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸
于室溫下，將(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(10g，實(shí)施例11)在甲醇(150ml)和2M鹽酸(25ml)中的溶液攪拌16小時(shí)。將該溶液濃縮得到酸性水溶液殘留物，將其用乙醚洗滌。用飽和碳酸氫鈉堿化水層，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到為泡沫狀的標(biāo)題化合物(6.97g)。
MS(APCI)302(M+H)+
1H NMR(DMSO/D2O)8.42(1H，s)；8.39(1H，s)；7.70-7.64(3H，m)；7.33(1H，dd)；6.85(2H，d)；4.32(1H，m)；3.53(1H，m)；2.79(1H，m)；2.66(1H，m)；1.84(1H，m)；1.65(1H，m)；1.21(3H，d)。
實(shí)施例34
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-3-甲基-聯(lián)苯基-4-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、4-溴代-2-甲基芐腈(0.301g)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)在乙醇(3ml)中制備。于90℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液并溶于乙醇中，再次濃縮(二次)。將殘留物用丙酮研磨，然后通過硅膠過濾。減壓濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并用正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到油狀物，真空放置24小時(shí)結(jié)晶。用乙醚研磨分離出為固體的標(biāo)題化合物(0.11g)。
m.p.93.5-94.5℃
MS(APCI)373.2(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，m)；8.38(1H，m)；7.79(1H，d)；7.34(1H，s)；7.68-7.60(4H，m)；7.31(1H，m)；7.02(2H，d)；5.01(1H，d)；4.36(1H，m)；3.55(1H，m)；2.80(1H，m)；2.65(1H，m)；2.53(3H，s)；1.86(1H，m)；1.64(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例35
(1S，2R)-4-氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3--磺酰胺和(1S，2S)-4-氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
a)5-溴代-2-氟代苯磺酰胺
將5-溴代-2-氟代硝基苯(11g)、鐵(20g)和氯化銨(20g)在乙醇(200ml)和水(150ml)中的混合物回流1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，過濾并濃縮到200ml。用乙醚萃取濾液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。將該殘留物加入濃鹽酸(20ml)中并冷卻到-5℃。以維持其溫度低于0℃的速度滴加亞硝酸鈉(3.88g)在水(6ml)中的飽和溶液。加入氯化鎂(8g)(注意放熱)在攪拌下，于室溫下將所得到的混合物加入到含氯化銅(2.75g)的二氧化硫的乙酸(40ml)和甲苯(20ml)的飽和溶液中。將該混合物攪拌60分鐘，傾入水中并用甲苯萃取。用水、稀的碳酸氫鈉洗滌合并的甲苯萃取物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。將該殘留物溶于四氫呋喃(50ml)中并加入氨水(0.880，10ml)。將得到的混合物攪拌30分鐘并濃縮得到含水的殘留物，將其分配于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取含水的殘留物，用無水硫酸鎂干燥合并的萃取物并濃縮。用1∶4乙醚∶己烷研磨該殘留物得到為固體的小標(biāo)題化合物(6.37g)。
m.p.153-154℃
MS(APCI)254(M-H)-
1H NMR(CDCl3)8.05(1H，dd)；7.71-7.66(1H，m)；7.13(1H，dd)；5.11(2H，s)。
b)(1S，2R)-4-氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-磺酰胺和(1S，2S)-4-氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由5-溴代-2-氟代苯磺酰胺(0.191g，實(shí)施例34a))、乙醇(2ml)、甲苯(5ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)、(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11))和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)于80℃加熱2小時(shí)制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為泡沫狀物的次要的非對(duì)映體(1S，2S)-4-氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺，進(jìn)一步洗脫得到主要產(chǎn)物(1S，2R)-4-氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-磺酰胺(0.15g)。
(1S，2S)-4-氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.43(1H，d)；8.37(1H，dd)；7.94(1H，dd)；7.897.85(1H，m)；7.71(2H，s)；7.64-7.61(1H，m)；7.56(2H，d)；7.50-7.44(1H，m)；7.30-7.26(1H，m)；7.04(2H，d)；4.97(1H，d)；4.43-4.40(1H，m)；3.60-3.50(1H，m)；2.85-2.58(2H，m)；1.82-1.60(2H，m)；1.21(3H，d)。
(1S，2R)-4-氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-磺酰胺
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.46(1H，d)；8.43(1H，d)；8.04(1H，dd)；7.71-7.68(1H，m)；7.54(1H，dt)；7.55(2H，d)；7.28-7.21(2H，m)；6.95(2H，d)；5.32(2H，s)；4.40-4.30(1H，m)；3.87-3.83(1H，m)；2.98-2.93(1H，m)；2.79-2.70(1H，m)；2.34(1H，br)；1.92-1.80(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例36
(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈
根據(jù)實(shí)施例12中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.4g，實(shí)施例33)、3-氰基-4-氟代溴代苯(0.399g)、乙醇(10ml)、2M碳酸鈉水溶液(1.66ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.3g)于80℃加熱3小時(shí)來制備。后處理后，用正相HPLC純化殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.24g)。
m.p.108-109℃
MS(APCI)377(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.55(1H，s)；8.45(1H，d)；7.75-7.70(2H，m)；7.60-7.50(1H，m)；7.45-7.40(2H，m)；7.25-7.20(2H，m)；6.95(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.00-2.90(1H，m)；2.80-2.70(1H，m)；2.15(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例37
(1S，2R)-2，5-二氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺
a)4-溴代-2，5-二氟代苯磺酰胺
于室溫下，將氫氧化銨(5ml)加入到2，5-二氟-4-溴代苯基磺酰氯(4.3g)的四氫呋喃(20ml)的溶液中(注意放熱)，攪拌10分鐘。將該反應(yīng)物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并過濾。將該濾液蒸發(fā)，用20％乙醚的異己烷溶液研磨該殘留物得到為固體的小標(biāo)題化合物(4.3g)。
m.p.161-163℃
MS(EI)271/273(M+)
1H NMR(CDCl3)7.69(1H，t)；7.50(1H，dd)；5.17(2H，s)。
b)(1S，2R)-2，5-二氟-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.2g，實(shí)施例33)、4-溴代-2，5-二氟代苯磺酰胺(0.19g，實(shí)施例37a))、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.7ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)于80℃加熱3小時(shí)。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.11g)。
MS(APCI)449(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，d)；7.69(1H，dd)；7.54(1H，dd)；7.48(2H，dd)；7.31-7.02(2H，m)；6.97(2H，dd)；5.16(2H，s)；4.44-4.39(1H，m)；3.88-3.85(1H，m)；2.99-2.92(1H，m)；2.80-2.74(1H，m)；2.12(1H，d)；1.92-1.80(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例38
(1S，2R)-3-氯代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，實(shí)施例33)、4-溴代-2-氯代芐腈(0.288g)、2M碳酸鈉水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.075g)在乙醇(5ml)中于90℃加熱4小時(shí)制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.18g)。
MS(APCI)393(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.69-7.67(2H，m)；7.56-7.54(1H，m)；7.54-7.52(1H，m)；7.51(2H，d)；7.49-7.22(1H，m)；6.98(2H，d)；4.41-4.39(1H，m)；3.86-3.85(1H，m)；2.95-2.94(1H，m)；2.76-2.73(1H，m)；2.25-2.24(1H，m)；1.89-1.84(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例40
(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺
a)(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺
將(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.25g，實(shí)施例10)、N，N-二甲基丙烯酰胺(0.64g)、三-鄰甲苯基膦(0.04g)、三乙胺(2ml)和乙酸鈀(0.01g)加入到乙腈(10ml)中，于70℃，在一個(gè)密封管中加熱該混合物16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后減壓濃縮。將其殘留物用硅膠柱快速層析純化，用20％丙酮的異己烷溶液、然后50％丙酮的異己烷溶液，最后用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(0.27g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)；8.46(1H，d)；7.84(1H，s)；7.80(1H，d)；7.75(1H，s)；7.66(2H，d)；7.56(1H，d)；7.25-7.20(1H，m)；7.14(2H，d)；6.96(1H，d)；4.55-4.47(1H，m)；3.94-3.88(1H，m)；3.21(3H，s)；3.09(3H，s)；3.02-2.92(1H，m)；2.80-2.70(1H，m)；1.93-1.85(2H，m)；1.36(3H，d)。
b)(2S，3R)-3-[6-(3-羥基)-5-吡啶-3-基戊-2-基氧基)萘-2-基]-丙酸二甲胺
將10％鈀炭(0.1g)在乙醇(20ml)中的淤漿加入到(2S，3R)-3-[6-(3-羥基-5-吡啶-3-基戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸二甲基酰胺(0.27g，實(shí)施例40a)的乙醇(30ml)溶液中，在1.5個(gè)大氣壓下將該混合物氫化2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑并用乙醇(2×50ml)洗滌濾餅。減壓濃縮合并的濾液和洗液，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.11g)。
MS(APCI)407(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，d)；7.69(1H，d)；7.63(1H，d)；7.59-7.55(2H，m)；7.33(1H，dd)；7.24-7.22(1H，m)；7.11-7.09(2H，m)；4.52-4.45(1H，m)；3.97-3.90(1H，m)；3.10(1H，t)；2.94(6H，d)；2.76-2.66(4H，m)；2.35-2.15(2H，m)；1.95-1.85(2H，m)；1.34(3H，d)。
實(shí)施例41
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-N-磺酰胺基-N’-異丙基-脲
a)N-[(甲氨基)羰基]，3-溴代苯磺酰胺
將異丙基異氰酸酯(0.6ml)加入到3-溴代苯磺酰胺(1.18g)和氯化銅(I)(0.025g)的無水二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中。將所形成的溶液攪拌20小時(shí)并傾入2N鹽酸溶液(50ml)中，過濾所形成的沉淀。將所形成的固體溶于二氯甲烷(40ml)中，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用己烷研磨殘留物并過濾得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.34g)。
m.p.136.5-137℃
MS(APCI)321，323(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.18(1H，br)；8.04(1H，t)；7.82(1H，dt)；7.76(1H，dt)；7.42(1H，t)；6.38(1H，d)；4.01-3.88(1H，m)；1.18(6H，d)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-N-磺酰胺基-N’-異丙基-脲
根據(jù)實(shí)施例4e)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.20g，實(shí)施例11)、N-[(甲氨基)羰基]，3-溴代苯磺酰胺(0.28g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.05g)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。于120℃，將該反應(yīng)物加熱4小時(shí)。冷卻后，加入2M鹽酸(10ml)和甲醇。將該混合物攪拌30分鐘，然后用乙醚(30ml)萃取。將殘留的含水相調(diào)節(jié)到pH7，并用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。將殘留物溶于四氫呋喃(20ml)中，加入氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液(1M，10ml)。將該溶液攪拌18小時(shí)并減壓濃縮。將其殘留物分配于pH7的緩中液和乙酸乙酯之間。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并減壓濃縮。用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到膠狀物(0.07g)。將其用異己烷∶乙醚(9∶1)研磨得到固體。
MS(APCI)498(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.39(1H，d)；8.07(1H，s)；7.87(1H，d)；7.79(1H，d)；7.7-7.5(4H，m)；7.35-7.25(1H，m)；7.05(2H，d)；6.33(1H，br.s)；5.05-4.95(1H，m)；4.4-4.3(1H，m)；3.7-3.5(2H，m)；2.9-2.55(3H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.8-1.55(1H，m)；1.25(3H，d)；0.98(6H，d)。
