專利名稱：粉末附聚物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明廣義上涉及附聚物的形成。更具體地講，本發(fā)明涉及藥物劑型設計領域，特別是用于對患者進行藥學活性試劑給藥的獨特的附聚劑型。本發(fā)明的制劑特別適于口腔和/或鼻內(nèi)吸入。
發(fā)明介紹治療上和下呼吸道及肺部疾病和病癥的已知方法有幾種。這些病癥包括，例如，哮喘和鼻炎。這種技術之一包括以立即起作用的方式將某些藥學活性試劑或藥物如莫米松糠酸酯局部施用于呼吸道或肺。莫米松糠酸酯是局部使用有效的甾類抗炎藥。
口腔吸入治療是施用這類局部活性藥物的一種方法。這種形式的給藥包括以易于提供速效作用的方式直接對患病區(qū)域口服干粉藥物。
但是，吸入治療特別需要給藥系統(tǒng)，且其涉及了自身一套獨特的設計及效果問題。在這些問題中令人憂慮的是給藥劑量的準確性和重復性。人們必須保證每次施用等量的藥物。此外，不象丸劑、膠囊和霜劑，口腔吸入治療必須不但考慮其自身的劑型，還要考慮給藥裝置以及它們之間的相配合作用。一個需要非處方鼻內(nèi)噴霧劑的人必須理解此問題。當一個人壓常規(guī)的塑料擠瓶時，每次要施加同樣的力是困難的。即使力量稍有不同，就可導致給藥量的不同。即使對某種意義上講非常一致的泵類噴霧器，也可發(fā)生給藥量的變化。雖然當使用0TC鼻內(nèi)噴霧劑時這種變化通常不是問題，但是當對嚴重病癥如哮喘施用處方藥物時還是應盡量減小這種變化。過量或不足量給藥的危險及這種不利的偏差的后果很嚴重。當給藥量與口腔吸入治療中使用量一樣小時，此問題會變得更復雜。
為了有助于減輕這些問題，公司如Schering Corporation為粉末藥物的給藥研制了復雜而高精度的吸入器系統(tǒng)，例如PCT申請WO94/14492所述，該文獻公開于1994年7月7日，將其文本在此引入以供參考。這種吸入器系統(tǒng)設計成能用特定大小的給藥孔計量出粉末藥物的準確劑量。在給藥前此孔填滿了藥物，隨后給藥孔的整個含量通過噴嘴給患者施用。然后，再將此給藥孔填滿以備下次給藥。此裝置已經(jīng)過特別設計來盡可能排除人為的誤差和機械引起的給藥量變化。
在口腔吸入治療中雖然這些裝置代表了一種顯著的進步，但是仍留下了一些情況，在這些情況下還存在問題。這些問題常集中在藥物活性試劑的性質(zhì)和它們與吸入器之間的相互作用。例如，某些藥物不能“自由流動”，這可能使其難于從貯罐的儲存中排出藥物，再將這些藥物在給藥孔中計量，從該吸入器中給藥。其它藥物可能存在靜電荷問題或可能具有不能接受的粘合力。這些藥物即使是粉末形式也可能是“粘”的。這些藥物可能堵塞吸入器/涂藥器，影響其準確計量預定給藥量的能力。這些粉末還可能粘在涂藥器的噴嘴上，因此降低了藥物的實際給藥量。這就是常說的“殘留”。藥物還可能“蓬松”，這給操作并向給藥孔中加入足夠藥物帶來了真正的挑戰(zhàn)。更糟的是，不同藥學活性試劑的這些和其它物理性質(zhì)在一個批次中也可能變化。這可能使補救措施失敗。
常用于吸入治療的小粒度的顆粒也可導致相關問題。吸入治療通常使用藥物顆粒，該顆粒粒度為10μm或更小。這保證了藥物對肺部的適當穿透以及良好的局部覆蓋。為了使這些藥物的分配合理，必須對該藥物顆粒的粒度嚴格控制。但是，這種粒度的粉末可能極難處理，特別所當需要小劑量時。這樣的粉末一般不能自由流動，且其本質(zhì)通常是輕、粉塵狀和蓬松的，這給操作、加工和保存帶來了問題。此外，將這些物質(zhì)重復且準確地加入吸入器的給藥孔是困難的。因此，不僅藥物的性質(zhì)，而且治療顆粒的所需粒度，會同時聯(lián)合引起操作和給藥的嚴重問題。
改進細粉藥物給藥能力的方法之一是通過包合干燥賦形劑，如干燥的乳糖。但是，現(xiàn)已明確當需要特別小的藥物劑量時，如小于約100-200μg藥物，用常規(guī)賦形劑的包合對使用細藥物顆粒帶來的問題進行補救可能是不適當?shù)摹４送?，如常?guī)使用的干燥賦形劑，一般其粒度比藥物的粒度明顯大。遺憾的是，這些大顆粒的使用可能對每次給藥之間的給藥量造成顯著的影響。再者，使用這些賦形劑的預期優(yōu)點隨給藥劑量的降低而逐步消失。因此，在計量裝置或吸入噴嘴和其它操作部件中，藥物殘留或保留帶來的問題日益嚴重。
或者，可將藥物產(chǎn)物加工為附聚物或微粒，它們一般更易自由流動且較大。附聚藥物的方法之一描述于PCT國際申請WO95/09616，公開于1995年4月13日。如其中所述，細粉末藥物如粒度小于10μm的微?；勰┑母骄?，不用粘合劑就可制備。但是，它們可與賦形劑配制。然后，這些附聚物可通過粉末藥物用吸入器給藥。
不用粘合劑制備顆粒的能力對吸入治療是重要的，并且可較在附聚物形成中使用水或其它傳統(tǒng)粘合劑的其它技術具有極大的優(yōu)點。當配制和處理粉末時，純藥物的附聚物可帶來極大的優(yōu)點。但是，已發(fā)現(xiàn)藥物如莫米松糠酸酯的劑量為約100-200μg或更低時，純藥物的附聚物可存在人們真正關心的殘留和劑量變化問題。即使在為提供較大劑量的藥學活性試劑，如約400μg或更大而設計的給藥系統(tǒng)中，所得純藥物的附聚物仍可存在完整的問題。這些附聚物仍較軟，在計量期間會被壓碎，因此造成了給藥計量的變化。例如，吸入器從約4英尺的高度落下時，此物質(zhì)也相當容易破碎。這樣可能過早地導致較小顆粒的形成，較小顆粒更難處理。事實上，正是細顆粒處理困難才需要先進行附聚。
如果使用含粘合劑的附聚物，則該附聚物可通過，例如，美國專利4161516和英國專利1520247描述的方法制備，它們公開了某些粘合物質(zhì)包括水制備口腔吸入附聚物的用途。按照其中描述的方法，在附聚前，增加某些“自身附聚”或吸濕性微?；幬锏暮?。微?；勰┑暮可了铦舛群?，就會附聚。按照其中的描述，非吸濕性物質(zhì)必須結合更多的傳統(tǒng)粘合劑。同樣，WO95/05805公開了形成附聚物的方法，其中用水蒸氣處理均勻的微?；镔|(zhì)的混合物以消除任何易變的無定型物質(zhì)，這些物質(zhì)最后會不穩(wěn)定。用水蒸氣處理后，現(xiàn)存的結晶物質(zhì)附聚。但是，此申請警告如果附聚后接觸水蒸氣，該產(chǎn)物“在吸入器中是無用的”。
Sebhatu，Elamin和Ahlneck在“水分吸收對壓片特性和噴霧干燥(15％無定型)乳糖的影響”，Pharmaceutical Research，Vol.11，No.9，1233-1238頁(1994)中討論了水分對無水乳糖壓片特性的影響。但是，該文章并未討論附聚物的形成，或可獲得可接受“細顆粒部分”的附聚物的制備，當作為口腔吸入治療的一部分給藥時，這種“細顆粒部分”也稱為“可吸入部分”。
Sebhatu等的文章中使用的測定無定型含量的方法更詳細地描述于T.Sebhatu，M.Angberg和C.Ahlneck，“等溫微量熱法評估結晶固體中紊亂度”，International Journal of Pharmaceutics，Vol.104，135-144頁(1994)。用等溫微量熱計測定全部無定型乳糖結晶的特定熱量，然后，通過部分無定型樣品的特定結晶熱量除以開始確定的全部無定型物質(zhì)的熱量，再乘以100，計算“紊亂百分率”(為本發(fā)明的目的，在本文中指“易變的無定型物質(zhì)的百分率”)。用于這些測量的儀器滿足本發(fā)明的要求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了改進的附聚物及其制備方法。按照設計要求，本發(fā)明利用了使用與細藥物顆粒結合的固體粘合劑和無定型特性的優(yōu)點，而此無定型特性可給予該固體粘合劑和/或藥物。這恰恰發(fā)生在其他人試圖消除這些特性的時候。本發(fā)明還提供了首要物質(zhì)和固體粘合劑的獨特的結晶附聚物，其可自由流動，體積足夠大，對處理、計量和給藥來說足夠穩(wěn)定，即使極小劑量給藥亦如此。同時，附聚物顆粒間的結合力使附聚物的易碎性足以在通過吸入器給藥時使該附聚物分離，從而提供可接受的細顆粒部分。不用使用其它、更多的常規(guī)粘合劑就能達到所有這些目的。
