專利名稱:1-苯基-苯并咪唑類化合物及其作為baga-a受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的苯并咪唑類化合物、含有該化合物的藥物組合物、使用該化合物的治療方法以及所述苯并咪唑類化合物的制備方法。本發(fā)明的新化合物可用于治療對GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或障礙,例如焦慮、睡眠障礙、感覺缺失、記憶障礙和癲癇或其它驚厥疾病。
γ-氨基丁酸(GABA)的GABAA受體是哺乳動物大腦內(nèi)最為豐富的抑制受體。GABAA受體的結(jié)構(gòu)為大分子異五亞基裝配體(α、β和γ/δ蛋白質(zhì)亞單位的組合)?,F(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了所述GABAA受體的許多亞型。
每一GABAA受體復(fù)合物含有一個控制氯通過神經(jīng)細(xì)胞膜的氯離子通道和多個用于識別小的調(diào)節(jié)分子如苯并二氮雜類化合物、巴比妥類藥物、木防己苦毒素和某些甾體化合物的識別位點(diǎn)。當(dāng)GABA與其受體相互作用時,離子通道開放,氯流入增加,膜被超極化,從而細(xì)胞對興奮性刺激的應(yīng)答減弱。許多種試劑均可以調(diào)節(jié)由GABA引起的離子流,包括可與苯并二氮雜受體或識別位點(diǎn)相互作用的試劑。
與GABAA受體復(fù)合物上的調(diào)節(jié)位點(diǎn)如苯并二氮雜受體結(jié)合或相互作用的試劑既可以增強(qiáng)GABA的作用、即受體的正性調(diào)節(jié)作用(激動劑、部分激動劑),也可以減弱GABA的作用、即受體的負(fù)調(diào)節(jié)作用(反向激動劑、部分反向激動劑),或者可以通過競爭性阻斷作用同時阻斷激動劑和反向激動劑的作用(拮抗劑或無內(nèi)在活性的配體)。
激動劑通??梢援a(chǎn)生肌肉松弛、催眠、鎮(zhèn)靜、抗焦慮和/或抗驚厥作用,而反向激動劑可以產(chǎn)生促驚厥(proconvulsant)、抗酒醉(anti-inebriant)和抗焦慮作用。具有抗焦慮作用但沒有或僅有減弱了的肌肉松弛、催眠和鎮(zhèn)靜作用的化合物被稱為部分激動劑。部分反向激動劑被認(rèn)為可用作認(rèn)知增強(qiáng)劑。
在最近30年中,合成了大量對苯并二氮雜受體具有親和性的不同系列的化合物。然而,雖然苯并二氮雜受體位點(diǎn)仍被認(rèn)為是干預(yù)CNS以治療各種障礙和疾病的非常有吸引力的生物學(xué)位點(diǎn),但幾乎所有以前合成的作用于這些受體的化合物在臨床開發(fā)過程中均因?yàn)闊o法接受的副反應(yīng)而失敗了。
本發(fā)明的目的是提供新的苯并咪唑衍生物及其可藥用酸加成鹽,該化合物可用于治療對GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、疾病或病痛,特別是用于GABAA受體復(fù)合物的正性調(diào)節(jié),并且具有良好的藥效學(xué)和藥動學(xué)特性。
因此,本發(fā)明提供通式(Ⅰ)所表示的化合物,或其可藥用鹽或其氧化物
式(Ⅰ)中o是0、1、2或3,R1表示烷基、苯基或單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán),這些基團(tuán)可被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R1表示氰基,或結(jié)構(gòu)式為-烷基-CO2R2、鏈烯基-CO2R2、-CO-R2、-CO2(CH2)mR2或-C(R3)=N-OR2的基團(tuán),其中m是0、1、2或3,R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、苯基、芐基、5或6元雜環(huán)基團(tuán),所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)可選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或R2和R3可以彼此獨(dú)立地表示結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)q-CON(R4R5)、-(CH2)q-CO2R4或-烷基-CO2R4的基團(tuán),其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;q是0、1、2或3;R11表示通式-CO2-R9的基團(tuán),其中R9表示氫或烷基,所述烷基可選擇性地被5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代,所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)又可以選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R9可以是5或6元雜環(huán)基團(tuán),所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)可選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R9表示通式為-烷基-N(R10R12)的基團(tuán),其中R10和R12彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R11表示通式(Ⅱ)的基團(tuán)
式(Ⅱ)中n是0、1、2或3;R’和R”彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R’和R”與它們所連接的氮原子合在一起形成一個5-7元的雜環(huán),所述雜環(huán)可選擇性地含有一個氧原子、和/或一個另外的氮原子、和/或一個-CH=CH-鏈作為環(huán)的成員;并且在式(Ⅱ)中,由R’和R”形成的5-7元雜環(huán)可選擇性地被式-(CH2)pX的基團(tuán)取代一次或多次,其中p是0、1、2或3;
X表示氫、羥基、烷基或鏈烯基,所述烷基和鏈烯基可選擇性地被式-CO2R6的基團(tuán)取代一次或多次;或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基團(tuán),其中R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R11可以表示通式(Ⅲ)的基團(tuán)
式(Ⅲ)中n是0、1、2或3;R’是氫或烷基;R和R””與它們所連接的原子合在一起形成一個5-7元的雜環(huán),所述雜環(huán)可選擇性地含有一個氧原子、和/或一個另外的氮原子、和/或一個-CH=CH-鏈作為環(huán)的成員;并且在式(Ⅲ)中,由R和R””形成的5-7元雜環(huán)可選擇性地被式-(CH2)pX的基團(tuán)取代一次或多次,其中p是0、1、2或3;X表示氫、羥基、烷基或鏈烯基,所述烷基和鏈烯基可選擇性地被式-CO2R6的基團(tuán)取代一次或多次;或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基團(tuán),其中R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫或烷基。
另一方面,本發(fā)明提供含有本發(fā)明新的苯并咪唑類化合物的藥物組合物。
再一方面,本發(fā)明提供使用本發(fā)明新的苯并咪唑類化合物的新治療方法。
又一方面,本發(fā)明提供制備本發(fā)明新的藥物組合物的方法。
從以下說明書中可以明顯看出本發(fā)明的其它方面,另外一些方面對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。苯并咪唑衍生物首先,本發(fā)明提供新的苯并咪唑衍生物。本發(fā)明化合物的特征在于具有如下通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)
式(Ⅰ)中o是0、1、2或3,R1表示烷基、苯基或單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán),這些基團(tuán)可被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R1表示氰基,或結(jié)構(gòu)式為-烷基-CO2R2、鏈烯基-CO2R2、-CO-R2、-CO2(CH2)mR2或-C(R3)=N-OR2的基團(tuán),其中m是0、1、2或3,R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、苯基、芐基、5或6元雜環(huán)基團(tuán),所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)可選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或R2和R3可以彼此獨(dú)立地表示結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)q-CON(R4R5)、-(CH2)q-CO2R4或-烷基-CO2R4的基團(tuán),其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;q是0、1、2或3;R11表示通式-CO2-R9的基團(tuán),其中R9表示氫或烷基,所述烷基可選擇性地被5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代,所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)又可以選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R9可以是5或6元雜環(huán)基團(tuán),所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)可選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R9表示通式為-烷基-N(R10R12)的基團(tuán),其中R10和R12彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R11表示通式(Ⅱ)的基團(tuán)
式(Ⅱ)中n是0、1、2或3;R’和R”彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R’和R”與它們所連接的氮原子合在一起形成一個5-7元的雜環(huán),所述雜環(huán)可選擇性地含有一個氧原子、和/或一個另外的氮原子、和/或一個-CH=CH-鏈作為環(huán)的成員;并且在式(Ⅱ)中,由R’和R”形成的5-7元雜環(huán)可選擇性地被式-(CH2)pX的基團(tuán)取代一次或多次,其中p是0、1、2或3;X表示氫、羥基、烷基或鏈烯基,所述烷基和鏈烯基可選擇性地被式-CO2R6的基團(tuán)取代一次或多次;或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基團(tuán),其中R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R11可以表示通式(Ⅲ)的基團(tuán)
式(Ⅲ)中n是0、1、2或3;R’是氫或烷基;R和R””與它們所連接的原子合在一起形成一個5-7元的雜環(huán),所述雜環(huán)可選擇性地含有一個氧原子、和/或一個另外的氮原子、和/或一個-CH=CH-鏈作為環(huán)的成員;并且在式(Ⅲ)中,由R和R””形成的5-7元雜環(huán)可選擇性地被式-(CH2)pX的基團(tuán)取代一次或多次,其中p是0、1、2或3;X表示氫、羥基、烷基或鏈烯基,所述烷基和鏈烯基可選擇性地被式-CO2R6的基團(tuán)取代一次或多次;或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基團(tuán),其中R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫或烷基。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的特征在于通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu),其中o是0;并且R1表示C1-4-烷基、氰基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、異噁唑基或噁二唑基;或者R1表示被CO2-C1-4-烷基取代的C1-4-鏈烯基;或者R1表示式-CO2R2的基團(tuán),其中R2表示氫、C1-4-烷基、-C3-5-環(huán)烷基-C1-4-烷基、芐基、吡啶甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基或吡啶基,這些基團(tuán)可被C1-3-烷基取代;
或者R2可以表示式-(CH2)p-NR4R5或-(CH2)p-CO-NR4R5的基團(tuán),其中p是0、1或2;R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫或C1-4-烷基;或者R2可以表示式-C(R3)=N-OR4的基團(tuán),其中R3和R4彼此獨(dú)立地表示氫或C1-4-烷基;或者R1表示式-C(R3)=N-OR4的基團(tuán),其中R3表示氫或C1-4-烷基;R4表示氫、C1-4-烷基或C1-4-烷基-CO2-C1-4-烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的特征在于通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu),其中o是0;并且R1是3-呋喃基、3-四氫呋喃基、5-異噁唑基、3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、-CHNOH、-C(CH3)NOH、-C(CH3)NO-CH3、-C(CH3)NO-C2H5、-C(CH3)NO-異丙基、-C(CH3)NO-叔丁基、-C(CH3)NO-CH2CO2CH3、-C(CH3)NO-CH2CO2C2H5、-CHNO-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2C2H5、-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)2CO2C2H5、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2CH(CH3)2、-CO2(CH2)2N(CH3)2、-CO2(CH2)2N(C2H5)2、-CO2-CH2-環(huán)丙基、(N,N-二乙基-甲酰氨基)-甲基、3-吡啶甲基或1-甲基-2-吡咯烷基-甲基。
在另一個優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的特征在于通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu),其中o是1、2或3;并且R1表示苯基或式-CO2R4的基團(tuán),其中R4表示氫或C1-4-烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的特征在于通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu),其中o是1、2或3;并且R1是-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2CH(CH3)2、-CO2CH2-環(huán)丙基、-CHNO-CH3、-CHNO-C2H5、-CHNO-C3H7、-CHNO-異丙基、-C(CH3)NO-CH3、-C(CH3)NO-C2H5、-C(CH3)NO-C3H7、-
C(CH3)NO-異丙基、-C(CH3)NO-C4H9、-C(CH3)NO-叔丁基、-CO2(CH2)N(CH3)2、-CO2(CH2)N(C2H5)2、2-(二甲氨基)-乙基、(N,N-二乙基-甲酰氨基)-甲基或3-吡啶甲基。
在另一個優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的特征在于通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu),其中R11表示C1-4-烷氧羰基、氨基-C1-4-烷氧羰基、N-C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷氧羰基、N,N-二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷氧羰基、哌啶基、氧羰基-哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基-C1-4-烷基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶甲基、氧羰基-吡啶甲基,這些基團(tuán)可以選擇性地被選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基-C1-4-烷基、C1-4-鏈烯基氧羰基-C1-4-烷基、C1-4-鏈烯基-(氧羰基-C1-4-烷基)2、乙?;?、羥基-C1-4-烷基、甲酰氨基、N-C1-4-烷基-甲酰氨基-C1-4-烷基或N,N-二-C1-4-烷基-甲酰氨基-C1-4-烷基的取代基取代一次或多次。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物的特征在于通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu),其中R11是1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、1-甲基-3-哌啶基、(1-甲基-4-哌啶基)氧羰基、(1-甲基-3-哌啶基)氧羰基、2-吡啶甲基-氧羰基、3-吡啶甲基-氧羰基、4-嗎啉基、1-乙?;?4-哌嗪基、4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-基、(1-吡咯烷基)甲基、4-甲基高哌嗪-1-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、4-(N,N-二乙基-甲酰氨基甲基)-哌嗪-1-基、4-(N,N-二甲基-甲酰氨基甲基)-哌嗪-1-基、4-(甲氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(乙氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(二乙基甲酰氨基-甲基)哌嗪-1-基、4-(2,2-二(乙氧羰基)-乙烯基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧羰基-乙烯基)哌嗪-1-基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氨基-乙氧羰基、2-(N-甲氨基)乙氧羰基或2-(N,N-二甲基氨基)乙氧羰基。
首選的本發(fā)明化合物是5-氰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物3a);
5-氰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(化合物3a2);5-氰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑(化合物3a3);5-氰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物3a4);5-氰基-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物3a5);5-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b1);5-甲?;?1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b2);5-甲?;?1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b3);5-甲?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b4);5-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物3c);5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(化合物3d);5-乙酰基-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3e1);5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3e2);5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f1);5-乙?;?1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f2);5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f3);5-乙?;?1-(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f4);5-乙?;?1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f5);5-乙?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f6);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f7);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f8);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物3g1);