實(shí)施例42
(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-萘-2-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮，草酸鹽
a)1-嗎啉-4-基-丙酮
于-30℃，將丙烯酰氯(8g)、嗎啉(7.7g)和三乙胺(8.94g)加入到四氫呋喃(100ml)中。攪拌該反應(yīng)混合物并將其緩慢冷卻至室溫過夜。過濾除去沉淀出的三乙胺鹽酸鹽，減壓濃縮濾液。將如此得到的殘留物在異己烷∶乙醚的1∶1的混合物(500ml)中攪拌以便沉淀出更多的三乙胺鹽酸鹽。過濾除去該鹽并減壓濃縮其濾液得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(11g)。
GC/MS 141(M)+
NMR(CDCl3)6.55(1H，dd)；632(1H，dd)；5.72(1H，dd)；3.70(8H，br.s)。
b)(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-萘-2-基]-1-嗎啉-4-基-丙酮
根據(jù)實(shí)施例40a)中所述的方法，由(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.60g，實(shí)施例10)、1-嗎啉-4-基-丙酮(1.09g，實(shí)施例42a))、乙酸鈀(0.03g)、三-鄰甲苯基膦(0.09g)和三乙胺(2ml)在乙腈(10ml)中制備。后處理后，粗品經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用20％丙酮的異己烷溶液、然后50％丙酮的異己烷溶液，最后用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到為泡沫狀物的小標(biāo)題化合物(0.52g)。
MS(APCI)447(M+H)+
NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.85(1H，d)；7.79(1H，d)；7.72(1H，d)；7.66(1H，s)；7.64(1H，dd)；7.56(1H，dd)；7.26-7.20(1H，m)；7.15(1H，dd)；7.12(1H，dd)；6.91(1H，d)；4.53-4.49(1H，m)；3.91(1H，br.s)；3.74(8H，br.s)；2.99-2.92(1H，m)；2.80-2.73(1H，m)；2.30(1H，br.s)；1.93-1.85(2H，m)；1.36(3H，d)。
c)(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮，草酸鹽
根據(jù)實(shí)施例40b)中所述的方法，由(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-1-嗎啉-4-基-丙酮(0.52g，實(shí)施例42b))、10％鈀炭(0.2g)和乙醇(50ml)制備。后處理后，粗品經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到油狀物(0.5g)。用草酸的乙醚溶液處理部分該物質(zhì)(0.15g)得到為固體的標(biāo)題化合物(0.14g)。
m.p.156-159℃
MS(APCI)449(M+H)+
NMR(DMSO)8.47(1H，d)；8.41(1H，dd)；7.72-7.67(3H，m)；7.62(1H，s)；7.36-7.32(2H，m)；7.24(1H，d)；7.11(1H，dd)；4.45-4.39(1H，m)；3.62-3.56(1H，m)；3.50-3.37(8H，m)；2.93(2H，t)；2.83-2.79(1H，m)；2.73-2.69(3H，m)；1.92-1.88(1H，m)；1.71-1.66(1H，m)；1.28(3H，d)。
實(shí)施例43
(3R，4S)-4-[6-(3-嗎啉-4-基-丙基)萘-2-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，草酸鹽
將乙硼烷(10ml，1.0M四氫呋喃溶液)冷卻到0℃并在氮?dú)庀聰嚢?。?5分鐘向其中滴加(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮，草酸鹽(0.35g，實(shí)施例42c))的四氫呋喃(10ml)溶液。將所形成的無色溶液升到回流溫度，并在回流下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻到室溫，并用6M鹽酸(2ml)酸化，于回流下加熱0.5小時(shí)。將該溶液冷卻并分配于乙醚和水之間。用2M氫氧化鈉堿化該水層，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌該乙酸乙酯層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用含2％三乙胺和1％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為油狀物的游離堿標(biāo)題化合物(0.25g)。將其用草酸的乙醚溶液處理得到為固體的標(biāo)題化合物(0.15g)。
MS(APCI)435(M+H)+
NMR(DMSO)8.44(1H，d)；8.38(1H，dd)；7.73(2H，d)；7.64(2H，dd)；7.35-7.26(3H，m)；7.12(1H，dd)；4.43-4.39(1H，m)；3.78(4H，br.s)；3.60-3.58(1H，m)；3.42-3.35(2H，m)；3.13(4H，br.s)；3.02(1H，t)；2.82-2.66(3H，m)；2.09-1.95(2H，m)；1.95-1.82(1H，m)；1.76-1.62(1H，m)；1.28(3H，d)。
實(shí)施例44
(3R，4S)-4-[6-(3-甲氨基丙基)萘-2-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，草酸鹽
根據(jù)實(shí)施例43中所述的方法，由(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N-甲基丙酰胺(0.12g，實(shí)施例85c))和乙硼烷(10ml，1.0M四氫呋喃溶液)在四氫呋喃(30ml)中制備。后處理后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，用草酸的乙醚溶液處理該殘留物得到為吸濕性固體的標(biāo)題化合物(0.017g)。
MS(APCI)379(M+H)+
NMR(DMSO)8.67(1H，br.s)；8.44(1H，d)；8.38(1H，dd)；7.73(2H，dd)；7.63(2H，m)；7.33-7.26(3H，m)；7.12(1H，dd)；4.43-4.40(1H，m)；3.62-3.57(1H，m)；2.95-2.60(6H，m)；2.54(3H，s)；2.00-1.85(3H，m)；1.72-1.63(1H，m)；1.28(3H，d)。
實(shí)施例45
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-異丙基-4-吡啶-3-基-丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由3-氰基苯硼酸(0.40g)、(3S，4R)-3-(4-溴代苯氧基)-2-甲基-6-(3-吡啶基)己-4-醇(0.90g，實(shí)施例61d))、2M碳酸鈉水溶液(2.72ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.160g)在乙醇(4ml)中制備。于90℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，將該溶液傾入水中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。減壓濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為膠狀物的標(biāo)題化合物(0.54g)。
MS(APCI)387(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.35(2H，s)；8.07(1H，s)；7.95(1H，d)；7.75(1H，d)；7.69-7.5(4H，m)；7.25(1H，t)；7.1(2H，d)；5.0(1H，d)；4.2.4.12(1H，m)；3.7-3.6(1H，m)；2.85-2.72(1H，m)；2.7-2.65(1H，m)；2.2-2.05(1H，m)；1.85-1.55(2H，m)；0.9(6H，dd)。
實(shí)施例46
(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)聯(lián)苯-4-基氧基]戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.190g，實(shí)施例33)、1-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]吡咯烷(0.27g)、2M碳酸鈉水溶液(0.75ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)在乙醇(2ml)中制備。于90℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液，用乙醇溶解并再次濃縮(二次)。將殘留物用丙酮研磨，然后通過硅膠過濾。減壓濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到油狀物，高真空下24小時(shí)使其結(jié)晶。用乙醚研磨分離出泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.194g)。
MS(APCI)447.2(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.46(4H，d)；7.22(1H，dd)；6.98(2H，d)；6.92(2H，d)；4.37(1H，dt)；4.15(2H，t)；3.88-3.85(1H，m)；2.83(3H，t)；2.78-2.67(1H，m)；2.73-2.63(4H，m)；2.2(1H，br)；1.89-1.80(6H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例47
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)聯(lián)苯基-3-腈
a)5-溴代-2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)芐腈
于70℃，將5-溴代-2-氟代芐腈(1.0g)和4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.65g)在乙腈(5ml)中混合4小時(shí)，冷卻并傾入碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化該殘留物，用2.5％含1％三乙胺的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(0.77g)。
MS(APCI)310，312(M+H)+
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)聯(lián)苯基-3-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.190g，實(shí)施例33)、5-溴代-2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)芐腈(0.31g，實(shí)施例47a))、2M碳酸鈉水溶液(0.75ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)在乙醇(2ml)中制備。于90℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液，用乙醇溶解并再次濃縮(二次)。將殘留物用丙酮研磨，然后通過硅膠過濾。減壓濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到油狀物，高真空下24小時(shí)使其結(jié)晶。用乙醚研磨分離出泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.19g)。
MS(APCI)487.2(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.60-7.54(3H，m)；7.40(2H，dd)；7.24-7.22(1H，dd)；6.93(2H，dd)；6.70(1H，d)；5.40(1H，t)；4.38-4.35(1H，m)；3.87-3.83(1H，m)；3.76(4H，dd)；3.27(2H，q)；2.95-2.90(1H，m)；2.80-2.75(1H，m)；2.70(2H，t)；2.54-2.49(4H，m)；2.20(1H，d)；1.89-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例48
(3R，4S)-4-(3’-甲磺?；?lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
a)1-溴代-3-甲磺?；?br> 將3-溴代硫代苯甲醚溶于甲醇(20ml)中，冷卻到0℃(冰/水浴)。向其中加入Oxone(9.22g)的水(30ml)溶液，于室溫下，將所形成的渾濁的淤漿攪拌3小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。用鹽水洗滌合并的二氯甲烷組分，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓除去溶劑得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.02g)。
m.p.63-64℃
GC/MS 236/238(M)+
1H NMR(CDCl3)8.10(1H，s)；7.89(1H，dd)；7.80(1H，dd)；7.47(1H，t)；3.08(3H，s)。
b)(2S，3R)-2-[4-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯基氧基]-5-(吡啶-3-基)-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.2g，實(shí)施例11))、1-溴代-3-甲磺?；?0.23g，實(shí)施例48a))、乙醇(2ml)、甲苯(5ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)在回流下加熱4小時(shí)制備。冷卻后，減壓濃縮該溶液。向殘留物在甲醇(5ml)的溶液中加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下將該懸浮液攪拌1小時(shí)。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.17g)。
MS(APCI)412(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，br.s)；8.47(1H，br.s)；8.11(1H，t)；7.89-7.80(2H，m)；7.63(1H，d)；7.59-7.52(3H，m)；7.26-7.21(1H，m)；6.98(2H，dd)；4.43-4.39(1H，m)；3.92-3.83(1H，m)；3.09(3H，s)；2.96(1H，m)；2.77-2.70(1H，m)；2.25(1H，br.s)；1.90-1.82(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例49
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、3-溴代-2-苯甲酰胺(0.20g)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.020g)，于90℃在乙醇(3ml)中加熱2小時(shí)制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.107g)。
m.p.74-76℃
MS(APCI)377(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；8.11(2H，s)；7.80(1H，d)；7.75(1H，d)；7.64(3H，d)；7.50(1H，t)；7.42(1H，s)；7.30(1H，t)；7.02(2H，d)；5.31(1H，d)；5.02(1H，t)；3.57(1H，bs)；2.85-2.79(1H，m)；2.70-2.62(1H，m)；1.89-1.85(1H，m)；1.70-1.65(1H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例50
(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-聯(lián)苯-3-基氧基]-乙酰胺
a)2-(3-溴代苯氧基)-乙酰胺
于室溫下，將2-氯代乙酰胺(5.6g)、3-溴代苯酚(10g)、碳酸鉀(8.3g)和碘化鉀(1g)在乙腈中的混合物攪拌72小時(shí)，過濾形成的混合物，用乙酸乙酯、然后水洗滌該固體。從沸騰的乙醇∶水(8∶2)中重結(jié)晶所述干燥的固體得到為固體的小標(biāo)題化合物(13.8g)。
m.p.96-98℃
MS(APCI)228(M-H)+
1H NMR(DMSO)7.55(1H，br.s)；7.4(1H，br.s)；7.25(1H，t)；7.13-7.18(2H，m)；6.96(1H，dd)；4.45(2H，s)。