具體地講，本發(fā)明提供了制備附聚物的方法。該方法包括提供至少一種首要物質(zhì)(一般是藥學活性試劑)的顆粒，并提供至少一種粘合劑的顆粒。藥物或固體粘合劑這兩種顆粒的至少一種，包括作為其一部分的預選量的易變無定型物質(zhì)，這些無定型物質(zhì)在其結晶時足以允許一般結晶，附聚物的形成。粘合劑和/或藥物的易變無定型的預定含量在接觸包括濕度等的預選刺激時能轉變?yōu)榻Y晶形式。
然后，這些顆粒附聚，同時維持易變無定型物質(zhì)的預選或預定量。附聚完成后，附聚物內(nèi)的易變無定型物質(zhì)接觸預選的刺激并轉變?yōu)榻Y晶形式。所謂“結晶”，應理解為本發(fā)明的附聚物可仍含一些無定型物質(zhì)，主要的非易變無定型相，含或不含一定量的不可轉變的易變無定型物質(zhì)。將后者最小化。不窠臼于任何特定的科學理論，確信易變無定型物質(zhì)的轉變造成了顆粒間的結晶鍵合。這些鍵的強度足以在處理、保存和計量時保持這些附聚物的完整性。但是，它們又足夠地軟，足以配合商購的吸入器，以便在給藥時提供可接受的細顆粒部分。
本發(fā)明的重要內(nèi)容是這些附聚物在形成時含有一定量的易變無定型物質(zhì)?！耙鬃儭敝府斀佑|某些預定或預選的刺激因素時，該無定型物質(zhì)將由無定型轉變結晶形式。此易變無定型物質(zhì)可作為藥物部分、固體粘合劑部分、或二者兼而有之的形式存在。在顆粒中這些無定型物質(zhì)的分布一般是不重要的，只要在該系統(tǒng)中存在足夠的無定型物質(zhì)，優(yōu)選基本均勻。
實際上，該固體粘合劑含有任何易變無定型物質(zhì)與否就其本身而言并不重要。在此情況下，該粘合劑仍在其自由流動能力、堆積密度、強度及阻止殘留的能力方面賦予所得附聚物某些優(yōu)點。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了制備藥學活性試劑的附聚物的方法，該方法包括如下步驟提供平均粒度低于約10μm的至少一種藥學活性試劑和至少一種固體粘合劑。優(yōu)選該固體粘合劑的大部分也以粒度小于約10μm的顆粒存在。一般來說，該粘合劑具有預定量的易變無定型物質(zhì)，該量足以允許其與藥學活性試劑在接觸預選刺激因素如空氣濕氣而結晶時形成附聚物。下一步包括形成基本均勻的顆?；旌衔?，同時保持易變無定型物質(zhì)的預選量。然后，該混合物附聚，同時仍保持預選量的無定型物質(zhì)。最后，附聚物中固體粘合劑和/或藥物的易變無定型物質(zhì)接觸預選刺激因素轉變?yōu)榻Y晶形式。所得附聚物是自由流動的并且特征為顆粒間，例如，藥學活性試劑和該固體粘合劑間(或甚至在固體粘合劑本身顆粒之間)形成橋或鍵，它們的強度足以忍受處理加工，但是又較弱，能允許進行該藥學活性試劑的自由顆粒的可接受細顆粒部分的給藥。
本發(fā)明優(yōu)選內(nèi)容的結果是制造了用作口腔和/或鼻內(nèi)吸入治療的一部分的藥學活性試劑的劑型。該劑型包括藥學活性試劑顆粒和結晶固體粘合劑的顆粒的附聚物。這些顆粒預選的平均粒度為10μm或更小。
附聚物中藥物與粘合劑的比例可根據(jù)給藥量、需要的細顆粒部分以及易變無定型物質(zhì)作為部分藥物和/或粘合劑的量和相對分布而進行大范圍的變化。實際上，藥物與粘合劑的比例可以是約1000∶1至1∶1000(藥物∶粘合劑)。但是，優(yōu)選藥物和粘合劑以100∶1至1∶500，并更優(yōu)選100∶1至1∶300的比例存在。
這些附聚物的粒度一般為約100至1500μm，平均粒度為300至1000μm。所得附聚物的堆積密度為約0.2至約0.4g/cm3。優(yōu)選藥物與固體粘合劑的比例為約20∶1至約1∶20，并最優(yōu)選1∶3至1∶10。這些附聚物的平均粒度還優(yōu)選為約300μm至約800μm，并最優(yōu)選約400μm至約700μm。
在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于制備藥物活性試劑的自由流動結晶附聚物劑型的中間體附聚物。此中間體附聚物含有藥學活性試劑顆粒和固體粘合劑優(yōu)選無水乳糖顆粒。該粘合劑和/或該藥物顆粒包括預選量的易變無定型物質(zhì)，該量足夠允許在接觸預選刺激因素時形成結晶附聚物。該藥學活性試劑顆粒和粘合劑顆粒平均粒度為約10μm或更小，其比例為約100∶1至約1∶500，并更優(yōu)選約100∶1至約1∶300。所得附聚物的粒度為約100μm至約1500μm，平均粒度為300至1000μm。其堆積密度一般為約0.2至約0.4g/cm3。
這些中間體附聚物不能接受一般加工處理，因此它們不適于制備藥物劑型。它們在噴嘴或吸入器中相應的殘留率也較高。這些附聚物還不穩(wěn)定。時間長了，它們會以無法控制的方式轉變?yōu)榻Y晶形式。這樣造成了鍵強度和給藥均勻性的高度變化。但是，這些無定型附聚物在形成結晶形式時非常有用，其中通過接觸預選的刺激因素至少基本所有的易變無定型物質(zhì)轉變?yōu)榻Y晶形式。
本發(fā)明特別優(yōu)選的內(nèi)容是提供了保證非常小劑量的口腔吸入藥學活性試劑或藥物(約400μg或更少的藥物)給藥高度均勻的方法。該方法包括按照上述方法計量一定量的附聚的藥學活性試劑，并將該劑量的附聚的藥學活性試劑給需要的患者使用。
本發(fā)明還提供了用于口腔吸入治療給藥的藥學活性試劑的計量劑量。該計量劑量的大小變化很大，每次吸入是該量可上至約50000μg的藥學活性試劑。能適應如此大的給藥劑量范圍是用本發(fā)明方法制備附聚物所得優(yōu)點的直接結果。但是，本發(fā)明最有利于非常小的劑量，包括上至約400μg的顆?；帉W活性試劑，其用乳糖粘合劑平衡。更特別地，該劑量含約100μg或更少的藥學活性試劑。這些較小劑量水平正是劑型中最需要的。
藥學活性試劑的口腔吸入如上所述不但對給藥裝置，還對制劑提出要求。該劑型似乎需要同時滿足一些標準，其中很多被認為是相互排斥的。例如，以高度可重復性、一致的方式，其中顆粒大小、藥物含量和顆粒間鍵強度變化極小，形成附聚物是非常重要的。這些附聚物還必須足夠硬，使它們能進行加工、過篩、成球形微粒化及其它處理，而不破碎。同時，這些附聚物強度必須足夠弱，以便它們在吸入時分離，并得到盡可能小的治療有效的細顆粒藥物。再例如，這些附聚物流動性必須足夠好，以使其可裝入吸入器，并通過吸入劑計量并給藥，使殘留量盡可能小。但是，本來就自由流動的物質(zhì)形成附聚物可能是困難的。
本發(fā)明最有利的方面之一是明確了試圖平衡這些經(jīng)常對抗的性能標準不可能也不必要。相反，當這些性質(zhì)有利時本發(fā)明利用了其中某些性質(zhì)。然后，恰恰在這些相同的性質(zhì)變得不利時，該附聚物發(fā)生了根本變化以全部消除這些性質(zhì)。代之以新結晶共聚物的形成。該新附聚物不保留前面的附聚物的有利于附聚物形成，但對加工、計量和給藥不利的任何性質(zhì)。
作為替代，在固體粘合劑和/或藥物的易變無定型物質(zhì)轉變后，該新的附聚物是自由流動的并在附聚物粒度和粒度分布方面非常一致。此外，這些附聚物足夠粗糙，使它們可以加工、計量，甚至吸入器墜地其中的附聚物也不會發(fā)生現(xiàn)有技術中發(fā)現(xiàn)的不利后果。同時，當與可產(chǎn)生足夠力量的吸入器結合使用時，這些粗糙附聚物的結構完整性可被足夠地打破，以便提供可接受的細顆粒部分。
