專利名稱：吲唑衍生物及其作為磷酸二酯酶(pde)iv型和腫瘤壞死因子(tnf)產(chǎn)生的抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的吲唑類似物。這些化合物是磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型和腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的選擇性抑制劑，并且它們可以用于治療哮喘、關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、慢性阻塞性氣道病、牛皮癬、變應(yīng)性鼻炎、皮炎和其它炎癥性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如抑郁癥和多梗死性癡呆、艾滋病、敗血癥性休克和其它與產(chǎn)生TNF有關(guān)的疾病。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物，特別是人體治療前述疾病中使用這些化合物的方法，和涉及含有這些化合物的藥物組合物。
下列未審美國臨時(shí)專利申請(qǐng)也公開和要求保護(hù)吲唑衍生物，它們是PDE Ⅳ型和產(chǎn)生TNF的選擇性抑制劑1996年6月27日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/021,072；1996年6月25日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/020,385；1996年5月3日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/016,861。前述未審美國臨時(shí)專利申請(qǐng)全部并入本文作為參考。
由于知道環(huán)狀腺苷磷酸(AMP)是胞內(nèi)第二信使(E.W.Sutherland，和T.W.Rall，《藥理學(xué)評(píng)論》[Pharmacol.Rev.],12,265,(1960))，抑制磷酸二酯酶已是調(diào)制和因此治療干擾一系列病程的靶體。最近，業(yè)已認(rèn)識(shí)到截然不同的一類PDE(JA.Beavo等，《藥物科學(xué)趨勢(shì)》[Trends in Pharm.Sci.](TIPS).11,150(1990))，其選擇性的抑制已導(dǎo)致改善藥劑治療(C.D.Nicholson,M.S.Hahid,TIPS,12,19,(1991)).更具體地說，業(yè)已知道，抑制PDE Ⅳ型可以導(dǎo)致抑制炎性介體釋放(M.W.Verghese等，《分子細(xì)胞心臟病學(xué)雜志》[J.Mol.CellCardiol.],12(增刊Ⅱ),S61,(1989))和氣道平滑肌松馳(T.J.Torphy于S.R.O’Donnell和C.G.A.Persson編輯的《新抗哮喘藥趨向》，1988,37Birkhauser-Verlag)。因此，抑制PDE Ⅳ型的化合物(但它們對(duì)其它PDE型的活性低)會(huì)抑制炎性介體釋放和松馳氣道平滑肌，但不引起心血管作用或抗血小板作用。同樣還已公開，PDE Ⅳ抑制劑可用于治療尿崩癥(Kidney Int.37:362,1990；Kidney Int.35:494)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如抑郁癥和多梗死性癡呆(PCT國際申請(qǐng)WO92/19594(公開于1992年11月12日))。
已知TNF與許多感染性的自身免疫疾病有關(guān)(W.Friers,Fed.Of.Euro.Bio.Soc.(FEBS)Letters,285,199,(1991))。再者，業(yè)已顯示，TNF是見于膿毒癥和敗血癥性休克的炎性響應(yīng)的主要介體(C.E.Spooner等，《臨床免疫學(xué)與免疫病理學(xué)》[Clinical Immunology andImmunopathology],62,S11,(1992))。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
及其可藥用的鹽，其中R是H,C1-C9烷基，-(CH2)m(5-10元雜環(huán)基)其中m是0至2,(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或-(Z1)b(Z2)c(C6-C10芳基)其中b和c獨(dú)立地是0或1,Z1是C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，而Z2是O、S、SO2或NR12，且其中所述的R基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、-CO2R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13和-SO2NR12R13；R1是H、C1-C9烷基、C2-C3鏈烯基或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基和苯基R1基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基和鹵素；R2是R19、-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10芳基)、-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12、-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)、-C(-NOC(O)R25)R26、-CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA、-CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)(C1-C4烷基)、-CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4烷氧基)2、-Z3-R7或-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中p是0至2,m是1至6，且q是1或2；或R2是