b)(2S，3R)-3-{4-[3-羥基-5-(3-吡啶基)戊-2-基氧基]苯基}苯氧基乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、2-(3-溴代苯氧基)乙酰胺(0.230g)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)在乙醇(3ml)中制備。于90℃，將該反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液，用乙醇溶解并再次濃縮(二次)。將殘留物用丙酮研磨，然后通過硅膠過濾。減壓濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到無色固體，從沸騰的乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)中重結(jié)晶得到為無色固體的標(biāo)題化合物(0.138g)。
m.p.120-122℃
MS(APCI)407(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.15(1H，s)；8.46(1H，d)；7.56(1H，d)；7.49(2H，d)；7.37(1H，t)；7.3-7.19(2H，m)；7.1(1H，s)；6.95(2H，d)；6.86(1H，dd)；6.58(1H，br.s)；5.69(1H，br.s)；4.56(2H，s)；4.45-4.35(1H，m)；3.9-3.85(1H，m)；3.0-2.9(1H，m)；2.8-2.7(1H，m)；2.26(1H，br.s)；1.9-1.8(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例51
(2S，3R)-1-吡啶-3-基-4-(2’-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、2-溴代(三氟甲氧基)苯(0.26g)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)在乙醇(3ml)中制備。于80℃，將該反應(yīng)混合物在密封管制瓶中加熱2小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液，用丙酮溶解并經(jīng)小的硅膠塞柱過濾。減壓濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到油狀物(0.145g)。
MS(APCI)418(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.56(1H，dd)；7.43-7.30(6H，m)；7.25-7.20(1H，m)；6.93(2H，d)；4.45-4.35(1H，m)；3.93-3.85(1H，m)；3.0-2.9(1H，m)；2.8-2.7(1H，m)；2.20(1H，br.s)；1.95-1.8(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例52
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-6-甲氧基聯(lián)苯-3-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，實(shí)施例33)、3-溴代-4-甲氧基芐腈(0.20g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)，于90℃加熱4小時(shí)在甲苯(5ml)和乙醇(2ml)中制備。后處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.17g)。
MS(APCI)389/390(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)；8.46(1H，d)；7.60(1H，d)；7.56(2H，m)；7.40(2H，d)；7.23(1H，dd)；7.00(1H，d)；6.93(2H，d)；4.39(1H，m)；3.87(4H，m)；2.95(1H，m)；2.74(1H，m)；2.29(1H，br.s)；1.86(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例53
(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-甲氧基-5’-甲基聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，實(shí)施例33)、5-溴代-2-氯代-4-甲氧基甲苯(0.12g)、2M碳酸鈉水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.014g)，于90℃加熱4小時(shí)在乙醇(5ml)中制備。后處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.13g)。
MS(APCI)412(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.45(1H，dd)；7.57-7.54(1H，m)；7.46(2H，d)；7.24-7.21(1H，m)；7.12(1H，s)；6.95(1H，s)；6.90(2H，d)；4.38-4.36(1H，m)；3.87-3.85(1H，m)；3.78(3H，s)；2.98-2.91(1H，m)；2.77-2.69(1H，m)；2.33(3H，s)；2.19(1H，d)；1.87-1.81(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例54
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、3-溴代-N-甲基苯甲酰胺(J.Org.Chem.；1963，28，3147-3149)(0.214g)、2M碳酸鈉水溶液(0.25ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.05g)在乙醇(3ml)中制備。于80℃，將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。將殘留物用丙酮研磨，然后通過硅膠過濾。減壓濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并用正相HPLC純化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。該產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析進(jìn)一步純化，用乙酸乙酯洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.12g)。
m.p.54-55℃
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.96-7.95(1H，m)；7.65(2H，dd)；7.57-7.51(3H，m)；7.46(1H，t)；7.24-7.21(1H，m)；6.95(2H，dd)；6.26(1H，br)；4.40-4.38(1H，m)；3.88-3.85(1H，m)；3.05(3H，d)；2.95-2.92(1H，m)；2.78-2.72(1H，m)；2.32(1H，d)；1.89-1.83(2H，m)；1.32(3H，d)。實(shí)施例55(1S，2R)-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]乙酸
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.6g，實(shí)施例33)、4-溴代苯乙酸(0.624g)、2M碳酸鈉水溶液(2.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.5g)在乙醇(15ml)中制備。于100℃，將該反應(yīng)混合物加熱3小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。將水加入該殘留物中，然后用乙醚洗滌。將該水層中和至pH7.11，過濾該固體，用乙醚洗滌得到為固體的標(biāo)題化合物(0.431g)。
m.p.196-197℃
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.45(1H，d)；8.40(1H，d)；7.63(1H，dt)；7.55-7.52(4H，m)；7.31-7.28(3H，m)；6.99(2H，dd)；5.0(1H，bs)；4.33-4.30(1H，m)；3.58-3.37(3H，m)；2.80-2.77(1H，m)；2.67-2.63(1H，m)；1.88-1.85(1H，m)；1.66-1.62(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例56
(1S，2R)-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基]乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，實(shí)施例33)、2-溴代-4-(三氟甲基)乙酰苯胺(0.28g)、2M碳酸鈉水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.014g)，在回流下加熱2小時(shí)在乙醇(5ml)中制備。后處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用0-5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.16g)。
m.p.44-47℃
MS(APCI)459(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.47(1H，d)；8.44(1H，dd)；7.60-7.56(2H，m)；7.45-7.41(2H，m)；7.29-7.21(3H，m)；6.99(2H，d)；4.40-4.39(1H，m)；3.90-3.86(1H，m)；2.98-2.81(1H，m)；2.78-2.71(1H，m)；2.64(1H，br.s)；2.06(3H，s)；1.89-1.87(3H，m)；1.35(3H，d)。
實(shí)施例57
(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-2-基]-N-甲基乙酰胺
a)2-(2-溴代-苯基)-N-甲基乙酰胺
向2-溴代苯基乙酸(2.15g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入甲胺(2M的四氫呋喃溶液，6ml)、4-二甲氨基吡啶(1.32g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞酰胺鹽酸鹽(2.055g)。于室溫下，將該混合物攪拌16小時(shí)，然后，用2M氯化氫水溶液洗滌有機(jī)部分，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾。濃縮濾液得到固體(2.04g)。
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR(CDCl3)7.60(1H，d)；7.33(2H，m)；7.17(1H，t)；5.40(1H，s)；3.72(2H，s)；2.79(3H，d)。
b)(2S，3R)-5-(3-吡啶基)-2-[4-(2(2-N-甲基乙酰胺)苯基)苯氧基]戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、2-(2-溴代苯基)-N-甲基乙酰胺(0.228g)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)，于90℃下加熱90分鐘在乙醇(3ml)中制備。冷卻后，濃縮該溶液并與乙醇共沸兩次以上。用丙酮研磨該殘留物，通過硅膠過濾。濃縮濾液，溶于二氯甲烷中，經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到固體(0.055g)。
m.p.85-86℃
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.45(2H，d)；7.58(1H，d)；7.34-7.15(7H，m)；6.95(2H，d)；5.37(1H，s)；4.35(1H，t)；3.84(1H，t)；3.54(2H，s)；2.93(1H，m)；2.76(4H，m)；1.87(3H，m)；1.33(3H，d)。
實(shí)施例58
(1S，2R)-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基聯(lián)苯-4-基]乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、4-溴代-3-甲基乙酰苯胺(0.228g)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.020g)，在90℃下加熱2小時(shí)在乙醇(3ml)中制備。后處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，然后經(jīng)反相HPLC純化，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸銨的水溶液洗脫得到油狀的標(biāo)題化合物(0.041g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(DMSO)9.9(1H，s)；8.45(1H，br.s)；8.39(1H，br.s)；7.64(1H，d)；7.46-7.43(2H，m)；7.32-7.29(1H，t)；7.19(2H，d)；7.08(1H，d)；6.94(2H，d)；5.01(1H，d)；4.30(1H，t)；3.60-3.52(1H，m)；2.85-2.79(1H，m)；2.71-2.63(1H，m)；2.20(3H，s)；2.05(3H，s)；1.89-1.85(1H，m)；1.71-1.66(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例59
(1S，2R)-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]甲磺酰胺
a)3-溴代甲磺酰苯胺
將三乙胺(0.6ml)加入3-溴代苯胺(0.5ml)在二氯甲烷(10ml)的攪拌溶液中。于室溫下，將該混合物攪拌15分鐘，然后滴加甲磺酰氯(0.36ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。加入水，用二氯甲烷萃取該產(chǎn)物。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷、然后用甲醇洗脫，得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.662g)。
m.p.109℃
1H NMR(DMSO)9.99(1H，br.s)；7.37(1H，s)；7.31-7.26(2H，m)；7.24-7.15(1H，m)；3.04(3H，s)。
b)(1S，2R)-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]甲磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、3-溴代甲磺酰苯胺(0.250g)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.020g)于90℃加熱2小時(shí)在乙醇(3ml)中制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，然后經(jīng)反相HPLC純化，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸銨的水溶液洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.060g)。
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(DMSO)9.82(1H，br.s)；8.45(1H，s)；8.40(1H，d)；7.64(1H，d)；7.50(2H，d)；7.41-7.31(4H，m)；7.14(1H，d)；7.01(2H，d)；5.01(1H，d)；4.37-4.31(1H，m)；3.61-3.52(1H，m)；3.02(3H，s)；2.87-2.78(1H，m)；2.70-2.62(1H，m)；1.91-1.82(1H，m)；1.71-1.62(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例60
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.30g，實(shí)施例33)、4-溴代苯磺酰胺(0.26g)、乙醇(6ml)、2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)于90℃加熱6小時(shí)制備。后處理后，用硅膠柱層析純化其殘留物，用5∶95甲醇∶乙酸乙酯洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.04g)。
m.p.222-223℃
MS(APCI)413/414(M-H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，s)；8.39(1H，d)；7.81(4H，q)；7.64(2H，d)；7.36(2H，br.s)；7.30(1H，dd)；7.04(2H，d)；5.01(1H，d)；4.36(1H，m)；3.55(1H，m)；2.82(1H，m)；2.65(1H，m)；1.88(1H，m)；1.66(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例61
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-異丙基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
a)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯
