專利名稱：固體微粒形成用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體微粒形成用組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及由這樣的組合物組成的牙周病等的治療劑、預(yù)防劑等。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)上，各種各樣的制劑學(xué)研究，一直在有效藥劑在生物體內(nèi)的長期緩釋化和滯留化方面進(jìn)行。例如，微小球(microspheres)、納小球(nanospheres)和微膠囊(microcapsules)等的固體微粒利用，也可以理解為這些研究的形態(tài)之一。然而，已經(jīng)有人指出了微小球等的制造所伴隨的問題，即1)為溶解高分子而使用的有機(jī)溶劑殘留，2)制造時(shí)必須用特殊裝置等。因此，人們期待著能安全而容易地制備微小球的方法。
而且，即使關(guān)于牙周病治療用的供藥系統(tǒng)(delivery systems)，也有人進(jìn)行了各種各樣的制劑學(xué)研究。固形制劑方面的代表性實(shí)例，是美國專利第4,764,377號公報(bào)。然而，本公報(bào)中所公開的技術(shù)對醫(yī)生和患者都有很大負(fù)擔(dān)，其中包括給藥時(shí)所需要的時(shí)間、給藥所需要的技術(shù)、以及必須在一定時(shí)間后拆線等。另一方面，關(guān)于半固形制劑，有美國專利第5,143,934號公報(bào)中所公開的組合物。然而，從組合物給藥后藥劑在牙周袋內(nèi)的滯留性這樣的觀點(diǎn)來看，也不能說是令人滿意的。因此，需要一種簡便的、而且能在給藥部位維持藥劑有效濃度的技術(shù)。
關(guān)于牙周病治療中藥劑向牙周袋內(nèi)的輸送，最近，作為可視為制劑上重要的要素，可以列舉1)向牙周袋內(nèi)的給藥簡便者，2)有可能在牙周袋內(nèi)長期滯留者，3)起載體作用的材料有生物降解性者等。這些當(dāng)中，諸如美國專利第5,236,355號公報(bào)中所公開的，涉及含有有效藥劑的微小球制劑。就這里所公開的技術(shù)而言，由于借助于相分離這樣的復(fù)雜方法來實(shí)施微小球的制備，因而成本高，考慮到現(xiàn)在的牙周病治療費(fèi)用，可以認(rèn)為難以在臨床情況下使用。此外，這種制劑呈微小球本身直接給藥的形態(tài)。
進(jìn)而，在WO92/00718號公報(bào)中，公開了向牙周袋內(nèi)的供藥系統(tǒng)，而且在美國專利第5242910號公報(bào)中公開了既具有與此幾乎同樣的制劑特征也涉及牙周病治療用緩釋性組合物的發(fā)明。這些專利公報(bào)中公開的牙周病治療用組合物，都是能以使起緩釋性載體作用的高分子(可生物降解聚合物)溶解在一種溶劑中并使有效藥劑溶解或分散于其中的狀態(tài)得到的。當(dāng)這樣的組合物給藥時(shí)，伴隨著該溶劑溶出于水分中，引起高分子固化和有效藥劑釋放。然而，這樣的高分子一旦固化，則幾乎使其形態(tài)保持不變，因而也有有效藥劑無法充分分布到深牙周袋底部或牙根分叉部有疾病的牙周袋角落的可能性。因此，人們需求能有效地使藥劑給藥到給藥困難的部位的技術(shù)。
此外，如美國專利第4,780,320號公報(bào)中所述，關(guān)于滯留于牙周袋內(nèi)的制劑，調(diào)節(jié)得使之不存在過長的時(shí)間被認(rèn)為是一個(gè)重要因子。因此，在制劑設(shè)計(jì)時(shí)，充分提高用作載體的材料的生物降解性、擴(kuò)大固化高分子化合物的表面積等的解決辦法，也被認(rèn)為是必要的。
本發(fā)明的第一目的是提供一種給藥操作簡便、能維持給藥部位的藥劑有效濃度、而且能有效地將藥劑給藥到給藥困難的地方的固體微粒形成用組合物。進(jìn)而，本發(fā)明的第二目的是提供一種安全而且容易地制造固體微粒的方法。進(jìn)而，本發(fā)明的第三目的是提供包含這樣的組合物的牙周病等的治療劑、預(yù)防劑。進(jìn)而，本發(fā)明的第四目的是提供利用這樣的組合物的、牙周病等的有效治療方法、預(yù)防方法。本發(fā)明的這些目的及其它目的，從以下的記載將變得顯而易見。
發(fā)明公開本發(fā)明的要旨涉及〔1〕一種固體微粒形成用組合物，其中含有可生物降解聚合物、溶劑、多元醇、增粘劑、和有效藥劑，而且是由在富含多元醇及增粘劑的連續(xù)相中存在著以富含可生物降解聚合物與溶劑的構(gòu)成成分組成的液體微粒為分散相的乳液構(gòu)成的，〔2〕固體微粒形成用組合物的制造方法，其特征在于把有效藥劑添加到含有多元醇及增粘劑的混合物中，和/或用溶劑溶解的可生物降解聚合物中，并使所述含有多元醇及增粘劑的混合物與所述用溶劑溶解的可生物降解聚合物混合，〔3〕含有上述〔1〕記載的組合物的牙周病或齦炎的治療劑或預(yù)防劑，
〔4〕牙周病或齦炎的治療方法或預(yù)防方法，包括向牙周袋中注入足以治療或預(yù)防牙周病或齦炎的數(shù)量的、上述〔1〕記載的組合物，〔5〕上述〔1〕記載的組合物的用途，用于制造牙周病或齦炎的治療劑或預(yù)防劑。
附圖簡單說明