其中在所述的式(Ⅰa)-(Ⅰi)中，式(Ⅰf)和(Ⅰg)的結(jié)構(gòu)在所述的式(Ⅰf)和(Ⅰg)的碳5、6或7處連接到式Ⅰ上，式(Ⅰc)和(Ⅰd)的虛線是指單鍵或雙鍵，只是在所述虛線指雙鍵的情況下式(Ⅰc)和(Ⅰd)中的R6不存在，n是0至2,p是0至6，且m是0或1；R3是-C(O)N(CH3)(OCH3)或-(CH2)nOH，其中n是0至4；R4和R5獨(dú)立地選自H、乙基、-CO2H和-C(O)NHOH；R6是H、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)或-OC(O)(C6-C10芳基)；R7是C6-C10芳基或5至10元雜環(huán)基，其中，所述的R7基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-CO2R12、C1-C4烷氧基、-OC(O)(C1-C4烷基)、-NR12C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)O(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、其中n是0至2的-S(O)nR12、苯甲?；?NR12R13、-OR12、C1-C6鏈烷酰基、-Y1-(C6-C10芳基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-NH(C6-C10芳基)、-C(O)NH(C6-C10芳基)、其中n是1至3的-C(O)NR12O(CH2)n(C6-C10芳基)、和-SO2NH(C6-C10芳基)；R8是H、C1-C6烷基，或其中n是0至4的-(CH2)n(C6-C10芳基)；R9是H、-OR12、-(CH2)mA或-CH2O(CH2)mA，其中m是0至2；R10是C1-C4烷基、-OR12、-CR12R13OR12、-CR12R13NR12R13、-CR12(OR13)CR12R13OR12、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基、-NR12C(O)NR12R13、其中n是0至5的-S(CR12R13)nCH3、其中q是0或1的-NR12(CH2)q(吡啶基)、-P(O)(C1-C4烷氧基)2、-NR12R13、-NR12OR13、-NR12NR13R11、-NR12CH2R14、-OCH2NR12C(O)R14、-OCH2C(O)NR15R16、-OCHR12OC(O)(C1-C4烷基)、-OCHR12C(O)(C1-C3烷氧基)、-O(CH2)mR11、或-NR12(CH2)mR11，其中m是0至2；R11是H或A；
每一個(gè)R12和R13獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；R14是甲基或苯基；R15是H、甲基、乙基或-CH2CH2OH；R16是H、甲基、乙基、-CH2C(O)NH2或-CH2CH2OH；每一個(gè)R17獨(dú)立地是H、羥基、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)R12、-CH=CR12R13、-C≡CR12、-CH2NR12R13、-CH2OR12、-C(O)NR12R13、-C(Y5)H或-CH2NR12C(O)C(O)NR12R13，其前提是，當(dāng)R17是羥基時(shí)，則R18是H或C1-C4烷基；每一個(gè)R18獨(dú)立地是H、氟、氰基或C1-C4烷基，其中所述的甲基任選由1至3個(gè)氟取代基取代；或R17和R18在一起形成氧代(=O)部分；R19是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基或5,6,7,8-四氫異喹啉基，其中所述的R19基團(tuán)，除了所述的苯基外，任選由1至3個(gè)R23取代基取代，且其中所述的苯基R19基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自R23和R24的取代基取代；R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21、-C(O)C(Y2)C(O)R21或
R21是H、-OR22、-NHR22、-NHOH、-NHNH2、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；R22是H、C1-C8烷基、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；
每一個(gè)R23獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、C1-C7烷氧基、C2-C6亞烷基二氧基、三氟甲基、-NR12R13、硝基、-C(NR12)NR12R13、-C(O)NR12R13C(O)R12、-C(NOR12)R13、-C(NCN)NR12R13、-C(NCN)SR12、其中m是0至3的-(CH2)m(CN)、羥基、-C(O)R12、-C(O)NR12OR13、-C(O)NR12NR12R13、-OC(O)NR12R13、-NR12C(O)R12、-C(O)C(O)NR12R13、-CO2R12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13或-NR12C(O)NR12R13；每一個(gè)R24獨(dú)立地是咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基或咪唑烷基，其中每一前述的R24取代基任選由1至3個(gè)R23取代基取代；R25是-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；R26是H、C1-C6烷基或其中m是0至4的-(CH2)mY4(苯基)，其中所述-(CH2)mY4(苯基)R26基團(tuán)的苯基部分任選由鹵素、-OR12、C1-C6鏈烷酰氧基、C6-C10芳氧基、-