因此，按照本發(fā)明的另一個方面，提供了平均粒度為10μm或更小的藥物與固體粘合劑顆粒的結晶附聚物。這些顆粒結合在一起，其結果部分易變的無定型范圍，包括藥物的、粘合劑的，或二者兼而有之，進行了轉變。不需要傳統(tǒng)的粘合劑。這些附聚物與鼻內(nèi)或口腔吸入器聯(lián)合提供，將其裝配得能提供至少10％的藥物顆粒的細顆粒部分。一般來說，所得這些附聚物的壓碎強度為約50mg至約5000mg。更優(yōu)選本發(fā)明的結晶附聚物的壓碎強度為約200mg至1500mg。因此，這些附聚物給藥用吸入器必須最少提供足以克服附聚物的固有力的力量，以便得到至少10％或更多的細顆粒部分。這意味著至少10％的藥物將變?yōu)榱６?.8μm或更小顆粒的細顆粒部分。當附聚物的力是5000mg時，如果吸入器裝配用來提供至少10％的細顆粒部分的藥物，則與例如力為500mg的本發(fā)明的附聚物聯(lián)合使用時，同樣的吸入器將提供更多的細顆粒部分。
還發(fā)現(xiàn)當與藥物的粒度相比，通過提供相似粒度的固體粘合劑能使在每個計量劑量中藥物基本均勻地分布，即使當藥物的計量劑量小到約400μg或更低時也是如此。
總之，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過將存在于預先形成的附聚物中的粘合劑或藥物的無定型部分轉變?yōu)榻Y晶形式，一旦附聚完成，就可得到所需的性質(zhì)。當附聚物的無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式時，這些附聚物變得穩(wěn)定。它們確實對如濕度和溫度等因素更不敏感。此結晶物質(zhì)也是自由流動的并較轉變前的相同附聚物而言具有較低的殘留量。將它們裝填入計量孔或從其中排空都是容易的，因此提供了一致的計量。加上高穩(wěn)定性和均勻性，這使非常小劑量的一致性給藥成為可能。
因此通過本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)，可能提供恰恰在其需要將這些物質(zhì)附聚時確實適于附聚的物質(zhì)，并且還可能制備確實適于通過口腔吸入系統(tǒng)進行藥學活性物質(zhì)給藥的附聚物。
本發(fā)明的另一個重要方面是改變了對顆粒的無定形部分的常規(guī)概念。在工業(yè)領域長期以來就知道無定型性質(zhì)通過如微?；婌F干燥、凍干和球磨賦予給某些物質(zhì)。當用這些技術降低粒度時，無定型性質(zhì)在一定程度上不可避免地賦予給這些物質(zhì)。但是，由于這些無定型物質(zhì)可能產(chǎn)生的可變性，在工業(yè)領域長期以來一直尋找減小或消除微粒形成期間無定型部分產(chǎn)生的方式。
實際上，這正是WO95/05805的關鍵。此PCT申請尋找盡可能形成顆粒的均勻混合物，越均勻越好，以便保證粒度得到更緊密控制的附聚物。該理論似乎是，如果可保證粒度、顆粒的混合物和結晶性的一致性，控制所得附聚物的粒度和組成是容易的。因此，在附聚前，向這些顆粒中加入水分，以保證將其中全部易變無定型部分轉變?yōu)榻Y晶形式。
然而，本發(fā)明卻已發(fā)現(xiàn)可以利用藥物和/或粘合劑的此無定型性質(zhì)來形成試劑的優(yōu)點。通過作為粘合劑使用混合物的無定型部分，可消除對傳統(tǒng)粘合劑的需要。但是，這只有在接觸顯著量的空氣水分前發(fā)生附聚才能完成。一旦該顆粒已接觸水分，易變無定型部分的轉化將阻止固體附聚和直接的結晶間鍵的形成。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)只賦予顆粒這種無定型部分是不夠的。當然，這對將藥物微?；缇褪且阎?。但是，由于多數(shù)藥物的天然穩(wěn)定性，它們可能不會真正轉變?yōu)楸疚闹杏懻摰慕Y晶附聚物。再者，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過將一定量的無定型性質(zhì)賦予給固體粘合劑，該粘合劑能容易地再轉變?yōu)榻Y晶形式，可實現(xiàn)本發(fā)明的優(yōu)點。已發(fā)現(xiàn)使用固體相對穩(wěn)定的物質(zhì)如粘合劑，在粘合劑以其無定型形式和結晶形式存在時，只要這些變化形式在正確的時間使用，都提供了優(yōu)點。
附圖簡述

圖1說明轉變前和后接觸水分時，本發(fā)明的附聚物對水的吸收。
圖2為方框圖，說明了單獨的乳糖或莫米松糠酸酯和乳糖的附聚物的制備流程。
圖3說明了122cm(48英寸)墜落試驗，其中°吸入器1，●吸入器2，吸入器3，吸入器4，□吸入器5，■吸入器6，|吸入器7，▲吸入器8，◇吸入器9，及◆吸入器10。
圖4說明了對照組122cm(48英寸)墜落試驗的結果，其中°吸入器1，●吸入器2，吸入器3，吸入器4，□吸入器5，■吸入器6，|吸入器7，▲吸入器8，◇吸入器9，及◆吸入器10。
發(fā)明詳述本發(fā)明的附聚物是小顆粒的結合物質(zhì)團。該附聚物包括至少一種首要物質(zhì)和至少一種粘合劑。本發(fā)明的首要物質(zhì)可以是任何物質(zhì)，該物質(zhì)可確實被本發(fā)明廣泛使用制備自由流動的附聚物，該附聚物用于任何應用，包括藥學、化妝品、食品和香料等。但是，優(yōu)選該首要物質(zhì)是給需要治療的患者使用的藥學活性試劑或藥物。該藥學活性試劑可以為預防目的預防給藥，或在患病時為治療或治愈目的使用。
本發(fā)明最優(yōu)選該藥學活性試劑或藥物是能以干粉形式對呼吸系統(tǒng)包括肺進行給藥的物質(zhì)。例如，本發(fā)明的藥物給藥后可以通過肺吸收入血液中。但是，更優(yōu)選該藥學活性試劑是粉末藥物，該藥物能直接和/或局部地有效治療肺或呼吸系統(tǒng)的一些病癥。特別優(yōu)選本發(fā)明的藥學活性試劑非限制性地包括皮質(zhì)甾類如莫米松糠酸酯、倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、氟替卡松、地塞米松、氟尼縮松、曲安西龍、(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲二氧基-4-孕-3，20-二酮、替潑尼坦等。還可使用β-激動劑(包括β1和β2-激動劑)非限制性地包括沙丁胺醇(舒喘寧)、特布他林、沙美特羅和比托特羅。福莫特羅(也稱為埃福莫特羅(eformoterol))，如其富馬酸酯和酒石酸酯，是一種高選擇性的、具有支氣管解痙作用的長效β2-腎上腺素能激動劑，它有效地治療多種原因造成的可逆性阻塞性肺病，特別是哮喘?？砂凑毡景l(fā)明給藥的另一種長效β-激動劑是TA-2005，化學命名為2(1H)-喹啉酮，8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-(甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]單鹽酸鹽，[R-(R*，R*)]-形式的化學文摘登記號為137888-11-0，并公開于美國專利4579854，將其全文在此引為參考。可使用如異丙托溴銨和氧托溴銨等抗膽堿藥。還可使用色甘酸鈉、奈多羅米鈉和白三烯拮抗劑如zafirlukast和普侖司特。班布特羅(如其鹽酸鹽)、非諾特羅(如其氫溴酸鹽)、克侖特羅(如其鹽酸鹽)、丙卡特羅(如其鹽酸鹽)和溴沙特羅是高選擇性的β2-腎上腺素能激動劑，也是可使用的。這些化合物中的一些可以以藥用酯、鹽、溶劑化物如水合物，或這些酯或鹽的溶劑化物(如果存在)形式應用。該術語也旨在包括外消旋混合物及一種或多種光學異構體。本發(fā)明的藥物還可以是可吸入蛋白質(zhì)或肽如胰島素、干擾素、降鈣素、甲狀旁腺激素、粒細胞集落刺激因子等。本文中“藥物”可以指單一藥學活性體自身，或任何兩種或多種的聯(lián)合形式，有利的聯(lián)合的實例為含有皮質(zhì)甾類和某種β-激動劑的劑型。本發(fā)明優(yōu)選的藥學活性試劑為莫米松糠酸酯。