圖1是一幅顯示富含聚乳酸/乙醇酸共聚物的固體微粒的圖。這張照片(掃描型電子顯微鏡)的倍率是3000倍。
圖2是一幅顯示富含聚乳酸/乙醇酸共聚物的固體微粒的圖。這張照片(掃描型電子顯微鏡)的倍率是900倍。
圖3是一幅顯示試驗(yàn)例2用的裂溝部的形狀的圖。其中，裂溝部的寬P是6mm，裂溝部的深度Q是30mm。
圖4是試驗(yàn)例4用的、用透析管制作的容器的模式圖。圖中a表示透析管的結(jié)束部。
圖5是一幅模式圖，顯示試驗(yàn)例5中載片e上定位置的中心b、定位置c、固體微粒的“擴(kuò)展”部分d、和“擴(kuò)展”的距離L的位置關(guān)系。
發(fā)明最佳實(shí)施形態(tài)1.關(guān)于本發(fā)明的固體微粒形成用組合物本發(fā)明的固體微粒形成用組合物含有可生物降解聚合物、溶劑、多元醇、增粘劑、和有效藥劑，而且是由在富含多元醇和增粘劑的連續(xù)相中存在著以富含可生物降解聚合物和溶劑的構(gòu)成成分組成的液體微粒為分散相的乳液構(gòu)成的。
作為本發(fā)明的固體微粒形成用組合物中可以使用的可生物降解聚合物，只要是具有能進(jìn)行非酶或酶促水解這樣的性質(zhì)者，就沒有特別限定。具體地說，可以列舉聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚己酸內(nèi)酯、聚酰胺、聚氨酯、聚酐、聚酯酰胺、聚蘋果酸、幾丁質(zhì)(殼多糖)、脫乙酰殼多糖等，尤其聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸/乙醇酸共聚物，從在牙周袋內(nèi)的適合性這樣的觀點(diǎn)來看，是較好的?？缮锝到饩酆衔锛瓤梢詢H以單獨(dú)成分構(gòu)成，也可以作為兩種以上成分的混合物來構(gòu)成。
此外，從牙周袋內(nèi)形成的固體微粒的可形成性或牙周袋內(nèi)固體微粒的分散性的觀點(diǎn)來看，本發(fā)明中可以使用的可生物降解聚合物較好是顯示出適度粘性者。具體地說，可生物降解聚合物的特性粘度較好是在0.075～0.210dl/g范圍內(nèi)者，更好是在0.100～0.150dl/g范圍內(nèi)者。此外，可生物降解聚合物的分子量沒有特別限定，但其重均分子量較好在2000～50000的范圍內(nèi)，更好在5000～20000的范圍內(nèi)。
作為本發(fā)明組合物中可以使用的溶劑，只要能容易地溶解可生物降解聚合物而且對其降解性不產(chǎn)生影響者，就沒有特別限定。具體地說，可以列舉檸檬酸三乙酯、碳酸亞丙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮和甘油三乙酸酯等，較好的是檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯。溶劑既可以僅以單獨(dú)成分構(gòu)成，也可以作為兩種以上成分的混合物來構(gòu)成。
作為本發(fā)明組合物中可以使用的多元醇，可以從對可生物降解聚合物的分解性不產(chǎn)生影響而且與所使用的增粘劑的溶解性良好者中選擇。較好可以選擇2～3元的醇。具體地說，可以列舉甘油、乙二醇、二甘醇、丙二醇、己二醇、1.5-戊二醇、和1，3-丁二醇，較好的是甘油、丙二醇。多元醇既可以僅以單獨(dú)成分構(gòu)成，也可以作為兩種以上成分的混合物來構(gòu)成。
作為本發(fā)明組合物中可以使用的增粘劑，可以從在加熱或不加熱的條件下能溶解于多元醇中、生物體內(nèi)兼容性高、且在其制劑中穩(wěn)定者中選擇。具體地說，可以列舉聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、膠原、蛋白質(zhì)、聚白蛋白、角叉藻聚糖，瓜耳膠、羥乙基纖維素、蒼耳烷膠、和西黃蓍膠，較好的是明膠、羥乙基纖維素。增粘劑既可以僅以單獨(dú)成分構(gòu)成，也可以作為兩種以上成分的混合物來構(gòu)成。
作為本發(fā)明固體微粒形成用組合物中可以使用的有效藥劑，雖然因成為使用對象的疾病而異因而沒有絕對的定義，但在本發(fā)明組合物用于諸如牙科領(lǐng)域的情況下，只要具有能防止牙周組織感染、能減輕炎癥的程度、或能對牙周組織的再生有效地發(fā)生作用等的性質(zhì)而且是醫(yī)學(xué)上可接受者，就沒有特別限定?？梢粤信e諸如抗生物質(zhì)、抗菌劑、抗真菌劑、抗炎癥劑、生長因子、抗腫瘤劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、疫苗、中樞神經(jīng)用藥劑、激素、抗組胺劑、和抗?jié)儎┑?。更具體地說，作為抗生物質(zhì)，可以列舉四環(huán)素類抗生物質(zhì)或大環(huán)內(nèi)酯類抗生物質(zhì)等。例如，可以列舉二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、紅霉素、克紅霉素等。進(jìn)而，還可以使用抗生素，例如滅滴靈(甲硝噠唑)。作為抗菌劑，可以列舉氯化鯨蠟基吡啶鎓等季銨鹽，雙氯苯雙胍己烷(洗心太)等雙胍類，斯帕哌酸(sparfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)等新喹諾酮類抗菌劑，三氯生(triclosan)等。此外，作為抗真菌劑，可以列舉雙氯苯咪唑硝酸鹽、曲古霉素、阿沙霉素等。作為抗炎癥劑，可以列舉布洛芬、氟比洛芬(flurbiprofen)、阿司匹林、消炎痛(抗炎吲哚酸)、氟美松、氫化可的松等；作為生長因子，可以列舉源于血小板的生長因子、上皮增殖因子、成纖維細(xì)胞生長因子、類胰島素生長因子等。有效藥劑既可以僅以單獨(dú)成分構(gòu)成，也可以作為兩種以上成分的混合物來構(gòu)成。