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)或-NHC(O)(C1-C4烷基)取代；每一個(gè)R27獨(dú)立地是鹵素、其中p是1至5的-(CH2)pNR12C(O)CH3、硝基、氰基、-NR12R13、-CO2R12、-OR12、-C(Y1)NR12R13、-NR12C(NCN)S(C1-C3烷基)、-NR12C(NCN)NR12R13、-NR12C(O)NR12R13、-NR12C(O)C(O)NR12R13、-C(=NR12)NR12R13、其中m是0至2的-S(O)mCH3、-C(=NR12)S(C1-C3烷基)、-NR12SO2(C1-C3烷基)、-OC(O)R12、-OC(O)NR12R13、-NR12SO2CF3、-NR12C(O)C(O)OR12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；R28是H、氟、氰基或C1-C2烷基，其中所述的烷基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-C(O)NR12R13和-C(O)OR12的取代基取代；R29是苯基，任選由1或2個(gè)獨(dú)立地選自-NR12R13、硝基、鹵素、-OR12、-NHR30、-NR30R31和-C(O)OR12的取代基取代；每一個(gè)R30和R31獨(dú)立地是C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基；R32是吡啶-4-基，任選由1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和C1-C4烷基的取代基取代；每一個(gè)A獨(dú)立地是C1-C6烷基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、喹啉基、苯基或萘基，其中前述的A基團(tuán)任選由1至3個(gè)R27取代基取代，或A是-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q是1或2；W是O、NOH、NNH2、NOC(O)CH3或NNHC(O)CH3；Y1是O或S；Y2是O、NOH或H2；Y3是一個(gè)鍵或-CH=CH-；Y4是一個(gè)鍵、O、S或-NH-；Y5是O、NR12、NOR12、NCN、C(CN)2、CR12NO2、CR12C(O)OR12、CR12C(O)NR12R13、C(CN)NO2、C(CN)C(O)OR12或C(CN)C(O)NR12R13；和Z3是-NR12-、-(CH2)m-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(Y1)CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH(Y1H)-、-C(Y1)-、-CH2C(Y1)-、-C(Y1)CH2-、-C(Y1)C(Y1)-、-CH2NR12-、-CH2-Y1-、-C(Y1)NR8(CHR12)n-、-NR8C(Y1)(CHR12)n-、-NHCH2-、-Y1-CH2-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-OC(Y1)-、-N=N-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(Y1)C(Y1)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-或-NHC(O)NH-，其中在所述的Z3部分中，n是0至4且m是1至3。
本發(fā)明還涉及下式化合物
及其可藥用的鹽，其中R和R1如上所定義，且X是-C(O)Cl。上述化學(xué)式所覆蓋的化合物是可用于制備式Ⅰ化合物的中間體。
具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-Z3-R7的化合物，其中Z3是-C(Y1)NH-、-C(O)CH2-、-NHC(Y1)-、-Y1-CH2-、-OC(O)-、-CH=CH-或-C(Y1)C(Y1)-,R7是選自下列的任選取代的芳基或雜芳基苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、嘧啶基、2,4-二氧代嘧啶-5-基、異噁唑基、異噻唑基、噠嗪基和1,2,4-三嗪基。更具體的是，R7是取代的苯基、2,6-二鹵代苯基或3,5-二鹵代-吡啶-4-基。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-Z3-R7的化合物，其中Z3是-C(O)NH(CH2)n-或-NHC(O)(CH2)n-，其中n是0或1，且R7是任選由1到3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基鹵素、硝基、三氟甲基、-CO2CH3、甲基、甲氧基和-C(O)NH2。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-Z3-R7的化合物，其中Z3是-C(O)NH-且R7是任選由1到3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、羧基和-OC(O)(C1-C4烷基)。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是R19的化合物，其中R19是任選取代的嘧啶基或任選取代的噠嗪基。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是式(Ⅰh)的取代基的化合物，式(Ⅰh)中，R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21，或
其中R21是-OR22、-NHR22、或-NHOH，且R22是H、C1-C3烷基、芐基或吡啶基甲基。