用30分鐘，將偶氮二甲酸二乙酯(17.5ml)的干燥甲苯(60ml)中的溶液滴加到三苯基膦(34g)、(R)-2-羥基-3-甲基丁酸甲酯(17g，J.Am.Chem.Soc.，(1990)，112，21，7659)和4-溴代苯酚(24g)的干燥甲苯(180ml)的冷卻、攪拌的溶液中。將所形成的溶液于室溫下攪拌30分鐘，然后減壓濃縮到原體積的一半。加入異己烷(700ml)的混合物，于室溫下將該混合物攪拌20分鐘。過濾該溶液以便除去三苯基膦氧化物，減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷∶二氯甲烷(1∶4)，然后用(2∶3)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(28g)。
1H NMR(CDCl3)7.36(2H，d)；6.76(2H，d)；4.33(1H，d)；3.74(3H，s)；2.35-2.2(1H，m)；1.06(6H，t)。
b)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-甲基-1-丁醇
用3天，在冷卻下分三份將硼氫化鈉(11.8g)加入(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-甲基丁酸甲酯(27.7g)的乙醇(400ml)的攪拌的溶液中。減壓濃縮該反應(yīng)物，將殘留物分配于2M鹽酸(400ml)和乙醚之間。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶異己烷(1∶1)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(13.7g)。
1H NMR(CDCl3)7.37(2H，d)；6.82(2H，d)；4.15-4.05(1H，m)；3.85-3.75(2H，m)；2.15-2.0(1H，m)；0.99(3H，d)；0.96(3H，d)。
c)(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-(吡啶-3-基)-己-1-炔-3-醇
于-70℃將草酰氯(6.0ml)滴加到二甲基亞砜(7.5ml)的干燥二氯甲烷(300ml)的溶液中。將所形成的溶液攪拌15分鐘，然后于-70℃滴加(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-3-甲基-1-丁醇(13g)的干燥二氯甲烷(100ml)的溶液。將該混合物再攪拌15分鐘，然后加入三乙胺(45ml)。攪拌下將該混合物溫?zé)嶂?0℃。將該混合物用異己烷(600ml)稀釋，攪拌10分鐘，過濾并減壓濃縮。將殘留物溶于異己烷(500ml)和乙醚(50ml)，然后再過濾并減壓濃縮。將殘留物溶于干燥的四氫呋喃(100ml)中并在-78℃下加至1-鋰-2-吡啶-3-基乙炔[通過于-78℃、攪拌下，用15分鐘加入正丁基鋰(2.5M己烷溶液，30ml)至吡啶-3-基乙炔(8.0g)(J.Amer.Chem.Soc.1935，57，1284)的四氫呋喃(150ml)溶液中制備]的溶液中。用30分鐘，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，傾至飽和的氯化銨的水溶液(200ml)中。分層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。將殘留物(20g)經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物，為3∶1的非對(duì)映體的混合物(15.9g)。
MS(APCI)360，362(M+H)+
d)(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-(吡啶-3-基)-3-己醇
將(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-(吡啶-3-基)-己-1-炔-3-醇(13.6g)溶于乙酸乙酯(350ml)中，使用10％銠炭(2.1g)作為催化劑，在3個(gè)大氣壓下將其氫化6天。在此期間，更換該催化劑和溶劑5次。通過硅藻土過濾該混合物，減壓濃縮濾液得到殘留物。將該混合物經(jīng)HPLC純化，用二氯甲烷2-丙醇(97∶3)洗脫得到含有還原和未還原的混合組分(6.0g)以及純品(3S，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-吡啶-3-基-3-己醇(1.73g)和純品(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-吡啶-3-基-3-己醇(2.73g)。
(3S，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-吡啶-3-基-3-己醇
1H NMR(CDCl3)8.46-8.43(2H，m)；7.48(1H，dt)；7.35(2H，d)；7.20(1H，dd)；6.84(2H，d)；3.93(1H，dd)；3.85-3.75(1H，m)；2.95-2.83(1H，m)；2.78-2.65(1H，m)；2.15-2.05(2H，m)；1.9-1.65(2H，m)；0.95(3H，d)；0.92(3H，d)。
(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-(甲基)-1-吡啶-3-基-3-己醇
1H NMR(CDCl3)8.48-8.43(2H，m)；7.50(1H，dt)；7.35(2H，d)；7.21(1H，dd)；6.86(2H，d)；4.06(1H，dd)；3.9-3.75(1H，m)；2.95-2.85(1H，m)；2.75-2.63(1H，m)；2.1-1.95(1H，m)；1.95-1.75(2H，m)；1.71(1H，d)；0.97(3H，d)；0.89(3H，d)。
e)3.[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基己基]吡啶
將氯化叔丁基二甲基硅烷固體(0.46g)加入(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-3-己醇(0.93g)和咪唑(0.26g)的干燥二甲基甲酰胺(12ml)的溶液中，將所形成的溶液于室溫下攪拌3天。加入水(100ml)和乙醚(100ml)。分離有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(0.70g)。
1H NMR(CDCl3)8.43-8.40(1H，m)；8.33(1H，d)；7.34(2H，d)；7.32-7.28(1H，m)；7.16(1H，dd)；6.86(2H，d)；4.03(1H，t)；4.0-3.9(1H，m)；2.7-2.55(2H，m)；2.15-2.05(1H，m)；1.95-1.75(2H，m)；1.01(3H，d)；0.99(3H，d)；0.89(9H，s)；0.08(3H，s)；0.09(3H，s)。
f)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-異丙基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
用5分鐘，于-78℃將叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，1.7ml)滴加到3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-5-甲基己基]吡啶(0.7g，實(shí)施例61e))和硼酸三異丙酯(0.75ml)的四氫呋喃(20ml)的溶液中。將該溶液再攪拌30分鐘，然后再加入叔丁基鋰(0.5ml)。攪拌30分鐘后，加入飽和的氯化銨水溶液(50ml)，然后加入乙酸乙酯(50ml)。分層，分出有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。其殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙醚洗脫得到回收的原料(0.29g)，然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫得到(1S，2R)-4’-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-異丙基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸。將其溶于甲苯(5ml)和乙醇(3.5ml)中，加入3-溴代苯磺酰胺(0.37g)、2M碳酸鈉水溶液(2ml)和四(三苯膦)鈀(O)。將該混合物于100℃加熱2小時(shí)，然后于室溫下放置過夜。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，加入甲醇(10ml)和濃鹽酸(2ml)到殘留物中。于室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。向殘留物中加入水(50ml)并通過加入碳酸氫鈉固體中和。用乙酸乙酯萃取水相，經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。將殘留物(0.6g)經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷、然后用乙醚、然后用乙酸乙酯洗脫得到油狀物(0.34g)。將其經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脫。再將該物質(zhì)用反相HPLC純化兩次，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸銨水溶液洗脫。將純化后得到的物質(zhì)用異己烷研磨得到固體(0.20g)。
MS(APCI)441(M+H)+
1H NMR 8.37(2H，s)；8.04(1H，t)；7.83(1H，d)；7.73(1H，d)；7.65-7.5(4H，m)；7.37(2H，s)；7.26(1H，dd)；7.12(2H，d)；5.02(1H，d)；4.17(1H，dd)；3.7-3.55(1H，m)；2.85-2.7(1H，m)；2.7-2.55(1H，m)；2.25-2.05(1H，m)；1.9-1.7(1H，m)；1.7-1.5(1H，m)；0.95(3H，d)；0.89(3H，d)。
實(shí)施例62
(1S，2R)-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]脲
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，實(shí)施例33)、4-溴代苯基脲(0.16g)、2M碳酸鈉水溶液(0.25ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.1g)，在乙醇(3ml)中制備。反應(yīng)混合物于100℃加熱3小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。用丙酮研磨該殘留物，然后通過硅膠過濾。減壓濃縮該濾液，經(jīng)快速柱層析純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.046g)。
m.p.181-182℃
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.53(1H，s)；8.44(1H，s)；8.38(1H，d)；7.63(1H，d)；7.49-7.42(6H，m)；7.31-7.27(1H，m)；6.95(2H，d)；5.84(2H，s)；5.0(1H，s)；4.31-4.27(1H，m)；3.55-3.53(1H，m)；2.86-2.59(2H，m)；1.90-1.80(1H，m)；1.67-1.57(1H，m)；1.23(3H，d)。
實(shí)施例63
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺
a)4-溴代-3-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺
將1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.68g)加入到4-溴代-3-甲基苯甲酸(3.0g)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.78ml)和1-羥基苯并三唑水合物(1.89g)的無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中。于室溫下，將該反應(yīng)物攪拌24小時(shí)。減壓濃縮該溶液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并減壓濃縮。將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物)3.55g)。
MS(APCI)313/315(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，br.s)；7.73(1H，dd)；7.44(1H，d)；7.30-7.22(1H，m)；3.86(2H，q)；3.29(2H，t)；3.27-3.23(4H，m)；2.30(3H，s)；2.05-1.98(4H，m)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，實(shí)施例33)、4-溴代-3-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯甲酰胺(0.31g，實(shí)施例63a))、2M碳酸鈉水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.012g)，在回流下加熱4小時(shí)在乙醇(5ml)中制備。后處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.14g)。
MS(APCI)488(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.82(1H，br.t)；8.51(1H，d)；8.45(1H，dd)；8.0(1H，s)；7.92(1H，d)；7.56(1H，d)；7.27(1H，s)；7.25-7.22(1H，m)；7.21(2H，d)；6.92(2H，d)；4.42-4.39(1H，m)；3.93(2H，q)；3.91-3.87(1H，m)；3.60(4H，m)；3.41(2H，t)；3.01-2.93(1H，m)；2.78-2.70(1H，m)；2.50(1H，br.s)；2.27(3H，s)；2.16(4H，br.s)；1.91-1.83(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例64
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺
a)(N-2，2，2-三氟乙基)-3-溴代苯磺酰胺
將3-溴代苯磺酰氯(1.27g)加入2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽(0.8g)和三乙胺(1.7ml)的四氫呋喃(30ml)的攪拌的溶液中，于室溫下將所形成的混合物攪拌20小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物，將殘留物分配于乙醚(20ml)和2M鹽酸(30ml)之間。分離該混合物，用乙醚萃取水層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物并濃縮。殘留物從己烷中重結(jié)晶得到為固體的標(biāo)題化合物(0.60g)。
m.p.98-99℃
MS(GC)317，319(M)+
1H NMR(CDCl3)8.02(1H，t)；7.81(1H，ddd)；7.74(1H，ddd)；7.42(1H，t)；4.95(1H，t)；3.71(2H，m)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，實(shí)施例33)、(N-2，2，2-三氟乙基)-3-溴代苯磺酰胺(0.25g，實(shí)施例64a))、2M碳酸鈉水溶液(0.57ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.014g)，在90℃下加熱2小時(shí)在乙醇(5ml)中制備。后處理后，殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.17g)。
m.p.47-48℃
MS(APCI)495(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.46(1H，d)；8.42(1H，dd)；8.01(1H，s)；7.78-7.70(2H，m)；7.58-7.49(2H，m)；7.45(2H，d)；7.26-7.22(1H，m)；6.93(2H，d)；4.41-4.29(1H，m)；3.86-3.80(1H，m)；3.70(2H，q)；2.97-2.91(1H，m)；2.77-2.67(1H，m)；1.88-1.81(2H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例65
(1S，2R)-1-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]-3-甲脲
a)N-(4-溴代苯基)-N’-甲基脲
將甲胺的四氫呋喃溶液(2M，4ml)加入異氰酸苯酯(1.06g)的溶液中。所形成的產(chǎn)物立即沉淀。用己烷(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物，然后過濾得到為泡沫狀的小標(biāo)題化合物(0.90g)。
MS(APCI)229(M-H)-
1H NMR(DMSO)8.63(1H，s)；7.37(4H，s)；6.03(1H，q)；2.62(3H，d)。
b)(1S，2R)-1-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]-3-甲脲