上述各成分的含量，只要是在能使用連續(xù)相和分散相組成的乳液穩(wěn)定存在的范圍內(nèi)者，就沒有特別限定。含量的更好范圍如下。
可生物降解聚合物，較好是本發(fā)明組合物的1.0～30％(重量)，更好的是2.0～10％(重量)。從保持有效的有效藥劑量的觀點(diǎn)來看，較好在1.0％(重量)以上，而從釋放出的有效藥劑量能達(dá)到足夠量的觀點(diǎn)來看，較好在30％(重量)以下。
溶劑較好占本發(fā)明組合物的5.0～40％(重量)，更好的是10～25％(重量)。隨著溶劑減少，可溶解的聚合物量也減少，但從保持充分的有效藥劑的觀點(diǎn)來看，溶劑含量較好在5.0％(重量)以上，而從乳液穩(wěn)定性的觀點(diǎn)來看，較好在40％(重量)以下。
多元醇較好占本發(fā)明組合物的30～90％(重量)，更好的是40～90％(重量)，還要好的是50～90％(重量)，特別好的是55～75％(重量)。從乳液穩(wěn)定性的觀點(diǎn)來看較好在30％(重量)以上，而從有效藥劑的保持性和乳液的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)來看較好在90％(重量)以下。
增粘劑較好占本發(fā)明組合物的0.05～10％(重量)，更好的是0.1～5.0％(重量)，特別好的是1.0～5.0％(重量)。從為了乳液的穩(wěn)定化而賦予連續(xù)相以粘度的觀點(diǎn)來看較好的是0.05％(重量)以上，而從抑制連續(xù)相粘度上升對乳液的影響的觀點(diǎn)來看較好的是10％(重量)以下。
有效藥劑的含量，只要是能發(fā)揮所希望的效果的程度，就沒有特別限定，但較好是本發(fā)明組合物的0.1～20％(重量)，更好的是0.5～10％(重量)，特別好的是0.5～5％(重量)。然而，更好的是，生長因子是所有這些量的十分之一左右。在所有情況下，從有效性的觀點(diǎn)來看，其含量較好在下限值以上，而即使含量在上限值以上，其有效性也不提高。
此外，多元醇和增粘劑的合計(jì)量較好是本發(fā)明組合物的40～95％(重量)，更好的是45～80％(重量)，特別好的是65～80％(重量)。從乳液穩(wěn)定性的觀點(diǎn)來看較好在40％(重量)以上，而從乳液穩(wěn)定性和有效藥劑保持量的觀點(diǎn)來看較好在95％(重量)以下。
而且，本發(fā)明組合物中，也可以添加氯化鎂、硫酸鎂、碳酸鎂、氯化鈣、氯化鋇等藥理學(xué)上可接受的添加劑。這些添加劑的含量較好的是本發(fā)明組合物的1.0～30％(重量)，更好的是1.0～25％(重量)，特別好的是1.0～10％(重量)。
本發(fā)明組合物是由在富含多元醇和增粘劑的連續(xù)相中存在著以富含可生物降解聚合物和溶劑的構(gòu)成成分組成的液體微粒為分散相的乳液構(gòu)成的。
作為這樣的液體微粒的平均粒徑，用相襯顯微鏡觀察時(shí)，較好是1～300μm，更好的是1～50μm，尤其好的是5～40μm，最好的是5～25μm。從確保一個(gè)固體微粒中所保持的有效藥劑量的觀點(diǎn)來看，較好是1μm以上，而從在牙周袋內(nèi)的分散性的觀點(diǎn)來看，較好在300μm以下。
作為本發(fā)明的組合物，當(dāng)與水分(例如口腔內(nèi)的水分)接觸時(shí)，構(gòu)成連續(xù)相的多元醇和增粘劑成分迅速溶解，較好形成對水溶解度低、由富含可生物降解聚合物的構(gòu)成成分組成的固體微粒。這樣的固體微粒在其形成時(shí)(也包括液體微粒形成時(shí))并入了有效藥劑等周圍構(gòu)成成分，因而，該固體微粒含有有效藥劑。這樣的固體微粒粒度小、流動(dòng)性高、因而在考慮到在牙周袋內(nèi)的行為的情況下，可以期待含有有效藥劑的固體微粒會分布到牙周袋的各個(gè)角落。所形成的固體微粒的平均粒徑?jīng)]有特別限定，但用掃描型電子顯微鏡測定時(shí)，較好的是1～100μm，更好的是1～50μm，特別好的是5～50μm。
此外，在向牙周袋內(nèi)等給藥本發(fā)明組合物的情況下，該組合物的流動(dòng)性較好達(dá)到可以用注射器注射的程度。
進(jìn)而，連續(xù)相中也可以含有丙烯酸類聚合物或淀粉衍生物等粘合劑。在這種情況下，所形成的固體微粒的附著性變得更高。這樣的組合物較適合用于要得到在給藥部位的滯留性高的固體微粒的情況。作為丙烯酸類聚合物或淀粉衍生物等的粘合劑的具體例，可以列舉諸如羧乙烯基聚合物、糊精、α-化淀粉、部分α-化淀粉等。在含有這樣的粘合劑的組合物中粘合劑的含量沒有特別限定，但較好的是固體微粒形成用組合物的0.005～1.0％(重量)，更好的是0.01～0.5％(重量)。粘合劑既可以僅以單獨(dú)成分構(gòu)成，也可以作為兩種以上成分的混合物來構(gòu)成。
