專利名稱：用于改善藥物傳送的胃停留控釋微球體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于使藥劑停留在哺乳動(dòng)物胃中的新方法，從而對(duì)胃疾病進(jìn)行局部治療，或者，改善那些在這種哺乳動(dòng)物的小腸中吸收能力有限的藥物的腸吸收。
背景技術(shù)：
大多數(shù)藥物的優(yōu)選給藥路徑是經(jīng)過(guò)胃腸道，且多數(shù)藥物在整個(gè)腸道內(nèi)吸收良好。但是，某些藥物(通常是具有極性的藥物)在大腸中的吸收較差。對(duì)于這類藥物，主要的吸收區(qū)域是在小腸中。某些藥物可利用自然的路徑，如采用受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理或其它特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理，已知這些藥物在小腸中具有所謂的“吸收窗”。術(shù)語(yǔ)“吸收窗”描述了這樣一個(gè)事實(shí)，即藥物將在腸道內(nèi)的某一有限區(qū)域中吸收，而非在整個(gè)小腸和大腸中均被吸收?！拔沾啊笨纱硎改c、空腸或回腸或其一部分。這類藥物的實(shí)例包括甲基多巴和卡托普利。這類藥物可顯示出在小腸中不太理想的吸收行為，在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)將這些藥物停留在高于其主要吸收位點(diǎn)的胃中是有利的，例如可通過(guò)胃停留藥物制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
胃停留體系對(duì)于那些在胃中會(huì)產(chǎn)生局部作用的藥物的給藥來(lái)說(shuō)也是有價(jià)值的。這類治療的一個(gè)很好的實(shí)例是，抗菌素在局部治療幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)中公知的應(yīng)用。進(jìn)而，在下述文獻(xiàn)中業(yè)已提出采用抗微生物物質(zhì)來(lái)治療幽門彎曲桿菌(Campylobacter pylori)(用其它物質(zhì)如H2-受體阻滯劑進(jìn)行附加治療)Hirsche和P1etschette(1989)(Campylobacter pylori andGastroduodenal Ulcers(幽門彎曲桿菌和胃十二指腸潰瘍)(Rathbone和Heatley編.)，Blackwell(1989)p.217)。更具體地說(shuō)，上述文獻(xiàn)也指出，如果可以實(shí)現(xiàn)在胃中的停留，則顯示局部活性的藥物可易于口服給藥以用于局部治療。
現(xiàn)有技術(shù)中已提出了各種方法以實(shí)現(xiàn)胃停留，包括由于其密度或尺寸而顯示出在胃中的延遲停留的劑量形式，或者利用基于推定的生物粘合概念的機(jī)制。
下述文獻(xiàn)已對(duì)胃停留劑量形式的論題作了綜述Moes，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，10，143(1993)和Deshpande等，Drug Devel.Ind Pharm.，22，531(1996)。在這些綜述性的論文中所提出的方法描述了用于延長(zhǎng)藥物傳送體系的胃停留時(shí)間的辦法，包括利用諸如脂肪酸的試劑、延長(zhǎng)物質(zhì)從胃至小腸通過(guò)的藥劑以及諸如觸疊聚合物片和氣球樣水凝膠的裝置(Park，K.和Park，H.，Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater，14，41(1987)和Cargill R.，Caldwell，I.J.，Engle，K.，F(xiàn)ix，J.A.，Porter，PA.，和Gardner，C.R.，Pharm.Res.，5，533，1988)。
初看起來(lái)，采用大單位劑量形式用于胃停留的概念具有吸引力，但是，已知存在包括在一部分患者群中食道或小腸阻滯在內(nèi)的潛在問(wèn)題。
另一種保留藥物傳送體系在胃中以達(dá)到延遲的方法是與大量進(jìn)食一起服用尺寸大于約7mm且小于20mm的非崩解藥片或膠囊。胃運(yùn)動(dòng)的天然過(guò)程確保這種尺寸的傳送體系直至胃內(nèi)食物排空才從胃中排出。其后，傳送體系被清除進(jìn)入腸道，這是通過(guò)被稱為遷移肌電復(fù)合(III期活動(dòng))的生理過(guò)程的作用實(shí)現(xiàn)的。但是，在許多情況下，食物會(huì)影響藥物的吸收，使治療劑進(jìn)入排空禁食的胃中將更為有利。
在局部治療胃疾病時(shí)，當(dāng)胃內(nèi)排空液體/食物而實(shí)現(xiàn)藥物傳送體系與胃粘膜表面的緊密粘附也是有益的。此前，試圖實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的努力未能完成，還沒(méi)有報(bào)道提出在人體內(nèi)停留時(shí)間的有益增長(zhǎng)。本文中，“停留時(shí)間的有益增長(zhǎng)”是指對(duì)于處于禁食狀態(tài)的患者而言，胃內(nèi)的停留時(shí)間至少大于對(duì)照組溶液制劑3倍的時(shí)間。
在藥學(xué)文獻(xiàn)中已綜述了采用生物粘性聚合物作為胃停留材料，相關(guān)內(nèi)容也成為專利申請(qǐng)的主題(例如，參見(jiàn)Ch’ng，H.S.Park，H.，Kelly，P.，和Robinson，J.R.，J.Pharm.Sci.，74，399(1985)；Longer，M.A.，Ch’ng，H.S.，和Robinson，J.R.，J.Pharm.Sci.，74，406((1985)；和Gurney及Junginger(編)生物粘附可能性和未來(lái)趨勢(shì)(Bioadhesion Possibili ties and Future Trends)，Wissenschafliche Verlaggeschelchaft(1990))。
具有增加胃停留性和生物粘附性的藥片和藥丸已在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 94/00112中有述。在WO 92/18143中描述了在治療胃疾病(包括幽門螺旋桿菌)中具體采用微粘合制劑。天然膠、植物提取物、硫糖鋁、丙烯酸或甲基丙烯酸衍生物被視為能夠在胃中給出持續(xù)釋放和/或延遲停留的工具。
用于呋塞米口服給藥的控釋粘膜粘性微顆粒在US 5,571,533中有述。這種顆粒是由親脂性賦形劑制成的，并用粘膜粘性陰離子聚合物包衣，所述聚合物選自卡波姆、聚卡波非、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或其混合物。
Moes(1993)(見(jiàn)上述參考文獻(xiàn))指出，使用生物粘性聚合物改變胃腸傳送已被放棄，其原因是這種粘膜粘性聚合物不能控制或顯著減緩固體傳送體系如丸劑和片劑的胃腸傳送。