為了在肺或上和/或下呼吸道局部使用有效，該藥學活性試劑以約10μm或更小的顆粒給藥是重要的。見“肺動力學工作小組，人呼吸道內(nèi)部劑量測定的沉積和保留模型”(Task Group on Lung Dynamics，Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of theHuman Respiratory Tract)，Health Phys.，12，173，1996。能這些治療有效粒度的自由顆粒的正確給藥的劑型是細顆粒部分。因此，細顆粒部分是給藥期間結合的藥物顆粒以粒度小于某些閾值的形式釋放的藥物自由顆粒的百分率的尺度?？梢杂肅opleyInstruments(Nottingham)制造的多步液體塵埃測定器按照使用說明檢測細顆粒部分。按照本發(fā)明，可接受的細顆粒部分至少占以具有空氣動力粒度6.8μm或更小的自由顆粒提供的藥物重量的10％，上述粒度在每分鐘60升的流速下檢測。
給藥量將隨一些因素變化，這些因素非限制性地包括患者的年齡、性別、體重、病癥、藥物、治療過程、每天給藥次數(shù)等。對于莫米松糠酸酯，每次給藥即每次吸入的給藥劑量一般為約10.0μg至約10000μg。優(yōu)選劑量為25μg、50μg、75μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、250μg、300μg、400μg和/或500μg。
如本文中討論的，該藥物可以包括一些或全部為易變無定型成分。
本發(fā)明的固體粘合劑可以是可以以基本與上述藥學活性試劑的粒度一致的粒度提供的，或降低到該粒度的任何物質(zhì)。例如，無水莫米松糠酸酯(USP)的附聚物優(yōu)選的粒度至少80％的不大于5μm，且至少95％的不大于10μm(由體積分布檢測)。該固體粘合劑，如無水乳糖(NF)的粒度至少60％不大于5μm，至少90％小于10μm，且至少95％不大于20μm。二者的平均粒度基本相同并小于10μm。
當以結晶形式存在，即全部或幾乎全部固體粘合劑的易變無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式，該粘合劑必須穩(wěn)定，并能支持并維持附聚物和治療活性試劑的粘合顆粒，以便它們同樣可以以顆粒的細顆粒部分釋放。該粘合劑還必須賦予該結晶附聚物以需要的性質(zhì)，包括堆積密度、強度、自由流動性和保存穩(wěn)定性。
優(yōu)選該固體粘合劑的易變無定型成分，如果確實如此，它們占有了附聚物的一些或全部的易變無定型成分，在接觸預選或預定刺激因素如濕度形式表示的空氣水分，將從其無定型形式轉變?yōu)榻Y晶形式。但是，也可以使用符合所有上述標準并因其它預選刺激因素如溫度、放射、制劑蒸汽等而轉變的物質(zhì)。優(yōu)選的固體粘合劑包括多羥基醛、多羥基酮和氨基酸。優(yōu)選所羥基醛和多羥基酮為水合的或無水糖類，非限制性地包括乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麥芽糖、棉子糖、甘露醇、松三糖、淀粉、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、及其衍生物等。
特別優(yōu)選的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、甜菜堿和賴氨酸。
當此藥物是徹底的結晶，或其中只含有非易變無定型成分時，該固體粘合劑必須提供附聚物系統(tǒng)所有的無定型成分，反之亦然。固體粘合劑物質(zhì)和藥物都不需要天然具有無定型成分，只要這種無定型成分可以可逆地賦予即可。
該藥物、該粘合劑或其二者都含有一定百分率的無定型成分是可能的，該成分在使用和保存的條件下以及當提供預選的刺激因素時是非易變的或穩(wěn)定的。此穩(wěn)定的無定型成分不是上述易變無定型成分的一部分。通常情況下，該穩(wěn)定的無定型成分對顆粒間的結合起一定作用。但是，它們對由本發(fā)明的無定型和結晶物質(zhì)間轉化而產(chǎn)生的顆粒間鍵合沒有貢獻。
因此，在某些制劑如莫米松糠酸酯的那些制劑中，所有的易變無定型成分由固體粘合劑提供。于是，必須提供足夠的固體粘合劑給該附聚物系統(tǒng)賦予足夠的易變無定型成分。但是，對于其它藥物，例如，舒喘寧，其本身可含有易變無定型成分，與舒喘寧一起使用不含無定型成分的粘合劑或使用含較低百分率的無定型成分的粘合劑是可能的。太多的易變無定型成分可導致附聚物結合太緊密，從而不能產(chǎn)生需要的細顆粒部分。一般來說，該系統(tǒng)中無定型成分的量應為約1至約50％(重量)，并優(yōu)選約3至約30％(重量)。最優(yōu)選易變無定型成分在該系統(tǒng)中的量為約5至約25％(重量)。當然，以在系統(tǒng)中無定型成分所占百分率的形式，分別確定粘合劑或藥物的無定型成分是同樣可接受的。因此，當該粘合劑含有全部易變無定型成分，且該粘合劑含有20％無定型成分，又其與藥物以重量比1∶1提供時，在該系統(tǒng)中總易變無定型成分含10％(重量)。
在降低其粒度的期間內(nèi)，一些易變無定型性質(zhì)可賦予某些物質(zhì)。因此，例如，如果無水乳糖在微粒化器如MICRON-MASTERJetPulverizer(由Jet Pulverizer Co.，Palmyra，New Jersey提供)中微?；瑒t不僅得到所需的粒度，而且還賦予一定量的無定型成分，這是可能的。用其它傳統(tǒng)的微粒制備設備如磨、噴霧干燥或球磨也可完成上述任務。見Briggner，Buckton，Bystrom and Darcy，“在研究粉末加工期間引起的結晶性變化中等溫微量量熱法的使用”，International Journal of Pharmaceutics，105(1994)，125-135頁。然而，其它人正試圖減小所產(chǎn)生的無定型成分的程度，并將這種無定型成分視為不幸卻不可避免的因粒度降低產(chǎn)生的副作用時，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)可促使一定量的無定型成分的形成。
本發(fā)明還探索在附聚過程中的特定時間前，控制并維持固體粘合劑和/或藥物的無定型性質(zhì)。最終，用某些步驟來賦予固體粘合劑和/或藥物的預選量的無定型物性質(zhì)并將該無定型性質(zhì)維持。例如，當如上所述用Jet Pulverizer粉碎無水乳糖時，在認可的壓力如約50至約120 psig(3.45至8.27×105牛頓/平方米)下進行粉碎。優(yōu)選約80至100 psig(5.51至6.89×105牛頓/平方米)。使用如此高的壓力營造了特別劇烈的顆粒形成環(huán)境并通常增加了無定型成分的量。此外，申請人優(yōu)選使用干燥的壓縮氮氣來粉碎此固體粘合劑，因為申請人發(fā)現(xiàn)在顆粒形成期間讓無定型成分接觸潮濕，會將無定型成分過早地再轉變回結晶形式。
當然，還可能給粒度已經(jīng)合格的固體粘合劑和/或藥物的顆粒賦予無定型表面，或使用性質(zhì)上固有無定型并可轉變?yōu)榻Y晶形式的微粒。