其它具體的式Ⅰ化合物包括這樣的化合物，其中R2是由R24取代的苯基，其中所述的R24是噁二唑基、噻二唑基或四唑基，而其中所述的R24基團(tuán)任選由C1-C2烷基取代，或者其中R2是由氰基甲基、羥基或甲酰基取代的苯基。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-Z3-R7的化合物，其中Z3是-C(Y1)NH-，且R7是苯基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基或吡啶基，其中每一所述的R7基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、甲氧基羰基、三氟甲基、苯甲?；?、乙?；⒍谆被?、羥基、硝基、甲基、氰基、甲基磺?；图琢蚧?。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-C(=NOC(O)R25)R26的化合物，其中R25是氨基且R26是H、C1-C3烷基或-(CH2)m(苯基)，其中m是1至4，且所述的苯基部分任選由鹵素、羥基、乙酰氧基、氨基或乙酰氨基取代。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10的化合物，其中m是2,q是2，每一R17獨(dú)立地是H、氰基或甲基，每一R18獨(dú)立地是H或甲基，R9是H或甲基，且R10是氨基、羥基、甲氧基或羥基氨基。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10的化合物，其中m是2,q是1，每一R17獨(dú)立地是H、-C(O)NH2、-C≡CH、氰基、甲?；?、羥基甲基或三氟甲基，每一R18獨(dú)立地是H或氰基，且R10是C1-C4烷基。
其它具體的式Ⅰ化合物包括那些其中R2是式(Ⅰc)、(Ⅰd)或(Ⅰe)的取代基的化合物，其中在式(Ⅰc)和(Ⅰd)中，R6是H、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
其它具體的式Ⅰ化合物包括這樣的化合物，其中R2是-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12或-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)，其中R8、R12、m和p如上所定義。
具體的式Ⅰ化合物包括選自下列的那些化合物1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2,6-二氯-苯基)-酰胺；1-環(huán)丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶4-基)-酰胺；3-乙基-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-環(huán)己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羥基氨基甲?；谆?酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-甲硫基(methyl sulfanyl)-乙基)-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羥基氨基甲?；谆?甲基酰胺；S-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-芐氧基氨基甲?；?乙基)-酰胺；R-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羥基氨基甲?；?乙基)-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-6-噻吩-2-基-1H-吲唑；1-環(huán)戊基-3-乙基-6-苯基-1H-吲唑；和前述化合物的可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及用于抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型或腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的藥物組合物，該藥物組合物包含藥用有效量的如上所述的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽和一種可藥用載體。
本發(fā)明還涉及通過向患者施用有效量的如上所定義的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽來抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型或腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法。
本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療下列疾病的藥物組合物哮喘、關(guān)節(jié)炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、和其它關(guān)節(jié)炎性病癥；膿毒癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺炎癥性病、硅肺、肺結(jié)節(jié)病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、同種移植排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛如流感、繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)、繼發(fā)于人獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)的惡病質(zhì)、艾滋病、HIV、ARC(艾滋病相關(guān)復(fù)征)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、自身免疫糖尿病、尿崩癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、支氣管炎、慢性阻塞性氣道病、牛皮癬、Bechet氏病、類過敏性紫癜性腎炎、慢性腎小球性腎炎、炎癥性腸病、白血病、過敏性鼻炎、皮炎、抑郁或多梗死性癡呆，所述的藥物組合物包含藥用有效量的如上定義的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及一種可藥用載體。