還研究了小丸和具有高密度的其它單一單位的胃停留性能，參見(jiàn)Bechgaard，H.和Ladefoged，K.，J.Pharm.Pharmacol.，30，690(1978)和Clarke，G.M.不同大小和密度的球形顆粒的胃腸傳送(Gastrointestinal transit of Spherical Granules ofDiffering Size and Density)，倫敦大學(xué)1989年博士論文，但是，對(duì)人體的研究并未能得到特別好的結(jié)果，除非比重大于2.0。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，這樣高的密度在加工和重量角度來(lái)看在常規(guī)藥物生產(chǎn)中被認(rèn)為是明顯的缺點(diǎn)。
另外還報(bào)導(dǎo)了藥丸和藥片形式的低密度(浮動(dòng)體系)(Babu等，Pharmazie，45，268(1990)；Mazer等，J.Pharm.Sci.77，647(1988))。盡管表現(xiàn)出某種較小的效益，但這種體系自身并未能體現(xiàn)出能提供胃中的停留延長(zhǎng)。然而，它們確實(shí)提供了對(duì)早期和隨機(jī)的胃排空的保護(hù)，而為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，需要在餐后立即進(jìn)行給藥。
US 4,106,120中描述了包含碳酸氫鈉且尺寸為0.1至2mm的浮動(dòng)小膠囊，其由常規(guī)水溶性涂膜劑進(jìn)行包衣。US 4,844,905描述了基于氣體產(chǎn)生的類似浮動(dòng)顆粒。浮動(dòng)膠囊也在US 5,198,229中有述。Atyabi等(J.Control.Rel.，42，105(1996))描述了一種含有碳酸氫鹽的離子交換體系，該體系在與胃內(nèi)的鹽酸接觸時(shí)會(huì)釋放出二氧化碳，此后，二氧化碳會(huì)被捕集在圍繞珠粒的半滲透性膜內(nèi)，這使顆粒浮動(dòng)。所公開(kāi)的適宜的包衣劑為Eudragit RS。所述顆粒可與食物一起服用，但在所述文獻(xiàn)中沒(méi)有描述在胃禁食的嚴(yán)格條件下對(duì)該制劑的測(cè)試。而且，還無(wú)藥物被摻入該顆粒中以提供緩慢釋放。
Burton等(J.Phara.Pharmac.，47，901(1995))研究了在人體中離子交換樹(shù)脂以帶負(fù)電的細(xì)顆粒形式的胃停留，并與水溶液進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)，初始60-70％的樹(shù)脂顯示出與水相相同的清除速度，而其余30-40％的樹(shù)脂則停留延長(zhǎng)的時(shí)間。所有患者均是在過(guò)夜禁食后給藥的。該文獻(xiàn)未提及或暗示負(fù)載藥物的微球體和具有受控釋放性能的胃停留體系。
歐洲專利申請(qǐng)EP 635 261描述了具有改善藥物吸收性能的包衣微顆粒，其由脫水的微顆粒組成，所述微顆粒包含一種可膠凝的水膠體母核，在其上沉積一層陽(yáng)離子多糖膜。在該文獻(xiàn)中所述的微顆粒促進(jìn)了藥物在腸中的吸收。該文獻(xiàn)未提及胃停留(相反地，該文獻(xiàn)暗示，微顆?？砂谀c包衣的明膠膠囊中以保護(hù)顆粒，直至它們進(jìn)入十二指腸)。在EP 635 261的微顆粒的基質(zhì)內(nèi)可摻入一種藥理學(xué)上有用的藥物。水膠體優(yōu)選為瓊脂、果膠、黃原膠、瓜爾膠、槐樹(shù)豆膠、透明質(zhì)酸、酪蛋白和藻酸的水溶性鹽。獲得微球體的過(guò)程是一種多步驟方法，其中，將可膠凝的水膠體的溶液加至一種介質(zhì)(例如氯化鈣)中，在其中進(jìn)行水膠體的膠凝。分離出所形成的微顆粒，并將其懸浮于藥物的濃溶液中，藥物擴(kuò)散進(jìn)入微顆粒中。然后，分離出微顆粒，并將其懸浮于陽(yáng)離子多糖(如二乙氨基葡聚糖)中以使多糖沉積至球體的表面上。此后，分離出包被的球體，洗滌和干燥。該文獻(xiàn)并未表明藥物在各加工步驟中如何被保留在顆粒中。該文獻(xiàn)也未提及采用控速膜作為微顆粒組成的一部分。而且，該文獻(xiàn)也未提及通過(guò)噴霧干燥法制備微顆粒。
作為藥物載體體系，脫乙酰殼多糖微球體和微膠囊以前曾有報(bào)導(dǎo)。有關(guān)的綜述性文獻(xiàn)為Yao等，J.M.S.-Rev.Macromol.Chem.Phy.，C35，155(1995)。為了制備這種體系，脫乙酰殼多糖用一種試劑如戊二醛進(jìn)行交聯(lián)。由復(fù)雜的凝聚法生產(chǎn)的脫乙酰殼多糖微膠囊也是公知的。藻酸鹽是一種適宜的帶負(fù)電的試劑，其可與帶正電的脫乙酰殼多糖進(jìn)行作用(例如，參見(jiàn)Polk等，J.Pharm.Sci.83，178(1994))?；诿撘阴ざ嗵堑某掷m(xù)釋放的浮動(dòng)顆粒在下述文獻(xiàn)中有述Miyazaki等，Chem.Pharm.Bull.，36，4033(1988)和Inouye等，Drug Des.Deliv.，4，55，1989。但是，在這些文獻(xiàn)中所提及的顆粒均為大尺寸顆粒，并不包含釋放速度改性聚合物。
US 4,895,724描述了用于控制和延長(zhǎng)大分子釋放的脫乙酰殼多糖組合物。該文獻(xiàn)描述了脫乙酰殼多糖的多孔基質(zhì)，大分子被分散于其中。該文獻(xiàn)中，脫乙酰殼多糖可被各種試劑交聯(lián)，這些試劑包括戊二醛、乙二醛、環(huán)氧氯丙烷和琥珀醛。該文獻(xiàn)未提及微球體用于生物粘合或胃停留的應(yīng)用。
其它文獻(xiàn)也描述了用于口服傳送的脫乙酰殼多糖微球體Ohya等，J.Microencaps.，10，1(1993)；JP 5339149，EP 486 959，EP392 487。但是，這種顆粒并不是以提供控釋作用為目標(biāo)制備的。
在最近的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/21906中，描述了包含藥物的微膠囊形式或作為其上的包衣的生物粘性聚合物。據(jù)稱脫乙酰殼多糖在生物粘性試驗(yàn)中表現(xiàn)較差。而且，制備脫乙酰殼多糖微顆粒的方法可使其帶負(fù)電。
總而言之，提供一種具有下述屬性的用于傳送藥物至胃部的體系是有益的
-在哺乳動(dòng)物(如人)受治療者的禁食胃中具有有效的停留時(shí)間-對(duì)水溶性和脂溶性藥物具有高負(fù)載性-在臨床需要的相應(yīng)時(shí)間內(nèi)這種藥物會(huì)受控釋放(即，藥物傳送至胃中，和/或增強(qiáng)藥物被小腸中吸收窗的攝取)其它理想的屬性包括-采用已建立的藥物學(xué)加工方法制備該制劑-在制備制劑的過(guò)程中采用的物質(zhì)經(jīng)批準(zhǔn)可用于食品或藥物中，或具有類似的合法地位。
發(fā)明描述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如下的微球體可提供如上所述滿意的性能，所述微球體包含含有治療劑(即活性成分或藥物)的內(nèi)芯(選擇性地包含可膠凝的水膠體)、水不溶性聚合物速度控制膜(如乙基纖維素)和生物粘性陽(yáng)離子聚合物外層，這種聚合物可包含陽(yáng)離子多糖、陽(yáng)離子蛋白質(zhì)和/或合成陽(yáng)離子聚合物。