5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物3g2);5-乙?;?1-(3-(4-乙?;哙?1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物3g3);5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-叔丁基肟(化合物3h);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i1);5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i2);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i3);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i4);5-苯基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3j1);5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3j2);5-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3k);5-叔丁基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3l);5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a1);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a2);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a3);5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a4);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a5);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a6);5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物4b1);
5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4b2);5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4b3);5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4c1);5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4c2);5-(甲氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d1);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d2);4-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯并咪唑(化合物4d3);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-(二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d4);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4d5);5-(異丙氧羰基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物4e1);5-(異丙氧羰基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(化合物4e2);5-(異丙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4e3);5-(異丙氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4e4);5-(環(huán)丙基甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4f);5-(芐氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4g);5-(3-吡啶甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4h);5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4i);5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4j);5-((N,N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4k1);5-((N,N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4k2);5-(甲氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4l1);5-(乙氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4l2);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4l3);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4l4);5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4m);5-乙酰基-1-(3-(1-甲基4-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5a1);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5a2);5-乙酰基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5a3);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟(化合物5b1);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5b2);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5b3);5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5c1);5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟(化合物5c2);
5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5c3);5-乙?;?1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物5d1);5-乙?;?1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物5d2);5-乙?;?1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5e1);5-乙酰基-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5e2);5-乙?;?1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5e3);5-乙?;?1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5f1);5-乙?;?1-(3-(4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5f2);5-甲?;?1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5g1);5-甲酰基-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5g2);5-(5-異噁唑)-1-(3-(甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6a1);5-(5-異噁唑)-1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑(化合物6a2);1-(3-乙氧羰基)苯基-5-苯基苯并咪唑(化合物6b1);5-苯基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6b2);5-苯基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b3);5-苯基-1-(3-(3-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b4);5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b5);5-苯基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物
6b6);5-(3-呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c1);5-(3-四氫呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c2);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c3);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c4);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c5);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c6);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c7);5-(3-呋喃基)-1-(3-(2-(二甲氨基)乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c8);5-乙?;?1-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]-苯并咪唑(化合物7);或5-乙?;?1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-苯并咪唑(化合物9);或其可藥用鹽,或其氧化物。取代基的定義本發(fā)明中,鹵素表示氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明中,烷基指含有1-8個碳原子的的直鏈或支鏈烷基(C1-C8-烷基),包括但不僅限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基;或含有3-7個碳原子的環(huán)烷基(C3-C7-環(huán)烷基),包括但不僅限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中,烷基表示C1-C4-烷基,優(yōu)選C1-3-烷基,首選甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。
本發(fā)明中,鏈烯基指含有至少一個雙鍵的2-6個碳原子的基團(tuán)(C2-C6-鏈烯基)。該鏈可以是直鏈或支鏈的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,鏈烯基是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基。
本發(fā)明中,鏈炔基指含有至少一個叁鍵的2-6個碳原子的基團(tuán)(C2-C6-鏈炔基)。該鏈可以是直鏈或支鏈的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,鏈炔基是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本發(fā)明中,氨基指NH2、NH-烷基或N-(烷基)2,其中的烷基如上所定義。
本發(fā)明中,環(huán)烷基-烷基指與烷基相連接的環(huán)烷基,其中的環(huán)烷基和烷基均如上所定義,例如環(huán)丙基甲基。
由R’和R”或R和R””形成的脂族環(huán)包括但不僅限于哌啶基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、六氫嘧啶基、吡咯烷基、高哌嗪基、嗎啉基、異噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、全氫吖庚因基和全氫氧雜吖庚因基。
本發(fā)明中,芳基指芳香族烴,例如苯基或萘基。
本發(fā)明中,單環(huán)雜芳基指5或6元的單環(huán)雜環(huán)。優(yōu)選的單環(huán)雜芳基包括噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑基-3-基、異噁唑基-4-基、異噁唑基-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,5-噁二唑-4-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基和4-吡唑基。
本發(fā)明中,含有至少一個雜原子的5或6元環(huán)包括但不僅限于呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、噻吩基、異噁唑基、嘧啶基、吡唑基。
本發(fā)明中,烷氧基指烷基-O-,其中的烷基如上所定義。
本發(fā)明中,烷氧羰基指烷基-O-CO-,其中的烷基如上所定義。立體異構(gòu)體某些本發(fā)明的化合物以(+)和(-)的形式以及外消旋的形式存在。
可以通過已知方法將外消旋形式拆分成旋光對映體,例如通過分離其與光學(xué)活性的酸形成的非對映體鹽,然后通過用堿處理游離出光學(xué)活性的胺化合物。另一種將外消旋體拆分成旋光對映體的方法是在光學(xué)活性的基質(zhì)上進(jìn)行色譜分離。因此,可通過,例如將d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽分級結(jié)晶將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成其旋光對映體。
還可以通過將本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的活潑羧酸反應(yīng)形成非對映體的酰胺或與光學(xué)活性的氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對映體的氨基甲酸酯來拆分本發(fā)明的化合物,其中所述光學(xué)活性的活潑羧酸是,例如從(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸。
拆分旋光異構(gòu)體的其它方法是本領(lǐng)域已知的。所述方法包括JaquesJ,Collet A,&Wilen S在“對映體、外消旋體和拆分”,Johm Wiley andSons,New York(1981)中記載的方法。
此外,對于肟類化合物,根據(jù)-C=N-雙鍵周圍取代基的排列方式,本發(fā)明的化合物還可以存在順式和反式(Z-和E-式)兩種形式。因此,本發(fā)明的化合物可以是順式或反式(Z-和E-式)的,或者是其混合物??伤幱名}本發(fā)明新的苯并咪唑衍生物可以是適于給藥的任何形式。適宜的形式包括藥物(即生理)可接受的鹽。
可藥用加成鹽的例子包括無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽,例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、丙二酸鹽、萘-2-磺酸鹽、水楊酸鹽和乙酸鹽。所述鹽通過本領(lǐng)域已知的方法形成。
其它酸如草酸,雖然它們本身不是可藥用的,但可用于形成在制備本發(fā)明化合物及其可藥用酸加成鹽時用作中間體的鹽。
本發(fā)明化合物的金屬鹽包括堿金屬鹽,例如含有羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
本發(fā)明的化合物還可以是與可藥用溶劑如水、乙醇等形成的溶解的形式。藥物組合物另一方面,本發(fā)明提供含有治療有效量本發(fā)明化合物的新的藥物組合物。雖然可將用于治療的本發(fā)明化合物以原料化合物的形式給藥,但優(yōu)選將活性成分(可選擇性的是可藥用鹽的形式)以藥物組合物的形式與一種或多種賦形劑、載體和/或稀釋劑一起給藥。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或其衍生物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物,其中還選擇性地含有其它治療和/或預(yù)防成分。載體必須是“可接受的”,也就是說可與制劑中的其它成分相容并且不會對使用者產(chǎn)生不利影響。
藥物組合物可以是適于口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或胃腸外給藥(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))的形式,或是適于通過吸入或吹入給藥的形式。
因此,可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)的輔料、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物和單位制劑的形式,該劑型可以是用于口服給藥的固體形式如片劑或填充的膠囊,或液體形式如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或用該液體填充的膠囊;用于直腸給藥的栓劑的形式;或是用于胃腸外(包括皮下)給藥的無菌可注射溶液的形式。所述藥物組合物及其單位劑型可含有常規(guī)比例的常用成分,并且含或不含其它的活性化合物或活性成分,所述單位劑型可含有與所用每日劑量相稱的任何適宜的有效量活性成分。因此,每片含有10mg活性成分,或更廣義地說,0.1-100mg活性成分的組合物是適宜的代表性單位劑型。
本發(fā)明的化合物可以以多種口服和胃腸外劑型進(jìn)行給藥。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是,以下劑型可含有本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的可藥用鹽作為活性成分。
為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物,可藥用載體可以是固體或液體的。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì),這些物質(zhì)還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在散劑中,載體是與細(xì)粉碎的活性成分成混合物的細(xì)粉碎的固體。
在片劑中,將活性成分與適宜比例的具有所需粘合能力的載體混合并壓成所需的形狀和大小。
散劑和片劑優(yōu)選含有5%或10%至約70%的活性化合物。適宜的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”還包括由活性成分與作為載體的包封材料所形成的制劑,從而形成活性成分(其中含或不含載體)被包在載體內(nèi)膠囊。同樣,扁囊劑和糖錠也包括在內(nèi)。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和糖錠可用作適于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑,首先將低熔點(diǎn)的蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔融,然后通過攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將熔融的均勻混合物倒在適宜大小的模具內(nèi),冷卻使其固化。