本發(fā)明還涉及通過向患者施用有效量的如上所定義的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽來治療或預(yù)防上述特定的疾病和病癥的方法。
本文中所用的術(shù)語“鹵素”，除非另有指明，包括氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)是氟、氯和溴。
本文中所用的術(shù)語“烷基”，除非另有指明，包括具有直鏈、環(huán)狀或支鏈部分的飽和單價(jià)烴基。應(yīng)理解，當(dāng)提到的是環(huán)狀部分時(shí)，在所述的烷基上至少應(yīng)有三個(gè)碳原子存在。這些環(huán)狀部分包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
本文中所用的術(shù)語“烷氧基”，除非另有指明，包括-O-烷基，其中烷基如上所定義。
本文中所用的術(shù)語“鏈烷酰基”，除非另有指明，包括-C(O)-烷基，其中烷基如上所定義。
本文中的所用的術(shù)語“芳基”，除非另有指明，包括由芳烴除去一個(gè)氫而衍生的有機(jī)基，如苯基或萘基。
本文中所用的術(shù)語“5至10元雜環(huán)基”，除非另有指明，包括含有一或多個(gè)各選自O(shè)、S和N的雜原子的芳族和非芳族雜環(huán)基，其中每一雜環(huán)基在其環(huán)狀系統(tǒng)中具有5至10個(gè)原子。雜環(huán)基包括苯并稠合的環(huán)狀系統(tǒng)和由一或多個(gè)氧代部分取代的環(huán)狀系統(tǒng)。5元雜環(huán)基的實(shí)例是噻唑基，10元雜環(huán)基的實(shí)例是喹啉基。非芳族雜環(huán)基的實(shí)例是吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代和哌嗪基。芳族雜環(huán)基的實(shí)例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基和噻唑基。具有稠合苯環(huán)的雜環(huán)基包括苯并咪唑基。
本文中所用的術(shù)語“雜芳基”，除非另有說明，包括其中雜環(huán)基如上定義的芳族雜環(huán)基。
本文中所用的術(shù)語“可藥用的鹽”，除非另有說明，包括可以存在于式Ⅰ化合物的酸性或堿性基團(tuán)的鹽。
某些式Ⅰ化合物可以具有不對(duì)稱中心，因此存在不同的對(duì)映體形式。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。式Ⅰ化合物還可以以互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明涉及所有這些互變異構(gòu)體及其混合物的應(yīng)用。
下列反應(yīng)方案1-8說明本發(fā)明化合物的制備。在下列方案中，除非另有說明，R、R1、R7、R8和R12如上所定義。在下列方案中，“Me”指甲基，“Ph”指苯基。
方案1
方案1(續(xù))
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
式Ⅰ化合物的制備可以根據(jù)方案1-8概述的合成方法之一或多種和下文給出的實(shí)施例，由本領(lǐng)域技術(shù)人員來進(jìn)行。在方案1的步驟1中，式Ⅱ的羧酸(它可以由已知商業(yè)來源獲得或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備)在標(biāo)準(zhǔn)的硝化條件下(HNO3/H2SO4,0℃)硝化，并在方案1的步驟2中，使用標(biāo)準(zhǔn)氫化方法(H2-Pd/C，壓力下)，在室溫(20-25℃)下將所得的式Ⅲ硝基衍生物氫化幾小時(shí)(2-10小時(shí))，給出式Ⅳ化合物。在方案1的步驟3中，式Ⅳ的氨基苯甲酸與堿如碳酸鈉在有水條件下反應(yīng)并溫和加熱直到大多數(shù)溶解。將反應(yīng)混合物冷卻到低溫(大約0℃)，并用硝酸鈉在水中處理。在大約15分鐘后，將反應(yīng)混合物緩慢轉(zhuǎn)移到盛有碎冰和強(qiáng)酸如鹽酸的適宜容器中。將反應(yīng)混合物攪拌10-20分鐘，之后在室溫下加入過量叔丁硫醇在非質(zhì)子傳遞溶劑如乙醇中的溶液中。將反應(yīng)混合物通過添加無機(jī)堿，優(yōu)選是飽和碳酸鈉水溶液，酸化至pH4-5，并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-3小時(shí)。向此反應(yīng)混合物中加入鹽水，接著過濾，給出式Ⅴ的硫醚。
在方案1的步驟4中，通過將式Ⅴ的硫醚與強(qiáng)堿，優(yōu)選叔丁醇鉀，在二甲基亞砜(DMSO)中在室溫下反應(yīng)，將式Ⅴ的硫醚轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Ⅵ吲唑羧酸。在攪拌幾小時(shí)(1-4小時(shí))后，將反應(yīng)混合物用強(qiáng)酸如鹽酸或硫酸酸化，之后用常規(guī)方法萃取。在方案1的步驟5中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，將式Ⅵ的吲唑羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Ⅶ的酯。在方案1的步驟6中，將該酯置于極性非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)中的常規(guī)烷基化條件(強(qiáng)堿/各種烷基化試劑，和任選銅催化劑如CuBr2)下，在室溫或較高的溫度(25-200℃)下大約6-24小時(shí)，優(yōu)選大約12小時(shí)，通過烷基化式Ⅶ的酯而提供式Ⅷ化合物。