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.149g，實(shí)施例33)、(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.149g，實(shí)施例33)、N-(4-溴代苯基)-N’-甲基脲(0.225g)、2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.028g)在乙醇(3ml)中制備。于100℃在密封的管制瓶中加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液。經(jīng)硅膠層析純化該殘留物，用四氫呋喃∶己烷(1∶1)洗脫。將殘留物經(jīng)硅膠層析進(jìn)一步純化，用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)洗脫。殘留物經(jīng)反相HPLC進(jìn)一步純化，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸銨的水溶液洗脫。減壓濃縮HPLC的各組分，將殘留物溶于乙醇中，過濾并減壓濃縮得到為固體的標(biāo)題化合物(0.050g)。
m.p.139-141℃
MS(APCI)406(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.54(1H，s)；8.44(1H，s)；8.39(1H，d)；7.63(1H，d)；7.49(2H，d)；7.45(4H，s)；7.30(1H，t)；6.95(2H，d)；6.01(1H，d)；4.98(1H，d)；4.29(1H，五重峰)；3.6-3.5(1H，m)；2.85-2.75(1H，m)；2.7-2.6(4H，m)；1.9-1.8(1H，m)；1.7-1.6(1H，m)；1.24(3H，s)。
實(shí)施例66
(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]-N-異丙基乙酰胺
將(1S，2R)-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]乙酸(實(shí)施例55，0.07g)、異丙胺(0.012g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.038g)和1-羥基苯并三唑(0.027g)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，于室溫下攪拌16小時(shí)。真空蒸餾除去二甲基甲酰胺，將殘留物溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-10％的乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.061g)。
m.p.103-104℃
MS(APCI)433(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.47(1H，dd)；7.58-7.49(5H，m)；7.30-7.26(2H，m)；7.25-7.20(1H，m)；6.95(2H，dd)；5.2(1H，br.s)；4.40-4.37(1H，m)；4.12-4.05(1H，m)；3.89-3.85(1H，m)；3.56(2H，s)；2.96-2.91(1H，m)；2.76-2.71(1H，m)；2.13(1H，d)；1.90-1.81(2H，m)；1.30(3H，d)；1.10(6H，d)。
實(shí)施例67
(1S，2R)-N-環(huán)丙基-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例66中所述的方法，將(1S，2R)-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]乙酸(實(shí)施例55，0.07g)、環(huán)丙胺(0.011g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.038g)和1-羥基苯并三唑(0.027g)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，于室溫下攪拌16小時(shí)。真空蒸餾除去二甲基甲酰胺，將殘留物溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-10％的乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.063g)。
m.p.117-118℃
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.47(1H，dd)；7.55-7.48(5H，m)；7.29-7.26(1H，m)；7.25-7.20(2H，m)；6.96(2H，dd)；5.50(1H，br.s)；4.41-4.37(1H，m)；3.90-3.80(1H，m)；3.57(2H，s)；3.05-2.90(1H，m)；2.80-2.65(2H，m)；2.18(1H，d)；1.90-1.80(2H，m)；1.30(3H，d)；0.75-0.70(2H，m)；0.45-0.40(2H，m)。
實(shí)施例68
(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮
根據(jù)實(shí)施例66中所述的方法，將(1S，2R)-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]乙酸(實(shí)施例55，0.07g)、吡咯烷(0.014g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.038g)和1-羥基苯并三唑(0.027g)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，于室溫下攪拌16小時(shí)。真空蒸餾除去二甲基甲酰胺，將殘留物溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-10％的乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為玻璃體的標(biāo)題化合物(0.068g)。
MS(APCI)435(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.50-7.47(4H，m)；7.32(2H，d)；7.24-7.22(1H，m)；6.95-6.92(2H，m)；4.40-4.36(1H，m)；3.87-3.86(1H，m)；3.68(2H，s)；3.53-3.44(4H，m)；3.0-2.90(1H，m)；2.80-2.65(1H，m)；2.15(1H，d)；2.0-1.80(6H，m)；1.30(3H，d)。
實(shí)施例69
(1S，2R)-2-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-5-磺酰胺
a) 3-溴代-4-甲基苯磺酰胺
將3-溴代-4-甲基苯胺(3.0g)在濃鹽酸(15ml)中的溶液冷卻到5℃以下。滴加亞硝酸鈉(1.17g)的水(4ml)溶液，同時(shí)維持內(nèi)溫低于5℃。加料完成后，加入無水氯化鎂(2.0g)(注意放熱)。于0℃制備二氧化硫的冰乙酸(40ml)的飽和溶液，加入氯化銅(II)。于室溫下，向該乙酸溶液中加入重氮鹽溶液，將該混合物溫?zé)嶂?0℃。1小時(shí)后，將該混合物傾入飽和鹽水中，用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物溶于四氫呋喃(50ml)中，加入氫氧化銨(50ml)。2小時(shí)后，用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并蒸發(fā)。粗品物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析純化，用1∶1乙酸乙酯∶異己烷洗脫，得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.49g)。
MS(APCT-ve)249/251(M-H)-
1H NMR(CDCl3)8.09(1H，s)；7.76(1H，d)；7.38(1H，d)；4.85(2H，br.s)；2.48(3H，s)。
b)(1S，2R)-2-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-5-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.15g，實(shí)施例33)、3-溴代-4-甲基苯磺酰胺
(0.25g，實(shí)施例69a))、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)于90℃加熱3小時(shí)制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.19g)。
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.48(1H，s)；8.44(1H，d)；7.78(1H，s)；7.77(1H，d)；7.57(1H，d)；7.39(1H，d)；7.25(1H，d)；7.21(2H，d)；6.93(2H，d)；5.00(2H，br.s)；4.40(1H，m)；3.87(1H，m)；2.95(1H，m)；2.75(1H，m)；2.33(3H，s)；1.85(2H，m)；1.33(3H，d)。
實(shí)施例70
(1S，2R)-2，2，2-三氟-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基乙酰胺
a)N-(3-溴代-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
將N-(3-溴代苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(J.Chem.Soc.，1952，4014)的四氫呋喃(3ml)溶液滴加到氫化鈉(0.16g)的四氫呋喃(5ml)溶液中。于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。滴加碘甲烷(0.25ml)至該反應(yīng)混合物中，并將其于室溫下攪拌過夜。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(0.385g)。
1H NMR(CDCl3)7.57(1H，d)；7.43(1H，s)；7.32(1H，t)；7.21(1H，d)；3.35(3H，s)。
b)(1S，2R)-2，2，2-三氟-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、N-(3-溴代-苯基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(0.282g)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.020g)，于90℃加熱2小時(shí)在乙醇(3ml)中制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫。將得到的產(chǎn)物溶于二氯甲烷(3ml)中，冷卻到0℃。滴加三氟乙酸酐(0.09ml)，將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。加入甲醇(10ml)和水(10ml)，于室溫下將所形成的混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.148g)。
MS(APCI)459(M+H)+
1HNMR(CDCl3)8.82(1H，s)；8.65(1H，d)；8.18(1H，d)；7.74(1H，t)；7.57(1H，d)；7.52-7.45(3H，m)；7.40(1H，s)；7.18(1H，d)；6.97(2H，d)；5.10(1H，br.s)；4.42-4.36(1H，m)；3.84-3.79(1H，m)；3.40(3H，s)；3.18-3.10(1H，m)；3.02-2.94(1H，m)；1.96-1.90(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例71
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3，4-二腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.197g，實(shí)施例33)、4-碘代-1，2-二氰基苯(0.421g，Can.J.Chem.，1985，63，3057)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.054g)在乙醇(3ml)中制備。將該反應(yīng)混合物于90℃在密封的管制瓶中加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫。殘留物再次經(jīng)硅膠層析純化，用二氯甲烷2-丙醇(19∶1)洗脫。其殘留物再經(jīng)反相HPLC純化，用25-100％乙腈的0.1％(w/v)乙酸銨水溶液洗脫。減壓濃縮HPLC的各組分，將殘留物溶于二氯甲烷中，過濾并減壓濃縮。用乙醚研磨殘留物得到為固體的標(biāo)題化合物(0.060g)。
m.p.135.5-137℃
MS(APCI)384(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.47-8.43(2H，m)；8.38(1H，dd)；8.25-8.12(2H，m)；7.79(2H，d)；7.63(1H，dt)；7.30(1H，dd)；7.06(2H，d)；5.03(1H，d)；4.41(1H，五重峰)；3.63-3.5(1H，m)；2.9-2.75(1H，m)；2.75-2.6(1H，m)；1.95-1.8(1H，m)；1.75-1.55(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例72
(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[3’-(吡咯烷-1-磺?；?聯(lián)苯-4-基氧基]戊-3-醇
a)3-溴代苯磺酸吡咯烷基酰胺
將吡咯烷(0.33ml)和三乙胺(0.6ml)的二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加到3-溴代苯磺酰氯(1g)的二氯甲烷(20ml)的攪拌下的溶液中，將該混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)物傾入水中，用二氯甲烷萃取該含水的混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮得到油狀物。將其經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶4)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.10g)。
m.p.82-84℃
MS(APCI)(M+H)+
1H NMR(DMSO)7.95-7.9(2H，m)；7.5-7.8(1H，m)；7.60(1H，t)；3.2-3.13(4H，m)；1.75-1.6(4H，m)。
b)(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[3’-(吡咯烷-1-磺酰基)聯(lián)苯-4-基氧基]戊-3-醇
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.150g，實(shí)施例33)、3-溴代苯磺酸吡咯烷基酰胺(0.290g)、2M碳酸鈉水溶液(0.50ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.025g)在乙醇(3ml)中制備。將該反應(yīng)混合物于90℃加熱4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液，溶于乙醇中再次濃縮(二次)。用丙酮研磨該殘留物，然后經(jīng)硅膠過濾。減壓濃縮該濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到膠狀物，將其進(jìn)一步經(jīng)反相HPLC純化得到為泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.137g)。
MS(APCI)467(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.44(1H，s)；8.38(1H，d)；7.95-7.88(2H，m)；7.75-7.6(5H，m)；7.30(1H，q)；7.4(2H，d)；5.01(1H，d)；4.4-4.3(1H，m)；3.6-3.5(1H，m)；3.18(4H，t)；2.9-2.6(2H，br.m)；1.92-1.8(1H，m)；1.7-1.6(5H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例73
(1S，2R)-6-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基-丁氧基)-聯(lián)苯-3-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，實(shí)施例33)、3-溴代-4-氟代芐腈(0.27g)、2M碳酸鈉水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.019g)，于90℃加熱4小時(shí)在乙醇(5ml)中制備。后處理后，將該殘留物經(jīng)正相HPLC純化，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.22g)。
MS(APCI)377(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.73(1H，dd)；7.62-7.54(2H，m)；7.45(2H，dd)；7.43-7.22(2H，m)；6.97(2H，d)；4.42-4.39(1H，m)；3.87-3.86(1H，m)；2.96-2.94(1H，m)；2.76-2.72(1H，m)；2.21(1H，d)；1.90-1.82(1H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例74
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰胺
a)3-溴代-5-三氟甲基苯磺酰胺
