專利名稱：5H－噻唑并[3,2－a]嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1表示氫，低級烷基，苯基或芐基，R2表示低級烷基，低級烷氧基，-O(CH2)nN(R13)(R14)，-(CH2)nN(R13)(R14)或-N(R15)(CH2)nN(R13)(R14)，R3-R12表示氫，鹵素，三氟甲基，低級烷基，環(huán)烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，氰基，-N(R13)2，苯基，苯氧基，芐基或芐氧基，或R6和R7一起表示苯環(huán)，R13-R15表示氫，低級烷基或環(huán)烷基，以及n表示1-5。
上述化合物及其鹽具有新穎性，并且有明顯的有價值的治療作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ化合物為促代謝谷氨酸受體拮抗劑和／或興奮劑。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，通過由神經(jīng)元發(fā)出的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體的相互作用而產(chǎn)生刺激的傳導(dǎo)。
CNS中最常見的神經(jīng)遞介質(zhì)L-谷氨酸在許多生理過程中起重要作用。與谷氨酸有關(guān)的刺激受體主要分為兩類。第一類形成配體控制的離子通道。促代謝谷氨酸受體(mGluR)屬于第二類，屬于G-蛋白-偶聯(lián)受體。
目前已知八種不同的mGluR，其中的一些甚至具有亞型。根據(jù)結(jié)構(gòu)參數(shù)，對次生代謝合成的不同影響以及對低分子量化合物的不同親和力，這八個受體可再分為三個亞族mGluR1和mGluR5屬于Ⅰ族，mGluR2和mGluR3屬于Ⅱ族，而mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8屬于Ⅲ族。
屬于第二族的促代謝谷氨酸受體可用于治療或防止急性和／或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如由分流或移植手術(shù)導(dǎo)致的腦功能障礙，腦部缺血，脊髓損傷，頭部損傷，由妊娠導(dǎo)致的缺氧，心動停止以及低血糖。
與此有關(guān)的其他可治療的疾病為阿爾茨海默氏癥，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，由AIDS導(dǎo)致的癡呆，眼損傷，視網(wǎng)膜病，識別障礙，自發(fā)性帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙或由藥物導(dǎo)致的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏的疾病，如肌肉痙攣，驚厥，偏頭痛，尿失禁，尼古丁癮，精神病，鴉片癮，焦慮，嘔吐，慢性疼痛，運動障礙，抑郁和疼痛。
本發(fā)明的目的是提供作為藥學(xué)活性物質(zhì)的式Ⅰ化合物和它們的藥學(xué)上可接受的本身，它們的制備，基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備以及本發(fā)明化合物在控制或防止上述疾病以及在制備相應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一目的是提供制備式Ⅰ化合物的中間體，即新的下式化合物
其中R1-R7定義如前。
本發(fā)明除外消旋體以外包括所有立體異構(gòu)體。
本申請中使用的術(shù)語“低級烷基”指具有1-7個，優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3-7個環(huán)碳原子的飽和烴基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
術(shù)語“低級烷氧基”指經(jīng)氧原子鍵合的定義如前的低級烷基。
術(shù)語“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。
通式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可通過下式化合物Ⅱ
與下式Ⅲα-溴-乙醛反應(yīng)而制備，
并且，如果需要，可將式Ⅰ化合物中的官能基轉(zhuǎn)化成另一種官能基以及，如果需要，可將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
具體地說，式Ⅰ化合物的硝基可被氫化成氨基或者，氨基可被烷基化成低級烷基氨基或二低級烷基氨基或者，其中羥基可被烷基化。
根據(jù)本發(fā)明，適當(dāng)取代的式Ⅲα-溴乙醛，例如α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛，可與適當(dāng)?shù)氖舰蛄虼奏?，例?RS)-1-〔4-(4-甲氧苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基〕乙酮反應(yīng)。該反應(yīng)在室溫下，在惰性溶劑，例如在四氫呋喃(THF)或乙腈中，進(jìn)行60-70小時。反應(yīng)混合物冷卻至約0℃后，將分出的固體與濃乙酸加熱數(shù)小時并使用已知方法純化。
可按已知方法將存在的硝基氫化成氨基。分子中無氯時，氫化優(yōu)選地在室溫及常壓下用阮內(nèi)鎳進(jìn)行。
氨基的烷基化可方便地如下進(jìn)行將含氨基的通式Ⅰ化合物溶于，例如，乙腈中并用甲醛和NaBH3CN處理。用，例如，冰醋酸將pH調(diào)至6后，重復(fù)該步驟反應(yīng)約2小時后得到式Ⅰ甲氨基化合物。另一種方法包括用，例如，甲酸酯處理含氨基的式Ⅰ化合物，隨后在BH3-THF溶液中氫化。
羥基的烷基化可按大致相似的方法進(jìn)行。硫酸二甲酯可方便地用作甲基化中的烷基化試劑。該反應(yīng)可如下進(jìn)行將待烷基化的化合物溶于合適的溶劑，例如甲苯中，用硫酸二甲酯，硫酸氫四丁銨和氫氧化鈉溶液處理并劇烈攪拌。反應(yīng)條件可分別地根據(jù)烷基化試劑和被烷基化的化合物而變化。
按已知方法并考慮被轉(zhuǎn)化成鹽的化合物的性質(zhì)可方便地制備藥學(xué)上可接受的鹽?？捎糜谛纬蓧A性式Ⅰ化合物藥學(xué)上可接受的鹽的無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸或檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等?？捎糜谛纬伤嵝曰衔锼帉W(xué)上可接受的鹽的化合物包括含堿金屬或堿土金屬，例如鈉，鉀，鈣，鎂等，堿性胺或堿性氨基酸的化合物。
下列流程總體上描述了從式Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ化合物制備式Ⅰ化合物的方法。式Ⅱ中間體是新化合物。α-溴乙醛可按US 3，660，418制備。實施例1-27詳細(xì)地描述了典型的式Ⅰ化合物的制備方法。
流程1
取代基的定義如前。