適于陰道給藥的組合物可以是含有活性成分以及本領(lǐng)域已知的適宜載體的陰道栓、陰道塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑,例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如,可將胃腸外注射液體制劑配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此,可將本發(fā)明的化合物配制成用于胃腸外給藥(例如通過注射給藥,例如快速輸注和連續(xù)輸注)的形式,并且可以是安瓿、預(yù)填充的注射器、小體積輸注液形式的單位劑量形式或是加有防腐劑的多劑量容器。該組合物可以是在油或含水載體中的混懸液、溶液或乳液的形式,并且可以含有制劑的輔料如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者,活性成分可以是用于在臨用前用適宜的載體如無菌、無熱源的水溶解的散劑形式,該散劑形式通過無菌分離無菌的固體或通過冷凍干燥溶液制得。
適于口服給藥的含水溶液可以通過將活性成分溶解在水中并根據(jù)需要加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制得。
適于口服給藥的含水混懸劑可以通過將細(xì)粉碎的活性成分和粘性材料如天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它已知的懸浮劑一起分散在水中制得。
還包括用于在臨用前轉(zhuǎn)變成口服給藥的液體劑型的固體形式制劑。所述液體劑型包括溶液劑、混懸劑和乳液。除活性成分外,這些制劑還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
為了對表皮進(jìn)行局部給藥,可將本發(fā)明的化合物配制成軟膏、霜劑或洗劑,或者是透皮貼劑。軟膏和霜劑可以用,例如加有適宜增稠劑和/或膠凝劑的含水或油狀基質(zhì)配制。洗劑可用含水或油狀基質(zhì)配制,并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適于在口腔內(nèi)進(jìn)行局部給藥的組合物包括在矯味劑基質(zhì)、通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性成分的糖錠;在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑;在適宜的液體載體中含有活性成分的漱口水。
溶液或混懸液可以通過常規(guī)方式,例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。該組合物可以是單劑量形式或多劑量形式。對于滴管或吸管的多劑量形式,可以由患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液或混懸液來完成給藥。對于噴霧器,可以通過例如霧化噴霧計(jì)量泵來完成。
對呼吸道的給藥還可以通過氣霧劑來完成,其中,活性成分是在加壓的包裝中,加壓包裝中含有適宜的拋射劑如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑通常還含有表面活性劑如卵磷脂??梢酝ㄟ^安裝計(jì)量閥來控制藥物的劑量。
或者,可將活性成分制成干粉的形式,例如化合物在適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。優(yōu)選該粉末載體可在鼻腔內(nèi)形成凝膠。該粉末組合物可以是單位劑量形式,例如明膠膠囊或藥筒,或是凸泡包裝,其中的粉末可以通過吸入器進(jìn)行給藥。
在用于呼吸道給藥的組合物、包括鼻內(nèi)組合物中,化合物通常具有較小的粒度,例如5微米或更小??梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法例如通過微粉化來達(dá)到這樣的粒度。
如需要,可采用可以緩釋活性成分的組合物。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在所述劑型中,制劑被分成含有適宜量活性成分的單位制劑。單位劑量形式可以是包裝的制劑例如包裝的片劑、膠囊、以及在小瓶或安瓿中的粉末,包裝中含有獨(dú)立量的制劑。同時,單位劑量形式還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或糖錠本身,或者是適宜數(shù)量的上述劑型中的任意一種的包裝形式。
優(yōu)選的組合物是用于口服給藥的片劑或膠囊以及用于靜脈內(nèi)給藥和連續(xù)輸注的液體。生物活性和治療方法4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),已證實(shí)其在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均起作用。目前已知的有兩種類型的GABA受體,GABAA和GABAB受體。最近的分子生物學(xué)證實(shí),GABAA受體可分成多種亞受體,這與用某些苯并二氮雜受體配體觀察到的選擇性和/或部分藥理學(xué)作用相一致,但與用經(jīng)典的苯并二氮雜受體配體如安定觀察到的非選擇性作用相反。
GABA受體的激活導(dǎo)致膜電位的改變(超極化)。GABAA受體與通過由該受體調(diào)控的氯通道的氯流入有關(guān),而GABAB受體的激活直接改變鉀和鈣通道并改變第二信使的產(chǎn)生。GABAA識別位點(diǎn)可被GABA、蠅蕈醇和檳榔次堿等激活,但不會被GABAB激動劑如氯苯氨丁酸激活。苯并二氮雜受體位點(diǎn)上的GABAA識另位點(diǎn)可用3H-氟硝安定進(jìn)行選擇性地放射標(biāo)記。
因此,可以通過測定試驗(yàn)化合物置換3H-氟硝安定的能力來評估各種潛在的配體對苯并二氮雜受體位點(diǎn)的親和性。
由于本發(fā)明化合物對GABAA受體復(fù)合物上苯并二氮雜識別位點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用,該化合物可用于在動物活體中治療障礙或疾病。該特性使得本發(fā)明的化合物特別適用于作為肌肉松弛藥以及用于治療驚厥、焦慮、睡眠障礙、感覺缺失、記憶障礙以及對GABAA受體的調(diào)節(jié)敏感的其它障礙。
因此,可將本發(fā)明化合物施用給需要治療、緩解或消除與GABAA受體有關(guān)的障礙或疾病的對象、包括人。所述障礙或疾病尤其包括驚厥、焦慮、睡眠障礙、感覺缺失和記憶障礙。
目前認(rèn)為,適宜的劑量范圍是約0.01-約100mg/天,優(yōu)選約0.1-50mg/天,首選約0.1-30mg/天,該劑量取決于具體的給藥方式、給藥的劑型、給藥所針對的適應(yīng)癥、所治療的對象和治療對象的體重、以及負(fù)責(zé)的醫(yī)生或獸醫(yī)的習(xí)慣和經(jīng)驗(yàn)。制備方法本發(fā)明的新型苯并咪唑衍生物可以通過常規(guī)的化學(xué)合成方法、例如實(shí)施例中所描述的方法進(jìn)行制備。本申請所述方法中的原料是已知的,或者很容易通過常規(guī)方法從可購買到的化學(xué)物質(zhì)制得。
本文所述的反應(yīng)終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù),例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進(jìn)行分離。
實(shí)施例參照以下實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明,但這些實(shí)施例并不以任何方式限定所要求的本發(fā)明的范圍。
由如下通式所表示本發(fā)明化合物按照如下反應(yīng)路線(反應(yīng)路線1)進(jìn)行制備。
反應(yīng)路線1
該制備中所用的原料(1和2)列于下表1-2中。表1化合物1a-1i
化合物號R1X制備方法(實(shí)施例)1a CN Cl可購買到1b CH3CO F11c CO2Et Cl 21d 3-呋喃基 F31e 苯基 F31f t-Bu F41g 1 F31h CO2CH2CON(Et)2Cl 221i CH2COOH F 23表2化合物2a-2p
化合物號R2制備方法(實(shí)施例)2a1-哌啶基52b1-吡咯烷基 52c4-甲基-1-哌嗪基 52d1-乙?;?4-哌嗪基 62e4-(乙氧羰基甲基)-1-哌嗪基 62f4-((N,N-二乙基甲酰氨基)甲基)-1-哌嗪基 62g1-(叔丁氧羰基)-4-哌嗪基 72h1-甲基-4-高哌嗪基 72i(1-吡咯烷基)甲基82i1-甲基-3-哌啶基 92k4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基 62l4-(甲氧羰基甲基)-1-哌嗪基 62m4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基 62n4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基 6204-嗎啉基52p3-吡啶基 9a表3化合物3a-l
化合 R1R2M.p.原料 制備方法物號 (℃) (實(shí)施例)3a1CN 1-哌啶基 106-8 2a/1a103a2CN 1-吡咯烷基 171-2 2b/1a103a3CN 4-甲基-1-哌嗪基177-9 2c/1a103a4*CN 1-甲基-3-哌啶基158-60 2j/1a103a5CN 4-嗎啉基 163-5 2o/1a103b1CHNOH 1-哌啶基 213-4 3a1113b2CHNOH 1-吡咯烷基 242-4 3a2113b3CHNOH 4-甲基-1-哌嗪基224-7 3a3113b4CHNOH 1-甲基-3-哌啶基214-8 3a4113c CHNOiPr 1-哌啶基 127-8 3a2113dCHNOMe 1-哌啶基 107-8 3a2113e1CH3CNOH1-乙?;?4-哌嗪基 240-1 2d/1b123e2CH3CNOH4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基193-5 2k/1b123f1*CH3CNOEt4-(2-羥基乙基)-哌嗪基-1-基 油 2k/1b123f2*CH3CNOEt4-甲基-1-哌嗪基62-32c/1b123f3*CH3CNOEt1-(吡咯烷基)甲基 158-62 2j/1b123f4*CH3CNOEt4-甲基高哌嗪-1-基 147-51 2h/1b123f5CH3CNOEt1-吡咯烷基 118-20 2b/1b123f6CH3CNOEt1-哌啶基 88-92a/1b123f7*CH3CNOEt 1-甲基哌啶-3-基 112-142j/1b123f8*CH3CNOEt 1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶- 227- 2p/1b12a5-基 2333g1*CH3CNOiPr 1-甲基-哌啶-3-基 48-552j/1b123g2*CH3CNOiPr 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基 165-92k/1b123g3*CH3CNOiPr 1-乙?;?4-哌嗪基 160-32d/1b123h CH3CNOt-Bu4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基 油 2k/1b123i13-呋喃基 4-甲基哌嗪-1-基 129-30 2c/19133i23-呋喃基 1-甲基哌啶-3-基 96-7 2j/1g133i33-呋喃基 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基 137-40 2k/1g133i43-呋喃基 4-(N,N-二乙基甲酰氨基 107-92f/1g13甲基)哌嗪-1-基3j1苯基 4-甲基哌嗪-1-基 131-22c/1g133j2苯基 1-甲基哌啶-3-基 42-4 2j/1g133k*3-環(huán)丙基- 1-甲基哌啶-3-基 184-90 4a1141,2,4-噁二唑-5-基3l*叔丁基 1-甲基哌啶-3-基 -2002j/1f 15*以鹽酸鹽分離得到表4化合物4a-m
化合n mR1R2M.p. 原料 制備方物號 (℃) 法(實(shí)施例)4a1*0 0 乙基 1-甲基哌啶-3-基 吸濕 2j/1c 164a20 0 乙基 4-甲基哌嗪-1-基 86-7 2c/1c 164a3*0 0 乙基 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基 233-62k/1c 164a40 0 乙基 1-乙?;哙?4-基 155-62d/1c 164a5*0 0 乙基 4-(甲氧羰基甲基)-1-哌 185-62l/1c 16嗪基4a6*0 0 乙基 4-(乙氧羰基甲基)-1-哌 196-200 2e/1c 16嗪基4b11 2 乙基 1-哌啶基 85-73a1174b21 2 乙基 4-甲基哌嗪-1-基 133-43a3174b31 2 乙基 4-嗎啉基 197-200 3a5174c11 2 甲基 4-甲基哌嗪-1-基 138-40 3a3174c21 2 甲基 4-嗎啉基 137-93a5174d10 0 甲基 1-乙?;?4-哌嗪基 189-91 2d/1j 184d20 0 甲基 4-甲基-1-哌嗪基 119-21 2c/1j 184d30 0 甲基 4-(甲氧羰基甲基)哌嗪- 油 2l/1j 181-基4d40 0 甲基 4-(二乙基甲酰氨基-甲 油 2f/1j 18基)哌嗪-1-基4d50 0甲基 4-嗎啉基 150-22o/1j184e10 0異丙基 1-哌啶基 160-61 2a/1k194e20 0異丙基 1-吡咯烷基170-72 2b/1k194e30 0異丙基 4-甲基哌嗪-1-基 110-11 2c/1k194e40 0異丙基 4-嗎啉基 173-42o/1k194f 0 0環(huán)丙基- 1-甲基哌啶-3-基 111-13 4a120甲基4g 0 0芐基 1-甲基哌啶-3-基 “90” 4a1204h 0 03-吡啶甲 1-甲基哌啶-3-基 油 4a120基4i 0 02-(二甲 1-乙?;哙?4-基 101-32d 21氨基)乙基4j 0 02-(二甲 4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-油2e 21氨基)乙 1-基基4k10 0(N,N-二 4-(乙氧羰基甲基)哌嗪- 93-4 2e/1h22乙基甲酰 1-基氨基)甲基4k20 0(N,N-二 1-乙?;哙?4-基 油 2d/1h22乙基甲酰氨基)甲基411*2 1甲基 4-甲基哌嗪-1-基 140-42 2c/1j24412*2 1乙基 4-甲基哌嗪-1-基 180-82 2c/1i24413*2 1甲基 4-嗎啉基 164-52o/1i24414*2 1乙基 4-嗎啉基 168-92o/1i244m 0 01-甲基-2-4-(乙氧羰基甲基)哌嗪- 油 2e 25吡咯烷基1-基-甲基*以鹽酸鹽分離得到表5化合物5a-g
化合 R1R2R3M.p. 制備方物號 (℃)法(實(shí)施例)5a1CH3i-Pr (1-甲基-4-哌啶 106-726基)-氧羰基5a2CH3i-Pr (1-甲基-3-哌啶 83-426基)-氧羰基5a3CH3i-Pr (2-吡啶甲基)-氧羰 104-626基5b1*CH3CH2CO2Et1-甲基-3-哌啶基 73-5275b2CH3CH2CO2Me1-甲基-3-哌啶基104-6275b3CH3C(CH3)2CO21-甲基-3-哌啶基113-627-Me5c1CH3CH2CO2Me4-(2-羥基乙基)-哌 117-928嗪-1-基5c2*CH3CH2CO2Et 4-(2-羥基乙基)-哌 油28
嗪-1-基5c3CH3C(CH3)2CO24-(2-羥基乙基)-哌油 28-Et 嗪-1-基5d1CH3H 4-(乙氧羰基甲基)-154-629哌嗪-1-基5d2CH3乙基4-(乙氧羰基甲基)-119-20 29哌嗪-1-基5e1CH3C(CH3)2CO21-乙?;哙?4- 119-20 30-Me 基5e2CH3CH2CO2Me 1-乙?;哙?4- 137-930基5e3CH3CH2CO2Me 4-嗎啉基 149-50 305f1CH3異丙基 4-(甲氧羰基甲基) 120-231哌嗪-1-基5f2CH3異丙基 4-(2,2-二(乙氧羰 128-931基)乙烯基)哌嗪-1-基5g1*H C(CH3)2CO24-甲基哌嗪-1-基 199-201 32-Me5g2*H C(CH3)2CO24-嗎啉基 175-732-Me*以鹽酸鹽分離得到表6化合物6a-c
化合R1R2M.p. 原料制備方法物號 (℃) (實(shí)施例)6a15-異噁唑CO2Me 190-1 33基6a25-異噁唑CO2Et 156-7 33基6b1苯基CO2Et 122-31e 346b2苯基4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪- 121-22e/1e341-基6b3苯基2-哌啶甲氧羰基 149-50 6b1356b4*苯基3-哌啶甲氧羰基 195-76b1356b5*苯基(1-甲基-3-哌啶基)氧羰基 180-91 6b1356b6*苯基(1-甲基-4-哌啶基)氧羰基 187-86b1356c13-呋喃基CO2Et 87-9 1d 366c2*3-四氫呋 CO2Et 168-71 1d 36喃基6c33-呋喃基4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪- 110-21d/2e361-基6c43-呋喃基4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1- 162-41d/2936基6c53-呋喃基4-(甲氧羰基甲基)-哌嗪- 124-51d/21361-基6c63-呋喃基4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯 97-102 1d/2m36基)哌嗪-1-基6c73-呋喃基4-(2-(甲氧羰基)乙烯基) 131-31d/2n36哌嗪-1-基6c8*3-呋喃基2-(二甲氨基)-乙氧羰基200-21d 36*以鹽酸鹽分離得到實(shí)施例1制備例4-氟-3-硝基苯乙酮(1b)將濃硫酸(200ml)冷卻至5℃。加入4-氟苯乙酮(20ml,0.16mol)并保持溫度在10℃以下。將該混合物冷卻至0-5℃,在2小時內(nèi)分批加入硝酸鉀(25g,0.25mol),同時將溫度保持在該范圍內(nèi)。加料后,將混合物在冷卻下繼續(xù)攪拌2小時。將混合物倒在冰(600g)上并濾出粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合物洗脫得到純凈的1(18.2g,60%)。Mp 48-49℃。實(shí)施例2制備例4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(1c)將4-氯-3-硝基苯甲酸(40.0g,0.2mol)在亞硫酰氯(150ml)中回流6小時。冷卻后加入甲苯,然后將混合物蒸發(fā)至干。向冷卻的殘余物中加入無水乙醇(500ml),然后將得到的混合物回流過夜。減壓蒸除過量的乙醇并將加入碳酸氫鈉水溶液(1M)使產(chǎn)物結(jié)晶。產(chǎn)量42.5g(93%)。實(shí)施例3制備例4-氟-1-碘-3-硝基苯(1g)劇烈攪拌下,將4-氟-3-硝基苯胺(25g,0.16mol)在濃鹽酸(125ml)中的懸浮液冷卻至-15℃。滴加亞硝酸鈉(12.1g,0.18mol)的水(25ml)溶液并將溫度保持在-15℃。加料后,將混合物攪拌15分鐘,然后在45分鐘內(nèi)加入碘化鉀(33.4g,0.2mol)的水(65ml)溶液。加料后,將混合物在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。加入亞硫酸鈉(1M)溶液除去碘并將得到的混合物用乙醚萃取3次。將合并的萃取液依次用冰冷的氫氧化鈉水溶液(1M)和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用乙酸乙酯和石油醚(1∶9,v/v)的混合物洗脫得到黃色油狀的所需產(chǎn)物(30.3g,71%)。
3-(4-氟-3-硝基苯基)呋喃(1d)將1g(25g,94mmol)、3-呋喃基-硼酸(13.1g,117mmol)、碳酸鉀(38.8g,281mmol)、1,3-丙二醇(33.8ml,468mmol)和四(三苯膦)-鈀(0)(0.5g)加入1,2-二甲氧基乙烷(已通過氧化鋁除去過氧化物)(100ml)和水(50ml)的混合物中,然后將得到的混合物在氮?dú)庀录訜峄亓?小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程,用乙酸乙酯和石油醚(1∶9,v/v)的混合物作為展開劑。將混合物倒入冰水(500ml)中。濾出沉淀,用水洗滌并溶于乙酸乙酯(200ml)。將溶液用冷的1M HCl(3×100ml)和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至于得到粗產(chǎn)物(100%)。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷和石油醚(1∶1,v/v)的混合物并用一短的柱子(每克粗產(chǎn)物1.5g硅膠)過濾。將柱子用上述混合物(每克粗產(chǎn)物20ml)洗滌。減壓蒸除溶劑并將殘余物用2-丙醇(每克殘余物4ml)重結(jié)晶(60℃→0℃)。
收率80%.M.p.74.3-74.9℃.1H NMR(DMSO-d6):7.11ppm(s.1H),7.64ppm(dd,1H),7.80 ppm(s,1H),8.06 ppm(m,1H),8.36 ppm(dd,1H),8.39 ppm(s,1H).