在方案1的步驟7中，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的將酯還原成醇的常規(guī)方法，將式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Ⅸ的醇。優(yōu)選的是，通過使用金屬氫化物還原劑，如氫化鋁鋰，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中，在低溫(大約0℃)下實(shí)施還原。在方案1的步驟8中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，將式Ⅸ的醇氧化成相應(yīng)的式Ⅹ醛。例如，可以通過如J.Chem.Soc.Chem.Commun.1625(1987)中所述，使用催化量的四丙基銨過釕酸鹽和過量的N-甲基嗎啉-N-氧化物，在無水溶劑，優(yōu)選是二氯甲烷中來實(shí)施氧化。在方案1的步驟9中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過用氫氧化鈉在甲醇中處理起始化合物，并將混合物加熱回流幾小時(shí)(2小時(shí)或更長)，將式Ⅷ的酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Ⅺ酸。式Ⅺ酸，與式Ⅹ的醛一樣，是制備不同式化合物的有用的中間體。
方案2說明制備式Ⅹ醛和式Ⅺ酸的另一種方法，以及制備式ⅩⅦ化合物的方法。在方案2的步驟1中，使用常規(guī)硝化條件(硝酸或硫酸)，將式Ⅻ化合物硝化，提供式ⅩⅢ化合物。在方案2的步驟2中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，將式ⅩⅢ的硝基衍生物還原成相應(yīng)的式ⅩⅣ胺。優(yōu)選的是，使用無水二氯化錫在無水非質(zhì)子傳遞溶劑如乙醇中，將式ⅩⅢ化合物還原成式ⅩⅣ胺。在方案2的步驟3中，通過如A.Roe，《有機(jī)反應(yīng)》[Organic Reactions]，第5卷，Wiley，紐約，1949，第198-206頁中所述的方法制備相應(yīng)的四氟硼酸重氮鹽，接著進(jìn)行R.A.Bartsch和I.W.Yang，《雜環(huán)化學(xué)雜志》[J.Het.Chem.]21,1063(1984)所述的相轉(zhuǎn)移催化環(huán)化，將式ⅩⅣ的胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式ⅩⅤ吲唑。在方案2的步驟4中，式ⅩⅤ化合物的烷基化是使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(即，強(qiáng)堿，極性非質(zhì)子傳遞溶劑和烷基鹵)來進(jìn)行，以提供式ⅩⅥ的N-烷基化化合物。在方案2的步驟5中，采用烷基鋰，如正丁基鋰，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑如THF中，在低溫(-50℃-100℃(優(yōu)選-78℃))下，將式ⅩⅥ化合物進(jìn)行金屬鹵素交換，接著用DMF在低溫下猝滅，并升溫到室溫，提供式Ⅹ的醛中間體，或者含有式ⅩⅥ化合物的混合物用二氧化碳猝滅，并升溫到室溫，之后用酸如鹽酸猝滅，提供式Ⅺ的酸。在方案2的步驟6中，將式ⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅰ的化合物，式Ⅰ中R2是R19,R19如上所定義，且代表芳基、雜芳基或雜環(huán)狀部分。在方案2的步驟6中，通過將式ⅩⅥ化合物與其中R19如上所定義的式R19-B(OH)2化合物在Pd(PPh3)4存在下，在碳酸鈉水溶液中回流大約4小時(shí)來反應(yīng)，制備式ⅩⅦ化合物。
方案3說明這樣的式Ⅰ化合物的制備，式中R1是H且R2是-C(O)NHR7，其中R7如上所定義。在方案3的步驟1中，將式ⅩⅧ化合物用醚合三氟化硼在無乙醇氯仿中，在大約-20℃的溫度下處理。在一段短時(shí)間后，如大約5分鐘，向混合物中加入亞硝酸叔丁基酯，并將反應(yīng)在大約0℃下攪拌大約2小時(shí)。之后添加乙酸鉀，接著添加18-冠-6，給出式ⅩⅨ化合物(1H-吲唑-6-羧酸)。在方案3的步驟2中，將式ⅩⅨ化合物用濃硫酸在甲醇中回流大約8小時(shí)，接著在室溫下攪拌大約18小時(shí)進(jìn)行處理，給出式ⅩⅩ化合物。在方案3的步驟3中，在氫化鈉存在下，在DMF中，在室溫下，將式ⅩⅩ化合物與式R-Ⅹ化合物(其中R如上所定義且Ⅹ是離去基團(tuán)，如氯、溴或碘，優(yōu)選是溴)反應(yīng)大約10-24小時(shí)(優(yōu)選24小時(shí))，給出式ⅩⅪ的酯。在方案3的步驟4中，按方案1的步驟9，將式ⅩⅪ的酯轉(zhuǎn)化成式ⅩⅫ的酸。在方案3的步驟5中，將式ⅩⅫ化合物用亞硫酰氯和DMF(作為催化劑)在無水甲苯中回流大約3小時(shí)處理，給出相應(yīng)的?；取Ａ硗?，其中R7如上定義的式R7-NH2化合物，被加入冷卻到大約0℃溫度的氫化鈉于無水THF的混合物中。向該第二種混合物加入含?；?參考上文)的THF，并將混合物在室溫下攪拌4-24小時(shí)，給出式ⅩⅩⅢ化合物。
方案4說明這樣的式Ⅰ化合物的制備，式中R2是-C(O)NHR7或-C(O)NH(CH2)nR7，其中n是1至4，且R7如上所定義。在方案4步驟1中，通過將起始化合物用亞硫酰氯和DMF(作為催化劑)在無水甲苯中回流大約3小時(shí)處理，將式Ⅺ的酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式ⅩⅩⅣ?；取Ｍㄟ^將起始化合物與其中R7如上所定義的式R7-NH2化合物在氫化鈉存在下，在無水THF中，在大約0℃的溫度下反應(yīng)，接著用4-24小時(shí)升溫到室溫，可以將式ⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅤ化合物。當(dāng)其中R7是取代或未取代的吡啶基時(shí)，此方法是優(yōu)選的。另一種選擇是，通過將起始化合物與其中R7如上所定義的式R7-NH2化合物在氫化鈉存在下，在無水DMF中，在室溫下反應(yīng)4-24小時(shí)，可以將式ⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅤ化合物。當(dāng)其中R7是取代或未取代的嘧啶基時(shí)，此方法是優(yōu)選的。另一種選擇是，通過將其中R7如上所定義的式R7-NH2化合物加入到其中?；纫阎苽涞幕旌衔镏校髮⒒旌衔锛訜嶂链蠹s200℃一段短時(shí)間，如大約15分鐘，可以將式ⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅤ化合物。
