專利名稱：用以治療口腔粘膜淺表潰瘍的直導式干燥劑型抗生素的制作方法
大約25％的普通人會在口腔中發(fā)生非傳染的具痛感的淺表性粘膜小潰瘍，醫(yī)學文獻中通常稱為口腔炎、口腔潰瘍或口瘡。它們經(jīng)常出現(xiàn)在沒有角質(zhì)化的軟腭口腔粘膜表面，舌下或舌側，唇粘膜和口腔底部，并常常不定期復發(fā)。它們經(jīng)常為灰白色分泌物所覆蓋，外圍則充血或有紅斑，高度敏感，尤其是對酸性食物。這些潰瘍的直徑大小很少超過5mm，但有可能更大一些，如有多發(fā)性潰瘍，數(shù)個潰瘍可融合成一個大潰瘍。這些潰瘍引起的疼痛可以擴展到整個面部。小的口腔潰瘍通常一到三周內(nèi)自愈，但大的潰瘍可能需要數(shù)月時間才消退，還常留下疤痕。
盡管口腔潰瘍早在古希臘希波克拉底時就被描述過，但形成這些病灶的病因至今未甚明晰。許多情況都與口腔潰瘍相關，但免疫狀況似乎是啟動發(fā)病的重要因子。舉例來說，口瘡樣的潰瘍常與變態(tài)反應，人免疫缺陷病毒(HIV)和單純皰疹病毒的侵染有關。在有些病人中，潰瘍的發(fā)生與月經(jīng)周期相應。另外的例子中，飲食失調(diào)或消化紊亂似乎是加速因子。長期發(fā)燒，情緒緊張，局部創(chuàng)傷，血清中鐵、轉鐵蛋白或鋅的水平過低，缺乏維生素B12或葉酸，與乳糜瀉癥(celiac disease)或Crohn氏癥(節(jié)段生回腸炎)并發(fā)的吸收不良，食物過敏或藥物反應均會促進口腔潰瘍。
發(fā)生口腔潰瘍的第一階段是粘膜鱗狀上皮顆粒層出現(xiàn)因上皮內(nèi)部水腫引起的囊泡。囊泡內(nèi)含血清和退化的上皮細胞，基本沒有炎癥反應。這一階段很少被人注意，因為潰瘍的疼痛癥狀直到囊泡破裂，產(chǎn)生潰瘍，破壞粘膜的正常上皮組織后才會出現(xiàn)。一旦潰瘍形成，粘膜就不再為完整的上皮所保護，潰瘍表面就暴露于正常情況下定居在口腔中的微生物的侵襲下。
口腔中固有的菌群包括乳酸桿菌，放線菌，纖毛菌，α-溶血鏈球菌，腸球菌，革蘭氏陽性球菌，奈瑟氏菌，類白喉桿菌，梭形桿菌，類桿菌，螺旋體，酵母和念珠菌(假絲酵母)。當正常情況下以均衡的比例存在時，這些微生物并不在一個健康人完整的口腔粘膜上引起疾病。但是一旦潰瘍破裂，機會病原菌立即破壞掉口腔粘膜上殘存的表面障礙，結果發(fā)生繼發(fā)性感染，特征是在潰瘍中心的粘膜基底層(lamina propria mucosae)暴露的結締組織中出現(xiàn)濃密的急性和慢性的炎癥性細胞浸潤。壞死的組織，纖維狀分泌物和炎癥細胞形成泛黃的白膜，臨床上常可看到覆蓋著潰瘍底部。
在基底層深層和潰瘍周圍會發(fā)生毛細神經(jīng)血管系統(tǒng)的明顯炎性細胞浸潤，這可能就是創(chuàng)口處高度敏感以及出現(xiàn)誘發(fā)疼痛的神經(jīng)炎的原因。炎癥消退后，愈合過程才能開始，特征是潰瘍處重新上皮化，可能留下或不留下傷疤。
盡管口腔潰瘍病因很多，但在所有潰瘍早期的發(fā)展過程中，繼發(fā)性感染只在上皮內(nèi)部的囊泡破裂后才出現(xiàn)?？刂聘腥緦τ诖龠M愈合至關重要?？谇恢泄逃械母鞣N菌群對于治療口腔潰瘍選用的化學藥品具有各自不同程度的敏感性。在潰瘍感染中，阻滯主要機會病原菌就能抑制其它依賴性微生物的生長，使它們不再作為侵染致病菌起作用。
抑制微生物增殖的一個困難在于對于用藥治療時血清或組織中所能達到的抗生素濃度，很多細菌是有抵抗能力的。這種細菌抗藥性可能是自然發(fā)生的或者是獲得性的。但是，如果將抗生素濃度提高到以常規(guī)的胃腸吸收或肌肉注射或靜脈注射不可能在血液或組織液中穩(wěn)定達到的“高超治療”(supratherapeutic)水平，許多即使本來具有“抗藥性”的微生物都可以在體外被抑制了。譬如，一般認為革蘭氏陰性桿菌是抗青霉素G的，因為在后者的濃度達16mcg/ml時，這些細菌依然具有抗藥性，而此濃度已是靜脈注射500mg青霉素G后血清中的平均峰值水平了。但是如果以更高濃度的青霉素G如740mcg/ml作為最小抑制濃度(MIC)的閾值來區(qū)分敏感和抗性菌株，許多革蘭氏陰性桿菌(包括沙門氏菌，志賀氏菌，多數(shù)大腸桿菌菌株，所有的奇異變形桿菌菌株和多數(shù)擬桿菌)都可歸劃成“敏感”的了。勿庸贅述，在臨床實踐中，藥物毒性和快速的腎臟清除的結果通常使得不可能經(jīng)過系統(tǒng)性的口服或非腸道用藥在人的血液和組織液中達到這么高的抗生素水平。