按照類似方式用1g和苯基硼酸制得4-氟-3-硝基聯(lián)苯(1e)。實(shí)施例4制備例4-氟-3-硝基-叔丁基苯(1f)向冷的(5℃)4-叔丁基苯胺在濃鹽酸(25ml)和水(25ml)混合物的懸浮液中加入亞硝酸鈉(7.6g,0.11mol)的水(10ml)溶液并將溫度保持在5-7℃。加料后,將混合物繼續(xù)攪拌15分鐘,然后滴加四氟硼酸鈉(15.4g,0.14mol)的水(30ml)溶液,保持溫度在5-8℃。5℃下15分鐘后,濾出重氮鹽,抽干并用乙醚洗滌(產(chǎn)量21g)。在油浴上小心加熱至120℃使重氮鹽分解。蒸餾并收集產(chǎn)物得到1f(11.2g,73.5%)。實(shí)施例5制備例3-(1-哌啶基)苯胺(2a)將3-氟硝基苯(10.0g,70.9mmol)和哌啶(14ml,141mmol)的混合物在110℃下攪拌3天。冷卻后加入水(200ml),然后將混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。將合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸鈉水溶液洗滌,用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干得到油狀的1-(3-硝基苯基)哌啶(13.7g,93%)。將該油狀物溶于乙醇(150ml),用鈀炭作為催化劑在常壓下氫化得到油狀的2a(11.7g,100%)。
按照類似的方法制得如下化合物3-(1-吡咯烷基)苯胺(2b);3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺(2c);和3-(4-嗎啉基)苯胺(2o)。實(shí)施例6制備例3-(1-乙?;哙?4-基)苯胺(2d)將3-氟硝基苯(10.7g,0.1mol)和哌嗪(43g,0.5mol)的混合物在無水NMP中于115℃下加熱2天。冷卻后,將混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1,v/v)的混合物洗脫得到1-(3-硝基苯基)哌嗪(17.2g,83%)。將該中間體用乙酸酐乙?;?收率90%)并用Pd(5%鈀炭)作為催化劑在甲醇中于常壓下氫化得到米黃色結(jié)晶狀的2d(11.9g,74%)。
按照與此類似的方法,將1-(3-硝基苯基)哌嗪用2-溴乙酸乙酯、N,N-二乙基氯乙酰胺、2-溴乙醇、2-溴乙酸甲酯、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯和丙炔酸甲酯烷基化并隨后分別進(jìn)行氫化得到2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(2e);N,N-二乙基2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(2f);
3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯胺(2k);2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(2l);(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)亞甲基丙二酸二乙酯(2m);和2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙烯酸甲酯(2n)。實(shí)施例7制備例3-(1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基)苯胺(2g)將1-哌嗪甲酸叔丁酯(4g,21.5mmol)和3-氟硝基苯(2.3ml,21.5mmol)的混合物在無水NMP(5ml)中于120℃下加熱3天。冷卻后,加入水(25ml)并將混合物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,依次用石油醚、乙酸乙酯的石油醚(1∶1,v/v)的混合物洗脫。得到4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯1.34g(20%)。用Pd(5%鈀炭)作為催化劑將該中間體在乙醇中于常壓下氫化,以定量收率得到2g。
按照類似方法制得如下化合物3-(1-甲基-4-高哌嗪基)苯胺(2h)。實(shí)施例8制備例3-((1-吡咯烷基)甲基)苯胺(2i)攪拌下,向3-硝基芐基溴化物(3g,13.9mmol)的無水THF(30ml)溶液中滴加吡咯烷(2.3ml,27.8mmol)的無水THF(10ml)溶液。加料后,將化合物室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物過濾。將濾餅用少量無水THF洗滌并將濾液濃縮得到油狀的中間體1-(3-硝基芐基)吡咯烷。將該油狀物溶于甲醇(50ml)并加入氯化銨和無水硫化鈉各3當(dāng)量。將混合物加熱回流2小時。冷卻后,將混合物過濾。將濾餅用甲醇洗滌并將濾液減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑,以定量收率得到黃色結(jié)晶狀的2i。實(shí)施例9制備例3-(1-甲基-3-哌啶基)苯胺(2j)氮?dú)夥諊?,?-硝基苯基硼酸(50g,0.3mol)、3-溴吡啶(48ml,0.5mol)、碳酸鉀(207g,1.5mol)、1,3-丙二醇(107ml,1.5mol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.5g)的混合物在水(200ml)和二甲氧基乙烷(400ml)的混合物中于80℃攪拌3小時。冷卻后,減壓蒸除二甲氧基乙烷并將殘余物與另外200ml水一起攪拌過夜。濾出沉淀并用鹽酸水溶液(4M,300ml)萃取。加入氫氧化鈉水溶液(12M)將萃取液調(diào)至堿性。濾出產(chǎn)物,用水洗滌并抽干得到3-(3-硝基苯基)吡啶(50.6g,84%)。
攪拌下,將3-(3-硝基苯基)吡啶(50g,0.25mol)分批加入到硫酸二甲酯(125ml)中。將混合物室溫?cái)嚢?4小時,在此期間內(nèi)另外加入硫酸二甲酯(2×50ml)。反應(yīng)結(jié)束時加入乙醚(400ml),將混合物冷卻下攪拌2小時。濾出沉淀并用乙醚洗滌數(shù)次。最后,將沉淀在吡啶(100ml)中于45℃下攪拌30分鐘。加入THF(250ml)。繼續(xù)攪拌30分鐘,然后濾出產(chǎn)物,用乙醚洗滌并干燥得到1-甲基-3-(3-硝基苯基)吡啶鎓甲基硫酸鹽(66.6g,82%)。
將上述鹽(66g,0.2mol)溶于甲醇(750ml)并分批加入硼氫化鈉(11.4g,0.3mol)。加料結(jié)束后,將混合物過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物在水和乙醚之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將濃縮物溶于乙醇(500ml),用Pd(5%鈀炭)作為催化劑在常壓下進(jìn)行氫化。2i的收率24.2g(64%)。
3-(3-吡啶基)苯胺(2p)氮?dú)饬飨?,將二乙?-吡啶基硼烷(16.3g,0.11mol)、3-溴苯胺(12.2ml,0.11mol)、碳酸鉀(45.8g,0.33mol)和四(三苯膦)鈀(0)(80mg)的混合物在水(40ml)和二甲氧基乙烷(80ml)的混合物中于80℃加熱過夜。冷卻后,將混合物用水和乙酸乙酯稀釋并用凹槽濾紙(fluted filterpaper)過濾。分液。將水層用乙酸乙酯萃取一次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物溶于乙醇。加入水并將混合物蒸發(fā)至干。殘余物在用冰冷的水研制時形成結(jié)晶。收集結(jié)晶,干燥并用石油醚洗滌得到純凈的2p(16.3g,87%)。Mp75-76℃。實(shí)施例105-氰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(3a1)氮?dú)饬飨?,?-氯-3-硝基芐腈(5.0g,27.4mmol)、2a(4.8g,27.4mmol)和三乙胺(3.8ml,27.4ml)的混合物在無水NMP(5ml)中攪拌下120℃加熱過夜。冷卻后,將混合物倒入水(50ml)中。濾出粗產(chǎn)物,用水洗滌并抽干。用活性炭在回流的乙醇中處理得到純凈的N-(3-(1-哌啶基)苯基)-4-氰基-2-硝基苯胺(6.24g,71%)。
用Pd(5%鈀炭)作為催化劑,將該中間體產(chǎn)物(6.17g,19.1mmol)在乙醇中常壓氫化得到相應(yīng)的二胺(5.6g,100%),將其用甲酸(25ml)在80℃下處理1小時。冷卻后,將混合物倒入水(100ml)水中并加入飽和碳酸鈉水溶液調(diào)至堿性。濾出產(chǎn)物,用活性炭在回流的乙醇中處理并隨后通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用乙酸乙酯和石油醚(1∶1,v/v)的混合物作為洗脫劑。3a1的收率4.4g(70%)。M.p.106-108℃。
按照類似的方法制得如下化合物5-氰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(3a2)。M.p.171-172℃;5-氰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑(3a3)。M.p.177-179℃;5-氰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(3a4)。M.p.158-160℃;和5-氰基-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(3a5)。M.p.163-165℃。實(shí)施例115-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(3b1)將3a1(3.83g,12.9mmol)溶于甲酸(45ml)和水(15ml)的混合物并向該溶液中加入阮內(nèi)鎳(2.14g,在水中的漿液)。將混合物攪拌下回流3小時。冷卻后,將混合物用硅藻土過濾并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液(1M)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將濃縮物用乙酸乙酯洗脫通過一短的硅膠柱。蒸發(fā)溶劑得到油狀的5-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(3.86g,100%)。將該油狀物溶于回流中的乙醇(15ml)。加入鹽酸羥胺(2.64g,38.0mmol)和三乙胺(1.70ml)并繼續(xù)回流5小時。加入三乙胺將冷卻后的混合物調(diào)至堿性。加水并濾出沉淀,用水洗滌并干燥得到3b1(2.89g,70%)。M.p.213-214℃。
按照類似方式,用適宜的羥基胺類化合物制得如下化合物5-甲?;?1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑肟(3b2)。M.p.242-244℃;5-甲?;?1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑肟(3b3)。M.p.224-227℃;5-甲?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(3b4)。M.p.241-218℃;5-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(3c)。M.p.127-128℃;和5-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(3d)。M.p.107-108℃。實(shí)施例125-乙?;?1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑肟(3e1)氮?dú)饬飨?,?b(0.75g,4.1mmol)和2d(0.9g,4.1mmol)的混合物在無水NMP(2ml)中于80℃加熱過夜。冷卻后,加入水(20ml)并將混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠柱色譜純化,用乙酸乙酯洗脫得到油狀的4-乙?;?N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)-2-硝基苯胺。
將該油狀物溶于乙醇(25ml)并用Pd(5%鈀炭)作為催化劑在常壓下進(jìn)行氫化。將得到的混合物用硅藻土過濾并減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入甲酸(5ml)并將混合物于80℃加熱1小時。冷卻后加入水,將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜,得到5-乙?;?1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(0.53g,36%)。M.p.112-114℃。
將該產(chǎn)物按照實(shí)施例11的描述用鹽酸羥胺在乙醇中處理得到3e1(90%)。M.p.240-242℃。
按照類似方法制得如下化合物5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(3e2)。M.p.193-195℃;5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(3f1);1H-NMR(CDCl3,500MHz):1.44ppm(t,3H),2.43ppm(s,3H),2.82ppm(t,2H),2.92ppm(m,4H),3.47ppm(m,4H),3.83ppm(t,2H).4.36ppm(q,2H),7.07ppm(m,3H),7.53ppm(t,1H),7.59ppm(d,1H).7.86ppm(d,1H),8.15ppm(s,1H),8.20ppm(s,1H);5-乙?;?1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟,鹽酸鹽(3f2)。M.p.62-63℃(油狀晶體);5-乙?;?1-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟,鹽酸鹽(3f3)。M.p.158-162℃(油狀晶體);5-乙?;?1-(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟,鹽酸鹽(3f4)。M.p.147-151℃;5-乙?;?1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(3f5)。M.p.118-120℃;5-乙酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(3f6)。M.p.88-89℃;5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟,鹽酸鹽(3f7)。M.p.112-114℃;5-乙?;?1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟,鹽酸鹽(3g1)。M.p.48-55℃.1H-NMR(CDCl3,500MHz):1.37ppm(d,6H),1.75ppm(qd,1H),2.08ppm(d,1H),2.23ppm(d,1H),2.34ppm(s,3H),2.54ppm(m1H),2.80ppm(m,1H),2.87ppm(s+m,4H),3.64ppm(t,2h),3.80ppm(m,1H),4.50ppm(hept.,1H),7.43ppm(d,2H),7.51ppm(m,3H),7.61ppm(t,1H),7.86ppm(d,1H),8.13ppm(s,1H),8.47ppm(寬峰,1H);