按照本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種用于使活性成分在胃環(huán)境下于延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)控制釋放的藥物傳送組合物，該組合物包含一種微球體，該微球體包含在其內(nèi)芯中的活性成分，和(i)水不溶性聚合物的速度控制層和(ii)陽(yáng)離子聚合物形式的生物粘合劑的外層(以下被稱之為“本發(fā)明的組合物”)。
通常，本發(fā)明的組合物為多個(gè)微球體形式，所述微球體在與適宜的流體(如水)給藥于哺乳動(dòng)物后，最初浮動(dòng)于胃上，并具有提供顆粒與胃壁粘液或當(dāng)胃排空液體/食物時(shí)與胃壁自身進(jìn)行有益作用的表面。包含呈持續(xù)釋放體系的藥物的微球體內(nèi)芯用陽(yáng)離子聚合物包衣。控速層可為含有藥物的微球體內(nèi)芯的一部分，或以分開(kāi)的一層存在。藥物可在內(nèi)芯內(nèi)均勻(均相)或不均勻(多相)地分散。本發(fā)明的組合物可支持在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)于胃腸道的胃環(huán)境(即胃區(qū)域)中釋放藥物(例如，至少為胃排空水(在正常的條件下)所需時(shí)間的兩倍)。
對(duì)本發(fā)明而言，所謂“微球體”包括微顆粒，其基本上為球形，并具有“微米”級(jí)尺寸，還包括微膠囊(在藥物包囊時(shí)，其為微球體或微顆粒而非在基質(zhì)中均勻分散)。所謂“基本上為球形”是指微顆粒具有優(yōu)良的球形(例如，大于80％的顆粒所具有的最長(zhǎng)可測(cè)量直徑小于或等于最小可測(cè)量直徑的兩倍，用光學(xué)顯微鏡測(cè)量)。
微球體的尺寸范圍為0.5-1000μm，更優(yōu)選1-700μm，首選5-500μm，采用激光衍射法測(cè)得的體積平均直徑(MVD)。我們發(fā)現(xiàn)，上述尺寸范圍給出胃內(nèi)優(yōu)良的停留。大顆粒如尺寸大于1000μm(如1000至2000μm)的丸粒和顆粒粘性差。
我們還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物具有低密度，在用適宜的給藥液體給藥后，開(kāi)始時(shí)漂浮于胃上面。當(dāng)胃排空其內(nèi)容物時(shí)，顆粒粘附并包在胃壁上。
可用于外層中作為生物粘合劑的陽(yáng)離子聚合物包括合成陽(yáng)離子聚合物，和特別是陽(yáng)離子多糖和陽(yáng)離子蛋白質(zhì)。應(yīng)選材料使微球體帶有凈正電荷，在pH4和0.001M緩沖液中(如磷酸鹽緩沖液，McIlvanes緩沖液，HEPES緩沖液)，正電荷大于+0.5mV，更優(yōu)選大于+5.0mV，最優(yōu)選大于+10mV(通過(guò)微電泳技術(shù)測(cè)量)。
鹽形式的脫乙酰殼多糖為優(yōu)選的陽(yáng)離子生物粘合材料。脫乙酰殼多糖無(wú)毒并存在于膳食中。在胃的pH值下，其為一種帶正電的生物聚合物。脫乙酰殼多糖會(huì)與粘蛋白中帶負(fù)電的唾液酸作用是公知的(Fiebrig等，膠體和聚合物科學(xué)的進(jìn)展(Progress in Colloidand Polymers Sci.)，94，66(1994))。
脫乙酰殼多糖是通過(guò)殼多糖脫乙酰反應(yīng)制備的。脫乙酰殼多糖的脫乙酰度應(yīng)大于40％，優(yōu)選大于60％，首選大于80％。脫乙酰殼多糖的分子量應(yīng)大于5000D，優(yōu)選大于10000D，首選大于50000D。脫乙酰殼多糖可以脫乙酰殼多糖鹽形式使用(例如，谷氨酸鹽、乳酸鹽、鹽酸鹽或乙酸鹽)，或者以脫乙酰殼多糖衍生物形式使用(例如N-三甲基脫乙酰殼多糖氯化物)。
其它可采用的適宜生物粘合陽(yáng)離子聚合物包括酸性(高等電點(diǎn))明膠、聚半乳糖胺、蛋白質(zhì)(聚氨基酸)，如多熔素、聚鳥(niǎo)氨酸，聚季銨化合物、谷醇溶蛋白、聚亞胺、二乙氨基乙基葡聚糖(DEAE)、DEAE-亞胺、聚乙烯基吡啶、聚硫代二乙氨基甲基乙烯(PTDAE)、聚組氨酸、DEAE-甲基丙烯酸、DEAE-丙烯酰胺、聚對(duì)氨基苯乙烯、聚環(huán)氧丁烷、共聚甲基丙烯酸(如HPMA，N-(2-羥基丙基)-甲基丙烯酰胺的共聚物)、EudragitRL、EudragitRS、GAFQUAT(見(jiàn)US3,901,862)、聚酰氨基胺、陽(yáng)離子淀粉、DEAE-葡聚糖和DEAE-纖維素。用于本發(fā)明的聚陽(yáng)離子物質(zhì)的分子量大于5000D，優(yōu)選至少為50000D。
用于控速層的優(yōu)選水不溶性聚合物包括乙基纖維素和聚甲基丙烯酸甲酯。所謂“水不溶性聚合物”是指，在室溫下，聚合物在pH7的蒸餾水中的溶解度小于1mg/mL?？厮賹雍完?yáng)離子聚合物可包含或不包含相同的物質(zhì)(如聚甲基丙烯酸甲酯)。
當(dāng)用于本發(fā)明組合物的藥物為極性藥物時(shí)，微球體的內(nèi)芯可進(jìn)一步與治療劑一起包含一種膠凝的水膠體(即，在微球體生產(chǎn)過(guò)程中膠凝以提供結(jié)構(gòu)的水膠體(一種成網(wǎng)劑))。可采用的適宜的水膠體物質(zhì)包括明膠、白蛋白和藻酸鹽，例如瓊脂、果膠、黃原膠、瓜爾膠、槐樹(shù)豆膠、透明質(zhì)酸、酪蛋白和藻酸的水溶性鹽。凝膠性水膠體可由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法膠凝(例如，將水溶液冷卻、與金屬離子作用等)。
所謂“極性藥物”是指在pH7.4下在水與辛醇間的分配系數(shù)小于500的化合物。
本發(fā)明的組合物采用生產(chǎn)能包埋藥物并在胃中緩慢釋放藥物之組合物(見(jiàn)上)的方法來(lái)生產(chǎn)。因此，本發(fā)明組合物可采用各種技術(shù)制備，例如，乳化及隨后的真空溶劑蒸發(fā)法、噴涂法等。但是，我們也發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物可方便地采用乳化法與噴霧干燥法的結(jié)合來(lái)制備。
對(duì)于極性藥物(包括水溶性藥物)而言，可采用新型雙乳化法(水包油包水；w/o/w)。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可采用這種特殊方法來(lái)制備帶正電并具有控釋性能的浮動(dòng)微球體，這種方法特別適用于水溶性藥物。
本文中油定義為在10mL水中的溶解度小于2mL(油)的任何液體(即其與水不混溶)。
所謂“水溶性藥物”包括在雙層(w/o/w)乳液的內(nèi)部水相中具有足夠大的溶解度(例如，大于1mg/mL，優(yōu)選大于10mg/mL)的藥物，從而能夠由隨后的噴霧干燥法形成微球體，使所述噴霧干燥法的藥物負(fù)載量足夠高(如大于10％)以允許所生產(chǎn)的本發(fā)明組合物以常規(guī)膠囊制劑或類似的口服劑量體系(如扁囊劑或小藥袋)給藥，其內(nèi)容物例如可通過(guò)分散于水中并飲用之來(lái)給藥。
在包含極性藥物的本發(fā)明的組合物經(jīng)乳化法的制備過(guò)程中，用在控速層中的水不溶性聚合物可溶解于油相中。