迄今為止，對口腔炎癥的治療均是減緩性的，只是使用不同的方法在疼痛性潰瘍出現(xiàn)后減輕疼痛，控制繼發(fā)性感染和減弱炎癥反應而已。選用的療法多年來歷經(jīng)變化，但總的來說減緩性治療效果不大。
譬如在五十年代，治療口腔感染推薦使用青霉素藥錠。藥錠系通過壓縮無定形青霉素或芐基青霉素和蔗糖、乳糖干粒(或二者的混合物)以及合適的粘合劑的混合物而成，每片重約1克，含有不少于90.0％的處方量或規(guī)定單位數(shù)的青霉素，常為約1000單位，相當于0.625mg的青霉素G。藥錠通常設計成緩慢分解型，在45到60分鐘時間內(nèi)釋放青霉素，此后放入另一藥錠，除用餐外該過程要持續(xù)24小時。不良反應包括治療長于兩天時發(fā)生口炎，和舌頭變?yōu)辄S褐色到黑色。
但是這種青霉素藥錠治療口腔潰瘍的局部療法已被證明無效而停用了。而且到了1980年，專家們已提倡不要在口腔粘膜和皮膚的表面使用青霉素，據(jù)稱這種使用不但無效，還可能產(chǎn)生過敏反應(見“The Pharmacological Basis of Therapeutics”,Eds.Gilman AG,Goodman LS,and Gilman A,p.1136,Macmillan出版公司，紐約，1980[6])。因此這類口腔炎癥的療法不再寫入后來的教材。
現(xiàn)行的潰瘍療法中包括一種強力的糖皮質(zhì)激素油膏，它通常混加等體積的0rabaseTM(活性成分礦物油；可自加拿大Bristol-Myers Spuibb獲得)，止痛藥，局部麻醉劑如粘性的鹽酸利多卡因，和各種衛(wèi)生消毒用口腔清洗液。在潰瘍嚴重時，也可能使用皮質(zhì)類固醇激素，秋水仙素或氨苯砜作系統(tǒng)治療。但是，強力的糖皮質(zhì)激素油膏和以皮質(zhì)類固醇激素作系統(tǒng)治療，都會產(chǎn)生免疫抑制效應，使病人易患并發(fā)癥如嚴重的系統(tǒng)性細菌或真菌感染。酞胺哌啶酮對治療某些感染HIV病人的口腔潰瘍是有效的，但該藥致畸胎的副作用限制了它的廣泛使用。局部施用四環(huán)素懸液或制霉菌素懸液，和使用全身性青霉素治療也是目前采用的方法。
使用口腔抗菌清洗液或懸液的一個缺點是它們不能使活性藥物在潰瘍病灶附近達到足夠高的(“高超治療”)濃度，以抑制參與和加劇感染的病原菌的生長。例如，有一種用藥方法要求病人口含250mg的5-10mg/ml的四環(huán)素懸液2-5分鐘，以此濃度的抗生素覆蓋潰瘍，并建議隨后吞下余液。這種方法通常不切實際，對于兒童尤其如此。四環(huán)素口腔懸液可以以5mg/ml到10mg/ml的濃度從藥商買到，不過用這些溶液并不能達到“高超治療”濃度，如500mg抗生素/ml。同樣地，為了提高局部表面的抗生素濃度，有人使用搗碎的四環(huán)素片(150mg配制在1ml鹽溶液中)形成的藥糊和組織粘合劑如腈基丙烯酸酯組合作表面治療也不能達到這么高的抗生素水平。此外，這種治療須由牙醫(yī)完成。
有些?；伎谘椎牟∪擞媒饘冫}如硫酸鋅或蔗糖-8-硫酸鹽(sucralfate)的鋁堿式鹽治療時產(chǎn)生一定的效果。在治療其它形式的潰瘍?nèi)缬拈T螺旋桿菌引起的胃腸潰瘍時，聯(lián)合使用金屬鹽和抗生素業(yè)已證明有效，例如Helicobacter pylori。纖維素制成保護性的有生物粘合性的水溶膠膜片已被用來減輕口腔潰瘍的疼痛和縮短愈合時間，但單獨使用并不能解決口腔炎癥的細菌感染問題。因此，所有推薦的療法還不能充分滿足大多數(shù)口腔潰瘍患者的需要。
慮及上述，本發(fā)明目的之一就是為口腔粘膜的淺表潰瘍提供一種有效的局部治療，這可通過采用一種新的粉狀或錠狀藥品來達到，后者更好些。這些藥錠或藥粉含有干燥劑型的抗生素，當局部施用時，把“高超治療”水平的抗生素直接導向潰瘍處。這種抗生素劑量遠高于經(jīng)常規(guī)胃腸吸收，肌肉或靜脈注射后由血液運至潰瘍處的抗生素所能達到的劑量水平。這樣，該藥劑解決了以往的口瘡療法遇到的病灶抗菌劑濃度不足的問題?？股乜梢允窍铝腥我环N青霉素，β-內(nèi)酰胺抗生素，四環(huán)素，氨基糖苷類，頭孢霉素類，大環(huán)內(nèi)酯物，萬古霉素，桿菌肽，氯霉素和它們相應的鹽以及其混合物。
藥錠或藥粉最好還包含有效量的多價金屬化合物如鎂，鋅，鈣，鋁，鉍，鈦和銅的鹽或氧化物及其混合物。理想情況下，多價金屬化合物能以足夠高的濃度被運至潰瘍處，當藥錠或藥粉在潰瘍點附近的唾液中溶解時，它能在口腔潰瘍露肉的表面上形成一層保護層。