將3-氨基-5-溴代三氟甲苯加入濃鹽酸(20ml)中并冷卻到-5℃。以維持溫度低于0℃的速度滴加亞硝酸鈉(3.88g)的飽和水(4ml)溶液。加入氯化鎂(8g)(注意放熱)，將所形成的混合物攪拌下加入于室溫下的、含有氯化銅(2.75g)的二氧化硫的乙酸(37.5ml)和甲苯(20ml)的飽和溶液中。將該混合物攪拌16小時(shí)，傾入水中并用甲苯萃取。用水、稀的碳酸氫鈉洗滌合并的甲苯萃取物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。將該殘留物溶于四氫呋喃(200ml)中，加入880氨水(50ml)至該溶液中。于室溫下，將該混合物攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘留物分配于水和乙酸乙酯之間。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙酸乙酯萃取物并濃縮得到為固體的小標(biāo)題化合物(4.2g)。
m.p.174-175℃
MS(APCI)302/304(M-H+)
1H NMR(CDCl3)8.31(1H，s)；8.27(1H，s)；8.11(1H，s)；7.72(2H，s)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，實(shí)施例33)、3-溴代-5-三氟甲基苯磺酰胺(0.40g，實(shí)施例74)、2M碳酸鈉水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.019g)，于90℃加熱4小時(shí)在乙醇(5ml)中制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.24g)。
m.p.57-59℃
MS(APCI)481(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.49(1H，d)；8.45(1H，dd)；8.26(1H，s)；8.09(1H，s)；7.95(1H，s)；7.59-7.56(1H，m)；7.54(2H，d)；7.26-7.22(1H，m)；6.98(2H，d)；5.18(2H，br.s)；4.42-4.39(1H，m)；3.87-3.84(1H，m)；2.95-2.93(1H，m)；2.77-2.73(1H，m)；1.90-1.82(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例76
(1S，2R)-N-[3-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺
a)2-氟代-4-碘代-乙酰苯胺
將2-氟代-4-碘代苯胺(5.0g)于回流下在乙酸酐(50ml)中加熱。通過傾入水中驟冷該反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取該產(chǎn)物。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速層析純化該產(chǎn)物，用4∶1異己烷∶乙酸乙酯洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.390g)。
m.p.155-156℃
MS(GCMS)279(M+)
1H NMR(CDCl3)9.78(1H，br.s)；7.73(1H，t)；7.65(1H，m)；7.50(1H，bd)；2.08(3H，s)。
b)(1S，2R)-N-[3-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.200g，實(shí)施例33)、2-氟代-4-碘代-乙酰苯胺(0.279g，實(shí)施例76a))、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.67ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.030g)，于90℃加熱4小時(shí)制備。后處理后，用正相HPLC純化其殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫為泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.107g)。
MS(APCI)409(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，m)；8.45(1H，m)；8.32(1H，t)；7.56(2H，m)；7.45(2H，m)；7.20-7.32(3H，m)；6.93(2H，d)；4.38(1H，m)；3.86(1H，bm)；2.95(1H，m)；2.73(1H，m)；2.35(1H，br.s)；2.39(3H，s)；1.85(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例77
(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-6-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸甲酰胺
a)3-溴代-4-甲基苯甲酸，甲基酰胺
將草酰氯(1.45ml)滴加到3-溴代-4-甲基苯甲酸(3.5g)的二氯甲烷(25ml)和二甲基甲酰胺(1滴)的攪拌的溶液中。于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘留物溶于四氫呋喃(10ml)中。滴加該溶液的一份(5ml)到甲胺的四氫呋喃的攪拌的溶液(2M，10ml)中，于室溫下攪拌3天。將該混合物傾入水中，分出有機(jī)相。用二氯甲烷萃取有機(jī)相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(3∶1)洗脫得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.33g)。
m.p.114-116℃
MS(APCI)228/230(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.5(1H，br.d)；8.03(1H，d)；7.74(1H，dd)；2.77(3H，d)；2.52-2.48(3H，m)。
b)(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-6-甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，實(shí)施例33)、3-溴代-4-甲基苯甲酸，甲基酰胺(0.30g)、2M碳酸鈉水溶液(0.66ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.038g)在乙醇(3ml)中制備。于90℃加熱該反應(yīng)混合物4小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮該溶液，溶于乙醇并再次濃縮(二次)。將殘留物用丙酮研磨，然后通過硅膠過濾。減壓濃縮該濾液，溶于二氯甲烷中，過濾并經(jīng)正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到油狀物，將其進(jìn)一步通過硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)洗脫得到為泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.20g)。
MS(APCI)405(M+H)+
1H NMR(DMSO)8.40(3H，m)；7.73-7.6(3H，m)；7.39-7.25(4H，m)；6.98(2H，d)；5.00(1H，d)；4.33(1H，t)；3.56(1H，d)；2.87-2.6(5H，m)；2.27(3H，s)；1.95-1.82(1H，m)；1.7-1.6(1H，m)；1.25(3H，d)。
實(shí)施例78
(1S，2R)-4-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
a)5-溴代-2-甲基苯胺
將5-溴代-2-甲基硝基苯(3.00g)、鐵粉(3.11g)和氯化銨(2.97g)在3∶1乙醇∶水(50ml)中的淤漿于回流溫度下下加熱1小時(shí)。將該混合物傾入10％氫氧化鈉水溶液中，通過硅藻土過濾。然后，用乙酸乙酯萃取濾液，用鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(2.64g)。
1H NMR(CDCl3)6.89(1H，d)；6.79(2H，m)；3.64(2H，br.s)；2.10(3H，s)。
b)5-溴代-2-甲基苯磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例69a)中所述的方法，由5-溴代-2-甲基苯胺(2.60g，實(shí)施例78a))、亞硝酸鈉(1.05g)、濃鹽酸(20ml)、無水氯化鎂(2.6g)、二氧化硫飽和以及含有氯化銅(II)(0.37g)的乙酸(50ml)制備。正常后處理，然后用氫氧化銨(50ml)處理，然后正常處理得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.42g)。
MS(APCI)248/250(M-H)+
1H NMR(CDCl3)8.15(1H，s)；7.58(1H，d)；7.20(1H，d)；4.86(2H，br.s)；2.63(3H，s)。
c)(1S，2R)-4-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.2g，實(shí)施例33)、5-溴代-2-甲基苯磺酰胺(1.7g，實(shí)施例78a)、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.7ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)在80℃下加熱3小時(shí)制備。后處理后，通過正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.10g)。
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，s)；8.45(1H，d)；8.20(1H，s)；7.63(1H，d)；7.56(1H，d)；7.50(2H，d)；7.37(1H，d)；7.24-7.21(1H，m)；6.95(2H，d)；4.95(2H，s)；4.42-4.38(1H，m)；3.87(1H，br.s)；2.98-2.91(1H，m)；2.77-2.71(4H，m)；2.26(1H，br.s)；1.94-1.79(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例79
(1S，2R)-3-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
a)4-溴代-2-甲基苯磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例69a)的方法，由3-溴代-4-甲基苯胺(2.60g，實(shí)施例78a))、亞硝酸鈉(1.05g)、濃鹽酸(20ml)、無水硫酸鎂(2.6g)用二氧化硫飽和的鹽酸(50ml)和氯化銅(II)(0.37g)制備。正常后處理后，用氫氧化銨(50ml)處理，然后同樣后處理得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.51g)。
m.p.179-180℃
MS(APCI)250/251(M-H)+
1H NMR(CDCl3)7.76(1H，d)；7.64(2H，m)；7.59(1H，d)；7.49(2H，br.s)；2.57(3H，s)。
b)(1S，2R)-4-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.2g，實(shí)施例33)、4-溴代-2-甲基苯磺酰胺(1.7g，實(shí)施例79a)、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.7ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)在80℃下加熱3小時(shí)制備。后處理后，通過正相HPLC純化殘留物，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.13g)。
MS(APCI)427(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)；8.46(1H，d)；8.05(1H，d)；7.57-7.46(5H，m)；7.26-7.21(1H，m)；6.97(2H，d)；4.83(2H，s)；4.42-4.39(1H，m)；3.92-3.83(1H，m)；3.01-2.91(1H，m)；2.79-2.69(4H，m)；2.17-2.14(1H，m)；1.90-1.82(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例80
(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺
b)(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由4-[(2S，3R)-5-(吡啶-3-基)-3-羥基-戊-2-基氧基]-苯硼酸(0.20g，實(shí)施例33)、4-溴代-2-氟代苯磺酰胺(0.20g)、乙醇(3ml)、2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)在90℃下加熱3小時(shí)制備。后處理后，通過正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，然后從含水乙醇中重結(jié)晶得到為固體的標(biāo)題化合物(0.11g)。
m.p.178.5-179.5℃
MS(APCI)431(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.44(1H，s)；8.39(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.65(7H，m)；7.30(1H，dd)；7.03(2H，d)；5.01(1H，d)；4.37(1H，m)；3.55(1H，m)；2.80(1H，m)；2.65(1H，m)；1.84(1H，m)；1.64(1H，m)；1.24(3H，d)。
實(shí)施例81
(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯基-4-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸(0.20g，實(shí)施例33)、4-溴代-2-氟代芐腈(0.16g)、2M碳酸鈉水溶液(0.76ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)在90℃下加熱4小時(shí)，在乙醇(3ml)中制備。后處理后，殘留物通過正相HPLC純化，用0-25％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為膠狀物的標(biāo)題化合物(0.14g)。
MS(APCI)377/378(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.46(1H，d)；7.64(1H，dd)；7.24(1H，dd)；7.52(3H，m)；7.43(1H，dd)；7.37(1H，dd)；6.98(2H，d)；4.41(1H，m)；3.85(1H，m)；2.96(1H，m)；2.75(1H，m)；2.25(1H，br.s)；1.87(2H，m)；1.32(3H，d)。
實(shí)施例82
(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯基-3-甲酰胺，鹽酸鹽
a)2-氟代-5-溴代苯甲酰胺
5-溴代-2-氟代芐腈(0.370g)在濃硫酸(10ml)中，于110℃加熱1小時(shí)。冷卻后，用冰冷的水稀釋該反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取該淤漿，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.328g)。
1H NMR(CDCl3)8.26(1H，m)；7.61(1H，m)；7.05(1H，m)；6.64(1H，bs)；5.89(1H，br.s)。
b)(2S，3R)-2-(4’-氟代-3’-甲酰胺-4-聯(lián)苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-戊-3-醇，鹽酸鹽
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基]苯硼酸(0.200g，實(shí)施例11)、5-溴代-2-氟代苯甲酰胺(0.158g，實(shí)施例82a)、乙醇(1ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.48ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.030g)在60℃加熱8小時(shí)制備。冷卻后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并與乙醇共沸。殘留物溶于丙酮，經(jīng)硅膠濾墊過濾，蒸發(fā)得到油狀物，將其于室溫下，在甲醇(4ml)和濃鹽酸(1ml)中攪拌1小時(shí)。反應(yīng)物用冰浴冷卻，用水稀釋，小心加入碳酸氫鈉溶液堿化至pH9。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。用正相HPLC純化其殘留物，用0-10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫得到為泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.040g)。
MS(APCI)395(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.46(1H，m)；8.30(1H，m)；7.66(1H，m)；7.56(1H，m)；7.50(2H，d)；7.20(2H，m)；6.97(2H，d)；6.74(1H，br.m)；5.98(1H，br.s)；4.39(1H，m)；3.87(1H，m)；2.74(1H，m)；2.44(1H，br.s)；2.17(1H，s)；1.84(2H，m)；1.31(3H，d)。