對(duì)于非極性藥物而言，可采用水包油(o/w)乳化法。在每種情形下，可隨后采將乳液進(jìn)行噴霧干燥。所謂“非極性藥物”包括在有機(jī)溶劑(所述溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等)中具有足夠大的溶解度(例如，大于1mg/mL，優(yōu)選大于10mg/mL)的藥物，從而，這種藥物能夠溶解于水包油乳液體系的選定的有機(jī)相中，其量足以由隨后的噴霧干燥法形成微球體，使所述噴霧干燥法的藥物負(fù)載量足夠高(如大于10％)以允許所生產(chǎn)的本發(fā)明組合物以常規(guī)單次單位硬膠囊(如由明膠或淀粉制成)給藥，或者類似的口服給藥體系如扁囊劑或小藥袋給藥，其內(nèi)容物例如可通過(guò)分散于水中并飲用之。
在本發(fā)明含非極性藥物的組合物的制備過(guò)程中，治療劑可溶解于用于控速層的相同溶劑(即油相)中。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，藥物可溶解于所采用的乳液的內(nèi)相中，或可懸浮于其中(取決于其在該相中的溶解度)。
在極性藥物加非極性藥物情形下，生物粘性陽(yáng)離子聚合物均可在水相中提供，或者為水包油乳液的水相，或者為水包油包水乳液的外部水相。乳液體系可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)制備，如下面所述。
當(dāng)本發(fā)明的組合物通過(guò)如上所述乳液法生產(chǎn)時(shí)，用于本發(fā)明組合物的適宜濃度為對(duì)于制備雙層乳液的分散相而言，膠凝性水膠體(如果采用的話)濃度為0.1-30％，優(yōu)選0.5-20％?？厮賹釉谶m宜有機(jī)溶劑中的濃度為0.5-20％，優(yōu)選1-10％。有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷。用于制備雙層乳液外相的生物粘性陽(yáng)離子聚合物濃度為0.05-10％w/w，但優(yōu)選0.1-5％，更優(yōu)選0.2-2％。藥物濃度可為0.01-90％，取決于所采用的藥物。上述百分比是由在所處的適宜乳液相中具體組分的重量表示的。
在形成適宜的乳液體系后，可在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下，方便地通過(guò)噴霧干燥法制備本發(fā)明的組合物。例如，通過(guò)噴霧干燥溶解于稀乙酸中的脫乙酰殼多糖制備簡(jiǎn)單脫乙酰殼多糖微球體在現(xiàn)有技術(shù)中有述Sugaya(Jpn.Kokai Tokyo Koho，JP 6320302)。我們發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥是一種易于按比例放大的制備藥物微顆粒的方法。
采用適宜的噴霧干燥設(shè)備可將形成的乳液制成微球體。適宜的設(shè)備包括以下實(shí)施例中描述的那些。其它可采用的適宜的設(shè)備包括可由下述公司購(gòu)得的設(shè)備Buchi(瑞士)，Niro/Areomatic-Fielder(瑞士/美國(guó))，LabPlant(英國(guó))和Yamamoto(日本)。為獲得微球體所需的顆粒尺寸和釋放性質(zhì)，可以按照相應(yīng)生產(chǎn)商的指示調(diào)節(jié)操作條件，如進(jìn)入噴霧干燥器中的溶液流速、噴嘴的尺寸、入口和出口空氣溫度、霧化壓力和干燥空氣的流速。藥劑領(lǐng)域的技術(shù)人員在適當(dāng)注意實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的公知方法后，易于選擇最優(yōu)化條件。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種制備本發(fā)明組合物的方法，該方法包括對(duì)包含組合物各組分的水包油乳液、水包油包水乳液進(jìn)行噴霧干燥。
通過(guò)增加胃pH至正常禁食期范圍(1.5-2.5)以上，本發(fā)明的組合物可實(shí)現(xiàn)對(duì)胃停留的改善。因此，在粘液中的唾液酸殘基將大部分為離子化形式，將會(huì)與陽(yáng)離子聚合物進(jìn)行強(qiáng)烈作用。某些食物也會(huì)增加pH值至高于pH5，并持續(xù)30分鐘或更長(zhǎng)。接受H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑或解酸劑的患者代表一種特殊情形，其中，胃pH值將會(huì)通過(guò)藥物作用而升至4這一事實(shí)將帶來(lái)好處。以這種方式升高pH值特別適用于治療幽門螺旋桿菌感染。
因此，按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于治療幽門螺旋桿菌感染的試劑盒，其包括含有H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑或解酸劑的組合物，和包含適用于治療幽門螺旋桿菌的藥物的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的組合物在適當(dāng)時(shí)可進(jìn)行表面硬化，例如，在適當(dāng)時(shí)，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的戊二醛、甲醛、benzydianone、苯醌、三聚磷酸鹽或其它交聯(lián)劑進(jìn)行部分交聯(lián)，以提供不會(huì)迅速溶解于胃中(以致不能提供有益的生物粘合作用)的完整生物粘性表面層。實(shí)施交聯(lián)的條件，如所需交聯(lián)劑用量，通過(guò)檢測(cè)微顆粒的ζ電勢(shì)來(lái)確定，調(diào)節(jié)加工條件直至獲得所需的ζ電勢(shì)(例如，通過(guò)在低離子強(qiáng)度(0.001M)及pH4.0下的顆粒顯微電泳法確定)。本發(fā)明的組合物帶有凈正電荷，據(jù)信，這將通過(guò)與帶負(fù)電的粘蛋白的唾液酸基團(tuán)進(jìn)行相互作用而提供有益效應(yīng)。
本發(fā)明的組合物可以以適宜的劑量形式給藥于哺乳動(dòng)物，所采用的技術(shù)及采用的傳送裝置均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如可通過(guò)膠囊、粉劑或壓制片劑通過(guò)口服給藥，它們會(huì)溶解于胃中，釋放出生物粘性顆粒。本發(fā)明的組合物可與適宜的給藥液體(如水)一起服用。
可包含在本發(fā)明組合物中的活性成分包括那些適用于局部治療胃病的治療劑以及通常由于在小腸中有限的吸收性而在胃腸道中吸收有限的那些化合物。用于治療胃疾病的活性成分包括適宜于治療幽門螺旋桿菌感染的那些成分，以及H2-拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。以下給出了非限定性實(shí)例甲硝唑、氨芐青霉素、多西環(huán)素、四環(huán)素、土霉素、伊曲康唑、雷尼替丁、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、奧美拉唑。