5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟,鹽酸鹽(3g2)。M.p.165-169℃;5-乙?;?1-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟,鹽酸鹽(3g3)。M.p.160-163℃;和5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-叔丁基肟(3h)。1H-NMR(CDCl3,500MHz):1.34ppm(s,9H),2.25ppm(s,3H),2.86ppm(寬峰,2H),2.98 ppm(寬峰,4H),3.47ppm(寬峰,4H),3.82(寬峰,2H),6.97ppm(m,3H),7.44ppm(m,2H),7.77ppm(d,1H),8.06ppm(s,2H).實(shí)施例12a5-乙?;?1-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑O-乙基肟(3f8):
4-乙酰基-N-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-硝基苯胺將實(shí)施例1的1b(5g,27.3mmol)和實(shí)施例9a的2p(4.62g,27.2mmol)的混合物在無水N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中于40-50℃下攪拌過夜。將得到的固體反應(yīng)混合物懸浮在冰水中并用碳酸鈉水溶液(1M)調(diào)至堿性。濾出產(chǎn)物,用水洗滌并干燥得到7.68g 4(85%)。Mp112-113℃。
4-乙?;?N-[3-(1-甲基吡啶-3-基鎓)苯基]-2-硝基苯胺甲基硫酸鹽
將4-乙?;?N-[3-(3-吡啶基)苯基]-2-硝基苯胺(4)(3.68,11.05mmol)的硫酸二甲酯(7.5ml)溶液室溫?cái)嚢?5分鐘。加入乙醚并將混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。濾出產(chǎn)物并干燥得到4-乙酰基-N-[3-(1-甲基吡啶-3-基鎓)苯基]-2-硝基苯胺甲基硫酸鹽(5)(4.9g,96.6%)。Mp118-125℃。
4-乙?;?N-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]-2-硝基苯胺
攪拌下,向4-乙?;?N-[3-(1-甲基吡啶-3-基鎓)苯基]-3-硝基苯胺甲基硫酸鹽(5)(4.9g,10.7mmol)的甲醇(50ml)懸浮液中分批加入硼氫化鈉(0.6g,16mmol)。將得到的溶液攪拌1小時,然后蒸除溶劑。將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥,減壓濃縮并通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用二氯甲烷、甲醇和丙酮(4∶1∶1 v/v)的混合物洗脫。產(chǎn)量2.1g(56%)。
5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑(7)
將4-乙?;?N-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]-2-硝基苯胺(6)(1g,3mmol)、無水硫化鈉(4.32g,18mmol)和氯化銨(0.96g,18mmol)的混合物在甲醇(50ml)中加熱回流過夜。減壓蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮得到油(m/e:321),將其在甲酸(10ml)中于80℃下攪拌4小時。將得到的混合物減壓濃縮。將殘余物溶于水并過濾。將濾液用固體碳酸鈉調(diào)至堿性并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑得到油狀的5-乙?;?1-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑(7)。產(chǎn)量0.5g(50%),m/e:331。將少量該油狀物的樣品溶于乙醇,加入氯化氫的乙醚溶液形成鹽酸鹽沉淀。Mp227-233℃。
5-乙?;?1-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑O-乙基肟(3f8)
向5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑(7)(上述的游離堿)的乙醇溶液中加入O-乙基鹽酸羥胺。將混合物加熱回流1.5小時,然后減壓蒸除溶劑。將殘余物與乙醚和乙醇的混合物一起研制得到吸濕性結(jié)晶狀的5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑O-乙基肟(3f8)。Mp138-143℃,m/e374。實(shí)施例12b5-乙酰基-1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]苯并咪唑(9)
向4-乙酰基-N-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]-2-硝基苯胺(6,實(shí)施例12a)(1g,3mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入催化量的鈀炭并將該混合物在常壓下氫化過夜。將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并將濾液減壓濃縮。向該濃縮物中加入甲酸(10ml)并將得到的溶液于80℃下攪拌過夜。蒸除過量的甲酸。將殘余物溶于水并用固體碳酸鈉調(diào)至堿性。用乙酸乙酯萃取并將萃取液用活性炭在乙醇中處理得到油狀的5-乙?;?1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]苯并咪唑(9)(0.5g,50%)。m/e333。實(shí)施例135-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(3i1)氮?dú)饬飨?,?g(1.4g,5.2mmol)和2c(1.0g,5.2mmol)的混合物在無水NMP(5ml)中于80℃加熱過夜。將混合物倒入冰水(50ml)中并加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)至堿性。濾出沉淀并通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物洗脫。4-碘-2-硝基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯胺的產(chǎn)量1.32g(58%)。
將上述產(chǎn)物(1.3g,2.97mmol)溶于二甲氧基乙烷(20ml)和水(10ml)的混合物并向該溶液中加入3-呋喃基硼酸(0.5g,4.45mmol)、碳酸鉀(1.23g,8.91mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(70mg)和1,3-丙二醇(1.07ml,14.8mmol)。將形成的混合物在氮?dú)饬飨掠?0℃加熱6小時。冷卻后,將混合物過濾。將濾液用水(50ml)稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干得到紅色油狀的4-(3-呋喃基)-2-硝基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯胺(0.95g,85%)。
用Pd(5%鈀炭)作為催化劑,將該油狀物在乙醇中于常壓下氫化得到2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯胺(0.6g,69%),將其用回流的甲酸(5ml)處理1小時。冷卻后,將溶液倒入冰水(25ml)中并加入氫氧化鈉水溶液(10M)將反應(yīng)液調(diào)至堿性。用乙酸乙酯萃取,然后進(jìn)行硅膠色譜,用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脫得到純凈的3i1(0.23g,41%)。M.p.129-130℃。
按照類似方法制得如下化合物5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(3i2)。M.p.96-97℃;5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(3i3)。M.p.137-140℃;5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(N,N-二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(3i4)。M.p.107-109℃;5-苯基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(3j1)。M.p.131-132℃;和5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(3j2)。M.p.42-44℃;在制備3j1和3j2時,使用的是苯基硼酸。實(shí)施例145-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(3k)向鈉(0.1g,4mmol)的無水乙醇(10ml)溶液中加入4a1(參見實(shí)施例16)(0.36g,1mmol)和環(huán)丙基甲酰胺肟并將該混合物加熱回流過夜。蒸除溶劑后,將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。加入無水氯化氫的乙醚溶液使產(chǎn)物形成沉淀。3k的產(chǎn)量0.2g(46%)。M.p.184-190℃。實(shí)施例155-叔丁基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(3l)氮?dú)夥諊?,?f(1.26g,6.9mmol)和2j(1.22g,6.4mmol)的混合物在無水NMP(2ml)中于80℃攪拌加熱過夜。向冷卻的反應(yīng)混合物中加入碳酸鈉水溶液,然后將得到的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相濃縮并通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脫。得到油狀的4-叔丁基-N-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-2-硝基苯胺(0.32g,14%)。將該油狀物溶于乙醇(15ml),用Pd(5%鈀炭)作為催化劑在常壓下氫化以定量收率得到相應(yīng)的苯二胺。向該2-氨基-4-叔丁基-N-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯胺的THF(5ml)溶液中加入原甲酸三乙酯(0.3ml,1.8mmol)和催化量的pTSA。將得到的混合物加熱回流過夜。向冷卻的溶液中加入碳酸鈉水溶液(1M)并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物用無水氯化氫的乙醚溶液處理得到吸濕性固體狀的3l(0.21g,63%)。M.p.約200℃(于70℃分解)。m/e:347。實(shí)施例165-(乙氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4a1):將1c(5.7g,25mmol)、2j(3.8g,20mmol)和碳酸鉀(3.45g,25mmol)的混合物在氮?dú)饬飨录訜嶂?0℃。將形成的熔融物于70℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配并將有機(jī)相用稀鹽酸(4M)萃取。加入氫氧化鈉水溶液(4M)將水相調(diào)至堿性并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓蒸除溶劑得到油狀的4-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(7.5g,98%)。
將上述油狀物溶于乙醇(150ml)并用Pd(5%鈀炭)作為催化劑在常壓下氫化。將得到的苯二胺用甲酸(25ml)在80℃處理4小時。然后蒸除過量的甲酸。將殘余物在氫氧化鈉水溶液(1M)和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相濃縮并通過硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷、甲醇和丙酮(4∶1∶1 v/v/v)的混合物洗脫。蒸除溶劑并將殘余物用無水氯化氫的乙醚溶液(2M)處理得到吸濕性固體狀的(4a1)5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(2.8g,35%)。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):1.43ppm(t,3H),1.47ppm(m,1H),1.83ppm(m,2H),2.00ppm(m,2H),2.06ppm(t,1H),2.34ppm(s,3H),2.98ppm(m,3H),4.40ppm(q,3H),7.37ppm(m,3H),7.50ppm(m,2H),8.05ppm(d,1H),8.17ppm(s,1H),8.58ppm(s,1H).