實(shí)施例85
(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N-甲基-丙酰胺
a)(2S，3R)-3-[6-(3-羥基)-5-(吡啶-3-基)戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸甲酯
根據(jù)實(shí)施例40a)中所述，由(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇(0.68g，實(shí)施例10)、丙烯酸甲酯(0.76g)、乙酸鈀(0.04g)、三-鄰-甲苯基膦(0.11g)和三乙胺(2ml)在乙腈(10ml)中制備。后處理后，經(jīng)硅膠快速柱層析純化粗品物質(zhì)，用20％丙酮的異己烷溶液，然后用50％丙酮的異己烷溶液洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(0.73g)。
MS(APCI)392(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，d)；8.46(1H，dd)；7.85(1H，s)；7.79(1H，d)；7.73(1H，d)；7.64(1H，dd)；7.61(1H，dd)；7.56(1H，d)；7.24-7.20(1H，m)；7.16(1H，dd)；7.12(1H，dd)；6.52(1H，d)；4.53-4.50(1H，m)；3.94-3.88(1H，m)；3.83(3H，s)；2.99-2.92(1H，m)；2.81-2.73(1H，m)；2.18(1H，br.s)；1.92-1.85(2H，m)；1.36(3H，d)。
b)(2S，3R)-3-[6-(3-羥基)-5-(吡啶-3-基)戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸甲酯
根據(jù)實(shí)施例40b)中所述的方法，由(2S，3R)-3-[6-(3-羥基)-5-(吡啶-3-基)戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸甲酯(0.73g，實(shí)施例84b))、10％鈀炭(0.2g)和乙醇(50ml)制備。后處理后，經(jīng)硅膠快速柱層析純化粗品物質(zhì)，用5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到油狀物(0.57g)。
MS(APCI)394(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.52(1H，s)；8.46(1H，d)；7.69(1H，d)；7.63(1H，d)；7.56(2H，dd)；7.30(1H，d)；7.24-7.21(1H，m)；7.10(2H，d)；4.49-4.48(1H，m)；3.98-3.87(1H，m)；3.67(3H，s)；3.08(2H，t)；3.09-3.06(1H，m)；2.72-2.69(3H，m)；1.80(1H，br.s)；1.89-1.85(2H，m)；1.35(3H，d)。
c)(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N-甲基-丙酰胺
于0℃，在氮?dú)庀聦⑷谆X(2.9ml，2.0M的甲苯溶液)小心地加入甲胺鹽酸鹽(0.39g)的甲苯(6ml)的攪拌的溶液中。在加料的過程中，將反應(yīng)物的溫度保持在0℃-5℃。然后，用約1小時(shí)將反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫。將該鋁/氨化物試劑加入到(2S，3R)-3-[6-(3-羥基)-5-(吡啶-3-基)戊-2-基氧基)萘-2-基]丙酸甲酯(0.57g，實(shí)施例84b))的甲苯(20ml)溶液中，于氮?dú)庀拢亓鳒囟认录訜?6小時(shí)。冷卻后，用2M鹽酸酸化該反應(yīng)混合物并攪拌1小時(shí)。分出水層，加入飽和的碳酸氫鈉溶液堿化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并乙酸乙酯部分，用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，通過硅膠快速柱層析純化，用5％乙醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.2g)。
m.p.68-70℃
MS(APCI)393(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.51(1H，s)；8.46(1H，d)；7.68(1H，d)；7.63(1H，d)；7.55(2H，d)；7.30(1H，dd)；7.24-7.20(1H，m)；7.12-7.08(2H，m)；5.32(1H，br.s)；4.05-4.47(1H，m)；3.91-3.88(1H，m)；3.10(2H，t)；3.01-2.90(1H，m)；2.85-2.70(4H，m)；2.53(2H，t)；2.21(1H，d)；1.90-1.84(2H，m)；1.34(3H，d)。
實(shí)施例86
3-氰基-4-氟代苯硼酸
于-78℃，用20分鐘，將正丁基鋰(5.6ml，2.5M己烷溶液)加入到5-溴代-2-氟代芐腈和硼酸三異丙酯(3.46ml)的四氫呋喃(10ml)的溶液中。于-78℃，將所形成的溶液攪拌30分鐘，然后加入2M鹽酸(20ml)驟冷，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并濃縮。殘留物用乙醚∶己烷1∶2研磨純化得到為固體的小標(biāo)題化合物(1.24g)。
m.p.＞250℃
MS(APCI-ve)164(M-H)-
1H NMR(DMSO/D2O)8.20(1H，dd)；8.16-8.12(1H，m)；7.53-7.49(1H，m)。
實(shí)施例87
(1S，2R)-4-氟代-4’-(1-乙基-2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)-聯(lián)苯-3-腈
a)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丁酸甲酯
根據(jù)實(shí)施例1a)中所述的方法，由偶氮二甲酸二乙酯(7.8g)、4-溴代苯酚(7.8g)、三苯基膦(11.8g)和R-2-羥基丁酸甲酯(5.31g，Tetrahedron，35，1601)，在無水四氫呋喃中制備。后處理后，通過硅膠快速柱層析純化粗品物質(zhì)，用30％二氯甲烷的異己烷溶液洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(7.53g)。
1H NMR(CDCl3)7.37(2H，dt)；6.76(2H，dt)；4.52(1H，t)；3.75(3H，s)；2.03-1.94(2H，m)；1.07(3H，t)。
b)(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丁醇
根據(jù)實(shí)施例4b)中所述的方法，由(2S)-2-(4-溴代苯氧基)丁酸甲酯(7.53g，實(shí)施例87a))和硼氫化鈉(1.09g)在乙醇(100ml)中制備。后處理后，通過快速硅膠柱層析純化粗品物質(zhì)，用二氯甲烷洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(5.24g)。
1H NMR(CDCl3)7.37(2H，dt)；6.83(2H，dt)；4.28-4.21(1H，m)；3.85-3.70(2H，m)；1.85-1.81(1H，m)；1.77-1.57(2H，m)；0.96(3H，t)。
c)(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-1-炔-3-醇
將新活化(于300℃烘箱中干燥)的粉末狀的分子篩(20g，3，＜5微米)加入到(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丁醇(5.24g，87b))和二鉻酸吡啶鎓(12.07g)的無水二氯甲烷(200ml)的溶液中。將該混合物用無水乙酸(2滴)處理，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。將硅藻土(10g)加入該反應(yīng)混合物中并將其攪拌20分鐘。將異己烷(100ml)加入加入其中，過濾該混合物。減壓濃縮濾液，用乙醚研磨該得到的殘留物。將其經(jīng)無水硫酸鎂過濾并減壓濃縮濾液。將所得到的殘留物假定為(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丁醛并將其溶于無水四氫呋喃(40ml)中。于-70℃，氮?dú)庀碌渭诱』?5.88ml，2.5M己烷溶液)到吡啶-3-基乙炔(1.6g，J.Amer.Chem.Soc.，1935，57，1284)的無水四氫呋喃(80ml)的溶液中。攪拌20分鐘后，在維持反應(yīng)溫度為-70℃的條件下，滴加(2S)-2-(4-溴代苯氧基)-1-丁醛的四氫呋喃溶液中。然后，將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂?℃并傾入鹽水(200ml)中。分出有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)部分并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓濃縮濾液得到油狀物，將其經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用異己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫。得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(3.42g)。
MS(APCI)348(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.70(1H，dd)；8.51(1H，dd)；7.69-7.65(1H，m)；7.40-7.36(2H，m)；7.27-7.23(1H，m)；6.93-6.88(2H，m)；4.81(1H，t)；4.37-4.33(1H，m)；3.24(1H，d)；1.94-1.89(2H，m)；1.08-1.01(3H，m)。
d)(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-3-醇
根據(jù)實(shí)施例1d)中所述的方法，由(3RS，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-1-炔-3-醇(3.42g，實(shí)施例87c))和5％銠炭(0.5g)在乙酸乙酯(100ml)中制備。后處理后，經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫得到非對(duì)映體的混合物。通過正相HPLC分離該混合物，用2％丙-2-醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為作為第二個(gè)洗脫物的小標(biāo)題化合物(主要非對(duì)映體)(2g)。
MS(APCI)350(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.48(1H，s)；8.45(1H，d)；7.52(1H，dt)；7.38-7.34(2H，m)；7.23-7.20(1H，m)；6.82-6.77(2H，m)；4.15-4.10(1H，m)；3.83(1H，br.s)；2.96-2.89(1H，m)；2.73-2.66(1H，m)；2.08(1H，br.s)；1.89-1.61(4H，m)；0.95(3H，t)。
e)(1S，2R)-4-氟代-4’-(1-乙基-2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-3-醇(0.3g，實(shí)施例87d))、3-氰基-4-氟代苯硼酸(0.17g，實(shí)施例86)、乙醇(3.0ml)、2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.03g)，于100℃加熱4小時(shí)制備。后處理后，殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用異己烷∶丙酮(2∶1)洗脫得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.17g)。
MS(APCI)391(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.50(1H，s)；8.46(1H，d)；7.75-7.70(2H，m)；7.57(1H，d)；7.42(2H，d)；7.28-7.21(2H，m)；7.00(2H，d)；4.27-4.23(1H，m)；3.89-3.85(1H，m)；2.98-2.91(1H，m)；2.76-2.68(1H，m)；2.05(1H，br.s)；1.91-1.67(4H，m)；0.99(3H，t)。
實(shí)施例88
(1S，2R)-4’-[1-乙基-2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-氟代聯(lián)苯基-3-磺酰胺
a)(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)己基]吡啶
向(3R，4S)-4-(4-溴代苯氧基)-1-吡啶-3-基-己-3-醇(1.34g，實(shí)施例87d))的干燥N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中，加入叔丁基二甲基硅烷基氯(0.80g)和咪唑(0.77g)，于50℃將所形成的溶液加熱20小時(shí)。真空濃縮該溶液。通過加入飽和的碳酸氫鈉溶液堿化該殘留物，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的萃取物，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)洗脫得到為油狀物的小標(biāo)題化合物(0.71g)。
MS(APCI)466(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.43(1H，dd)；8.40(1H，d)；7.41-7.33(1H，m)；7.34(2H，d)；7.20-7.16(1H，m)；6.76(2H，d)；4.11-4.08(1H，m)；3.92-3.90(1H，m)；2.88-2.78(2H，m)；1.98-1.71(4H，m)；0.96(3H，t)；0.91(9H，s)；0.06(6H，d)。
b)(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-乙基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸
根據(jù)實(shí)施例5b)中所述的方法，由(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)己基]吡啶(0.71g，88a))、叔丁基鋰(1.80ml，1.7M己烷溶液)和硼酸三異丙酯(0.74ml)在干燥四氫呋喃(25ml)中制備。后處理后，殘留物經(jīng)柱層析純化，用0-25％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脫得到為泡沫狀物的小標(biāo)題化合物(0.41g)。
MS(APCI)430(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.53-8.51(2H，m)；7.95(2H，d)；7.45-7.42(1H，m)；7.22-7.18(1H，m)；6.89(2H，d)；4.20-4.16(1H，m)；3.98-3.93(1H，m)；3.76-3.69(1H，m)；2.74-2.61(2H，m)；1.98-1.91(1H，m)；1.82-1.73(3H，m)；1.60(1H，br.s)；0.98(3H，t0；0.92(9H，s)；0.02(6H，d)。
c)(1S，2R)-4’-[1-乙基-2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-氟代聯(lián)苯基-3-磺酰胺
根據(jù)實(shí)施例12)中所述的方法，由(3R，4S)-3-[4-(4-溴代苯氧基)-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)己基]吡啶(0.20g，實(shí)施例88b))、2-氟代-5-溴代苯磺酰胺(0.177g，35a))、2M碳酸鈉水溶液(0.54ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.014g)，于90℃加熱4小時(shí)在乙醇(3ml)中制備。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫得到為泡沫狀物的標(biāo)題化合物(0.14g)。
MS(APCI)445(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.49(1H，d)；8.45(1H，dd)；8.05(1H，dt)；7.74-7.68(1H，m)；7.55-7.52(1H，m)；7.46(2H，d)；7.30-7.21(2H，m)；6.98(2H，d)；5.08(2H，s)；4.23-4.21(1H，m)；3.96-3.85(1H，m)；2.95-2.86(1H，m)；2.74-2.64(1H，m)；1.96(1H，d)；1.91-1.83(4H，m)；0.98(3H，t)。
實(shí)施例89
(1S，2R)-3-氯代-4’-(1-乙基-2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-腈
根據(jù)實(shí)施例12b)中所述的方法，由(1S，2R)-4-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-乙基-4-吡啶-3-基-丁氧基]苯硼酸(0.18g，實(shí)施例88b))、4-溴代-2-氯代芐腈(0.18g)、2M碳酸鈉水溶液(0.48ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.012g)，于90℃加熱4小時(shí)在乙醇(3ml)中制備。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用50-100％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到為固體的標(biāo)題化合物(0.125g)。