顯示出在小腸中具有優(yōu)選吸收性并可用于本發(fā)明組合物的藥物可在所有治療種類中找到。其非限定性實(shí)例如下左旋多巴、甲基多巴、呋塞米、卡維地洛、阿替洛爾、托吡酯、氫氯噻嗪、卡托普利和奧利司他(和其它用于治療肥胖癥的藥物)。
也可采用上述治療劑/活性成分的組合。
為免除懷疑，術(shù)語(yǔ)“治療劑”在本文中包括適用于治療和預(yù)防疾病的藥劑。
根據(jù)所采用的治療劑，本發(fā)明的化合物可用于治療/預(yù)防哺乳動(dòng)物患者的疾病/病癥。對(duì)于上述藥物的非窮舉性實(shí)例，可提及的疾病/病癥包括所述治療劑公知有效的那些，包括在下述文獻(xiàn)中所討論藥物的那些Martindale“The Extra Pharmacopoeia”，第31版，皇家藥物協(xié)會(huì)(Royal Pharmaceutical Society)(1996)。
可用于本發(fā)明組合物的治療劑用量將取決于所采用的治療劑和所治療的疾病，其通常用量范圍為0.1mg-10g。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，治療劑的適宜劑量易于通過(guò)非創(chuàng)造性勞動(dòng)確定。例如，假設(shè)0.1-100％的劑量被吸收，可由已知可注射產(chǎn)品估計(jì)劑量。適宜的單次單位劑量可為100μg-1000mg，這取決于所采用的治療劑和給藥方式。適宜的每日給藥劑量為100μg-5g/天，取決于所采用的治療劑。
本發(fā)明的組合物每日一次服用，或分多次(如三次)服用，這取決于所治療的疾病。
組合物也可包含其它藥物賦形劑形式的添加劑，如防腐劑(如低濃度物質(zhì)，如偏硫酸氫鈉)、穩(wěn)定劑、矯味劑、吸收增強(qiáng)劑如填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素)、滑動(dòng)劑和潤(rùn)滑劑、膽汁鹽、磷脂和酶抑制劑。
本發(fā)明的組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)它們可在哺乳動(dòng)物(如人)患者的禁食胃中具有顯著的停留，可用于摻入高負(fù)載量的水溶性和脂溶性藥物，并可提供在相應(yīng)于臨床需求的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)該藥物的控制釋放。
進(jìn)而，本發(fā)明的組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)它們可用于幫助藥劑在哺乳動(dòng)物的胃中停留，根據(jù)所采用的藥物，可提供對(duì)胃疾病進(jìn)行局部治療，或者改善在這種哺乳動(dòng)物的小腸中吸收能力有限的藥物在腸道的吸收。
此外，本發(fā)明的組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)它們可采用已知的藥物加工方法制備，并采用食品或藥物可采用的材料或符合類似法規(guī)的材料。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種治療或預(yù)防疾病的方法，包括將包含對(duì)所述疾病有效的治療劑的本發(fā)明組合物給藥于需要進(jìn)行這種治療的患者。
通過(guò)下述實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但它們并非對(duì)本發(fā)明的限制。其中，實(shí)施例1-4用于說(shuō)明，當(dāng)采用某些在現(xiàn)有技術(shù)中所述的方法時(shí)，不可能產(chǎn)生具有適宜性能的微球體。以后的實(shí)施例5-7是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，其中，可采用新型乳液噴霧干燥法(水包油包水(w/o/w)和水包油(o/w))。實(shí)施例8表明，本發(fā)明的組合物顯示出在病人的胃中停留增強(qiáng)。
各實(shí)施例提到以下附圖，其中

圖1顯示了通過(guò)w/o乳液噴霧干燥法制備的負(fù)載西米替丁的微顆粒的釋放曲線。
圖2顯示了通過(guò)o/w乳液噴霧干燥法制備的負(fù)載尼扎替丁的微顆粒的釋放曲線。
圖3顯示了通過(guò)w/o/w乳液噴霧干燥法制備的負(fù)載西米替丁的微顆粒的釋放曲線。
圖4顯示了通過(guò)w/o/w乳液噴霧干燥法制備的負(fù)載法莫替丁的微顆粒的釋放曲線。
圖5顯示了說(shuō)明胃排空由w/o/w乳液噴霧干燥法制備的負(fù)載氯屈膦酸二鈉四水合物的微球體制劑的直方圖。
實(shí)施例1非交聯(lián)脫乙酰殼多糖微球體的制備將脫乙酰殼多糖鹽酸鹽(0.3-0.4g；Seacure CL 210，從挪威Pronova獲得)稱重后加至50mL的燒杯中，加入20mL水溶解脫乙酰殼多糖。將形成的溶液用水加至100mL，用于噴霧干燥法。采用SD-04噴霧干燥器(Lab Plant，英國(guó))進(jìn)行并流噴霧干燥，采用標(biāo)準(zhǔn)0.5mm噴嘴。入口溫度控制在160℃。噴霧流速控制在6mL/min。將壓縮噴霧空氣流量(由空氣輸入體積表示)設(shè)置在10L/min。形成的顆粒具有優(yōu)良的球狀，由光顯微鏡(Nikon Optiphot)測(cè)定，放大20或40倍，顆粒的平均尺寸為6微米(體積平均直徑(MVD))，采用激光衍射法測(cè)定(Malvern Mastersizer Model MS 1002)。顆粒帶有+27mV的ζ電勢(shì)(表面電荷)，在0.001M乙酸鹽緩沖液及pH4.0下進(jìn)行測(cè)定，采用Malvern Zetasizer mark IV。為進(jìn)行該測(cè)定，將1-3mg的微球體分散于緩沖體系中。
但是，由該方法制備的微球體發(fā)現(xiàn)在水中膨脹，相當(dāng)迅速地溶解于pH2.0的緩沖液中(胃的條件)。因而，這種微球體在胃中的壽命很短，不具有控釋特性，并且，對(duì)于控制藥物傳送和胃停留均是不適宜的。
實(shí)施例2采用噴霧干燥法制備交聯(lián)的脫乙酰殼多糖微球體，無(wú)控速層為了生產(chǎn)不會(huì)膨脹并不會(huì)溶解的穩(wěn)定的脫乙酰殼多糖微球體，采用甲醛和戊二醛作為交聯(lián)劑，通過(guò)噴霧干燥法制備不含藥物的微球體。
所采用的方法如實(shí)施例1所述，只是在噴霧干燥前，定量的甲醛或戊二醛的水溶液被加至脫乙酰殼多糖溶液中。脫乙酰殼多糖濃度為0.1％。交聯(lián)劑的確切用量為1％甲醛溶液0.5、1.0、2.0、4.0、8.0mL，1％的戊二醛溶液0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、8.0和16.0mL。
所形成的微球體具有優(yōu)良的球形。采用甲醛進(jìn)行交聯(lián)而生產(chǎn)的這些微球體的尺寸為1.75-3.2μm(MVD)，于0.001M的pH4乙酸鹽緩沖液中測(cè)量ζ電勢(shì)在+16至+20mV內(nèi)。交聯(lián)劑用量越大，則正ζ電勢(shì)越低。類似地，戊二醛交聯(lián)的體系的尺寸(MVD)范圍為1.5-3.7μm，ζ電勢(shì)為+21至+14.5mV；同樣，交聯(lián)劑用量越大，則正ζ電勢(shì)越低。當(dāng)0.2％的脫乙酰殼多糖溶液與相同量的戊二醛一起使用時(shí)，顆粒仍具有優(yōu)良的球形，但是，尺寸更大一些(8.8-2.3μm；MVD)。ζ電勢(shì)類似于0.1％的脫乙酰殼多糖溶液獲得的結(jié)果。這些微球體不含有藥物；以下制備包含藥物的類似微球體。