按照類似方法制得以下化合物
5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4a2)。M.p.86-87℃;5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4a3)。M.p.233-236℃;5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(4a4)。M.p.155-156℃;5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4a5)。M.p.185-186℃;和5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4a6)。M.p.196-200℃。實(shí)施例175-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(4b1)向氫化鈉(70mg,60%的礦物油分散體)的無水甲苯(5ml)懸浮液中加入膦酰基乙酸三乙酯(0.33ml,1.64mmol),保持溫度在30-35℃。加料后,繼續(xù)攪拌直至形成透明的溶液(約15分鐘)。于20-30℃下滴加5-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(0.5g,1.64mmol,按照實(shí)施例11的描述制備)的無水甲苯(2ml)溶液。加料后,將化合物室溫?cái)嚢?5分鐘,然后在60-65℃下繼續(xù)攪拌15分鐘。繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。潷析反應(yīng)混合物,留下橡膠樣的殘余物,將該殘余物用甲苯萃取數(shù)次。將合并的潷析液用水洗滌,用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物與石油醚一起研制得到4b1(0.38g,61%)。M.p.85-87℃。
按照類似方法制得如下化合物5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4b2)。M.p.133-134℃;5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(4b3)。M.p.197-200℃;5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4c1)。M.p.138-140℃;和
5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(4c2)。M.p.137-139℃。
制備后兩種化合物時,使用的是膦?;宜峒谆阴?。實(shí)施例185-(甲氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?3-基)苯基)苯并咪唑(4d1)向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0g,9.28mmol)的無水NMP(5ml)溶液中加入2d(2.03g,9.28mmol)和三乙胺(1.3ml,9.28mmol)。攪拌下,將該混合物于80℃加熱過夜。將冷卻后的溶液倒入冰水(50ml)中并將得到的混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌,用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物與石油醚一起研制得到紅色結(jié)晶狀的4-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3.14g,85%)。
將該中間體產(chǎn)物溶于甲醇(50ml)并用Pd(5%鈀炭)作為催化劑在常壓下氫化得到相應(yīng)的二氨基化合物(2.8g,96%)。
向該二胺的THF(50ml)溶液中加入原甲酸三乙酯(2.5ml,15.2mmol)和催化量的pTSA。將混合物加熱回流1小時。冷卻后,蒸除溶劑并將殘余物在碳酸鈉水溶液(1M)和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜純化,用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脫。4d1的產(chǎn)量5.52g(53%)。M.p.189-191℃。
按照類似方法制得如下化合物5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4d2)。M.p.119-121℃;4-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯并咪唑(4d3)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz):2.90ppm(寬峰,4H),3.35ppm(寬峰,6H),3.70ppm(s,3H),3.90ppm(s,3H),6.91ppm(m,2H),6.95ppm(d,1H)7.39ppm(t,1H),7.48ppm(d,1H),7.99ppm(d,1H),8.11ppm(s,1H),8.51ppm(s,1H);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-(N,N-二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4d4)。1H-NMR(CDCl3,500MHz):1.18ppm(t,3H),1.26ppm(t,3H),2.90(寬峰,4H),3.42ppm(m,1H),3.99ppm(s,3H),6.98ppm(重疊d+s,2H),7.04ppm(d,1H),7.56ppm(d,1H),8.07ppm(d,1H),8.20ppm(s,1H),8.60ppm(s,1H);和5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(4d5)。M.p.150-152℃。實(shí)施例195-(異丙氧羰基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(4e1)向4-氯-3-硝基苯甲酸異丙酯(3.0g,12.3mmol)和2a(2.16g,12.3mmol)混合物的無水NMP(5ml)溶液中加入三乙胺(1.71ml,12.3mmol)并將該混合物在氮?dú)饬飨掠?0℃攪拌過夜。將冷卻的混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用稀鹽酸(4M)萃取。將含水萃取液用氫氧化鈉水溶液(12M)調(diào)至堿性并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜,用乙酸乙酯和石油醚(1∶1 v/v)的混合物洗脫得到紅色油狀的3-硝基-4-(3-(1-哌啶基)苯氨基)苯甲酸異丙酯(2.55g,54%)。將中間體產(chǎn)物溶于乙醇(50ml)并在常壓下氫化。將得到的二胺用甲酸(25ml)在80℃處理1小時。將反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中并用氫氧化鈉水溶液(10M)調(diào)至堿性。濾出粗產(chǎn)物,用水洗滌并干燥。用活性炭在回流的2-丙醇中處理并隨后與乙醚一起研制進(jìn)行純化。4e1的產(chǎn)量1.27g(53%)。M.p.160-161℃。
按照類似方法制得如下化合物5-(異丙氧羰基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(4e2)。M.p.170-172℃;5-(異丙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4e3)。M.p.110-111℃;和5-(異丙氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(4e4)。M.p.173-174℃。實(shí)施例205-(環(huán)丙基甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(4f)向4a1(1.5g,3.8mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氫氧化鉀水溶液(10ml,2M)并將該混合物加熱回流2小時。減壓蒸除乙醇,加入乙酸中和殘余物。濾出所生成的氨基酸并干燥。將產(chǎn)物懸浮在甲苯(100ml)中。加入亞硫酰氯(3ml),將混合物于80℃加熱4小時。將冷卻后的混合物蒸發(fā)至干,然后將殘余物懸浮在無水THF(60ml)中。
向部分上述懸浮液(20ml)中加入環(huán)丙基甲醇(0.8ml,10mmol)并將該混合物室溫?cái)嚢?天。蒸除溶劑并將殘余物在氫氧化鈉水溶液(1M)和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物與石油醚一起研制得到4f(30mg,7%)。M.p.111-113℃。
按照類似方法制得如下化合物5-(芐氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4g)。M.p.于90℃分解。m/e:425;和5-(3-吡啶甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(4h)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz):1.45ppm(m,1H),1.8ppm(寬峰,2H),2.1ppm(寬峰,3H),2.4ppm(寬峰,3H),3.0ppm(寬峰,3H),5.36ppm(s,2H),7.3ppm(多個信號,4H),7.45ppm(“t”,2H),7.77ppm(d,1H),8.01ppm(d,1H),8.12ppm(s,1H),8.55ppm(d,1H),8.57ppm(s,1H),8.69ppm(s,1H).實(shí)施例215-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(4i)向2-(二甲氨基)乙基4-氯-3-硝基苯甲酸酯(2.5g,9.1mmol)和2d(2.0g,9.1mmol)的無水NMP(5ml)溶液中加入三乙胺(1.3ml,9.1mmol),然后將該混合物于80℃攪拌4小時。將冷卻的混合物倒入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用二氯甲烷和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脫得到2-(二甲氨基)乙基3-硝基-4-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯氨基)苯甲酸酯(1g,24%)。將中間體產(chǎn)物溶于乙醇(50ml)并在常壓下氫化,用Pd(5%鈀炭)作為催化劑。將生成的二胺溶于THF(50ml),加入原甲酸三乙酯(0.7ml,4.2mmol)和催化量的pTSA。將混合物加熱回流1小時。減壓蒸除溶劑并將殘余物在碳酸鈉水溶液(1M)和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮,將殘余物進(jìn)行硅膠色譜,用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1)的混合物洗脫。將從洗脫液中分離得到的產(chǎn)物用活性炭在回流的乙醇中處理并將所得產(chǎn)物與石油醚一起研制得到4i(0.18g,20%)。M.p.101-103℃。
按照類似方法制得如下化合物5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4j)。1H-NMR(CDCl3,500MHz):1.29ppm(t,3H),2.44ppm(s,6H),2.77ppm(t,4H),2.88ppm(t,2H),3.28ppm(s,2H),3.33ppm(t,4H),4.21ppm(q,2H),4.54ppm(t,2H),6.94ppm(d,1H),6.96ppm(s,1H),7.02ppm(d,1H),7.44ppm(t,1H),7.55ppm(d,1H),8.06ppm(d,1H),8.17ppm(s,1H),8.58ppm(s,1H).實(shí)施例215-((N,N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4k1)和5-((N,N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(4k2)這些化合物按照實(shí)施例21的描述,分別用(N,N-二乙基甲酰氨基)甲基4-氯-3-硝基苯甲酸酯(1h)和2e及2d制得。
1h的制備如下向4-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g,24.8mmol)的無水DMF(25ml)溶液中加入碘化鈉(0.37g,2.5mmol)、三乙胺(6.9ml,49.6mmol)和2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(3.4ml,24.8mmol)。將得到的混合物室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物倒入冰水(100ml)中,濾出油狀的沉淀并將其重新溶于乙酸乙酯。將該溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干得到黃色油狀的1h(7.46g,96%)。買施例234-氟-3-硝基苯乙酸(1i)將4-氟苯乙酸(10.0g,64.9mmol)在濃硫酸(100ml)中的懸浮液冷卻至0℃。滴加濃硝酸(4.5ml,65mmol),將溫度保持在0-5℃。加料結(jié)束后,將混合物倒入冰水(400ml)中。濾出沉淀,用水充分洗滌并抽干得到1i(9.11g,70%)。實(shí)施例245-(甲氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4l1)向1i(3.0g,15.1mmol)的無水NMP(2ml)懸浮液中加入2c(2.88g,15.1mmol)和三乙胺(2.1ml,30.2mmol)。將該混合物在氮?dú)饬飨掠?0℃攪拌過夜。將冷卻的混合物倒入乙醚和石油醚的混合物(100ml,1∶1v/v)中,從而使油相在下層分離出來。潷析混合物,將油溶于二氯甲烷并用二氯甲烷和甲醇(4∶1 v/v)的混合物在硅膠上洗脫得到3-硝基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨基)-苯乙酸(1.63g,29%)。將該酸(0.64g,1.73mmol)溶于甲醇并加入濃鹽酸(0.2ml)。將混合物加熱回流4天。減壓蒸除溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物洗脫得到紅色油狀的酯(0.47g,71%)。用Pd(5%鈀炭)作為催化劑,將該油狀物在甲醇中于常壓下氫化得到相應(yīng)的二胺(0.38g)。將該二胺用原甲酸三乙酯(0.35ml,2.14mmol)和催化量的pTSA在THF(5ml)中于80℃下處理30分鐘。蒸除溶劑并將殘余物在氫氧化鈉水溶液(1M)和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥,濃縮并用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物在硅膠上洗脫。向洗脫液中加入無水氯化氫的乙醚溶液使產(chǎn)物以鹽酸鹽的形式沉淀出來。4l1的產(chǎn)量0.2g(41%)。M.p.140-142℃。
按照類似方法制得如下化合物5-(乙氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4l42)。M.p.180-182℃;5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4l3)。M.p.164-165℃。從1i和2o制備;和5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(4l4)。M.p.168-169℃。從1i和2o制備。實(shí)施例255-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4m)按照與實(shí)施例21類似的方法,從(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基4-氯-3-硝基苯甲酸酯和2e制得。1H-NMR(CDCl3,500MHz):1.10ppm(t,3H),1.66ppm(寬峰,2H),1.78ppm(寬峰,1H),1.94ppm(寬峰,1H),2.29ppm(寬峰,1H),2.43ppm(s,3H),2.60ppm(t,4H),2.70ppm(寬峰,1H),3.10ppm(重疊s,2H and寬峰,1H),3.15ppm(t,4H),4.02ppm(q,2H),4.28ppm(寬峰,2H),6.75ppm(d,1H),6.78ppm(s,1H),6.83ppm(d,1H),7.24ppm(t,1H),7.36ppm(d,1H),7.87ppm(d,1H),7.98ppm(s,1H),8.38ppm(s,1H).實(shí)施例265-乙?;?1-(3-(1-甲基-4-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(5a1)氮?dú)饬飨拢瑢?b(11.0g,60.2mmol)、3-氨基苯甲酸乙酯(9.9g,6.2mmol)和三乙胺(8.34ml,60.2mmol)的混合物在無水NMP(5ml)中于130℃下攪拌加熱4小時。將混合物倒入冰水(100ml)中。加入乙醇(10ml)并攪拌混合物至結(jié)晶完全。濾出沉淀,用水洗滌并干燥得到(4-乙?;?2-硝基苯基)氨基苯甲酸乙酯(19.1g,97%)。用Pd(5%鈀炭)作為催化劑,將該酯在乙醇(400ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中定量氫化。將得到的二胺在甲酸(100ml)中加熱回流1小時。將冷卻的混合物倒入冰水(400ml)中并濾出沉淀,用水洗滌并干燥得到5-乙?;?1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑(16.4g,91%)。
將上述酯(10g,32.5mmol)溶于二甲氧基乙烷(200ml)并加入氫氧化鈉水溶液(100ml,1M)。將混合物于80℃加熱1小時,然后減壓蒸除有機(jī)溶劑。將殘余物用冰水(100ml)稀釋并將該混合物用冰乙酸中和。濾出沉淀,用水洗滌并干燥得到5-乙?;?1-(3-羧基苯基)苯并咪唑(7.56g,83%)。
將該酸(4.66g,16.64mmol)懸浮在無水、無過氧化物的THF(50ml)中并加熱回流。于3小時內(nèi)分批加入羰基二咪唑(5.4g,33.28mmol)。繼續(xù)回流過夜。減壓蒸除溶劑并將殘余物與乙醚一起研制得到5-乙?;?1-(3-羧基咪唑酰胺)苯基苯并咪唑粗品(6.9g),其中含有咪唑和羰基二咪唑。
將1-甲基-4-羥基哌啶(1.06ml,9.1mmol)溶于無水THF(5ml)和無水DMF(5ml)并于室溫下向該溶液中加入氫化鈉(0.36g,60%的礦物油分散體,9.1mmol)。當(dāng)不再有氫氣溢出時,加入上述咪唑酰胺粗品(1.5g)并將混合物于40℃加熱過夜。將冷卻的混合物過濾并將濾餅用THF洗滌。將合并的濾液和洗滌液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并蒸除溶劑,殘余物通過柱色譜純化,用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物洗脫。由此得到5-乙?;?1-(3-(1-甲基-4-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑(0.56g,33%),將其用O-異丙基羥胺鹽酸鹽(0.17g,1.52mmol)在回流的乙醇(5ml)中處理過夜。蒸除溶劑得到粗產(chǎn)物,將其通過硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1v/v/v)的混合物洗脫得到純凈的5a1(80mg)。M.p.106-107℃。