如前所述，式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是促代謝谷氨酸受體拮抗劑，可被用來治療或預(yù)防急性和／或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如由分流或移植手術(shù)導(dǎo)致的腦功能障礙，腦部缺血，脊髓損傷，頭部損傷，由妊娠導(dǎo)致的缺氧，心動停止以及低血糖。其他可治療的疾病為阿爾茨海默氏癥，亨廷頓氏舞蹈病，ALS，由AIDS導(dǎo)致的癡呆，眼損傷，視網(wǎng)膜病，識別障礙，自發(fā)性帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙或由藥物導(dǎo)致的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏的疾病，如肌肉痙攣，驚厥，偏頭痛，尿失禁，尼古丁癮，精神病，鴉片癮，焦慮，嘔吐，慢性疼痛，運動障礙，抑郁和疼痛。
本發(fā)明式Ⅰ化合物與第Ⅱ族促代謝谷氨酸受體的結(jié)合通過體外實驗測定。按下列實驗對制劑進(jìn)行了研究。
GTPγ35S試驗用來測定化合物與第Ⅱ族mGluR的親和力。用10μM1S，3R-ACPD刺激。
得到試驗化合物的Ki值。Ki值按下式定義Ki=IC501+[L]EC50]]>其中IC50值為產(chǎn)生50％1S，3R-ACPD拮抗作用的以μM為單位的試驗化合物的濃度?！睱〕為1S，3R-ACPD的濃度，而EC50值為產(chǎn)生50％刺激作用的以μM為單位的1S，3R-ACPD的濃度。
實施例1-27所述的化合物具有Ki=1-20μM的活性。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可，例如，以藥物制劑的形式，用作藥物。該藥物制劑可，例如，以片劑，包衣片劑，糖衣藥丸，硬或軟明膠膠囊，溶液，乳劑或懸浮液的形式，口服給藥。但是，也可，例如，以栓劑的形式直腸給藥，或以注射溶液的形式胃腸外給藥。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可與藥學(xué)上惰性的，無機(jī)或有機(jī)載體一起制備藥物制劑。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等可被用作，例如片劑，包膜片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的載體。合適的軟明膠膠囊載體為，例如，植物油，蜂蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等；但是根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，某些軟明膠膠囊中通常不需要載體。溶液和糖漿制劑中合適的載體為，例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。輔助劑，如醇，多元醇，甘油，植物油等可用于式Ⅰ化合物水溶性鹽的含水注射溶液，不過一般不需要。合適的栓劑載體為，例如，天然或硬化油，蜂蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，芳香劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧劑。這些藥物也可含有其他具有治療價值的物質(zhì)。
如前所述，含式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療上惰性的賦形劑的藥物，以及這些藥物的制備方法也是本發(fā)明的目的，其中包括一種或多種式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及，如果需要一種或多種其他具有治療價值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋侖劑型。
劑量的變化范圍很寬，當(dāng)然，取決于各種具體病例的個體需要。一般地，口服或胃腸外給藥的有效劑量為0．01-20mg／kg／天，對于前述病癥優(yōu)選0．1-10mg／kg／天。體重70kg的成年患者的日劑量為每天0．7-1400mg，優(yōu)選每天7-700mg。
最后，如前所述，式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物，特別是在控制或預(yù)防前述的急性和／或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途也是本發(fā)明的另一個目的。
實施例1(RS)-1-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮a)將12．1ml(0. 1mol)4-甲氧基苯甲醛，10．3ml(0．1mol)乙酰丙酮和9．13g(0．12mol)硫脲在30ml乙醇中所形成的溶液用10滴濃鹽酸處理并攪拌加熱回流4小時。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱層析(二氯甲烷-甲醇98．2)純化。隨后用乙醇結(jié)晶，得到6．2g(22％)紅棕色固體狀(RS)-1-〔4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基〕乙酮，熔點175℃。
b)將1．9g(7．09mmol)α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛和1．78g(6．45mmol)(RS)-1-〔4-(4-甲氧基苯基)6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基〕乙酮在50ml四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌65小時。隨后，將該混合物冷卻至0℃，濾出沉淀出的固體。溶于75ml濃乙酸，攪拌加熱回流8小時。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱層析(二氯甲烷／甲醇95∶5)純化殘留物。得到1．95g(68％)黃色泡沫狀(RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2，-a〕嘧啶-6-基〕乙酮。
c)攪拌下，將1．95g(4．38mmol)(RS)-1-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮溶于20ml氯化氫甲醇溶液(2．6N)并用100ml乙醚處理。1小時后，濾出結(jié)晶。得到1．54g(73％)米色固體狀(RS)-l-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮鹽酸鹽，m．p．165℃。
實施例2(RS)-1-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮按與實施例1a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，硫脲，乙酰丙酮和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛開始，形成鹽及結(jié)晶后，得到白色固體狀(RS)-1-〔2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-基〕乙酮氫溴酸鹽，m．p．290℃。