與此相應，本發(fā)明的另一目的就是為治療口腔粘膜上的淺表潰瘍提供一種使用方法，包括直接局部給藥一或兩種上述包含干劑抗生素的藥錠或藥粉，或者最好是含有抗生素和多價金屬離子的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種方法可以直接在口腔潰瘍暴露的表面產(chǎn)生一層保護層，多價金屬化合物被直接從藥錠或藥粉中釋放出導向潰瘍處，形成一層保護性的覆蓋層。
本發(fā)明的這些目的將在下面內(nèi)容中進一步詳述。
如上所述，本發(fā)明述及一種包含高劑量“高超治療”水平的一或多種抗生素以錠劑或粉劑形式給藥的，用于局部施治口腔潰瘍的干燥劑型抗生素。這些藥錠或藥粉最好還包含一或多種多價金屬化合物。也可包含其它化合物，如非活性的膠粘劑，只要它們不顯著影響抗生素的效力或活性。有了這些藥錠或藥粉，現(xiàn)在就可以提出一種方法將干型的“高超治療”劑量的抗生素直接導向口腔中的潰瘍粘膜處。
本發(fā)明中，錠劑優(yōu)于粉劑，因為以這種形式直接把濃縮水平的抗生素施用到潰瘍處更容易些。
將治療劑做成高劑量的口服藥丸的技藝已經(jīng)為人所知，在Kristensen等人的專利(U.S.No.5,476,667[10])和Goede等人的專利(U.S.No.5,503,845[11])中已公開?？谇恢锌墒褂玫目股匾惨褟V為人知，在Kahn等的專利(U.S.No.4,177,254[12])中公開用粒劑，在Kim等的專利(U.S.No.5,049,384[13])中公開用膠囊和藥錠。所有這些抗生素制劑都是為胃腸吸收設計的。前述內(nèi)容在此通過參考文獻已被全面地引入。
本發(fā)明提供一種干燥劑型的抗生素，該干型的潰瘍治療藥是由一種或多種抗生素的微細藥粉組成，它們可以被壓成藥錠或保持粉狀?？股乜梢允峭ㄟ^真菌，細菌，植物，或化學合成，或遺傳工程技術制造的任何抗菌劑，在水溶液中對人類口腔中的機會病原菌群具有殺菌或抑菌活性?？咕匕l(fā)揮作用時必須對人體組織無害，也不能妨害組織再生。最好選用的抗生素還應當沒有討人厭惡的味道或氣味。抗生素包括一種選自于由青霉素，β-內(nèi)酰胺抗生素，四環(huán)素，氨基糖苷類，頭孢霉素類，大環(huán)內(nèi)酯物，萬古霉素，桿菌肽，氯霉素和它們的鹽組成的一組抗生素。優(yōu)先選用的抗生素是青霉素，另外一種較優(yōu)的是四環(huán)素。
本發(fā)明的藥錠或藥粉主要由至少一種抗生素的純凈的有活性的晶狀粉末組成，這有助于在潰瘍表面達到最高可能濃度的抗菌劑。治療開始時，可以把含有一定量(如約10-200mg比較好，最好是約50mg)抗生素的藥錠或少量藥粉手工放置，使其緊貼口腔粘膜的潰瘍。藥錠或藥粉可以用手工如手指調(diào)整到正確的位置。一旦緊貼口腔潰瘍后，可以用舌頭保持藥錠或粉末的位置，使它們完全融化在唾液里，理想情況下需用約5-15分鐘。藥錠或粉末的內(nèi)含物會直接釋放到潰破的口腔粘膜上，在潰瘍底部產(chǎn)生極高的(“高超治療”)水平的抗生素濃度。以前治療潰瘍的液體或片劑藥物，都使用中等量的抗生素，要求在一定時間后舌下。與它們不同，本發(fā)明提供了一種包括在口腔局部施用錠劑或粉劑的高濃度的干型治療劑的獨特的治療口腔潰瘍的方法。
在潰瘍表面把抗生素水平增加到“高超治療”的水平，如此造成的極大的濃度梯度有利于水溶性的抗生素分子穿過覆蓋潰瘍的膜，進入深層炎癥組織，并達到比常規(guī)胃腸吸收或非腸道注射后血流中所能達到的濃度高得多的濃度。更可取地，無論藥錠或藥粉，當在潰瘍點溶解于唾液中時，可以以至少約400mg抗生素/每1ml唾液的峰值水平直接把抗生素送向病灶，并局部的抗生素活性可以以至少約2.5mg抗生素/每1ml唾液的濃度，維持至少約1小時。
以青霉素為例，在潰瘍點的唾液中，青霉素可以在局部達到約800,000單位/每1ml唾液的起始峰值濃度，并以約4,000單位/每1ml唾液的“低槽”(對應于峰值)濃度保持約1小時。若抗生素是鹽酸氧四環(huán)素，在潰瘍點唾液中其最初峰值濃度約400-800mg/每1ml唾液，并在潰瘍點局部的唾液中可以維持約8mg/每1ml唾液的“低槽”濃度約1小時。