此外，本發(fā)明組合物中，通常在連續(xù)相和液體微粒分散相中都含有有效藥劑，有效藥劑在這兩相之間的含有程度取決于與構(gòu)成連續(xù)相或分散相的成分的親合性。因此，通過適當(dāng)選擇有效藥劑的種類·組合、各構(gòu)成成分的種類·組合等，就可以調(diào)整連續(xù)相和分散相中有效藥劑的有效量。隨著從液體微粒形成富含可生物降解聚合物的構(gòu)成成分組成的固體微粒，有效藥劑就會進(jìn)入其固體微粒內(nèi)。
本發(fā)明組合物的制造方法沒有特別限定，較好的是能將各構(gòu)成成分配制得能形成如上所述的乳液者。例如，可以通過使含有多元醇、增粘劑的混合物與用溶劑溶解的可生物降解聚合物混合來得到。在構(gòu)成連續(xù)相的成分與構(gòu)成分散相的成分混合的情況下，較好的是使兩者保持在50～60℃左右并給予適當(dāng)?shù)臄嚢枇?。通過保持這樣的溫度，降低了表觀粘度，從而達(dá)到容易混合的狀態(tài)。此外，在使多元醇與增粘劑混合的情況下，也可以把多元醇加熱到80～140℃。
有效藥劑因其特性而異，只要在這些成分混合之前添加到任何一相的構(gòu)成成分中即可。例如，可以列舉使多元醇、增粘劑和有效藥劑的混合物與用溶劑溶解的可生物降解聚合物混合的形態(tài)，使多元醇和增粘劑的混合物與用溶劑溶解的可生物降解聚合物和有效藥劑的混合物混合的形態(tài)，兩者中都添加有效藥劑、然后使兩者混合的形態(tài)。此外，在有效藥劑添加到構(gòu)成連續(xù)相的成分中的情況下，因其有效藥劑的特性而異，既可以在加熱時(shí)添加，也可以在冷卻后添加。而且，在使用粘合劑的情況下，這些成分添加、溶解于構(gòu)成連續(xù)相的成分中時(shí)，也可以諸如加熱到50～140℃。
2.關(guān)于本發(fā)明的治療劑、預(yù)防劑和治療方法、預(yù)防方法本發(fā)明的固體微粒形成用組合物，由于能得到含有有效藥劑的固體微粒，因而可以用于醫(yī)療領(lǐng)域。因此，可以提供利用本發(fā)明組合物對種種疾病的治療劑、預(yù)防劑和治療方法、預(yù)防方法。尤其，本發(fā)明組合物在牙科領(lǐng)域中可以適合用于諸如牙周病治療、齦炎治療、牙周病預(yù)防、齦炎預(yù)防。
在本發(fā)明組合物用于治療方法和預(yù)防方法的情況下，本發(fā)明組合物既可以以其原樣使用，也可以向該組合物中添加水等以預(yù)先形成固體微粒，然后作為懸浮了固體微粒的懸浮溶液使用。這樣的懸浮溶液可以借助于經(jīng)口給藥、皮下注射、靜脈注射等各種各樣給藥方法來給藥。在本發(fā)明組合物以其原樣使用的情況下，例如在注入牙周袋內(nèi)的情況下，可以借助于唾液中或齦溝滲出液中的水分形成固體微粒。
作為本發(fā)明的治療方法和預(yù)防方法，例如在牙科領(lǐng)域中，可以列舉以下形態(tài)(1)向牙周袋內(nèi)注入足以治療牙周病或齦炎的數(shù)量的本發(fā)明組合物的牙周病或齦炎治療方法；(2)向牙周袋內(nèi)注入足以預(yù)防牙周病或齦炎的數(shù)量的本發(fā)明組合物的牙周病或齦炎預(yù)防方法。
在這些牙科領(lǐng)域的治療方法和預(yù)防方法中，本發(fā)明組合物的使用量在諸如使用抗菌劑等作為有效藥劑的情況下是足以使病原菌消失的量。使用頻率是1～2周中給藥1次，較好的是給藥次數(shù)為1次或2次。固體微粒形成用組合物向牙周袋內(nèi)的注入量，較好是能充滿牙周袋的量(約50mg)。
這樣，本發(fā)明組合物由于可以用于牙周病或齦炎的治療方法和預(yù)防方法，因而，本發(fā)明組合物可以作為牙周病或齦炎的治療劑以及作為牙周病或齦炎的預(yù)防劑使用。在這樣的本發(fā)明治療劑和預(yù)防劑中，從視為其原因的牙周病原菌的殺菌和制菌的觀點(diǎn)來看，作為有效藥劑較好的是二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明提供了本發(fā)明固體微粒形成用組合物用于制造牙周病或齦炎的治療劑或預(yù)防劑的用途。
以下用實(shí)施例、比較例和試驗(yàn)例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明無論如何不受這些實(shí)施例等的限定。
實(shí)施例1用下列組成的各成分配制固體微粒形成用組合物二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽 10％(重量)(效價(jià))聚乳酸/乙醇酸共聚物 10％(重量)(50/50(重量比)，特性粘度0.130dl/g，重均分子量10000)檸檬酸三乙酯10％(重量)明膠0.1％(重量)糊精0.05％(重量)氯化鎂 20％(重量)濃甘油 余額把氯化鎂、明膠、糊精分散于濃甘油中，加熱以使之溶解。冷卻后分散、溶解二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽。另一方面，把聚乳酸/乙醇酸共聚物溶解于檸檬酸三乙酯中。邊使這兩種溶液維持在50～60℃，邊把檸檬酸三乙酯溶液添加到濃甘油溶液中，均勻混合，得到所希望的組合物。用光學(xué)顯微鏡觀察這種組合物時(shí)，可以確認(rèn)約5～15μm粒徑的液體微粒。