在方案4的步驟3中，通過將起始化合物與其中n是1至4，且R7如上定義的式H2N-C(O)NH(CH2)nR7化合物在三乙胺和任選在二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在二氯甲烷中在室溫下反應(yīng)大約10-48小時(shí)，將式ⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅥ化合物。另一種選擇是，通過將起始化合物與其中n是1至4，且R7如上定義的式H2N-(CH2)nR7化合物在無水吡啶中，在大約40℃下反應(yīng)大約1小時(shí)，將式ⅩⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅥ化合物。當(dāng)R7是含氮雜環(huán)部分如吡啶基時(shí)，此另外的方法對(duì)于方案4的步驟3而言是優(yōu)選的。
方案5說明這樣的式Ⅰ化合物的制備，式中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(O)NH-且R7是芳基，如苯基或萘基，由-C(O)NHOH取代。方案5用其中Ⅹ是芳基部分的式ⅩⅩⅦ化合物作為起始原料開始。式ⅩⅩⅦ化合物根據(jù)方案4中說明的方法制備。在方案5的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過將式ⅩⅩⅦ化合物用氫氧化鈉在甲醇中回流大約30分鐘至1小時(shí)進(jìn)行處理，可以將式ⅩⅩⅦ化合物水解成相應(yīng)的式ⅩⅩⅥⅢ的酸。在方案5的步驟2中，通過將式ⅩⅩⅧ的酸用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和O-芐基羥胺鹽酸鹽在二氯甲烷在室溫下處理大約4-24小時(shí)，將該酸轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅨ化合物。在方案5的步驟3中，通過將起始化合物用10％Pd/C在乙酸乙酯和甲醇中在H2氣氛(大約30psi)室溫下處理約30分鐘至1小時(shí)，將式ⅩⅩⅨ化合物轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅩ化合物。
方案6說明這樣的式Ⅰ化合物的制備，式中R2是-C(O)NR12(CHR12)mSR”，其中R”是C1-C4烷基，m是1至6，且R12如上所定義(式ⅩⅩⅪ化合物)，或者其中R2是-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOMe(式ⅩⅩⅩⅣ化合物)，其中R12如上所定義，m是1至6，且Me是甲基。在方案6的步驟1中，式Ⅺ化合物用其中R”,R12和m如上定義的式H2N-(CHR12)mSR”、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和三乙胺在二氯甲烷中，在室溫下處理大約18小時(shí)，給出式ⅩⅩⅪ化合物。在方案6的步驟2中，按方案4中所述方法制備式ⅩⅩⅫ化合物。在方案6的步驟3中，通過將式ⅩⅩⅫ化合物在乙醇或甲醇和氫氧化鈉中加熱回流約1小時(shí)，制備式ⅩⅩⅩⅢ化合物。在方案6的步驟4中，通過將式ⅩⅩⅩⅢ化合物用甲氧基胺鹽酸鹽、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑水合物和三乙胺在二氯甲烷中，在室溫下處理大約18小時(shí)，制備式ⅩⅩⅩⅣ化合物。
方案7說明這樣的式Ⅰ化合物的制備，式中R2是-C(O)NH(CHR12)mC(O)N(CH3)OH(化合物ⅩⅩⅩⅤ)，其中m是1至6，或其中R2是-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NHOH(式ⅩⅩⅩⅦ化合物)，其中R12如上所定義，且m是1至6。在方案7的步驟1中，通過將式ⅩⅩⅫ化合物用鈉和N-甲基羥胺鹽酸鹽在甲醇中，在室溫下處理約16小時(shí)，制備式ⅩⅩⅩⅤ化合物。在方案7的步驟2中，根據(jù)方案6的步驟3制備式ⅩⅩⅩⅢ化合物。在方案7的步驟3中，通過將式ⅩⅩⅩⅢ化合物用O-芐基羥胺、1-羥基苯并三唑水合物、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和三乙胺在二氯甲烷中在室溫下處理大約18小時(shí)，制備式ⅩⅩⅩⅥ化合物。在方案7的步驟4中，通過將式ⅩⅩⅩⅥ化合物用10％Pd/C在甲醇和乙酸乙酯中在氫氣氛(大約30psi)室溫下處理大約30分鐘至1小時(shí)，制備式ⅩⅩⅩⅦ化合物。
方案8說明式ⅩⅩⅩⅧ化合物的制備。在方案8的步驟1中，式ⅩⅥ化合物(它根據(jù)方案2的方法制備)用正丁基鋰在無水THF中，在低溫如大約-78℃下處理大約30分鐘，接著用其中R7如上所定義的式R7-CN化合物猝滅，并讓混合物用大約30分鐘至1小時(shí)升溫到室溫，提供式ⅩⅩⅩⅧ化合物。對(duì)于其中R7是含氮的雜芳基部分的化合物，此制備式ⅩⅩⅩⅧ化合物的方法是優(yōu)選的。方案8的步驟2和3說明制備式ⅩⅩⅩⅧ化合物的另一種方法，對(duì)于其中R7是取代或未取代的芳基部分的化合物，該方法是優(yōu)選的。在方案8的步驟2中，將式ⅩⅥ化合物如方案8的步驟1中所描述進(jìn)行處理，只是用式R7-C(O)H化合物代替式R7-CN的化合物，其中R7如上所定義。在方案8的步驟3中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如方案1的步驟8中所描述，將式ⅩⅩⅩⅨ化合物氧化，給出式ⅩⅩⅩⅧ化合物。