最好，抗生素藥錠或藥粉中包含有效量的一種或多種無害的多價金屬化合物。根據(jù)一些專利公布如Dobrotvorsky等的專利(U.S.No.5,534,262[14])，有些多價化合物在口服藥片的制藥工藝中用作潤滑劑。但是在本發(fā)明中，多價金屬化合物一旦釋放，會在口腔潰瘍底部形成一層保護層。除此之外，從多價金屬化合物中釋放的多價金屬離子還能通過誘導傷口愈合過程中各類細胞的游走和舌噬活性而促進潰瘍組織的愈合。舉例來說，被金屬離子“征召”到受損口腔組織的巨噬細胞，成纖維細胞和上皮細胞會舌噬侵入的微生物，組建細胞外基質(zhì)，促進新血管形成。這些已知的原則可以參見J.Clin.Invest.(1995),95(1):227-233[8]；Kitasato Arch.Exp.Med.(1991),64(4):263-269[9]，其內(nèi)容在此通過參考文獻已被全面地引入。
多價金屬化合物包括一種金屬的鹽或氧化物，該金屬選自于由鎂，鋅，鈣，鋁，鉍，鈦和銅組成的一組金屬。較優(yōu)的是金屬的脂肪酸鹽如硬脂酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，氯化物或硫酸鹽或其它有機或無機酸的鹽。最好是鎂或鋅的脂肪酸鹽。金屬化合物也可以是氧化物，但它對正?？谇徽衬さ拇碳ば砸话阋戎舅猁}要大。
如上所述，多價金屬化合物最好以足夠高的濃度施用，這樣當藥錠或藥粉在潰瘍點溶解在唾液中時，它可以在潰瘍創(chuàng)口上形成一層保護層。當金屬化合物以每1ml唾液約2-50mg(最好10mg)的濃度用在潰瘍處時，可以最好地起到上述作用。為此目的，多價金屬化合物在藥錠或藥粉中的數(shù)量最好是約0.2-5mg。最好的多價金屬化合物是硬脂酸鎂，其用量的范圍約在0.5-2.0mg之間。也可用更高濃度的硬脂酸鎂，不過那樣的水平容易刺激口腔粘膜。多價金屬化合物一旦從緊貼潰瘍傷口的藥錠或粉末上釋放，就會在唾液中達到約10mg/ml的懸浮濃度。硬脂酸鎂和硬脂酸鋅曾被用作爽身粉，因為它們不會被汗氣“濕透”，可保持其滲透性和水分蒸發(fā)性。在本發(fā)明中，硬脂酸鎂被選作可以在潰瘍表面形成保護膜的藥劑，它同時允許抗生素很容易地擴散進入炎癥組織。
在本發(fā)明的一個較佳實施例中，抗生素是青霉素，多價金屬化合物是硬脂酸鎂。該例中，藥錠或藥粉中青霉素的最佳用量是約50mg，硬脂酸鎂是約1.0mg。
在另一個較佳實施例中，抗生素是四環(huán)素，多價金屬化合物是硬脂酸鎂。這里，四環(huán)素在藥錠或藥粉中的最佳用量是約50mg，硬脂酸鎂是約1.0mg。
本發(fā)明也包含了醫(yī)藥配方中常用的惰性膠粘劑。例如多聚物膠粘劑像甲基纖維素，乙基纖維素或羥基纖維素。別的例子包括合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，樹膠，淀粉，乳糖，蔗糖和本行業(yè)中常用的其它膠粘劑。
本發(fā)明最好一天四次分別在飯后和睡前使用。建議在向潰瘍處引入藥錠或藥粉前徹底清潔牙齒。如果本發(fā)明能夠遵囑合理使用，口腔潰瘍的劇痛可在24小時內(nèi)顯著減輕，潰瘍在兩到四天內(nèi)愈合，而通常這個過程達一到三周或更長時間。
通過以下實施例將進一步闡明本發(fā)明內(nèi)容，但并不限止本發(fā)明的范圍。
實施例1表1青霉素/硬脂酸鎂藥錠的制造和使用
表1顯示了制作青霉素/硬脂酸鎂藥錠的試劑配方。所有藥劑按所列比例混成粉末，加入足量的濕度，按照制藥標準壓制成重約73mg的藥錠。隨機挑選的藥錠樣品搗碎后懸浮于2ml重蒸蒸餾水，所得pH呈中性，在6.8-7.2之間。當放入人口腔中的固定位置后，每片藥錠應當在約10到15分鐘內(nèi)完全溶解于唾液，而不致使口腔粘膜脫皮或腐蝕。
建議口腔潰瘍病人用藥前先刷牙以去除食物殘屑，并以水漱口。將一片青霉素/硬脂酸鎂藥錠直接放至病人口中的潰瘍傷口上。藥錠直接在潰瘍上最少量的唾液中溶解或分解的時間不會超過15分種，優(yōu)先是約8到12分鐘。建議病人將分解的藥錠成分盡量長時間地保留在潰瘍創(chuàng)口處。每次用藥后一小時內(nèi)請勿進食或喝飲料。如果同時存在多處口腔潰瘍，每一潰瘍都需一片藥錠治療。表面處理一天進行四次，比如在早飯后，午飯后，晚飯后及睡覺前進行，總共不超過4天。在第一次施用時，有些病人會覺得潰瘍處有點灼痛，這是因為露肉的潰瘍傷口還未得到免受刺激的保護。隨著后來的用藥，灼痛感將減輕。疼痛的癥狀在24小時后會顯著改善。2天內(nèi)受治的潰瘍將表現(xiàn)明顯可見的愈合跡象。