實(shí)施例3采用噴霧干燥法制備負(fù)載藥物的微球體采用與實(shí)施例2類似的方法制備微球體。
將10mg的西米替丁加至500mL的0.1％或250ml的0.2％脫乙酰殼多糖水溶液中。在磁攪拌器攪拌下，加入特定量的2％戊二醛水溶液或1％甲醛水溶液。采用實(shí)施例1的過(guò)程進(jìn)行噴霧干燥。
微球體的性能如下在所有情形下，發(fā)現(xiàn)微球體是球形。藥物負(fù)載量大約為17％w/w。尺寸范圍為2.0-7.9μm(MVD)，取決于所采用的初始脫乙酰殼多糖濃度(0.1％或0.2％)以及加入的交聯(lián)劑量(1-4mL的4％戊二醛)。在pH4.0下于0.001M乙酸鹽緩沖液中的ζ電勢(shì)為+15至+17mV的窄范圍內(nèi)。用甲醛作為交聯(lián)劑獲得了相似結(jié)果。
藥物負(fù)載按下述過(guò)程測(cè)量將精確稱重后的確定量的負(fù)載藥物的脫乙酰殼多糖微球體放置在50mL容量瓶中。用0.1N的硫酸將混合物分散并稀釋至體積。在超聲浴(Decon FS 100)中對(duì)懸浮液進(jìn)行超聲處理10分鐘，并保持在室溫下過(guò)夜，以使藥物從微球體中充分溶出。用0.2μm的注射過(guò)濾器過(guò)濾5mL的懸浮液以除去顆粒性物質(zhì)，測(cè)定吸光度。藥物含量采用分光光度分析法測(cè)量。
體外釋放按下述過(guò)程測(cè)量體外試驗(yàn)采用具有溶出槳組件(USP裝置2或BP裝置11)的溶出設(shè)備(Copley-Erweka DT-6)進(jìn)行。將樣品懸浮于37℃下pH7.4的300mL磷酸鹽緩沖鹽水中，以50rpm速度攪拌。將精確稱量的具體用量的負(fù)載藥物微球體加入各個(gè)容器中。將3ml樣品以預(yù)定時(shí)間間隔吸入注射器中。將相同量的新溶出介質(zhì)加至體系中。將樣品過(guò)濾，用分光光度分析法測(cè)量藥物含量。以純的未摻入的游離藥物作為對(duì)照。溶出測(cè)量表明，由通過(guò)噴霧干燥法制備的脫乙酰殼多糖微球體釋放H2-拮抗劑極其迅速。大多數(shù)藥物在15分鐘內(nèi)釋放，溶出曲線基本類似于未摻入的藥物。
因此，盡管可以制備小顆粒尺寸、帶正電且具有優(yōu)良藥物負(fù)載性的經(jīng)交聯(lián)的脫乙酰殼多糖微球體，但摻入藥物的釋放非常迅速，所制得的產(chǎn)品不具有臨床價(jià)值。
實(shí)施例4采用油包水乳化法和噴霧干燥法制備控釋微球體上述實(shí)施例中所述的操作過(guò)程清楚地表明，如現(xiàn)有技術(shù)所述的進(jìn)行了簡(jiǎn)單穩(wěn)定化處理的脫乙酰殼多糖微球體并不適于提供對(duì)摻入藥物進(jìn)行控制釋放的胃腸道體系。為了延遲藥物釋放，采用乳化方法研究了另一途徑，其中，采用乙基纖維素作為藥物停留劑。此外，水溶性藥物首先溶解于明膠中，從而得到一種網(wǎng)絡(luò)形成劑，以使所生產(chǎn)的噴霧干燥微球體的內(nèi)部具有物理結(jié)構(gòu)。
將0.1g的明膠與0.1g的藥物(西米替丁或法莫替丁)稱重加至16mL試管中。加入5mL蒸餾水。將混合物加熱至60℃時(shí)，得到澄清的溶液。
將0.4g水不溶性聚合物乙基纖維素(EC-Dow)溶解于100mL燒瓶中的50mL二氯甲烷中。在磁攪拌下，將包含藥物和明膠的水溶液滴加至油相中。然后，將該體系在11000rpm下均化2分鐘。所形成的油包水(w/o)乳液直接在下述條件下進(jìn)行噴霧干燥采用SD-04噴霧干燥器(Lab Plant，英國(guó))以標(biāo)準(zhǔn)的0.5mm噴嘴進(jìn)行并流噴霧干燥。入口溫度控制在50℃。噴霧流速控制在8mL/min。
表1由w/o乳液噴霧干燥法制得的微球體的特性藥物 藥物含量(％)尺寸(μm)ζ電勢(shì)(mV；pH7)*西米替丁15.56.04-4.0法莫替丁12.810.09 -3.3*磷酸鹽緩沖液0.0001M由w/o乳液噴霧干燥法制得的顆粒的物理化學(xué)特性示于表1。結(jié)果看出，其球形較差。顆粒尺寸為約10μm。由于帶正電的物質(zhì)如脫乙酰殼多糖未用于該實(shí)施例中，所制備的顆粒帶負(fù)電。
由w/o乳液噴霧干燥法制得的微顆粒的藥物釋放在如前所述的溶出設(shè)備中進(jìn)行。由w/o乳液噴霧干燥法制得的負(fù)載西米替丁的微顆粒的釋放曲線示于圖1。與如實(shí)施例1所述，由采用脫乙酰殼多糖的常規(guī)噴霧干燥法所制備的負(fù)載藥物的微球體相比，由這種顆粒釋放的西米替丁大為延遲。藥物在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)逐漸釋放。
可以看出，微顆粒浮動(dòng)于溶出介質(zhì)表面上。向溶出介質(zhì)中加入0.05％吐溫80形式的潤(rùn)濕劑會(huì)增加釋放速度。
實(shí)施例5采用水包油(o/w)乳液/噴霧干燥法制備控釋微球體在藥物會(huì)充分溶解于有機(jī)溶劑的情況下，不可能采用水包油乳液制備負(fù)載藥物的微球體。這里，包含藥物和乙基纖維素(或其它適宜的控釋聚合物)的油相分散于脫乙酰殼多糖水溶液，然后進(jìn)行噴霧干燥。這種方法可采用H2-拮抗劑尼扎替丁作為實(shí)例。
將0.1g尼扎替丁和0.2g乙基纖維素溶解于在16mL試管中的5mL二氯甲烷中。在磁攪拌下，向其中滴加入100mL0.4％的脫乙酰殼多糖水溶液。在12500rpm下均化1分鐘，如果需要的話，對(duì)混合物進(jìn)行超聲處理。在加入2mL的4％戊二醛水溶液后，將乳液進(jìn)行噴霧干燥。采用SD-04噴霧干燥器(Lab Plant，英國(guó))以標(biāo)準(zhǔn)的0.5mm噴嘴進(jìn)行并流噴霧干燥。入口溫度控制在13℃。噴霧流速控制在6mL/min?？諝饬魉僭O(shè)置為10L/min。負(fù)載藥物的微顆粒的球形優(yōu)良。負(fù)載藥物的微球體的顆粒尺寸為7.7μm(MVD)。在pH4.0下于離子強(qiáng)度0.001M下的ζ電勢(shì)為+9.0mV。藥物負(fù)載為8.4％w/w。
采用如實(shí)施例3所述的USP溶出法測(cè)量藥物釋放。尼扎替丁的濃度由紫外分光光度法在313nm處測(cè)量，采用Wozniak的方法(Analytical Profile of Drug Substances，19，Ed.K.Florenz，Academic Press，San Diego，p.397，1990)。得到了控釋曲線(圖2)。
實(shí)施例6由新的w/o/w乳液噴霧干燥法制備的浮動(dòng)微球體制劑通過(guò)如實(shí)施例3所述的常規(guī)噴霧干燥法制備的脫乙酰殼多糖微球體具有優(yōu)良的球形，并帶有正電荷。但是，由微球體釋放H2-拮抗劑的速度較快，并伴隨有“突發(fā)效應(yīng)”。由采用實(shí)施例4所述的w/o乳液噴霧干燥法制備的微顆粒進(jìn)行的藥物釋放雖被延遲，但是，顆粒不能進(jìn)行胃停留。在下述方法中，制備出帶正電的微球體。