一旦存在足夠的易變無定型成分，該無定型性質(zhì)必須維持到需要將這些顆粒轉變?yōu)閺氐椎慕Y晶形式時。對于固體粘合劑或藥物，如對潮濕敏感的乳糖，可通過在低濕度的條件下加工和保存來實現(xiàn)。
優(yōu)選微粒化的物質(zhì)隨后在21℃在相對濕度(RH)小于約30％的條件下保存和/或加工，并更優(yōu)選小于20％的RH。這意味著微?；镔|(zhì)在等于或小于在21℃、30％RH的空氣濕度下加工和保存。在不同溫度下的空氣濕度的準確量可由John A，Dean，Lange′s Handbook ofChemistry，第14版，McGraw-Hill，Inc.New York(1992)的“飽和空氣中水蒸氣的量”中，表5.27計算出。特別優(yōu)選在21℃相對濕度小于10％的條件下保存含易變無定型成分的任何物質(zhì)，并最優(yōu)選在實際中盡可能讓相對濕度接近0。所有加工可在任何溫度下進行，但是加工通常在0℃至38℃更方便。
一般來說，不過早將固體粘合劑的無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式，并且不需要使用其它粘合劑的附聚固體粘合劑和藥學活性試劑的方法，都可用于本發(fā)明。為此，人們一般不必按照上述美國專利4161516的附聚方法進行，其中在附聚前加入水和/或濕氣作為粘合劑。這可能引起一些或全部無定型成分過早轉變?yōu)榻Y晶形式，該結晶形式會確實延遲附聚物形成并導致可變性。這種可變性還可導致太硬并結合過強的附聚物形成。即使當使用提供了特別劇烈的分散作用的吸入器進行這種附聚物的給藥時，這些附聚物也可能不會產(chǎn)生可接受的細顆粒部分。
制備粒度為約100至約1500μm的附聚物的方法很重要。這些共聚物一般平均粒度為約300至約1000μm。更優(yōu)選這些附聚物的平均粒度為約400至約700μm。最優(yōu)選這些附聚物的平均粒度為約500至600μm。所得附聚物還具有約0.2至約0.4g/cm3的堆積密度，并更優(yōu)選約0.29至約0.38 g/cm3。最優(yōu)選這些附聚物的堆積密度為約0.31至約0.36g/cm3。
對于藥學活性試劑的給藥來說，產(chǎn)生相對緊密的顆粒分布的附聚方法也是重要的。在本文中，粒度指附聚物的大小。優(yōu)選不超過約10％的附聚物比平均值或靶附聚物粒度小50％或大50％。因此，對于所需300μm的附聚物，不超過約10％的附聚物比約150μm小，或者比約450μm大。
制備符合上述所有標準的本發(fā)明附聚物的優(yōu)選方法包括將預選量的一種或多種藥學活性試劑和微粒化的、含無定型成分的、干燥的固體粘合劑以約100∶1至約1∶500的比例混合，并優(yōu)選此比例為約100∶1至1∶300(藥物∶粘合劑)，并更優(yōu)選為20∶1至約1∶20。最優(yōu)選藥物以其與固體粘合劑量的比例為1∶3至約1∶10的量提供。
這些顆粒再優(yōu)選在一些形式的機械混合裝置中進行混合。優(yōu)選混合得基本均勻。當然，獲得絕對的均勻是不可能的。但是，其耐受量在混合時為±10％，而在附聚期間為±5％。以細顆粒形式混合這些組分在其過程中或其本身可能就是個挑戰(zhàn)。例如，使用帶有加強棒的Patterson-Kelly V形混合器，就可完成攪拌。優(yōu)選在清潔的室內(nèi)進行混合過程，如上所述，應控制室內(nèi)濕度和溫度。例如，在21℃和20％RH下，無定型成分轉變才慢得足以允許混合。根據(jù)批量的大小，在共約3至15分鐘內(nèi)可完成混合。如果微?；幬锖凸腆w粘合劑的混合物不再立即進行加工，應再將其保存在低濕和低溫下。
對于與該固體粘合劑相比特別小量的藥物來說，常規(guī)混合技術不可能產(chǎn)生可接受均勻性的混合物。此時，可使用下列改進(1)在微?；皩⒃撍幬?一種或多種)和此固體粘合劑混合；(2)當使用藥學活性試劑的混合物，并且特別是當一種比另一種存在量顯著大時，將這兩種試劑一起混合，并將此混合物微?；缓笈c含有易變無定型成分的微?；腆w粘合劑混合；和/或(3)提供噴霧干燥形成微球，例如(a)將此藥物溶解或懸浮于稀釋劑或載體如乳糖的水溶液中，噴霧干燥，然后將所得微球與含易變無定型成分的微?；腆w粘合劑混合；或者(b)將含懸浮的、微粒化的稀釋劑或載體顆粒如乳糖的藥物的非水溶液或懸浮液噴霧干燥，然后與含易變無定型成分的固體粘合劑顆?；旌?。實際上，即使對較大量的藥物，可能需要使用第一種改進。
由混合器中，將混合后的顆粒倒入并通過附聚用的常規(guī)篩/鍋聯(lián)合機械?，F(xiàn)在，這些顆?？梢员豢醋鞲骄?，因為它們不再保持許多的其個體特性。它們不是本文中所述的“附聚物”，因為它們還不夠小，不能適應一般為球形和/或更大密度的顆粒的收集的個別需要。
然后以其平面平行于地面的偏心圓運動旋轉篩和鍋。這可手工或用篩動設備。在鍋的頂部進行垂直的斷續(xù)的敲擊，這迫使或定量使物質(zhì)通過該篩進入下面的鍋中，該鍋的偏心運動有助于上述定義的附聚物的形成。這些附聚物也同時圓化。當然，該附聚過程，象然后本發(fā)明的附聚方法一樣，必須在低濕條件下進行以防止固體粘合劑的無定型成分向結晶形式不需要的、過早的轉化。
這些附聚物形成并通過，例如，通過另一個篩使其粒度適當后，它們可接觸預選的刺激因素，如較高的濕度，以便引起附聚物內(nèi)含的易變無定型成分向結晶形式的基本上的徹底轉變。
當然，濕度越高，接觸所需時間就越短。但是，優(yōu)選逐漸和可控制的轉化，因為這樣附聚物的強度會被嚴密地控制。含易變無定型成分的附聚物可接觸的相對濕度為約30％至約80％(在25℃)，接觸時間足以將全部無定型成分轉化。更優(yōu)選此易變無定型成分通過接觸空氣進行轉化，該空氣的水含量等于約40％至約60％的相對濕度(在約25℃檢測相對濕度)。當該固體粘合劑是無水的如無水乳糖時這樣作是特別有利的。接觸時間可隨附聚物的粒度和密度以及接觸的表面積劇烈變化。例如，將一薄層附聚物放置在平底開口盤上，與將等量的附聚物放置在狹窄的缸內(nèi)，將帶來更快的整體轉變。在某些情況下，接觸時間長度需要數(shù)十分鐘。在另一些情況下，可能需要一或二天。
因為優(yōu)選接觸控制在相對濕度為65％或更低(25℃)，一般不會發(fā)生過度接觸。只要提供足夠的時間讓附聚物的所有易變無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式，實際上可能發(fā)生的其它接觸不會產(chǎn)生任何結果。但是，如果使用濕度高于約65％，那么水蒸氣實質(zhì)上可作為粘合劑。雖然用水作為粘合劑是熟知的，但是它對形成細顆粒部分的能力是有害的，特別是當與本文所述粘合的主要方式即結晶粘合聯(lián)合使用時。因此，仍需要限制附聚物與超出徹底轉化需要的升高的濕度接觸。轉化后，這些附聚物具有微粒間鍵合力，其檢測值比轉化前微粒間鍵合力大。
如上所述，所得附聚物的本質(zhì)通常為天然的、自由流動的、粗糙的并耐處理的結晶。這些附聚物可保存、加工、計量并分散，而同時保持了其結構的完整性。這些附聚物還具有非常需要的且一致的粒度和粒度分布。也許是最重要的，本發(fā)明的這些結晶附聚物具有足夠的強度使其可加工并進行拷打試驗。同時，這些附聚物足夠軟，足以在給藥期間充分破碎，以便提供可接受的細顆粒部分。一般來說，這些附聚物的強度為約50mg至約5000mg，并最優(yōu)選為約200mg至約1500mg。用Seiko Instruments，Inc.Tokyo，Japan提供的SeikoTMA/SS 120C熱機械分析儀，用產(chǎn)品說明書的方法檢測壓碎強度。應注意，用此方法檢測的壓碎強度受本文所述微粒間結晶鍵合的量和程度的影響。但是，附聚物的粒度也在檢測壓碎強度中起一定作用。一般說來，較大的附聚物并較小的顆粒需要更大的力才能壓碎。