比如，最先的愈合跡象通常是潰瘍周圍充血區(qū)的消退和潰瘍底部水腫的減輕。覆在潰瘍上的膜變得越來越薄，越來越透明，越來越呈珠白色而不是用藥前的有點灰黃的白色。這種愈合過程在第一次給藥后24-48小時就可觀察到，并逐漸發(fā)展，直到泛白的覆膜徹底脫落，而代之以直接從下面再生的新的粘膜。潰瘍的面積同時減小。
但主要的愈合過程其實發(fā)生在膜下潰瘍的底部。通常給藥青霉素4天后，如果還有什么的話，也是那層很薄的珠白色的膜有些殘留，覆蓋著尚未完全上皮化的新愈合的潰瘍。沒有觀察到口炎，舌頭變色等副反應。
從五位病人的口腔潰瘍附近取唾液進行了細菌計數(shù)。在施用青霉素前和其后24小時分別取樣10ul唾液，立即涂在10cm的血液瓊脂(blood agar)平板上。接種的平板置37℃無氧培養(yǎng)，于18和42小時后觀察結果。接種了治療前樣品的平板總是出現(xiàn)無數(shù)的菌落(從50個到多于300個)，包括奈瑟氏菌，類桿菌，梭形桿菌，綠色鏈球菌，類白喉桿菌，非A型鏈球菌，奇異變形桿菌和金黃葡萄球菌。青霉素施用24小時后，除了偶而有幾個酵母樣的真菌菌落，培養(yǎng)后沒有觀察到細菌菌落，說明在使用“高超治療”劑量的青霉素后，病人唾液中的機會病原菌全部受到了抑制。
以前述方式施用青霉素/硬脂酸鎂藥錠就會在口腔潰瘍的暴露表面產(chǎn)生“高超治療”濃度的青霉素。假設藥錠溶解在潰瘍處0.1ml的唾液中，青霉素的初濃度就會達到500mg/ml，硬脂酸鎂也會達到10mg/ml。在如此極高濃度的青霉素G或青霉素V的影響下，口腔正常菌群中的大多數(shù)微生物都不能存活或要停止增殖，使得在硬脂酸鎂形成的保護層下組織可以再生。
青霉素在唾液中的局部濃度以下法確定。
把一片含有50mg青霉素G的藥錠放至病人下齒齦和口腔粘膜間的小溝中，以最少量的唾液溶解。這個小腔中的唾液在1小時內(nèi)既不要咽掉，也不要被口中其它部位的唾液釋釋。在用藥處理的1小時持續(xù)期內(nèi)，作兩次取樣測定青霉素在潰瘍局部的峰值和低槽濃度。在藥錠完全溶解時及1小時后，從給藥點的小腔中取樣唾液溶液10ul，分別代表抗生素濃度的峰值和低槽，并分別轉至10ml蒸餾水作1∶1000稀釋和1ml蒸餾水作1∶100稀釋。稀釋后的抗生素溶液通過一滅菌的細菌濾膜以除去任何口腔菌群中的細菌或真菌污染物。
在確定峰值濃度時，1ml無菌濾液進一步加9ml營養(yǎng)肉湯使唾液達到1∶10,000倍的稀釋，而后再用等體積營養(yǎng)肉湯在試管中2倍系列稀釋該稀釋液，得到一系列1ml營養(yǎng)肉湯液，其中含有20,000,40,000,80,000,160,000,320,000,640,000,1,280,000和2,560,000倍稀釋的唾液。隨后每份1ml的營養(yǎng)肉湯中加入新鮮接種的標準菌株金黃葡萄球菌ATCC 29213的幼嫩培養(yǎng)物1ml。該菌株的最低抑制濃度(MIC)是0.25-2單位青霉素/ml。得到的唾液樣品的最終稀釋倍數(shù)在40,000到5,120,000倍。
當確定底槽濃度時，1∶100稀釋的1ml唾液過濾液全部用于作系列稀釋，所以唾液樣品的最終稀釋倍數(shù)在4,000到256,000倍。
作為標準對照，準備一系列盛有1ml營養(yǎng)肉湯的試管，其中含從0.1單位/ml到10單位/ml不同濃度的青霉素G鉀鹽。各管與新鮮接種了金黃葡萄球菌標準菌株的等體積營養(yǎng)肉湯混和。測試管與標準對照管均于37℃培養(yǎng)18小時。在沒有出現(xiàn)明顯的細菌生長的試管中，具有最大唾液稀釋倍數(shù)的那支測試管和含有最少青霉素G的那支對照管，可被認為青霉素含量相同，即都等于金黃葡萄球菌的最小抑制濃度MIC。
依照上述進行三次實驗，青霉素G對標準菌株金黃葡萄球菌ATCC29213的MIC均在1單位/ml。在營養(yǎng)肉湯中細菌不能生長的唾液的最大稀釋倍數(shù)，對峰值濃度樣品是1/640,000,1/1,280,000,1/640,000，對低槽濃度樣品是1/4,000,1/16,000,1/64,000。因此可以推論當藥錠在潰瘍表面的局部小腔的唾液中溶解時，盡管抗生素可能沒有形成嚴格意義上的溶液，但在給藥點的局部唾液中，青霉素G的起始峰值濃度達到了640,000-1,280,000單位/ml，或者說約800,000單位/ml，相當于500mg/ml的青霉素G。因為一片藥錠含有50mg青霉素，可以推論藥錠完全溶解時是溶于約0.1ml的唾液中。在用藥1小時后，青霉素的濃度急劇下降到4,000-64,000單位/ml或2.5-40mg/ml的低水平。結果的差異可能是由于受測者口腔中不可控制的稀釋因素，或者是由于在不同人的口腔中藥物降解的不同速率。