實施例3(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯a)室溫下將2．0g(7．5mmol)α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛和2．08g(6．8mmol)(RS)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-四氫-嘧啶-5-甲酸乙酯在40ml四氫呋喃中的混合物攪拌17小時。隨后，將混合物冷卻至0℃，將沉淀出的固體濾出并溶于75ml濃乙酸中并攪拌加熱回流24小時。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化殘留物。得到1．82g(51％)黃色泡沫狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯。
b)攪拌下將1．82g(3．83mmol)(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯溶于20ml氯化氫甲醇溶液(2．6N)并用100ml乙醚處理。15小時后濾出結(jié)晶。得到1．55g(79％)淡黃色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽，m．p．233℃。
實施例4(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸酯用與實施例3a-b相似的方法，由(RS)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛開始，在形成鹽及結(jié)晶后，得到白色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽，m．p．201℃。
實施例5(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯a)將3．0g(17．3mmol)3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，2．1ml(17．3mmol)4-甲氧基苯甲醛和1．58g(20．8mmol)硫脲在15ml濃乙酸中的溶液加熱回流4小時。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱層析(二氯甲烷／甲醇／氫氧化銨溶液8∶1∶0．1)純化殘留物。得到2．76g(46％)淡黃色固體狀(RS)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酸的2-二甲氨基乙酯，m．p．80℃。
b)將0．9g(2．6mmol)(RS)-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-甲酸的2-二甲氨基甲酯溶于10ml氯化氫甲醇溶液中，濃縮。將所得鹽酸鹽和溶于50ml乙腈的0．77g(2．86mmol)α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛攪拌加熱回流16小時。濃縮反應(yīng)混合物。通過硅膠柱層析(二氯甲烷／甲醇／氫氧化銨溶液8∶1∶0．1)純化殘留物。得到0．83g(61％)綠色泡沫狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯。
c)攪拌下將0．83g(1．6mmol)(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯溶于10ml氯化氫甲醇溶液(2．6N)中，并用50ml乙醚處理。3小時后，濾出結(jié)晶。得到0．87g(79％)米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．＞240℃。
實施例6(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到淡黃色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二氫溴酸鹽，m．p．237℃。
實施例7(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的3-二甲氨基丙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代-丁酸的3-二甲氨基-丙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的3-二甲氨基丙酯二鹽酸鹽，m．p．175℃(分解)。
實施例8(RS)-2-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-4-氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到淡綠色固體狀(RS)-2-(4-氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．178℃。
實施例9(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，4-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到淡黃色固體狀(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．191℃。
實施例10(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氧基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由3-甲氧基苯甲醛，3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．155℃(分解)。
實施例11(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由4-氯苯甲醛，3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．190℃實施例12(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施5a-c相似的方法，由2-氯苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．169℃。
實施例13(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-異丙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，4-甲基-3-氧代戊酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后得到(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-異丙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．165℃(分解)。