當按照實施例1所述的方案制備的附聚物以每次吸入100μg的量用轉讓給Schering Corporation的WO94/14492所述的粉末吸入器給藥時，產(chǎn)生了足夠劇烈的力來破壞這些附聚物，使其足以得到需要濃度的、粒度為約6.8μm或更小的自由藥物顆粒。當然，當將此附聚物分散時必須產(chǎn)生的力的強度，依賴于這些附聚物內(nèi)部的鍵合力。鍵合力越強，得到可接受細顆粒部分需要的力就越大。本發(fā)明的附聚物，雖然對某些吸入器來說是太強或太穩(wěn)定，但是對于其它商購的吸入器是有用的，并且當從同樣的吸入器分散時得到了可接受的細顆粒部分。這種吸入器非限制性地包括上述Schering吸入器，Diskhaler(Allen & Hanburys)、Accuhaler(Allen & Hanburys)、Diskus(Glaxo)、Spiros(Dura)、Easyhaler(Orion)、Cyclohaler(Pharmachemie)、Cyclovent(Pharmachemie)、Rotahaler(Glaxo)、Spinhaler(Fisons)、FlowCaps(Hovione)、Turbospin(PH&T)、Turbohaler(Astra)、EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX)、MIAT-HALER(Miat)、Pulvinal(Chiesi)、Ultrahaler(Fisons/RhonePoulenc Rorer)、MAG-Haler(GGU)、Prohaler(Valois)、Taifun(Leiras)、JAGO DPI(JAGO)、ML Laboratories′DPI(M LLabotatories)。
該吸入器必須能產(chǎn)生足夠的力以粉碎任何所用的附聚物，以便產(chǎn)生可接受的細顆粒部分。因此，按照本文所述的方法檢測的破碎強度為1000mg的附聚物，必須與可提供足夠的力以保證從其中每次給藥至少產(chǎn)生10％細顆粒部分的吸入器聯(lián)合使用。
如圖1所示，比例為1∶5.8(重量)的莫米松無水乳糖附聚物在轉化前和后在25℃接觸50％的相對濕度。此圖使用實線(I)表示附聚物轉變?yōu)榻Y晶形式前當接觸濕氣時，附聚物對濕氣水分的吸收。濕氣很快被吸收并達到最大值。此時，發(fā)生向結晶的轉化。作為此轉化的結果，水實際上被排出并且整個水含量下降。同樣，一旦已經(jīng)轉變的附聚物接觸濕氣，它們可能吸收濕氣中的小量的水，但是此后吸水曲線變得平緩。見虛線(II)。就其它而言，圖1說明了按照本發(fā)明形成的附聚物的所得穩(wěn)定性。
結晶附聚物的鍵合力增加的發(fā)現(xiàn)和利用，就一些原因而言是顯著的。首先，所得附聚物是自由流動的、穩(wěn)定的并能夠適當?shù)丶庸ず桶b。其次，該附聚物提供了所需的均勻性和堆積密度，使它們能一致地裝進吸入器的給藥孔中，即使對特別小的劑量也是如此。因此，該結晶附聚物可被準確地計量、檢測和給藥。這適當?shù)卣f明于圖2。當本發(fā)明的方法只用于乳糖時，并且當在附聚前向乳糖中加入濕氣時，證明所得乳糖附聚物太軟而不能被加工。因此在重復給藥中就會出現(xiàn)顯著的問題。當藥物和乳糖的混合物在附聚前接觸濕氣時，會觀察到同樣的結果。
事實上，在按照本發(fā)明實施例1所述配制一批產(chǎn)品時，所用的無水乳糖已基本轉化。當時還不知道此事實。當所得附聚方案不能產(chǎn)生所需的結果時，對其原因進行了調(diào)查。隨后發(fā)現(xiàn)了乳糖的提前轉化。因此，藥物和/或粘合劑的易變無定型成分維持在該狀態(tài)直至本文所述的附聚物的形成后，這是重要的。
圖2也說明了另一個試驗，在用濕氣穩(wěn)定前將含附聚物的莫米松填入吸入器。終產(chǎn)物不穩(wěn)定并由于在吸入器的噴嘴或其它部位中的高殘留量使給藥效果差。當含附聚物的相同藥物如本文所述通過接觸濕氣穩(wěn)定時，所得附聚物硬、自由流動并容易加工。內(nèi)部鍵合力增加，帶來了適當?shù)募庸ぬ匦?。而該附聚物保持足夠軟，以便得到可接受的細顆粒部分。
本發(fā)明帶來了較高程度的給藥均勻性。如表1所示，本發(fā)明制備的附聚物填入上述WO94/14492所述的10個吸入器中。吸入器設定每次吸入施用100μg的莫米松糠酸酯。莫米松糠酸酯以與無水乳糖1∶5.8的比例(總附聚物680μg)提供，并按照實施例1所述制備。
表1標記號碼的吸入的給藥均勻性(發(fā)射劑量)
*理想劑量是100μg**百分變化系數(shù)用類似于Pharmaceutical Forum，Vol.20，No.3，(1994)，7494頁描述的干粉吸入器的劑量單位樣品檢測儀測定發(fā)射劑量。用一端連接多孔玻璃濾器的分液漏斗以空氣流速60L/分鐘收集該發(fā)射劑量，共收集4秒。然后將該藥物溶解于溶劑中并用HPLC按照本領域已知方法進行分析。由表1清楚地證明從第一次吸入劑量到第120次吸入劑量，具有極大的一致性。此外，吸入器與吸入器之間的一致性也比一般預期的顯著提高。也許最重要的是10個吸入器的全部120次給藥的平均值表現(xiàn)出極大的一致性。這些數(shù)值也說明在給藥時損失的物質(zhì)非常少。因此，由填入給藥孔帶來的殘留和給藥問題降至最低。
還檢測了這些發(fā)射劑量中的細顆粒部分(占總劑量的百分率)(表2)。以60L/分鐘流速用Copley Industries(Nottingham)LTD制備的多步(5步)液體塵埃測定器測定細顆粒部分(≤6.8μm)。
表2
由每個吸入器檢測的細顆粒部分大于10％，此外，第一次到第120次極均勻。
多步塵埃測定器使人們能檢測每個步驟中某粒度顆粒的部分。如表3所示，第1次到第120次之間，就累積細顆粒部分中小于13μm，小于6.8μm，小于3.1μm和小于1.7μm而言，具有極大的均勻性。
表3
*三次檢測的平均值最后，如圖3和4所示，本發(fā)明的附聚物非常耐用。圖4是對照組。在此情況下，它用圖示說明了10個吸入器在120次給藥中每次的給藥的重量百分數(shù)或發(fā)射劑量重量百分數(shù)。所用吸入器是上述Schering粉末吸入器，劑量為100μg莫米松糠酸酯和無水乳糖粘合劑，按照實施例1所述制備。圖3表示了對于同樣結構的吸入器在由約122cm(48英寸)的高度墜落在應地面上后，同樣的數(shù)據(jù)。比較圖3和4的結果表明總體上變化很小。
本發(fā)明有助于確保附聚物均勻性的空前程度，其顯著降低了現(xiàn)存的給藥的變化性。例如，如果在附聚前或期間加入濕氣，一定比例的固體粘合劑會開始轉變?yōu)榻Y晶形式。結晶形成的程度可在顆粒和顆粒之間有極大的變化。結果，附聚物的粒度和微粒之間鍵合的物理強度會有極大變化。此外，實際上該粘合劑可開始溶解，而這樣會帶來結合太強的鍵。這立即轉化為吸入期間劑量的變化性，及給藥的細顆粒部分方面的變化性。本發(fā)明克服了此問題并有效地提供了均勻的附聚物，該附聚物容易制備、保存、加工和給藥。
實施例實施例1為保證產(chǎn)品的質(zhì)量和均勻性，加工和制備本發(fā)明附聚物的環(huán)境條件如下·莫米松和乳糖的微?；?1℃±2℃，20％RH±5％·微粒化乳糖的保存21℃±2℃，小于15％RH·粉末的混合和附聚21℃±2℃，20％RH±5％·粉末附聚物的轉變25℃±2℃，50％RH±5％裝備有棒狀增強器的Patterson-Kelley V形混合器被安裝在清潔的室內(nèi)，室內(nèi)溫度和濕度分別控制在21℃和20％RH。將微?；療o水乳糖的一半加入該V形混合器中。再加入微?；臒o水莫米松糠酸酯。然后，加入平衡量的微?；療o水乳糖。