把這樣得到的固體微粒形成用組合物懸浮在蒸餾水中，形成了富含聚乳酸/乙醇酸共聚物的固體微粒。對這種懸浮液進(jìn)行離心分離處理，使所形成的固體微粒分離。所分離的微粒用蒸餾水洗滌2次。隨后，把該微粒懸浮在少量蒸餾水中，將這種懸浮液冷凍干燥。用掃描型電子顯微鏡觀察這種冷凍干燥的富含聚乳酸/乙醇酸共聚物的固體微粒。其結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該微粒是約5～25μm粒徑(平均粒徑12.5μm)的固體微粒。圖1中顯示富含聚乳酸/乙醇酸共聚物的固體微粒的掃描型電子顯微鏡照片。
實(shí)施例2用下列組成的各成分，用與實(shí)施例1同樣的方法，配制了固體微粒形成用組合物二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽 10％(重量)(效價(jià))聚乳酸/乙醇酸共聚物 10％(重量)(50/50(重量比)，特性粘度0.130dl/g，重均分子量10000)檸檬酸三乙酯10％(重量)明膠0.5％(重量)氯化鎂 20％(重量)濃甘油 余額用光學(xué)顯微鏡觀察這種組合物時(shí)，可以確認(rèn)約5～15μm粒徑的液體微粒。此外，觀察用與實(shí)施例1同樣的方法處理這種組合物得到的固體微粒的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該微粒是約10～30μm粒徑(平均粒徑20μm)的固體微粒。
實(shí)施例3用下列組成的各成分、用與實(shí)施例1同樣的方法配制了固體微粒形成用組合物二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽 2.0％(重量)(效價(jià))聚乳酸/乙醇酸共聚物 3.5％(重量)(75/25(重量比)，特性粘度0.132dl/g，重均分子量10000)檸檬酸三乙酯 13.5％(重量)明膠 1.5％(重量)氯化鎂 5.0％(重量)濃甘油 余額這種組合物用光學(xué)顯微鏡觀察時(shí)，可以確認(rèn)約5～15μm粒徑的液體微粒。
此外，這種組合物用與實(shí)施例1同樣的方法處理得到的固體微粒的觀察結(jié)果表明，該微粒是約10～30μm粒徑(平均粒徑20μm)的固體微粒。圖2中顯示富含聚乳酸/乙醇酸共聚物的固體微粒的掃描型電子顯微鏡照片。
實(shí)施例4～2(1)可生物降解聚合物和溶劑把聚乳酸/乙醇酸共聚物(50/50(重量比)，特性粘度0.130dl/g，重均分子量10000)配制成50％(重量)的檸檬酸三乙酯溶液。
(2)多元醇、增粘劑和有效藥劑把明膠添加到在約100℃加熱的濃甘油中，溶解后冷卻。明膠的濃度為3.0％(重量)。冷卻后配合二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽，使其最終濃度為2％(重量)(效價(jià))。
然后，把(1)的檸檬酸三乙酯溶液和(2)的甘油溶液混合，配制成固體微粒形成用組合物。
(1)和(2)的混合是以分別為5∶95、10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50、60∶40、70∶30及80∶20的重量比進(jìn)行的。
實(shí)施例13～18(1)可生物降解聚合物和溶劑把聚乳酸/乙醇酸共聚物(50/50(重量比)，特性粘度0.130dl/g，重均分子量10000)配制成50％(重量)的檸檬酸三乙酯溶液。
(2)多元醇、增粘劑和有效藥劑向加熱到約100℃的濃甘油中添加氯化鎂和明膠。進(jìn)而，添加、溶解糊精(實(shí)施例13)、羧乙烯基聚合物(實(shí)施例14)、蒼耳烷膠(實(shí)施例15)、瓜耳膠(實(shí)施例16)、果膠(實(shí)施例17)中任何一種。使明膠濃度達(dá)到3.0％(重量)，糊精等的濃度達(dá)到0.1％(重量)。并以不添加糊精等的實(shí)例為實(shí)施例18。冷卻后配合二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽，使最終濃度為2％(重量)(效價(jià))。
然后，把(1)的檸檬酸三乙酯溶液與(2)的甘油溶液以20∶80的重量比混合，配制了固體微粒形成用組合物。
實(shí)施例19用以下所示組成的各成分，用與實(shí)施例1同樣的方法，配制固體微粒形成用組合物氯化鯨蠟基吡啶鎓 5.0％(重量)碳酸亞丙酯 20％(重量)聚己酸內(nèi)酯 5.0％(重量)(特性粘度0.100dl/g，重均分子量7500)羥乙基纖維素 2.0％(重量)丙二醇 余額所得到的組合物用光學(xué)顯微鏡觀察時(shí)，可以確認(rèn)約10～20μm的液體微粒、觀察用與實(shí)施例1同樣的方法處理得到的固體微粒的結(jié)果，表明是粒徑為約30～40μm(平均粒徑35μm)的固體微粒。
實(shí)施例20用以下所示組成的各成分，按照與實(shí)施例1同樣的方法，配制固體微粒形成用組合物氟比洛芬 1.0％(重量)聚乳酸 10％(重量)(特性粘度0.087dl/g，重均分子量5000)甘油三乙酸酯 25％(重量)明膠2.5％(重量)濃甘油 余額所得到的組合物用光學(xué)顯微鏡觀察時(shí)，可以確認(rèn)約10～20μm的液體微粒。此外，觀察用與實(shí)施例1同樣的方法處理得到的固體微粒的結(jié)果，表明是粒徑為約25～40μm(平均粒徑30μm)的固體微粒。