相比之下，靜脈注射一劑青霉素G(據(jù)文獻報道，醫(yī)學實踐上常用500mg)，血液中平均的峰值水平是約16mcg/mg，或26單位/ml。注射更高的劑量不但可能有毒，而且因為腎臟的快速清除不一定會增加血液或組織中的水平。因此，要通過標準的給藥方法如胃腸吸收，肌肉或靜脈注射把青霉素以100單位/ml的濃度送至口腔粘膜，理論上都是不可能的。
因此，結論是按照本發(fā)明施用50mg的青霉素藥錠，對口腔潰瘍作局部用藥，在創(chuàng)傷點青霉素的局部峰值濃度可達約800,000單位/ml，或500mg/ml；局部的低槽濃度也能達到約4,000單位/ml，或2.5mg/ml，這樣的抗生素濃度至少可以維持1小時，其水平比通過胃腸吸收，肌肉或靜脈注射等常規(guī)給藥方式所能在血液中達到的最高水平要高約150到30,000倍。
實施例2表2鹽酸氧四環(huán)素/硬脂酸鎂藥錠的制造和使用
表2給出了制造鹽酸氧四環(huán)素/硬脂酸鎂藥錠的試劑。鹽酸氧四環(huán)素藥錠的制備同實施例1所述。這種藥錠為對青霉素過敏的病人設計。
當鹽酸氧四環(huán)素/硬脂酸鎂藥錠按實施例1所述方式施用時，極高濃度的抗生素被釋放到潰瘍的暴露表面。假設藥錠溶于0.1ml唾液，氧四環(huán)素在潰瘍點的局部峰值濃度可達約400-800mg/ml，硬脂酸鎂可達10mg/ml。
設計并以兩位受試者進行了類似實施例1的實驗，測定當含有50mg抗生素的藥錠基本上溶解于下齒齦和口腔粘膜的小溝間時，這個小腔中唾液里鹽酸氧四環(huán)素的起始峰值濃度和1小時后的低槽濃度。標準對照營養(yǎng)肉湯里氧四環(huán)素的終濃度為0.25mcg/ml,0.5mcg/ml,1.0mcg/ml,2.0mcg/ml,4.0mcg/ml和8.0mcg/ml。唾液樣品的最終稀釋比例對于峰值測試管為1/50,000,1/100,000,1/200,000,1/400,000,1/800,000和1/1,600,000，對于低槽測試管是1/4,000,1/8,000,1/16,000和1/32,000。金黃葡萄球菌(ATCC 29213)仍然作為標準測試微生物。結果表明，該菌對鹽酸氧四環(huán)素的MIC為1mcg/ml。按照前述方法，在兩個實驗中分別計算鹽酸氧四環(huán)素在唾液中起始峰值濃度為400mg/ml和800mg/ml，低槽濃度8mg/ml和8mg/ml。
醫(yī)學文獻中，已有報道稱靜脈注射200mg四環(huán)素后，血液中的平均峰值水平可達4mcg/ml。不宜靜脈注射更大劑量的四環(huán)素，因為可能引起副反應或并發(fā)癥。本發(fā)明的抗生素藥錠是由50mg不能以大劑量安全地靜脈注射的鹽酸氧四環(huán)素制成的，因此可見本發(fā)明的明顯優(yōu)勢。用此療法，其在病灶表面的低槽和峰值濃度分別可達到文獻報告的全身用藥后血液濃度的約2,000和100,000倍。發(fā)明人相信這種直接導向創(chuàng)口的抗生素的“高超治療”水平正是這種干劑療法成功治療口腔潰瘍的原因之一。
實施例3表3青霉素/硬脂酸鎂藥粉的制造和使用
表3顯示本發(fā)明中青霉素/硬脂酸鎂藥粉的配料表。上述成分均以細粉混合。一份60mg的藥粉懸于2ml重蒸蒸餾水，酸堿度應呈中性(pH7.0+0.2)，當施用到完整口腔粘膜上約5mm直徑的小點上時不應引起脫皮和腐蝕。
這個配方對于不能按實施例1給出的用法使用青霉素藥錠的兒童來說頗有用處。不過，要使用工具(如一只容易拆開的小包裝裝置)或大人的手指把30到60mg的藥粉直接涂到潰瘍處，飯后使用，一天四次。
如果口腔有多處潰瘍并且相距甚遠，每個潰瘍以一劑藥粉治療。一小時內(nèi)病人不得進食或飲水。如果潰瘍在四天內(nèi)未顯示任何愈合跡象，醫(yī)生應當仔細檢查有無口瘡以外的疾病。
在本說明書中所列參考書在此通過參考文獻已被全面地引入。
本發(fā)明盡管列舉了幾個被認為有實用意義的較好的實施例，卻應認為它不僅限于上述實施例，相反，它應當覆蓋所有那些符合后附《權利要求》的精神的，和落入《權利要求》范圍內(nèi)的各種修改和類同配方。