此V形混合器以約24 RPM的轉速工作5分鐘。接著，該V形混合器旋轉3分鐘，同時棒狀增強器在第1分鐘開動1分鐘，其銷舌速度為約9米/秒。然后重復此混合步驟。
然后從此V形混合器的右部、左部和底部取樣，用單位劑量取樣器檢測混合物的均勻性。
將此混合物附聚，在清潔的室內(nèi)安裝搖動篩床，室內(nèi)溫度和濕度分別控制在21℃和20％RH。用70％乙醇洗滌30目篩、平底鍋和不銹鋼容器，并干燥。
將篩/平底鍋聯(lián)合并裝備搖動器。向每個12英寸、30目篩/平底鍋裝置中加入比例為1∶5.8(藥物∶粘合劑)的200g莫米松無水乳糖混合物。將此粉末混合物散布在篩上，以便粉末混合物的高度低于篩框邊緣。將該篩/平底鍋放置在搖動器的篩支架上。在篩頂部蓋上不銹鋼篩蓋。
將記時器設定為10分鐘，并開動此裝置，在1英寸偏心軌道上以約280 rpm的轉速進行偏心圓搖動。還以150下/分鐘的速度輕敲此篩/平底鍋使物質(zhì)通過此篩。停止該方法并將多鍋合并。
將形成的附聚物倒在20目篩上并輕輕敲擊此篩。棄去保留在該20目篩上的物質(zhì)。
將通過20目篩的附聚物保存在適當?shù)娜萜髦小?br> 當準備將此物質(zhì)轉變時，將此附聚物散布在不銹鋼盤中，并暴露在清潔的室內(nèi)，在24小時內(nèi)將室內(nèi)溫度和濕度控制在25℃和50％RH。然后合并這些附聚物并置于適當?shù)娜萜髦小?br> 用Vanderkamp Tap Density Tester(Vanderkamp堆密度檢測器)檢測一堆的堆積密度。附聚物的粒度分布用Malvern 2605L粒度分析儀檢測。
實施例2總體上按照實施例1的方法裝備另外三批。批次和藥物與粘合劑的比例見下表4表4莫米松乳糖附聚物的再現(xiàn)性
正如容易想到的，不論粘合劑和藥物的比例變化，以及批重量的變化與否，就堆積密度和粒度分布而言，都觀察到了高度的可再現(xiàn)性。本文中粒度指附聚物的大小，而不是粘合劑和/或藥物微粒的大小。
權利要求
1.制備附聚物的方法，包括步驟(a)提供至少一種首要物質(zhì)的顆粒和至少一種固體粘合劑的顆粒，所述首要物質(zhì)和所述固體粘合劑的至少一種含有預選量的易變無定型成分，該成分能由于接觸預選刺激因素轉變?yōu)榻Y晶形式，所述易變無定型成分以足以形成附聚物的量提供；(b)將所述首要物質(zhì)的和所述粘合劑的所述顆粒附聚，同時維持所述預選量的易變無定型成分；并于是(c)讓所述附聚物中的所述易變無定型成分接觸所述預選刺激因素，以便將所述易變無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式。
2.權利要求1所述的方法，其中所述首要物質(zhì)包括藥學活性試劑。
3.權利要求2所述的方法，其中所述藥學活性試劑包括下列物質(zhì)中的至少一種皮質(zhì)甾類、β-激動劑、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和可吸入蛋白質(zhì)或肽。
4.權利要求2所述的方法，其中所述藥學活性試劑包括下列物質(zhì)中的至少一種莫米松糠酸酯、倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、氟替卡松、地塞米松、氟尼縮松、曲安西龍、沙丁胺醇、舒喘寧、特布他林、沙美特羅、比托特羅、異丙托溴銨、氧托溴銨、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、zafirlukast、普侖司特、福莫特羅、埃福特羅、班布特羅、非諾特羅、克侖特羅、丙卡特羅、溴沙特羅、(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲二氧基-4-孕-3，20-二酮、TA-2005、替潑尼坦、胰島素、干擾素、降鈣素、甲狀旁腺激素和粒細胞集落刺激因子。
5.權利要求2所述的方法，其中所述藥學活性試劑包括莫米松糠酸鹽。
6.權利要求2所述的方法，其中所述藥學活性試劑的所述顆粒的平均粒度為10μm或更小。
7.權利要求1所述的方法，其中所述固體粘合劑包括下列物質(zhì)中的至少一種多羥基醛、多羥基酮和氨基酸。
8.權利要求1所述的方法，其中所述固體粘合劑包括水合或無水糖。
9.權利要求1所述的方法，其中所述固體粘合劑包括無水乳糖或水合乳糖。
10.權利要求1的方法，其中所述固體粘合劑包括無水乳糖。
11.權利要求2所述的方法，其中所述固體粘合劑的所述顆粒的平均粒度為10μm或更小。
12.權利要求2的方法，其中所述附聚物含有約1％至約50％的易變無定型成分。
13.權利要求2的方法，其中所述附聚物含有約3％至約30％的易變無定型成分。
14.權利要求2的方法，其中所述附聚物含有約5％至約25％的易變無定型成分。
15.權利要求2的方法，還包括將藥學活性試劑和所述固體粘合劑的所述顆粒在所述附聚步驟前混合的步驟。
16.權利要求14的方法，其中藥學活性試劑和所述固體粘合劑的所述顆?；净旌暇鶆颉?br> 17.權利要求2的方法，其中藥學活性試劑和所述固體粘合劑的所述顆粒在進行偏心旋轉運動的平底鍋中附聚。
18.權利要求2的方法，其中所述附聚物的平均粒度為約300至約1000μm。
19.權利要求2的方法，其中所述附聚物的平均粒度為約100至約1500μm。
20.權利要求1的方法，其中所述預選刺激因素是空氣濕氣。
21.權利要求1的方法，其中所述固體粘合劑在結晶前維持在小于或等于在21℃檢測時相對濕度25％的濕氣量。
22.權利要求1的方法，其中所述固體粘合劑在結晶前維持在小于或等于在21℃檢測時相對濕度20％的濕氣量。
23.權利要求2的方法，還包括通過將所述附聚物接觸濕氣量等于25℃檢測時約30％至約80％的相對濕度的空氣，將所述附聚物中的所述易變無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式。
24.權利要求23所述的方法，其中通過將所述附聚物接觸濕氣量等于25℃檢測時約40％至約60％的相對濕度的空氣，將所述附聚物中的所述易變無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式。
25.權利要求2的方法，其中所述附聚物的所述顆粒在所述無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式后比轉變前彼此之間結合得更強。
26.權利要求2的方法，其中所述易變無定型成分轉變后，所述附聚物的壓碎強度為約50mg至約5000mg。
27.權利要求2的方法，其中所述易變無定型成分轉變后，所述附聚物的壓碎強度為約200mg至約1500mg。
28.權利要求1的方法，還包括將所述固體粘合劑和/或所述首要物質(zhì)微?；牟襟E，以在提供所述顆粒的步驟前給所得顆粒賦予預選量的無定型成分。
29.權利要求28的方法，其中所述固體粘合劑用氣流粉碎機使用基本無水的氣體進行微粒化。
30.權利要求2的方法，其中所述藥學活性試劑與所述固體粘合劑以重量比為約1000∶1至約1∶1000混合。
31.權利要求2的方法，其中所述藥學活性試劑與所述固體粘合劑以重量比為約100∶1至約1∶500混合。
32.權利要求2的方法，其中所述藥學活性試劑與所述固體粘合劑以重量比為約100∶1至約1∶300混合。
33.權利要求2的方法，其中所述藥學活性試劑與所述固體粘合劑以重量比為約20∶1至約1∶20混合。
34.權利要求2的方法，其中所述藥學活性試劑與所述固體粘合劑以重量比為約1∶3至約1∶10混合。