比較例1用以下所示組成的各成分配制組合物二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽 2％(重量)(效價(jià))聚乳酸/乙醇酸共聚物 48％(重量)(50/50(重量比)，特性粘度0.130dl/g，重均分子量10000)甘油三乙酸酯余額在甘油三乙酸酯中溶解聚乳酸/乙醇酸共聚物，然后分散二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽，得到組合物。這種組合物是均勻凝膠狀的，且這種組合物用光學(xué)顯微鏡觀察時(shí)，無法確認(rèn)液體微粒。
比較例2用以下所示組成的各成分配制組合物二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽 2％(重量)(效價(jià))聚乳酸 70％(重量)(特性粘度0.122dl/g，重均分子量10000)N-甲基-2-吡咯烷酮 余額在N-甲基-2-吡咯烷酮中溶解聚乳酸，然后分散二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽，得到組合物。這種組合物是均勻凝膠狀的，而且這種組合物用顯微鏡觀察時(shí)，無法確認(rèn)液體微粒。
試驗(yàn)例1對具有6～10mm牙周袋的被試驗(yàn)者30名中每10名用根槽式注射器(root canal syringe)分別給藥實(shí)施例1、實(shí)施例3和比較例1的固體微粒形成用組合物，探討二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽在牙周袋內(nèi)的滯留性。給藥前對被試驗(yàn)者進(jìn)行除齒垢和根部整平。給藥7日后和10日后用紙條進(jìn)行齦溝滲出液(GCF)回收，測定其中所含的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽。以GCF 1mL中0.1μg以上的濃度存在二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽的被試驗(yàn)者作為檢出例。結(jié)果列于表1中。
表1

從這個(gè)結(jié)果可以看出，對于實(shí)施例1和實(shí)施例3的制劑，即使在10日后也能從80％的被試驗(yàn)者中檢出有效量的有效藥劑，而且即使與比較例相比也是非常高的數(shù)值?？梢哉J(rèn)為這是由于以本發(fā)明的劑型給藥后形成了微小的固體微粒，而且該固體微粒確實(shí)到達(dá)并保持在牙周袋底部所致。使用實(shí)施例3組合物的情況下，可以確認(rèn)7日后約240μg/mL、10日后約80μg/mL左右的可以對牙周病原菌充分滅菌或制菌的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽濃度。而在使用實(shí)施例1組合物的情況下，分別確認(rèn)為420μg/mL、190μg/mL濃度的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽濃度。由此可見，在使用配合了粘合劑的組合物的情況下，殘留藥劑的濃度大大提高了?？梢哉J(rèn)為這是由于通過粘合劑的配合，提高了所形成的固體微粒的粘合力，從而提高了固體微粒在牙周袋內(nèi)的滯留性的緣故。
試驗(yàn)例2為了探討從固體微粒形成用組合物中游離出來的固體微粒對牙周袋底部等狹窄間隙中的到達(dá)性。實(shí)施了離體試驗(yàn)。用瓊脂制作有圖3中所示裂溝的模型。裂溝部和瓊脂周圍充滿磷酸緩沖液，用根槽式注射器從上部注入實(shí)施例1、實(shí)施例3、比較例1和比較例2的組合物。組合物對底部的到達(dá)是用目視法和檢測底部的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽的方法判斷的。結(jié)果列于表2中。
表2

1＞0.1μg/mL
從表2可以看出，本發(fā)明的固體微粒形成用組合物，即使在狹窄的間隙中，也能使從該組合物中游離出來的固體微粒分布到各個(gè)角落去。
試驗(yàn)例3進(jìn)行了(可生物降解聚合物和溶劑)與(多元醇和增粘劑)的配合比的探討。對于實(shí)施例4～12得到的固體微粒形成用組合物，進(jìn)行了關(guān)于乳液的穩(wěn)定性以及固體微粒中有效藥劑的滯留性的確認(rèn)。
乳液的穩(wěn)定性是將本組合物在40℃放置一個(gè)月，用目視和顯微鏡觀察該組合物的性狀，并予以評價(jià)。觀察本組合物的性狀的主要目的是要確定兩相是否分離、是否保持乳液狀態(tài)◎未發(fā)現(xiàn)兩相分離，乳液也穩(wěn)定存在；○發(fā)現(xiàn)兩相分離傾向或乳液減少中任意一種；×既觀察到兩相分離傾向也觀察到乳液減少。
有效藥劑的滯留性評價(jià)如下。