將0.1gA型明膠和0.1g水溶性藥物(西米替丁或法莫替丁)稱重并加至16mL的試管中。加入5mL蒸餾水。將混合物加熱至60℃時(shí)，獲得由澄清溶液組成的水相。該相被稱之為內(nèi)相。在50mL燒杯中，將由0.2g乙基纖維素(Dow)組成的油相溶解于50ml燒杯中的25mL二氯甲烷中。外部水相由在200mL燒杯中的150mL的0.3％脫乙酰殼多糖(MW140-160kD)水溶液構(gòu)成。
在磁攪拌下，將內(nèi)水相滴加至油相中。然后，采用Silverson均化器(Silverson，Chesham，Bucks，UK)在11000rpm下均化2分鐘。如果需要的話，進(jìn)行超聲處理。在磁攪拌下，將這種初級(jí)乳液滴加至外水相中。進(jìn)一步在11000rpm下均化2分鐘。將交聯(lián)劑2mL4％戊二醛加入，進(jìn)行噴霧干燥。采用SD-04噴霧干燥器(Lab Plant，英國(guó))以標(biāo)準(zhǔn)的0.5mm噴嘴進(jìn)行并流噴霧干燥。入口溫度控制在150℃。噴霧流速控制在6mL/min。按照相同的過(guò)程制備無(wú)藥物的微球體，只是不加入藥物。
采用w/o/w乳液噴霧干燥法生產(chǎn)的無(wú)藥物微球體的特性列于表2中。采用光學(xué)顯微鏡(噴霧干燥前)證實(shí)了w/o/w雙乳液形成，還采用適宜的溶出介質(zhì)(USP模擬胃流體)評(píng)價(jià)所形成的微球體的浮動(dòng)特性。在掃描電鏡下，破碎時(shí)看到顆粒是中空的，這表明了低密度和潛在的浮動(dòng)特性。通過(guò)光學(xué)顯微鏡確認(rèn)，所形成的w/o/w乳液非常好，“油顆粒”看起來(lái)包含了水滴。w/o/w乳液液滴和獲得的微球體的尺寸取決于混合速度和噴霧干燥設(shè)備噴嘴的安裝位置?？焖倩旌?或超聲處理)導(dǎo)致顆粒尺寸較小。通過(guò)逆流噴霧干燥生產(chǎn)較大的微球體。所形成的乳液顆粒的直徑約為20-40μm。
在乳液的溶劑通過(guò)蒸發(fā)除去后，顆粒的尺寸減少至約10-15μm。為了制備尺寸為10μm并具有浮動(dòng)特性的顆粒，所采用的過(guò)程中對(duì)初級(jí)乳液和二級(jí)乳液的混合速度設(shè)置為12600rpm下1分鐘，再采用常規(guī)的并流噴霧干燥。
如此制備的負(fù)載藥物的微球體的特性示于表3中。顆粒尺寸與無(wú)藥物微球體的相似。顆粒帶正電。藥物負(fù)載量高。球形可以接受。
體外試驗(yàn)采用如前所述的溶出設(shè)備進(jìn)行。采用溶出槳式組件(USP設(shè)備2或BP設(shè)備II)。但是，也可采用籃式組件(USP設(shè)備1或BP設(shè)備1)。將微球體填充入硬明膠膠囊中。將樣品逐一稱重加至膠囊中，并釋放于300-500mL的pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水或模擬胃流體中，所述模擬胃流體包含不同量的表面活性劑吐溫80(用于評(píng)價(jià)潤(rùn)濕劑的用量對(duì)釋放速度的影響)。溫度和攪拌速度分別設(shè)置為37℃和50rpm。將3mL的溶出樣品以預(yù)定時(shí)間間隔吸入注射器中。將相同量的新溶出介質(zhì)補(bǔ)充入體系中。樣品用0.2μm的注射過(guò)濾器過(guò)濾。藥物含量通過(guò)分光光度分析法測(cè)量。
表2由w/o/w乳液/噴霧干燥法制備的無(wú)藥物微球體的特性
*對(duì)初級(jí)乳液進(jìn)行超聲處理**逆流噴霧干燥+浮動(dòng)能力良好++流動(dòng)能力優(yōu)異表3由w/o/w乳液/噴霧干燥法制備的負(fù)載藥物微球體的特性
西米替丁和法莫替丁從浮動(dòng)性脫乙酰殼多糖微球體中的釋放在溶出介質(zhì)中于不同用量的潤(rùn)濕劑吐溫80存在下進(jìn)行試驗(yàn)，溶出介質(zhì)為磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)和模擬的胃流體(SGF)。結(jié)果示于圖3和4中。所有的微球體具有緩慢的釋放特性，即使在潤(rùn)濕劑存在下也是如此。
實(shí)施例7在不加入交聯(lián)劑下采用新的w/o/w乳液噴霧干燥法制備的浮動(dòng)微球體制劑將4g的脫乙酰殼多糖谷氨酸鹽(SeaCure G210，Pronova)稱重加入1L的容量瓶中，并溶解入大約600mL的去離子水中。用水將溶液補(bǔ)充至1L。將2.4g的乙基纖維素(45cps，Dow)溶解于120mL二氯甲烷中。將0.6g的明膠A(175bloom，Croda)稱重加至20mL的容量瓶中，并溶解在大約15mL的去離子水中，并升溫至約50℃。用水將溶液補(bǔ)充至600mL。將12.6g的氯屈膦酸二鈉四水合物稱量加至燒杯中，并通過(guò)加入20mL明膠溶液溶解之。將600mL脫乙酰殼多糖溶液轉(zhuǎn)移至1L燒杯中，將在冰浴中冷卻至少5分鐘。
將明膠/氯屈膦酸鹽溶液和120mL乙基纖維素溶液轉(zhuǎn)移至250mL燒杯中。采用Silverson均化器(L4R型)在10000rpm下將混合物乳化1分鐘，產(chǎn)生油包水乳液。在乳化過(guò)程中將燒杯放置在冰浴上，以防止乳液過(guò)熱。
將油包水乳液(明膠/氯屈膦酸鹽包于乙基纖維素中)加至600mL脫乙酰殼多糖溶液中，并在10000rpm下采用Silverson混合器乳化，以生產(chǎn)水包油包水乳液。
采用Lab Plant SD-05設(shè)備立即對(duì)水包油包水乳液進(jìn)行噴霧干燥，入口溫度為169℃，出口溫度為79℃，空氣壓力為1.9巴，空氣流速為22單位。乳液經(jīng)Cole-Parmer蠕動(dòng)泵以11mL/min被泵送至設(shè)備中?？偧庸r(shí)間大約70分鐘。
根據(jù)光學(xué)顯微鏡觀察，所生產(chǎn)的細(xì)白粉末的平均顆粒尺寸為5-10μm。加工收率大約為20-40％。
噴霧干燥后粉末中的氯屈膦酸鹽含量用GC-MS法確定。
制劑包含60％w/w無(wú)水氯屈膦酸二鈉。
將噴霧干燥的粉末以238mg/膠囊填充至0尺寸硬明膠膠囊中，用于人。
填充膠囊的溶出性能采用EP/USP方法2進(jìn)行。將一粒膠囊置于含有作為測(cè)試介質(zhì)的900mL 0.01M HCl的溶出容器中。將每個(gè)容器以100rpm進(jìn)行攪拌。溶出介質(zhì)的樣品在4小時(shí)內(nèi)以規(guī)則間隔取出，并用GC-MS對(duì)氯屈膦酸鹽含量進(jìn)行測(cè)定。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，膠囊殼溶解，噴霧干燥的粉末仍然浮動(dòng)于溶出介質(zhì)的上部。發(fā)現(xiàn)氯曲磷酸鹽緩慢釋放，25％的藥物在150分鐘內(nèi)釋放。
實(shí)施例8人體胃停留的測(cè)量在年齡為50至70歲的9組健康的禁食受試者中評(píng)價(jià)實(shí)施例7所述胃停留微球體制劑。制劑用γ發(fā)射放射性核素(銦111)進(jìn)行標(biāo)記，向制劑中加入少量的離子交換樹(shù)脂。以锝-99m標(biāo)記的二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)溶液形式的簡(jiǎn)單液體制劑作為胃排空的標(biāo)記物，用作對(duì)照。