按照類似方法制得如下化合物5-乙?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(5a2)。M.p.83-84℃;和5-乙?;?1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(5a3)。M.p.104-106℃。實(shí)施例27按照實(shí)施例12的描述制備5-乙?;?1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑。通過用適宜的O-烷基化的羥胺在常規(guī)條件下處理,從該酮制得如下O-烷基化的肟5-乙?;?1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟,鹽酸鹽(5b1)。M.p.73-75℃;5-乙?;?1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基甲基)肟(5b2)。M.p.104-106℃;和5-乙?;?1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(5b3)。M.p.113-115℃。實(shí)施例28按照實(shí)施例12的描述制備5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑。通過用適宜的O-烷基化的羥胺在常規(guī)條件下處理,從該酮制得如下O-烷基化的肟5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(5c1)。M.p.117-119℃;5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟,鹽酸鹽(5c2)。1H-NMR(CDCl3,500MHz):1.23ppm(t,3H),2.36ppm(s,3H),2.66ppm(t,2H),2.74ppm(寬峰,4H),3.30ppm(t,4H),3.67ppm(t,2H),4.17ppm(q,2H),4.70ppm(s,2H),6.92ppm(“m”,3H),7.37ppm(t,1H),7.43(d,1H),7.67ppm(d,1H),8.01ppm(s,1H),8.05ppm(s,1H):and5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-(二甲基)甲基)肟,鹽酸鹽(5c3);1H-NMR(DMSO-d6,500MHz):1.16ppm(t,3H),1.52ppm(s,6H),2.32ppm(s,3H),3.11(“m”,4H),3.33ppm(t,2H),3.60ppm(d,2H),3.81ppm(“s”,2H),3.96ppm(d,2H),4.12ppm(q,2H),7.22ppm(d,1H),7.25ppm(d,1H),7.40ppm(s,1H),7.78ppm(d,1H),7.86ppm(d,1H),8.08ppm(s,1H),9.73ppm(s,1H),11.00ppm(寬峰,1H).實(shí)施例295-乙?;?1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(5d1)在實(shí)施例12所述的條件下,從1b和2e制備。M.p.154-156℃;5-乙?;?1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(5d2)。M.p.119-120℃。按照類似方法制得。實(shí)施例30按照實(shí)施例12的描述制備5-乙?;?1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑和5-乙?;?1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑。通過用適宜的O-烷基化的羥胺在常規(guī)條件下處理,從該酮制得如下O-烷基化的肟5-乙?;?1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(5e1)。M.p.119-120℃;5-乙?;?1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(5e2)。M.p.137-139℃;5-乙?;?1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基甲基)肟(5e3)。M.p.149-150℃。實(shí)施例315-乙?;?1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(5f1)向5-乙酰基-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(參見實(shí)施例12)(8.3g,23.0mmol)的二甲氧基乙烷(140ml)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(70ml,1M)并將該混合物于80℃加熱過夜。減壓蒸除溶劑,將殘余物用水稀釋并用二氯甲烷洗滌。將有機(jī)相濃縮并通過硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物洗脫。將濃縮的洗脫液與乙醚一起研制得到紅色結(jié)晶狀的5-乙?;?1-(3-(哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4.81g,65%)。將該產(chǎn)物(2.0g,6.25mmol)溶于回流的乙醇(20ml)。加入O-異丙基羥胺鹽酸鹽(0.7g,6.25mmol)并繼續(xù)回流5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并將殘余物在氫氧化鈉水溶液(1M)和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥并濃縮,用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物在硅膠上洗脫得到5-乙?;?1-(3-(1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(1.75g,74%)。室溫下,將該產(chǎn)物在三乙胺的存在下用溴乙酸甲酯在無水DMF中烷基化得到5f1(0.48g,77%)。M.p.120-121℃。
用乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯烷基化得到5-乙酰基-1-(3-(4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(5f2)。M.p.128-129℃。實(shí)施例32按照實(shí)施例11的描述制備5-甲?;?1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑和5-甲?;?1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑。將這些醛與O-(甲氧羰基(二甲基)甲基)羥胺在常規(guī)條件下縮合得到5-甲?;?1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟,鹽酸鹽(5g1)。M.p.199-201℃;和5-甲?;?1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟,鹽酸鹽(5g2)。M.p.175-177℃。實(shí)施例335-(5-異噁唑)-1-(3-(甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(6a1)向5-乙酰基-1-(3-(甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(類似于實(shí)施例26制得)(0.6g,2.04mmol)的無水DMF(5ml)溶液中加入二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.43ml,3.24mmol)并將該混合物在氮?dú)饬飨掠?20℃加熱過夜。將冷卻的混合物中倒入冰水(25ml)中,濾出沉淀并通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脫得到5-(3-二甲氨基丙烯?;?-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(0.44g,62%)。
將上述中間體(0.42g,1.2mmol)懸浮在甲醇(10ml)中并加入鹽酸羥胺(0.21g,3mmol)。將該混合物加熱回流2小時。將冷卻的混合物倒入冰水中,濾出沉淀,用水洗滌并干燥。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜,用乙酸乙酯洗脫得到6a1(0.2g,52%)。M.p.190-191℃。
按照類似方法制得如下化合物。
5-(5-異噁唑)-1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑(6a2)。M.p.156-157℃。買施例341-(3-乙氧羰基)苯基-5-苯基苯并咪唑(6b1)向1e(8.0g,36.9mmol)和3-氨基苯甲酸乙酯(6.1g,36.9mmol)的無水NMP(5ml)懸浮液中加入三乙胺(5.1ml,36.9mmol)并將該混合物在氮?dú)夥諊掠?40℃攪拌過夜。將冷卻的反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物與乙醚和石油醚(1∶1)的混合物一起研制形成產(chǎn)物沉淀。N-(3-?;?lián)苯-4-基)氨基苯甲酸乙酯的產(chǎn)量7.46g(56%)。
用Pd(5%鈀炭)作為催化劑,將該酯在乙醇中于常壓下定量氫化。將形成的二胺用甲酸(50ml)在80℃下處理1小時。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入冰水(200ml)中并用氫氧化鈉水溶液(10M)調(diào)至堿性。將混合物用乙酸乙酯萃取,萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物與石油醚和乙醚(9∶1)的混合物一起研制得到6b1(5.8g,85%)。M.p.122-123℃。
按照類似方法,從1e和2e制得如下化合物5-苯基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6b2)。M.p.121-122℃。實(shí)施例355-苯基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(6b3)向6b1(5.30g,15.5mmol)的二甲氧基乙烷(100ml)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(50ml,1M)并將該混合物于40℃加熱2小時。蒸除有機(jī)溶劑,將殘余物用等體積的水稀釋并用冰乙酸酸化。濾出沉淀,用水洗滌并干燥得到5-苯基-1-(3-羧基苯基)苯并咪唑(4.26g,88%)。M.p.289-291℃。
將該酸用亞硫酰氯(25ml)在80℃處理2小時。蒸除過量的亞硫酰氯并將殘余物與乙醚一起研制,以定量收率得到相應(yīng)的酰氯。
向上述酰氯(1.0g,3mmol)的無水THF(10ml)懸浮液中加入2-吡啶基甲醇(0.29ml,3mmol)并將該混合物在氮?dú)夥諊掠?0℃攪拌過夜。減壓蒸除溶劑,將殘余物在碳酸氫鈉水溶液(1M)中攪拌。濾出沉淀,用水洗滌并干燥。用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱色譜得到6b3(0.29g,24%)。M.p.149-150℃。
按照類似方法制得如下化合物5-苯基-1-(3-(3-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(6b4)。M.p.195-197℃;5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基氧羰基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(6b5)。M.p.180-191℃;和5-苯基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧羰基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(6b6)。M.p.187-188℃。實(shí)施例365-(3-呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(6c1)向1b(2.07g,10mmol)的NMP(2ml)溶液中加入3-氨基苯甲酸乙酯(1.82g,11mmol)和三乙胺并將該混合物在氮?dú)夥諊掠?10℃加熱過夜。將混合物用冰水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將濃縮的萃取液通過硅膠柱色譜純化,用石油醚和乙酸乙酯(9∶1 v/v)的混合物洗脫得到3-(N-(4-(3-呋喃基)-2-硝基苯基))氨基苯甲酸乙酯(1.18g,34%)。用Pd(5%鈀炭)作為催化劑,將該酯在乙醇中于常壓下氫化。將生成的二胺(1.07g)用原甲酸三乙酯(1.11ml,6.64mmol)和催化量的pTSA在回流的THF(10ml)中處理。用乙酸乙酯作為洗脫劑將濃縮的反應(yīng)混合物進(jìn)行柱色譜分離得到6c1(0.66g,56%)。M.p.87-89℃。
從某些制備過程中分離得到了如下副產(chǎn)物5-(3-四氫呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(6c2)。M.p.168-171℃。
按照類似方法從1d和2e、2g、21、2m、2n以及2-(二甲氨基)乙基3-氨基苯甲酸酯制得如下化合物5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6c3)。M.p.110-112℃;5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6c4)。M.p.162-164℃;
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6c5)。M.p.124-125℃;5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6c6)。M.p.97-102℃;5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6c7)。M.p.131-133℃;和5-(3-呋喃基)-1-(3-(2-(二甲氨基)乙氧羰基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽(6c8)。M.p.168-171℃。實(shí)施例37生物學(xué)活性組織樣品若無另外說明,制備均在0-4℃下進(jìn)行。
將雄性Wistar大鼠(150-200g)的大腦皮質(zhì)用Ultra-Turrax勻漿器在20ml Tris-HCl(30mM,pH7.4)中勻漿5-10秒鐘。將懸浮液以27000×g離心15分鐘,然后將沉積物用緩沖液洗滌3次(以27000×g離心10分鐘)。將洗滌后的沉積物在20ml緩沖液中形成勻漿并在水浴(37℃)中保溫30分鐘以除去內(nèi)源性GABA,然后以27000×g離心10分鐘。然后將沉積物在緩沖液中形成勻漿并以27000×g離心10分鐘。將最終的沉積物重新懸浮于30ml緩沖液中,然后將樣品冷凍并于-20℃下保存。
試驗(yàn)將膜樣品融化并在2℃下以27000×g離心10分鐘。將沉積物用20ml 50mM Tris-檸檬酸鹽(pH7.1)洗滌兩次,用Ultra-Turrax勻漿器勻漿并以27000×g離心10分鐘。將最終的沉積物重新懸浮于50mM Tris-檸檬酸鹽(pH7.1)中(500ml緩沖液/g原始組織),然后用于結(jié)合試驗(yàn)。將0.5ml組織等份液加入25μl試驗(yàn)溶液和25μl3H-FNM(1nM,最終濃度)中,混合并于2℃保溫40分鐘。用氯硝西泮(1μM,最終濃度)測定非特異性結(jié)合。保溫后,將樣品加入5ml冰冷的緩沖液中并在抽濾下直接倒在Whatmann GF/C玻璃纖維濾紙上,立即用5ml冰冷的緩沖液洗滌。通過常規(guī)的液體閃爍計(jì)數(shù)方法測定濾紙上的放射性。特異性結(jié)合是從總結(jié)合中減去非特異性結(jié)合。
以IC50(抑制3H-FNM的特異性結(jié)合達(dá)50%的試驗(yàn)物質(zhì)濃度(nM))計(jì)算試驗(yàn)值。
下表7中列出了用選定的本發(fā)明化合物進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。表7生物學(xué)活性試驗(yàn)化合物IC50(μM)5-乙?;?1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-苯并咪唑O-乙基肟 0.0185-氰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑 0.0415-甲?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟 0.0045-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑 0.0055-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽 0.0505-(3-吡啶甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑 0.0805-(甲氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑,鹽酸鹽 0.0255-乙酰基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟0.0025-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基甲基)肟 0.0195-乙?;?1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟 0.0275-(5-異噁唑)-1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑0.0035-苯基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑 0.0085-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯 0.007基)苯并咪唑靜脈內(nèi)注射后,戊四氮(PTA,Sigma)可在小鼠中引起陣攣性驚厥。對戊四氮所引起的驚厥的拮抗作用被認(rèn)為可以用來預(yù)測可有效治療各種形式的癲癇的藥物。本發(fā)明的化合物可以在低劑量下在小鼠中抑制PTZ引起的驚厥。實(shí)施例38生物學(xué)活性3H-氟硝安定([3H]FNM)結(jié)合的體內(nèi)抑制[3uH]FNM可用于在小鼠中進(jìn)行體內(nèi)受體標(biāo)記研究。由于GABAA受體的廣泛分布,[3H]FNM結(jié)合的累積將遍布腦內(nèi)。通過同時或預(yù)先施用藥理學(xué)活性的苯并二氮雜類化合物或某些苯并二氮雜樣的化合物可以部分或完全防止[3H]FNM的特異性結(jié)合。
方法所有使用的試驗(yàn)物質(zhì)均為在10%吐溫80中制備的溶液。通過尾靜脈向每組3只雌性NMRI小鼠(25g)的各組靜脈內(nèi)注射5.0mCi[3H]FNM的0.2ml鹽水溶液。注射[3H]FNM 15分鐘后,將試驗(yàn)物質(zhì)靜脈內(nèi)給藥。注射[3H]FNM 20分鐘后,通過斷頭術(shù)處死小鼠,迅速切下前腦并用Ultra-Turrax勻漿器在12ml冰冷的50mM Tris-檸檬酸鹽(pH7.1)中勻漿。將3等份1ml的樣品立即用GF/C玻璃纖維濾紙過濾并用2×5ml冰冷的緩沖液選定。
通過常規(guī)的閃爍計(jì)數(shù)方法測定濾紙上以及200ml勻漿液中的放射性。用未處理的小鼠組作為對照。
為了測定非特異性結(jié)合,在注射[3H]FNM前10分鐘向小鼠腹膜內(nèi)注射氯硝西泮(25mg/kg)。特異性結(jié)合是對照組的結(jié)合量減去氯硝西泮處理小鼠中的結(jié)合量。
結(jié)果從劑量反應(yīng)曲線測定ED50值。結(jié)果表明,本發(fā)明的化合物具有非常好的動力學(xué)特性。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其可藥用鹽或其氧化物
式(Ⅰ)中o是0、1、2或3,R1表示烷基、苯基或單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán),這些基團(tuán)可被選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R1表示氰基,或結(jié)構(gòu)式為-烷基-CO2R2、鏈烯基-CO2R2、-CO-R2、-CO2(CH2)mR2或-C(R3)=N-OR2的基團(tuán),其中m是0、1、2或3,R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、苯基、芐基、5或6元雜環(huán)基團(tuán),所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)可選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或R2和R3可以彼此獨(dú)立地表示結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)q-CON(R4R5)、-(CH2)q-CO2R4或-烷基-CO2R4的基團(tuán),其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;q是0、1、2或3;R11表示通式-CO2-R9的基團(tuán),其中R9表示氫或烷基,所述烷基可選擇性地被5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代,所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)又可以選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R9可以是5或6元雜環(huán)基團(tuán),所述5或6元雜環(huán)基團(tuán)可選擇性地被選自烷基、羥基、烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次;或者R9表示通式為-烷基-N(R10R12)的基團(tuán),其中R10和R12彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R11表示通式(Ⅱ)的基團(tuán)
式(Ⅱ)中n是0、1、2或3;R’和R”彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R’和R”與它們所連接的氮原子合在一起形成一個5-7元的雜環(huán),所述雜環(huán)可選擇性地含有一個氧原子、和/或一個另外的氮原子、和/或一個-CH=CH-鏈作為環(huán)的成員;并且在式(Ⅱ)中,由R’和R’’形成的5-7元雜環(huán)可選擇性地被式-(CH2)pX的基團(tuán)取代一次或多次,其中p是0、1、2或3;X表示氫、羥基、烷基或鏈烯基,所述烷基和鏈烯基可選擇性地被式-CO2R6的基團(tuán)取代一次或多次;或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基團(tuán),其中R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫或烷基;或者R11可以表示通式(Ⅲ)的基團(tuán)
式(Ⅲ)中n是0、1、2或3;R’是氫或烷基;R和R””與它們所連接的原子合在一起形成一個5-7元的雜環(huán),所述雜環(huán)可選擇性地含有一個氧原子、和/或一個另外的氮原子、和/或一個-CH=CH-鏈作為環(huán)的成員;并且在式(Ⅲ)中,由R和R””形成的5-7元雜環(huán)可選擇性地被式-(CH2)pX的基團(tuán)取代一次或多次,其中p是0、1、2或3;X表示氫、羥基、烷基或鏈烯基,所述烷基和鏈烯基可選擇性地被式-CO2R6的基團(tuán)取代一次或多次;或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基團(tuán),其中R6、R7和R8彼此獨(dú)立地表示氫或烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物,其中o是0;并且R1表示C1-4-烷基、氰基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、異噁唑基或噁二唑基;或者R1表示被CO2-C1-4-烷基取代的C1-4-鏈烯基;或者R1表示式-CO2R2的基團(tuán),其中R2表示氫、C1-4-烷基、-C3-5-環(huán)烷基-C1-4-烷基、芐基、吡啶甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基或吡啶基,這些基團(tuán)可被C1-3-烷基取代;或者R2可以表示式-(CH2)p-NR4R5或-(CH2)p-CO-NR4R5的基團(tuán),其中p是0、1或2;R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫或C1-4-烷基;或者R2可以表示式-C(R3)=N-OR4的基團(tuán),其中R3和R4彼此獨(dú)立地表示氫或C1-4-烷基;或者R1表示式-C(R3)=N-OR4的基團(tuán),其中R3表示氫或C1-4-烷基;R4表示氫、C1-4-烷基或C1-4-烷基-CO2-C1-4-烷基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物,其中o是1、2或3;并且R1表示苯基或式-CO2R4的基團(tuán),其中R4表示氫或C1-4-烷基。