實施例14(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代戊酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．167℃(分解)實施例15(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-芐基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，4-苯基-3-氧代-丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基-乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-芐基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．170℃(分解)。
實施例16(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-芐基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基-乙基)酰胺按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，N-(2-二甲氨基-乙基)-3-氧代丁酰胺，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-芐基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基-乙基)酰胺二鹽酸鹽，m．p．232℃。
實施例17(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-芐基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲基酰胺按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-氧代丁酰胺，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-芐基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲酰胺二鹽酸鹽，m．p．170℃(分解)。
實施例18(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-芐基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基-乙基)酰胺按與實施例5a-c相似的方法，由4-甲氧基苯甲醛，N-(2-二甲氨基-乙基)-3-氧代-丁酰胺，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到淡黃色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-芐基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸N-(2-二甲氨基-乙基)酰胺二鹽酸鹽，m．p．180℃(分解)。
實施例19(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2，3-二甲氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到淡棕色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．144℃。
實施例20(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2，6-二甲氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基-乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-7-甲基-3H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．171℃(分解)。
實施例21(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-氟苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氟苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．169℃(分解)。
實施例22(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到米色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．157℃(分解)。
實施例23(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-乙氧苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-乙氧苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到白色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-乙氧苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．188℃(分解)。
實施例24
(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-異丙氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-異丙氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到淺棕色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-異丙氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．172℃(分解)實施例25(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基萘基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基萘甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到棕色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．174℃(分解)。