把約0.1g固體微粒形成用組合物放入透析管(三光純藥公司制，級分分子量12000～14000)中，在37℃對100mL磷酸緩沖溶液進(jìn)行48小時(shí)透析，測定透析外液中的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽量。從透析前固體微粒形成用組合物中所含的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽量和透析外液中的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽量，計(jì)算出透析管內(nèi)滯留的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽的比例，即固體微粒中封入的二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽的比例。
結(jié)果列于表3中。
表3

注)NT由于沒有形成穩(wěn)定的乳液，因而沒有實(shí)施試驗(yàn)。
從表3可以看到，在連續(xù)相與分散相的比例極端的情況下，乳液的穩(wěn)定性有降低的傾向。尤其在連續(xù)相少的情況下，乳液的形成本身不會發(fā)生。而且可以確認(rèn)，隨著分散相比例的增大，固體微粒中結(jié)合的有效藥劑量有增多的傾向。
試驗(yàn)例4對于實(shí)施例13～18配制的固體微粒形成用組合物，實(shí)施了所形成的固體微粒的滯留性試驗(yàn)。滯留性的評價(jià)實(shí)施如下。用透析管(三光純藥公司制，商品No.UC-16-32-100)，制作如圖4中所示的容器。如圖4中所示，透析管的一端是封閉的。
向其中放入約100mg組合物，立即滴加約50μL蒸餾水。然后，讓此容器漂浮在盛滿了蒸餾水的水槽的水面上，而不讓水進(jìn)入容器內(nèi)。5分鐘或10分鐘后，逆轉(zhuǎn)水中容器的方向，使水槽的蒸餾水能進(jìn)入容器內(nèi)。使透析管未封閉的一端保持向下的狀態(tài)30分鐘。然后使容器干燥，根據(jù)重量變化評價(jià)固體微粒的滯留性。結(jié)果列于表4中。
表4

滯留率按如下求出，即以透析管重量的增加量作為滯留于容器內(nèi)的固體微粒量，并將此量除以添加到容器內(nèi)的組合物的量。所得到的值用百分率表示，作為滯留率。從結(jié)果顯而易見，添加糊精或羧乙烯基聚合物的情況下，5分鐘后和15分鐘后的滯留率都高。
試驗(yàn)例5用實(shí)施例13～18配制的固體微粒形成用組合物，實(shí)施如下所述的離體試驗(yàn)。如圖5中所示，把固體微粒形成用組合物各約100mg放在載片上的定位置，傾斜約20度的角度靜置于水中。10分鐘后，將載片在水中左右輕輕搖蕩，以除去沒有附著的成分。然后，將此載片干燥。從試驗(yàn)前后載片的重量變化和所附著的固體微粒的擴(kuò)散(從定位置的中心b到下端的距離L)，評價(jià)固體微粒的流動(dòng)性和滯留性。
結(jié)果列于表5中。
表5<

>從結(jié)果顯而易見，在配合了糊精或羧乙烯基聚合物的情況下，對戴片表面的附著性高，而且擴(kuò)散距離也長。由此可見，配合了粘合劑的固體微粒形成用組合物，所形成的固體微粒的流動(dòng)性和滯留性都高，具有作為牙科領(lǐng)域中治療用、預(yù)防用組合物的極好性質(zhì)。
等效物本門技術(shù)的從業(yè)人員，利用簡便的日常實(shí)驗(yàn)方法，就能認(rèn)識或確認(rèn)本說明書中記載的發(fā)明的具體形態(tài)有很多等效物。這樣的等效物包括在以下權(quán)利要求書記載的本發(fā)明的范疇內(nèi)。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的固體微粒形成用組合物可以使含有有效藥劑的載體擴(kuò)散到狹窄的牙周袋的各個(gè)角落。含有有效藥劑的載體在牙周袋中的滯留性高，因此可以在長期內(nèi)保持高濃度有效藥劑。因此，通過使用這樣的組合物，可以提供更有效的牙周病等的治療方法、預(yù)防方法。而且，本發(fā)明的制造方法是簡便且安全地制造固體微粒的方法。
權(quán)利要求
1.固體微粒形成用組合物，其中含有可生物降解聚合物、溶劑、多元醇、增粘劑、和有效藥劑，而且是由在富含多元醇和增粘劑的連續(xù)相中存在著以富含可生物降解聚合物和溶劑的構(gòu)成成分組成的液體微粒為分散相的乳液構(gòu)成的。
2.權(quán)利要求1記載的組合物，其中可生物降解聚合物的含量為1.0～30％(重量)，溶劑的含量為5.0～40％(重量)，多元醇的含量為30～90％(重量)，增粘劑的含量為0.05～10％(重量)，以及，有效藥劑的含量為0.1～20％(重量)。
3.權(quán)利要求1或2記載的組合物，它是通過將有效藥劑添加到含有多元醇和增粘劑的混合物中和/或用溶劑溶解的可生物降解聚合物中，并把上述含有多元醇的增粘劑的混合物與上述用溶劑溶解的可生物降解聚合物混合而得到的。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)記載的組合物，當(dāng)與水分接觸時(shí)形成由富含可生物降解聚合物的構(gòu)成成分組成的固體微粒。
5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)記載的組合物，在其連續(xù)相中進(jìn)一步含有粘合劑。
6.權(quán)利要求5記載的組合物，其中粘合劑的含量是0.005～1.0％(重量)。