35.權利要求1所述方法的產(chǎn)品。
36.權利要求2所述方法的產(chǎn)品。
37.權利要求3所述方法的產(chǎn)品。
38.制備含藥學活性試劑的附聚物的方法，步驟如下步驟(a)提供至少一種平均粒度小于約10μm的藥學活性試劑；(b)提供至少一種平均粒度為10μm或更小的固體粘合劑；所述藥學活性試劑和所述固體粘合劑的至少一種含有預選量的易變無定型成分，使其足以在轉變時形成附聚物；(c)所述藥學活性試劑和所述固體粘合劑的所述顆粒形成均勻的混合物，同時維持所述預選量的易變無定型成分；(d)將所述藥學活性試劑和所述固體粘合劑的所述顆粒附聚，同時維持所述固體粘合劑的所述預選量的易變無定型成分；并(e)此后允許所述附聚物的所述易變無定型成分轉變?yōu)榻Y晶形式；以形成(f)附聚物，該附聚物能自由流動，含有鍵合連接并且其強度為50mg至5000mg。
39.權利要求38所述的方法，其中所述藥學活性試劑包括下列物質(zhì)中的至少一種皮質(zhì)甾類、β-激動劑、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和可吸入蛋白質(zhì)或肽。
40.權利要求38所述的方法，其中所述藥學活性試劑包括莫米松糠酸酯。
41.權利要求38所述的方法，其中所述固體粘合劑包括無水乳糖或水合乳糖。
42.權利要求38的方法，其中所述附聚物在轉變前含有約1％至約50％的易變無定型成分。
43.權利要求38的方法，其中所述附聚物在轉變前含有約3％至約30％的易變無定型成分。
44.權利要求38的方法，其中所述附聚物在轉變前含有約5％至約25％的易變無定型成分。
45.權利要求38的方法，其中所述附聚物的強度為200mg至約1500mg。
46.用于口腔吸入治療給藥的藥學活性試劑的劑型，其中基本含有藥學活性試劑顆粒和結晶固體粘合劑顆粒的附聚物，所述顆粒的平均粒度為10μm或更小，并以重量比為100∶1至1∶500提供，所述附聚物的平均粒度為400至700μm，堆積密度為約0.2至約0.4g/cm3，而壓碎強度為200mg至約1500mg。
47.權利要求46所述的劑型，其中所述結晶固體粘合劑包括乳糖。
48.權利要求47所述的劑型，其中所述結晶乳糖包括無水乳糖。
49.權利要求46的劑型，其中所述附聚物的堆積密度為約0.29至約0.38g/cm3。
50.權利要求46所述的劑型，其中所述藥學活性試劑包括下列物質(zhì)中的至少一種皮質(zhì)甾類、β-激動劑、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和可吸入蛋白質(zhì)或肽。
51.權利要求46所述的劑型，其中所述藥學活性試劑包括下列物質(zhì)中的至少一種莫米松糠酸酯、倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、氟替卡松、地塞米松、氟尼縮松、曲安西龍、沙丁胺醇、舒喘寧、特布他林、沙美特羅、比托特羅、異丙托溴銨、氧托溴銨、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、zafirlukast、普侖司特、福莫特羅、埃福特羅、班布特羅、非諾特羅、克侖特羅、丙卡特羅、溴沙特羅、(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲二氧基-4-孕-3，20-二酮、TA-2005、替潑尼坦、胰島素、干擾素、降鈣素、甲狀旁腺激素和粒細胞集落刺激因子。
52.權利要求46的劑型，其中所述附聚物除所述固體粘合劑外不再包括其它粘合劑。
53.用于制備用于通過口腔或鼻內(nèi)吸入治療給藥的、藥學活性試劑的自由流動的結晶附聚物劑型的中間體附聚物，所述中間體附聚物含有所述藥學活性試劑的顆粒和固體粘合劑的顆粒，所述藥學活性試劑或所述固體粘合劑含有預選量的易變無定型成分，其足以允許在接觸濕氣時形成結晶附聚物，所述藥學活性試劑的所述顆粒和所述固體粘合劑的所述顆粒的平均粒度為10μm或更小，且所述顆粒以1000∶1至1∶1000的重量比提供。
54.權利要求53的中間體附聚物，其平均粒度為300至1000μm，而堆積密度為約0.2至約0.4g/cm3。
55.權利要求53的中間體附聚物，其中所述乳糖包括無水乳糖。
56.權利要求53的劑型，其堆積密度為約0.29至約0.38g/cm3。
57.權利要求53的中間體附聚物，其平均粒度為400至約700μm。
58.權利要求53所述的中間體附聚物，其中所述藥學活性試劑包括下列物質(zhì)中的至少一種皮質(zhì)類固醇、β-激動劑、抗膽堿藥、白三烯拮抗劑和可吸入蛋白質(zhì)或肽。
59.權利要求53所述的中間體附聚物，其中所述藥學活性試劑包括下列物質(zhì)中的至少一種莫米松糠酸酯、倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、氟替卡松、地塞米松、氟尼縮松、曲安西龍、沙丁胺醇、舒喘寧、特布他林、沙美特羅、比托特羅、異丙托溴銨、氧托溴銨、色甘酸鈉、奈多羅米鈉、zafirlukast、普侖司特、福莫特羅、埃福特羅、班布特羅、非諾特羅、克侖特羅、丙卡特羅、溴沙特羅、(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲二氧基-4-孕-3，20-二酮、TA-2005、替潑尼坦、胰島素、干擾素、降鈣素、甲狀旁腺激素和粒細胞集落刺激因子。
60.權利要求63所述的中間體附聚物，其中含易變無定型成分約1至約50％(重量)。
61.一種給藥系統(tǒng)，包括(a)吸入器，所述吸入器包括保存結晶附聚物形式的藥學活性試劑的保存貯庫，該保存量足以提供其單個劑量的多次給藥，用于由所述保存貯庫中檢測和計量預選量的所述藥學活性試劑的計量裝置，以及由所述計量裝置向患者的口腔或鼻內(nèi)施用所述藥學活性試劑的噴嘴；和(b)一定量的藥學活性試劑，該量足以提供其單個劑量的多次給藥，所述藥學活性試劑保存在所述保存貯庫中，以所述藥學活性試劑的顆粒和結晶粘合劑的顆粒的附聚物的形式提供，其中所述顆粒的平均粒度為10μm或更小，且其組分以1000∶1至1∶1000的重量比提供，所述附聚物的平均粒度為300至1000μm，而其堆積密度為約0.2至約0.4g/cm3；并且所述附聚物和所述吸入器，當聯(lián)合使用時，能產(chǎn)生至少10％的細顆粒部分，其吸入空氣流速約60L/分鐘。
62.權利要求61的給藥系統(tǒng)，其中所述結晶附聚物的強度為約50mg至約5000mg，而所述吸入器設計得能賦予所述附聚的藥學活性試劑一定量的力，該力足以產(chǎn)生至少10％的細顆粒部分，其吸入空氣流速約60L/分鐘。
63.權利要求61的給藥系統(tǒng)，其中所述結晶附聚物的強度為約200mg至約1500mg，而所述吸入器設計得能賦予所述附聚的藥學活性試劑一定量的力，該力足以產(chǎn)生至少10％的細顆粒部分，其吸入空氣流速約60L/分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備藥物和固體粘合劑的附聚物的方法。該方法包括制備單一的附聚物顆粒,然后在附聚后例如通過加入濕氣對其中的易變無定型成分進行轉變。能轉變的附聚物和完成的附聚物及含有它們的口腔或鼻內(nèi)給藥系統(tǒng)也受到注目。該方法制備了粗糙的附聚物,但是給藥時它們能產(chǎn)生可接受的細顆粒部分。
文檔編號A61K31/56GK1257423SQ98805280
公開日2000年6月21日 申請日期1998年3月16日 優(yōu)先權日1997年3月20日
發(fā)明者T·-T·楊 申請人:先靈公司