對(duì)微球體(0.5MBq)和溶液(3MBq)進(jìn)行同時(shí)給藥。小藥丸(包含于硬明膠膠囊中)以200mL水中的DTPA溶液給出。
受試者被置于γ照相機(jī)(GE-Maxi照相機(jī))的前面，在兩種能量水平下記錄前面和后面圖像以監(jiān)視放射性核素。圖像每隔15分鐘記錄一次，直至給藥后6小時(shí)。允許在給藥2小時(shí)后飲用200mL水。記錄的圖像用標(biāo)準(zhǔn)方法(幾何平均計(jì)算值)進(jìn)行分析，以獲得胃停留體系和對(duì)照的胃排空曲線。
數(shù)據(jù)以直方圖形式示于圖5中。
在對(duì)照溶液與胃停留微球體間顯示出巨大差異。在所有選擇的時(shí)間點(diǎn)處，胃停留體系將比對(duì)照溶液花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間被禁食的胃排空。
權(quán)利要求
1.一種用于使活性成分在胃環(huán)境中在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)受控釋放的藥物傳送組合物，該組合物包含一種微球體，所述微球體包含在微球體內(nèi)芯中的活性成分和(i)水不溶性聚合物的速度控制層和(ii)陽(yáng)離子聚合物形式的生物粘合劑外層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物傳送組合物，其中，陽(yáng)離子聚合物為陽(yáng)離子多糖、陽(yáng)離子蛋白質(zhì)或合成陽(yáng)離子聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中，內(nèi)芯包含膠凝性水膠體。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中，水不溶性聚合物為乙基纖維素。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中，陽(yáng)離子生物粘合劑為脫乙酰殼多糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中，陽(yáng)離子生物粘合劑為二乙氨基乙基葡聚糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6任一項(xiàng)的組合物，其中，膠凝性水膠體為明膠。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，可通過(guò)對(duì)包含組合物各組分的水包油或水包油包水乳液進(jìn)行噴霧干燥獲得。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中，活性成分對(duì)胃疾病的局部治療有用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物，其中，活性成分在哺乳動(dòng)物的小腸中具有有限的吸收能力。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物，其中，活性成分對(duì)治療幽門螺旋桿菌有用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物，其中，活性成分對(duì)治療治療幽門彎曲桿菌有用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物，其中，活性成分為H2-拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物，其中，活性成分為雙膦酸鹽。
15.一種適用于口服給藥的藥物制劑，該制劑包括呈藥學(xué)上可接受的劑型的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物。
16.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求15的制劑作為傳送治療劑至胃的工具的用途。
17.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求15的制劑在活性成分的胃停留中的用途。
18.一種實(shí)現(xiàn)胃停留的方法，該方法包括使患者服用權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求15的制劑。
19.一種治療或預(yù)防疾病的方法，該方法包括向需要進(jìn)行治療或預(yù)防的患者給予權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求15的制劑，所述組合物或制劑包含對(duì)所述疾病有效的活性成分。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中，疾病是一種胃疾病，并且，組合物或制劑的活性成分可用于局部治療所述疾病。
21.一種用于改善在小腸中具有有限吸收能力的藥物的胃腸道吸收的方法，該方法包括給予患者含有這種藥物的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求15的制劑。
22.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途，包括將含有對(duì)所述疾病有效的治療劑的所述組合物給藥于需要進(jìn)行這種治療或預(yù)防的患者。
23.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物在生產(chǎn)用于權(quán)利要求18-21任一項(xiàng)的治療方法的藥物中的用途。
24.一種用于治療幽門螺旋桿菌感染的試劑盒，其包含一種含有H2-拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑或解酸劑的組合物，和權(quán)利要求11的組合物。
25.一種權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物的制備方法，該方法包括將包含組合物各組分的水包油乳液或水包油包水乳液進(jìn)行噴霧干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于使活性成分在胃環(huán)境中在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)受控釋放的藥物傳送組合物,該組合物包含一種微球體,所述微球體包含在微球體內(nèi)芯中的活性成分和(i)水不溶性聚合物的速度控制層和(ii )陽(yáng)離子聚合物形式的生物粘合劑外層。
文檔編號(hào)A61K31/426GK1257425SQ9880526
公開(kāi)日2000年6月21日 申請(qǐng)日期1998年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月24日
發(fā)明者L·伊魯姆, H·平 申請(qǐng)人:韋斯特藥品服務(wù)、輸送和臨床研究中心有限公司