因此應當認為，對于上述發(fā)明，行家里手盡管可以作出許多變革，但它們只要沒有脫離本發(fā)明的創(chuàng)新之處，就應屬于《權利要求》的范圍。
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權利要求
1.一種治療口腔粘膜的淺表潰瘍的局部用藥物，其特征在于該藥物主要是含有約10-200mg干燥劑型抗生素的藥錠或藥粉，該抗生素選自于由青霉素，β-內(nèi)酰胺抗生素，四環(huán)素，氨基糖苷類，頭孢霉素類，大環(huán)內(nèi)酯物，萬古霉素，桿菌肽，氯霉素和它們相應的鹽及其混合物組成的一組抗生素；與常規(guī)胃腸吸收，肌肉或靜脈注射抗生素后經(jīng)血液帶至潰瘍處的劑量相比，藥錠或藥粉在潰瘍點的唾液中溶解后直接導向潰瘍可以產(chǎn)生高得多的抗生素劑量水平。
2.按權利要求1所述的藥物，其特征在于所述抗生素的活性在潰瘍表面可維持約1小時。
3.按權利要求1所述的藥物，其特征在于當所述藥錠或藥粉溶解在潰瘍處的唾液中時，在峰值水平直接造成至少約400mg的抗生素/每1ml唾液的濃度。
4.按權利要求1所述的藥物，其特征在于當所述藥錠或藥粉溶解在潰瘍處的唾液中時，抗生素活性至少以約2.5mg抗生素/每1ml唾液的濃度維持至少約1小時。
5.按權利要求1所述的藥物，其特征在于當所述藥錠或藥粉直接施用到口腔潰瘍處時，在約5到15分鐘內(nèi)溶解于唾液。
6.按權利要求1所述的藥物，其特征在于所述干燥劑型采用藥錠形式。
7.按權利要求1所述的藥物，其特征在于所述抗生素在每藥錠或每劑藥粉中的含量是約50mg。
8.按權利要求1所述的藥物，其特征在于所述抗生素是青霉素或四環(huán)素，或其混合物。
9.按權利要求1所述的藥物，其特征在于所述抗生素是青霉素，它在潰瘍點處唾液中的最初峰值濃度約達到800,000單位/每1ml唾液。
10.按權利要求9所述的藥物，其特征在于所述青霉素在潰瘍點處唾液中的低槽濃度約為4,000單位/每1ml唾液，維持約1小時。
11.按權利要求1所述的藥物，其特征在于所述抗生素是鹽酸氧四環(huán)素，它在潰瘍點處唾液中的最初峰值濃度約達到400-800mg/每1ml唾液。
12.按權利要求11所述的藥物，其特征在于所述鹽酸氧四環(huán)素在潰瘍點處唾液中的低槽濃度約為8mg/每1ml唾液，維持約1小時。
13.按權利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥錠或藥粉還含有有效量的多價金屬化合物的鹽或氧化物及其混合物，該金屬選自于由鎂，鋅，鈣，鋁，鉍，鈦和銅組成的一組金屬。
14.按權利要求13所述的藥物，其特征在于當所述藥錠或藥粉溶解于潰瘍點處的唾液中時，多價金屬化合物以足夠高的濃度釋放，在潰瘍上形成保護層。
15.按權利要求13所述的藥物，其特征在于當所述藥錠或藥粉溶解于潰瘍點處的唾液中時，多價金屬化合物約以2-50mg/每1ml唾液的濃度釋放。
16.按權利要求15所述的藥物，其特征在于向潰瘍點釋放的多價金屬化合物的濃度約為10mg/每1ml唾液。
17.按權利要求13所述的藥物，其特征在于所述藥錠或藥粉中多價金屬化合物的含量是約0.2-5mg。
18.按權利要求13所述的藥物，其特征在于所述多價金屬化合物是硬脂酸鎂。
19.按權利要求13所述的藥物，其特征在于所述抗生素是青霉素，多價金屬化合的是硬脂酸鎂。
20.按權利要求19所述的藥物，其特征在于所述藥錠或藥粉中，青霉素的含量約為50mg，硬脂酸鎂的含量約為1.0mg。
21.按權利要求13所述的藥物，其特征在于所述抗生素是四環(huán)素，多價金屬化合物是硬脂酸鎂。
22.按權利要求13所述的藥物，其特征在于在所述藥錠或藥粉中，四環(huán)素的含量約為50mg，硬脂酸鎂的含量約為1.0mg。
23.一種治療口腔粘膜的淺表潰瘍的局部用藥物的使用方法，其特征在于包括直接局部施用包含干燥劑型抗生素的藥錠或藥粉，該抗生素選自于由青霉素，β-內(nèi)酰胺抗生素，四環(huán)素，氨基糖苷類，頭孢霉素類，大環(huán)內(nèi)酯物，萬古霉素，桿菌肽，氯霉素和它們相應的鹽及其混合物組成的一組抗生素；與常規(guī)胃腸吸收，肌肉或靜脈注射抗生素后經(jīng)血液帶至潰瘍處的方法相比，藥錠或藥粉直接導向潰瘍可以產(chǎn)生高得多的抗生素劑量水平。