4.權(quán)利要求2所述的化合物,其中o是0;并且R1是3-呋喃基、3-四氫呋喃基、5-異噁唑基、3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、-CHNOH、-C(CH3)NOH、-C(CH3)NO-CH3、-C(CH3)NO-C2H5、-C(CH3)NO-異丙基、-C(CH3)NO-叔丁基、-C(CH3)NO-CH2CO2CH3、-C(CH3)NO-CH2CO2C2H5、-CHNO-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2C2H5、-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)2CO2C2H5、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2CH(CH3)2、-CO2(CH2)2N(CH3)2、-CO2(CH2)2N(C2H5)2、-CO2-CH2-環(huán)丙基、(N,N-二乙基-甲酰氨基)-甲基、3-吡啶甲基或1-甲基-2-吡咯烷基-甲基。
5.權(quán)利要求2所述的化合物,其中o是1、2或3;并且R1是-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2CH(CH3)2、-CO2CH2-環(huán)丙基、-CHNO-CH3、-CHNO-C2H5、-CHNO-C3H7、-CHNO-異丙基、-C(CH3)NO-CH3、-C(CH3)NO-C2H5、-C(CH3)NO-C3H7、-C(CH3)NO-異丙基、-C(CH3)NO-C4H9、-C(CH3)NO-叔丁基、-CO2(CH2)2N(CH3)2、-CO2(CH2)2N(C2H5)2、2-(二甲氨基)-乙基、(N,N-二乙基-甲酰氨基)-甲基或3-吡啶甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物,其中R11表示C1-4-烷氧羰基、氨基-C1-4-烷氧羰基、N-C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷氧羰基、N,N-二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷氧羰基、哌啶基、氧羰基-哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基-C1-4-烷基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、吡啶基、四氫吡啶基、吡啶甲基、氧羰基-吡啶甲基,這些基團(tuán)可以選擇性地被選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基-C1-4-烷基、C1-4-鏈烯基氧羰基-C1-4-烷基、C1-4-鏈烯基-(氧羰基-C1-4-烷基)2、乙?;?、羥基-C1-4-烷基、甲酰氨基、N-C1-4-烷基-甲酰氨基-C1-4-烷基或N,N-二-C1-4-烷基-甲酰氨基-C1-4-烷基的取代基取代一次或多次。
7.權(quán)利要求6所述的化合物,其中R11是1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、1-甲基-3-哌啶基、(1-甲基-4-哌啶基)氧羰基、(1-甲基-3-哌啶基)氧羰基、2-吡啶甲基-氧羰基、3-吡啶甲基-氧羰基、4-嗎啉基、1-乙酰基-4-哌嗪基、4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-基、(1-吡咯烷基)甲基、4-甲基高哌嗪-1-基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、4-(N,N-二乙基-甲酰氨基甲基)-哌嗪-1-基、4-(N,N-二甲基-甲酰氨基甲基)-哌嗪-1-基、4-(甲氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(乙氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(二乙基甲酰氨基-甲基)哌嗪-1-基、4-(2,2-二(乙氧羰基)-乙烯基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧羰基-乙烯基)哌嗪-1-基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氨基-乙氧羰基、2-(N-甲氨基)乙氧羰基或2-(N,N-二甲基氨基)乙氧羰基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物,所述化合物是5-氰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物3a);5-氰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(化合物3a2);5-氰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑(化合物3a3);5-氰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物3a4);5-氰基-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物3a5);5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b1);5-甲?;?1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b2);5-甲酰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b3);5-甲酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b4);5-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物3c);5-甲?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(化合物3d);5-乙?;?1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3e1);5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3e2);5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f1);5-乙?;?1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f2);5-乙?;?1-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f3);5-乙?;?1-(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f4);5-乙?;?1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f5);5-乙?;?1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f6);5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f7);5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f8);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物3g1);5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物3g2);5-乙?;?1-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物3g3);5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-叔丁基肟(化合物3h);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i1);5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i2);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i3);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i4);5-苯基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3j1);5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3j2);5-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3k);5-叔丁基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3l);5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a1);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a2);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a3);5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a4);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a5);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a6);5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物4b1);5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4b2);5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4b3);5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4c1);5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4c2);5-(甲氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d1);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d2);4-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯并咪唑(化合物4d3);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-(二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d4);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4d5);5-(異丙氧羰基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物4e1);5-(異丙氧羰基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(化合物4e2);5-(異丙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4e3);5-(異丙氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4e4);5-(環(huán)丙基甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4f);5-(芐氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4g);5-(3-吡啶甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4h);5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4i);5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4j);5-((N,N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4k1);5-((N,N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4k2);5-(甲氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物411);5-(乙氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4l2);5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4l3);5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4l4);5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4m);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-4-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5a1);5-乙?;?1-(3-(1-甲基-3-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5a2);5-乙?;?1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5a3);5-乙?;?1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟(化合物5b1);5-乙?;?1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5b2);5-乙?;?1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5b3);5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5c1);5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟(化合物5c2);5-乙?;?1-(3-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5c3);5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物5d1);5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物5d2);5-乙酰基-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5e1);5-乙酰基-1-(3-(1-乙?;哙?4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5e2);5-乙?;?1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5e3);5-乙酰基-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5f1);5-乙?;?1-(3-(4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-異丙基肟(化合物5f2);5-甲?;?1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5g1);5-甲?;?1-(3-(4-嗎啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5g2);5-(5-異噁唑)-1-(3-(甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6a1);5-(5-異噁唑)-1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑(化合物6a2);1-(3-乙氧羰基)苯基-5-苯基苯并咪唑(化合物6b1);5-苯基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6b2);5-苯基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b3);5-苯基-1-(3-(3-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b4);5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b5);5-苯基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b6);5-(3-呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c1);5-(3-四氫呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c2);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c3);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c4);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c5);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2,2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c6);5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c7);5-(3-呋喃基)-1-(3-(2-(二甲氨基)乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c8);5-乙?;?1-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-5-基)苯基]-苯并咪唑(化合物7);或5-乙?;?1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-苯并咪唑(化合物9);或其可藥用鹽,或其氧化物。
9.藥物組合物,所述藥物組合物含有有效量的權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽或其氧化物,以及可藥用的賦形劑、載體或稀釋劑。
10.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于包括人的有生命動物體的治療障礙或疾病的藥物中的用途,其中,所述障礙或疾病對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有反應(yīng)。
11.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于包括人的有生命的動物體的治療障礙或疾病的藥物中的用途,其中,所述障礙或疾病對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABAA受體復(fù)合物的正性調(diào)節(jié)有反應(yīng)。
12.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療選自焦慮、睡眠障礙、感覺缺失、記憶障礙、癲癇或任何其它驚厥疾病的障礙或疾病的藥物中的用途。
13.包括人的有生命動物體的治療障礙或疾病的方法,其中,所述障礙或疾病對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有反應(yīng),所述方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物。
14.權(quán)利要求13所述的方法,其中,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABAA受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的障礙或疾病是對GABAA受體復(fù)合物的正性調(diào)節(jié)有反應(yīng)。
15.權(quán)利要求13-14中任意一項(xiàng)所述的方法,其中的障礙或疾病是焦慮、睡眠障礙、感覺缺失、記憶障礙、癲癇或任何其它驚厥疾病。
全文摘要
1-苯基-苯并咪唑類化合物及其作為BAGA-A受體調(diào)節(jié)劑的用途本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所示的新型苯并咪唑類化合物,其中o是0、1、2或 3;R
文檔編號A61K31/4184GK1234025SQ97198988
公開日1999年11月3日 申請日期1997年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月21日
發(fā)明者L·提尤伯, F·瓦特簡 申請人:神經(jīng)研究公司