7.權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中液體微粒的平均粒徑是1～300μm。
8.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中多元醇和增粘劑的合計(jì)量是40～95％(重量)。
9.權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中多元醇是從甘油、乙二醇、二甘醇、丙二醇、己二醇、1.5-戊二醇、和1，3-丁二醇組成的一組中選擇的一種或一種以上化合物。
10.權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中可生物降解聚合物是從聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚己酸內(nèi)酯、聚酰胺、聚氨酯、聚酐、聚酯酰胺、聚蘋果酸、幾丁質(zhì)(殼多糖)、脫乙酰殼多糖組成的一組中選擇的一種或一種以上化合物。
11.權(quán)利要求1～10中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中溶劑是從檸檬酸三乙酯、碳酸亞丙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮和甘油三乙酸酯組成的一組中選擇的一種或一種以上的化合物。
12.權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中增粘劑是從聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、膠原、蛋白質(zhì)、聚白蛋白、角叉藻聚糖，瓜耳膠、羥乙基纖維素、蒼耳烷膠、和西黃蓍膠組成的一組中選擇的一種或一種以上化合物。
13.權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中有效藥劑是從抗生物質(zhì)、抗菌劑、抗真菌劑、抗炎癥劑、生長因子、抗腫瘤劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、疫苗、中樞神經(jīng)用藥劑、激素、抗阻胺劑、和抗?jié)儎┙M成的一組中選擇的一種或一種以上化合物。
14.權(quán)利要求1～12中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中有效藥劑是從四環(huán)素類抗生物質(zhì)、新喹諾酮類抗菌劑和大環(huán)內(nèi)酯類抗生物質(zhì)組成的一組中選擇的一種或一種以上化合物。
15.權(quán)利要求5～14中任何一項(xiàng)記載的組合物，其中粘合劑是羧乙烯基聚合物和/或糊精。
16.固體微粒形成用組合物的制造方法，其特征在于把有效藥劑添加到含有多元醇和增粘劑的混合物中和/或用溶劑溶解的可生物降解聚合物中，并將所述含有多元醇和增粘劑的混合物與所述用溶劑溶解的可生物降解聚合物混合在一起。
17.含有權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)記載的組合物的牙周病或齦炎的治療劑。
18.權(quán)利要求17記載的治療劑，它含有二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽作為有效藥劑。
19.含有權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)記載的組合物的牙周病或齦炎的預(yù)防劑。
20.權(quán)利要求19記載的預(yù)防劑，它含有二甲胺四環(huán)素鹽酸鹽作為有效藥劑。
21.牙周病或齦炎的治療方法，包括向牙周袋內(nèi)注入足以治療牙周病或齦炎的量的、權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)記載的組合物。
22.牙周病或齦炎的預(yù)防方法，包括向牙周袋內(nèi)注入足以預(yù)防牙周病或齦炎的量的、權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)記載的組合物。
23.權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)記載的組合物，用于制造牙周病或齦炎的治療劑或預(yù)防劑的用途。
全文摘要
一種固體微粒形成用組合物,其中包含一種可生物降解聚合物、一種增溶劑、一種多元醇、一種增粘劑、和一種有效藥劑,而且呈一種乳液形式,包括一種富含多元醇和增粘劑的連續(xù)相,以及在該連續(xù)相中存在的一種由富含可生物降解聚合物和增溶劑的液體微粒組成的分散相。這種組合物可以使含有有效藥劑的載體分散到狹窄牙周袋內(nèi)的每個(gè)角落。含有該有效藥劑的載體可以在牙周袋內(nèi)滯留一段長時(shí)間,使該有效藥劑能以高濃度長時(shí)間保持。
文檔編號A61K9/58GK1256627SQ98805162
公開日2000年6月14日 申請日期1998年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月18日
發(fā)明者清水康光 申請人:新時(shí)代株式會社