24.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于所述抗生素的活性在創(chuàng)傷表面上可維持約1小時。
25.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于當所述藥錠或藥粉溶解在潰瘍處的唾液中時，在峰值水平直接造成至少約400mg的抗生素/每1ml唾液的濃度。
26.按權利要求23或25所述的使用方法，其特征在于當所述藥錠或藥粉溶解在潰瘍處的唾液中時，抗生素至少以約2.5mg抗生素/每1ml唾液的濃度維持至少約1小時。
27.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于當所述藥錠或藥粉直接施用到口腔潰瘍時，在約5到15分鐘內(nèi)溶解于唾液。
28.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于所述干燥劑型采用藥錠形式。
29.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于所述抗生素在每藥錠或每劑藥粉中的含量約為50mg。
30.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于使用的抗生素是青霉素或四環(huán)素，或其混合物。
31.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于使用的抗生素是青霉素，它在潰瘍點處唾液中的最初峰值濃度約達到800,000單位/每1ml唾液。
32.按權利要求31所述的使用方法，其特征在于所述青霉素在潰瘍點處唾液中的低槽濃度約為4,000單位/每1ml唾液，維持約1小時。
33.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于使用的抗生素是鹽酸氧四環(huán)素，它在潰瘍點處唾液中的最初峰值濃度約達到400-800mg/每1ml唾液。
34.按權利要求33所述的使用方法，其特征在于所述鹽酸氧四環(huán)素在潰瘍點處唾液中的低槽濃度約為8mg/每1ml唾液，維持約1小時。
35.按權利要求23所述的使用方法，其特征在于所述藥錠或藥粉還包含有效量的多價金屬化合物的鹽或氧化物及其混合物，該金屬選自于由鎂，鋅，鈣，鋁，鉍，鈦和銅組成的一組金屬。
36.按權利要求35所述的使用方法，其特征在于當所述藥錠或粉溶解于潰瘍點處的唾液中時，多價金屬化合物以足夠高的濃度釋放，在潰瘍上形成保護層。
37.按權利要求35所述的使用方法，其特征在于當所述藥錠或藥粉溶解于潰瘍點處的唾液中時，多價金屬化合物約以2-50mg/每1ml唾液的濃度釋放。
38.按權利要求37所述的使用方法，其特征在于向潰瘍點釋放的多價金屬化合物的濃度約為10mg/每1ml唾液。
39.按權利要求35所述的使用方法，其特征在于所述藥錠或藥粉中多價金屬化合物的含量是約0.2-5mg。
40.按權利要求35所述的使用方法，其特征在于所述多價金屬化合物是硬脂酸鎂。
41.按權利要求35所述的使用方法，其特征在于所述抗生素是青霉素，多價金屬化合物是硬脂酸鎂。
42.按權利要求41所述的使用方法，其特征在于在所述藥錠或藥粉中，青霉素的含量約為50mg，硬脂酸鎂的含量約為1.0mg。
43.按權利要求35所述的使用方法，其特征在于所述抗生素是四環(huán)素，多價金屬化合物是硬脂酸鎂。
44.按權利要求43所述的使用方法，其特征在于在所述藥錠或藥粉中，四環(huán)素的含量約為50mg，硬脂酸鎂的含量約為1.0mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種局部治療口腔粘膜潰瘍的藥物及其使用方法。該藥物包括包含有一或多種干燥劑型的抗生素及最好還加上一或多種多價金屬化合物的藥錠或藥粉。藥錠或藥粉直接施用到口腔潰瘍處,在約5到15分鐘內(nèi)溶于唾液,因此可以把“高超治療”劑量的抗生素直接送到潰瘍的口腔組織。另外,在一個較佳實施例中,藥錠或藥粉直接把治療學上高濃度的多價金屬化合物懸液送向口腔潰瘍處,因而在潰瘍口腔組織上形成保護層。
文檔編號A61K31/165GK1226425SQ9811639
公開日1999年8月25日 申請日期1998年7月22日 優(yōu)先權日1998年2月20日
發(fā)明者侯寄雄 申請人:侯寄雄