m.p.99-100℃
MS(APCI)407(M+H)+
1H NMR(CDCl3)8.48(1H，d)；8.45(1H，dd)；7.70-7.56(2H，m)；7.56-7.48(2H，m)；7.51(2H，d)；7.24-7.20(1h，m)；7.0(2H，d)；4.27-4.25(1H，m)；3.86-3.80(1H，m)；2.94-2.92(1H，m)；2.74-2.69(1H，m)；2.12(1H，d)；1.92-1.73(4H，m)；0.98(3H，t)。
藥理活性
根據(jù)E.Wells等人“靈長類支氣管肺泡肥大細(xì)胞的鑒定II-抑制從靈長類支氣管肺泡肥大細(xì)胞釋放的組胺、LTC4和PGD2和與大鼠腹膜肥大細(xì)胞的比較”(J.Immunol.，vol，137，3941，1986)中所述的方法，檢測本發(fā)明化合物的藥理活性。
檢測了實(shí)施例1-89的化合物，發(fā)現(xiàn)在低于10-5M(IC50)的濃度下抑制組胺的釋放。
權(quán)利要求
1.下式I的化合物或其鹽或溶劑化物
其中X為O或S；R1和R2獨(dú)立為氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3為氫，R4為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；Ar1為2，3-二氫化茚基、四氫萘基、萘基、苯基、C7-9烷基苯基或聯(lián)苯基，上述后四個(gè)基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代鹵代、硝基、氰基、吡啶基、噻嗪基、C1-10烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)、-Y-OR5、-Y-NR6C(O)NR7-R8、-O-Z-C(O)NR7R8、-O-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)NR7R8、-Y-SO2-NR7R8、-Y-NR7R8、-Y-OC(O)NR7R8、-Y-C(S)NR7R8、-Y-C(O)R9、-Y-OC(O)R9、-Y-CO2R9、-Y-NR10C(O)NR11-Z-R12、SO2NR10C(O)NR7R8、-Y-SO2NHNR7R8、-Y-C(O)NR11-Z-R12、-Y-C(S)NR11-Z-R12、-Y-N(R10)SO2R11、-Y-N(R10)C(O)R11或-Y-N(R10)CO2R11；其中Y為一個(gè)鍵、C1-6亞烷基或C2-6亞鏈烯基；R7和R8獨(dú)立為氫、C1-6烷基或與它們所連接的氮原子一起形成任選含有選自氮、氧或硫的另外的一個(gè)雜原子的任選取代的5-7元雜環(huán)；R5、R6、R9、R10和R11獨(dú)立為氫或C1-10烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)；Z為C1-6亞烷基；和R12為基團(tuán)NR10C(O)R11、NR10CO2R11、OR5、NR7R8或CO2R13，其中R5、R7、R8、R10和R11如上所定義，R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷芳基或任選被羥基取代的芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2均為氫。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫和R4為C1-6烷基或R3與R4一起形成環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為萘基或聯(lián)苯基。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、氰基、甲基或SO2NR7R8的取代基取代的聯(lián)苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物為(3R，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4R)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈，(1S，2S)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺，(1S，2S)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺，(3R，4S)-4-(3’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4S)-4-(3’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(4’-氟代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3S，4R)-4-(4’-氟代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3 R，4S)-4-(聯(lián)苯-4-基氧基)-5-甲基-1-吡啶-3-基-己-3-醇，(±)-1-[1-(聯(lián)苯-4-基氧基)-環(huán)丙基]-3-吡啶-3-基-丙-1-醇，(2S，3R)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(2R，3S)-4-(6-溴代萘-2-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基乙酰胺，(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-氟代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(4’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(5’-甲氧基-2’-甲基聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-磺酸(2-嗎啉-4-基乙基)酰胺，(3R，4S)-4-(2’，4’-二氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸甲酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2-吡咯烷-1-基乙基)酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基聯(lián)苯-4-腈，(1S，2R)-N-[2-氯代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺，(3R，4S)-4-(4’-氨基-2’-氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2-二甲氨基乙基)酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-N-甲基乙酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-N，N-二甲基乙酰胺，(3R，4S)-4-[3’-(2-二甲氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-1-嗎啉-4-基乙酮，(3R，4S)-4-[4-(3’-甲基氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[4’-(2-甲基氨基乙基)聯(lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基-脲，(3R，4S)-4-(3’，4’-二氯代聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)苯硼酸，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-3-甲基-聯(lián)苯基-4-腈，(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺和(1S，2S)-4-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈，(1S，2R)-2，5-二氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺，(1S，2R)-3-氯代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-腈，(1S，2R)-3[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-N-磺酰胺基-N’-異丙基-脲，(1S，2R)-3[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮，(3R，4S)-4-[6-(3-嗎啉-4-基-丙基)萘-2-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(3R，4S)-4-[6-(3-甲氨基丙基)萘-2-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-異丙基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈，(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[4’-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)聯(lián)苯-4-基氧基]戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-4-(2-吡咯烷-4-基-乙氧基)聯(lián)苯基-3-腈，(3R，4S)-4-[3’-甲磺?；?lián)苯-4-基氧基]-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-甲酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基氧基]-乙酰胺，(2S，3R)-1-吡啶-3-基-4-(2’-三氟甲氧基聯(lián)苯-4-基氧基)戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-6-甲氧基聯(lián)苯基-3-腈，(3R，4S)-4-(4’-氯代-2’-甲氧基-5’-甲基聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-羧酸甲胺，(1S，2R)-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]乙酸，(1S，2R)-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基]乙酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-2-基]-N-甲基乙酰胺，(1S，2R)-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基聯(lián)苯-4-基]乙酰胺，(1S，2R)-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-甲磺酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-異丙基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-磺酰胺，(1S，2R)-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-脲，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-2-甲基-聯(lián)苯基-4-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酰胺，(1S，2R)-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-3-甲基脲，(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-N-異丙基酰胺，(1S，2R)-N-環(huán)丙基-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-乙酰胺，(1S，2R)-2-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮，(1S，2R)-2-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-5-磺酰胺，(1S，2R)-2，2，2-三氟代-N-[4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-基]-N-甲基乙酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3，4-二腈，(3R，4S)-1-吡啶-3-基-4-[3’-(吡咯烷-1-磺?；?聯(lián)苯-4-基氧基]戊-3-醇，(1S，2R)-6-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-腈，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-5-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)-N-[3-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-基]乙酰胺，(1S，2R)-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)-6-甲基-聯(lián)苯基-3-羧酸甲胺，(1S，2R)-4-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)-3-甲基-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-磺酰胺，(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-磺酰胺，(1S，2R)-3-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-4-腈，(1S，2R)-4-氟代-4’-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-3-甲酰胺，(1S，2R)-3-[6-(2-羥基-1-甲基-4-吡啶-3-基丁氧基)萘-2-基]-N-甲基-丙酰胺，(1S，2R)-4-氟代-4’-(1-乙基-2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯基-3-腈，(1S，2R)-4’-[(1-乙基-2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基]-4-氟代聯(lián)苯基-3-磺酰胺，(1S，2R)-3-氯代-4’-(1-乙基-2-羥基-4-吡啶-3-基丁氧基)聯(lián)苯-4-腈，(4S，3R)-4-(4’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基氧基)-1-吡啶-3-基-戊-3-醇，或其鹽或溶劑化物。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物用于治療。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防哮喘或鼻炎。
10.含有如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其鹽或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用組合物。
11.制備式I化合物的方法包括
(a)還原式(II)化合物
其中，R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定義；或
(b)還原式(III)化合物
其中，R1、R2、R3、R4、X和Ar1如式(I)中所定義；或
(c)通過使式(IV)化合物
與如下式(V)化合物反應(yīng)，制備式(I)化合物其中Ar1為取代聯(lián)苯基
其中，X、R1、R2、R3和R4如式(I)中所定義，R15為如式(I)中所定義的Ar1取代基，R16為適合的羥基保護(hù)基，R17/R18中的一個(gè)為三氟甲磺酸酯或鹵代，另一個(gè)為B(OH)2或ZnHal，或此后任選以任何順序進(jìn)行下列步驟·除去任何保護(hù)基·將一個(gè)式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)式(I)化合物·形成藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物其中:X為O或S;R1和R2獨(dú)立為氫、C1－6烷基或C3－6環(huán)烷基或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成C3－6環(huán)烷基;R3為氫,R4為C1－6烷基或C3－6環(huán)烷基或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成C3－6環(huán)烷基。本發(fā)明的化合物適用于治療或預(yù)防過敏、炎癥、自身免疫性、增生性和過度增生性疾病。
文檔編號(hào)A61K31/4406GK1257481SQ9880526
公開日2000年6月21日 申請(qǐng)日期1998年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月25日
發(fā)明者D·徹希雷, D·克拉丁布爾, S·赫斯特, C·曼納斯, M·斯托克斯 申請(qǐng)人:英國阿斯特拉藥品有限公司