實施例26(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-甲氧基苯甲醛，3-氧代戊酸的二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，4-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到黃色固體狀(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．199℃(分解)。
實施例27(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-芐氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯按與實施例5a-c相似的方法，由2-芐氧基苯甲醛，3-氧代丁酸的2-二甲氨基乙酯，硫脲和α-溴-2，6-二氯苯基乙醛開始，成鹽及結(jié)晶后，得到淺棕色固體狀(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-芐氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯二鹽酸鹽，m．p．147(分解)。
實施例A按常規(guī)方法制備下列組合物的片劑。
mg／片劑活性組分 100粉狀乳糖95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂 2片劑重量250實施例B按常規(guī)方式制備下列組合物的片劑mg／片劑活性組分 200粉狀乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂4片劑重量400實施例C制備下列組合物的膠囊mg／片劑活性組分 50結(jié)晶乳糖 60微晶纖維素34滑石 5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量150將具有合適顆粒大小的活性組分，結(jié)晶乳糖和微晶纖維素相互均勻地混合，過篩，然后混入滑石和硬脂酸鎂。將最終的混合物填充入合適大小的硬明膠膠囊。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1表示氫，低級烷基，苯基或芐基，R2表示低級烷基，低級烷氧基，-O(CH2)nN(R13)(R14)，-(CH2)nN(R13)(R14)或-N(R15)(CH2)nN(R13)(R14)，R3-R12表示氫，鹵素，三氟甲基，低級烷基，環(huán)烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，氰基，-N(R13)2，苯基，苯氧基，芐基或芐氧基，或R6和R7一起表示苯環(huán)，R13-R15表示氫，低級烷基或環(huán)烷基，以及n表示1-5。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示低級烷基或芐基；R2表示低級烷基，低級烷氧基，-O(CH2)2N(CH3)2，-O(CH2)3N(CH3)2，-NH(CH2)2N(CH3)2或-N(CH3)(CH2)2N(CH3)2；R3表示氫，低級烷氧基，鹵素或芐氧基；R4表示氫或低級烷氧基；R5表示氫，鹵素或低級烷氧基；R6表示氫，R7表示氫或低級烷氧基；或R6和R7一起表示一個苯環(huán)；以及R8-R12表示氫或鹵素。
3．權(quán)利要求1和2的化合物，其中R1表示甲基或乙基；R2表示-O(CH2)2N(CH3)2；R3表示甲氧基，氯或異丙氧基；R4-R7表示氫；以及R8-R12表示氫或氯。
4．權(quán)利要求3的下列化合物(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯苯基)-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，6-二氯苯基)-5-(2-異丙氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯，(RS)-2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-7-乙基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-6-甲酸的2-二甲氨基乙酯。
5．通式Ⅱ的化合物
其中R1-R7的意義與權(quán)利要求1中相同。
6．一種含權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物和藥學(xué)上惰性的賦形劑的藥物。
7．權(quán)利要求6的藥物，可控制或預(yù)防急性和／或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如由分流或移植手術(shù)導(dǎo)致的腦功能障礙，腦部缺血，脊髓損傷，由妊娠導(dǎo)致的缺氧，心動停止，低血糖，阿爾茨海默氏癥，亨廷頓氏舞蹈病，ALS，由AIDS導(dǎo)致的癡呆，眼損傷，視網(wǎng)膜病，識別障礙，自發(fā)性帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙或藥物導(dǎo)致的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏的疾病，如肌肉痙攣，驚厥，偏頭痛，尿失禁，尼古丁癮，精神病，鴉片癮，焦慮，嘔吐，慢性疼痛，運動障礙和抑郁。
8．制備權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。其中包括使式Ⅱ化合物
與式Ⅲα-溴乙醛反應(yīng)
其中R1-R12具有與權(quán)利要求1中指出的意義，以及，如果需要，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽。
9．按權(quán)利要求8的方法制備的權(quán)利要求1-4中的化合物。
10．用于控制或預(yù)防急性和／或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的權(quán)利要求1-4中的化合物。
11．權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物在控制或預(yù)防疾病以及，分別地，在制備相應(yīng)的藥物中的用途。
12．本申請描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,其中各基團(tuán)具有說明書中指出的含義。這些化合物適于控制或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如由分流或移植手術(shù)導(dǎo)致的腦功能障礙,腦部缺血,脊髓損傷,由妊娠導(dǎo)致的缺氧,心動停止,低血糖等疾病以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏的疾病。
文檔編號A61P15/00GK1206010SQ9811606
公開日1999年1月27日 申請日期1998年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月18日
發(fā)明者G·阿達(dá)姆, S·科爾柴夫司基, V·穆泰爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司