式Ⅰ化合物還可以按照公布的專利或公開的專利申請(qǐng)中揭示的一或多個(gè)合成方法制備。具體地說，使用方案1-8中描述的中間體(參見上文)，特別是式Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、ⅩⅥ和ⅩⅩⅣ的中間體，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用業(yè)已描述過的類似的合成方法制備式Ⅰ化合物，這些方法是關(guān)于其中苯環(huán)代替式Ⅰ化合物中的吲唑環(huán)的化合物的合成方法。這些類似的合成方法公開于下列公布的專利和公開的專利申請(qǐng)中美國專利(USP)5,449,676(1995年9月12日公布)；USP5,459,151(1995年10月17日公布)；USP5,491,147(1996年2月13日公布)；歐洲專利申請(qǐng)EP470,805(1992年2月12日公開)；歐洲專利申請(qǐng)EP497,564(1992年8月5日公開)；歐洲專利申請(qǐng)EP723,962(1996年7月15日公開)；WO92/00968(1992年1月23日公開)；WO93/15044(1993年8月5日公開)；WO93/15045(1993年8月5日公開)；WO93/18024(1993年9月16日公開)；WO93/25517(1993年12月23日公開)；WO94/02465(1994年2月3日公開)；WO95/01338(1995年1月12日公開)；WO95/04045(1995年2月9日公開)；WO95/04046(1995年2月9日公開)；WO95/05386(1995年2月23日公開)；WO95/20578(1995年8月3日公開)；WO95/22520(1995年8月24日公開)；WO95/27692(1995年10月19日公開)；WO96/00218(1996年1月4日公開)；和WO96/21435(1996年7月18日公開)。前述公布的專利和公開的歐洲和PCT國際專利申請(qǐng)全文并入本文作為參考。
更具體地說，其中R2是-Z3-R7的式Ⅰ化合物可以按照WO94/02465、WO95/01338、WO93/25517、WO95/20578、WO96/00218和EP497,564中的類似合成方法制備，這些文獻(xiàn)參見上文。其中R2是R19的式Ⅰ化合物可以按照公開于美國專利5,491,147、WO95/27692和WO95/22520中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。其中R2是R19的式Ⅰ化合物可以按照公開于美國專利5,491,147、WO95/27692和WO95/22520中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。其中R2是式(Ⅰf)或(Ⅰg)取代基的式Ⅰ化合物可以按照公開于WO95/22520中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。其中R2是式(Ⅰh)取代基的式Ⅰ化合物可以按照公開于USP5,459,151中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。其中R2是-C(=NOC(O)R25)R26的式Ⅰ化合物可以按照公開于EP470,805中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10的式Ⅰ化合物可以按照公開于WO92/00968、WO95/05386 WO93/15044和WO93/15045中的類似合成方法制備，這些文獻(xiàn)參見上文。其中R2是-CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA、-CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)(C1-C4烷基)或-CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4烷氧基)2的式Ⅰ化合物可以按照公開于WO93/05386中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。其中R2是式(Ⅰc)、(Ⅰd)或(Ⅰe)取代基的式Ⅰ化合物可以按照公開于WO93/18024中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。其中R2是式(Ⅰi)取代基的式Ⅰ化合物可以按照公開于EP723,962中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。其中R2是-C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10芳基)的式Ⅰ化合物可以按照公開于WO96/21435中的類似合成方法制備，上述文獻(xiàn)參見上文。
按照下列條件，使用手性LC技術(shù)，可以將式Ⅰ化合物拆分成不同的對(duì)映體柱Chiralcel_OD(250×4.6mm)；流動(dòng)相50∶50∶0.1(己烷∶2-丙醇∶二乙胺)；流速1mL/分；檢測(cè)UV(230nm)；溫度室溫(20-25℃)；注入體積20μl。式Ⅰ化合物還可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的其它技術(shù)，拆分成不同的對(duì)映體，這些技術(shù)包括那些描述于J.March，《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》[Advanced Organic Chemistry](第4版，J.Wiley&Sons)，1992，第118-125頁中的技術(shù)。
呈堿性的式Ⅰ化合物能夠與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸形成多種多樣的不同的鹽。雖然這些鹽對(duì)于給藥于動(dòng)物而言必須是可藥用的，但通常實(shí)際上需要先將式Ⅰ化合物以不可藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離，之后用堿性試劑處理簡(jiǎn)單地將后者轉(zhuǎn)化回游離堿，并隨后將后者的游離堿轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽易于通過將堿化合物用基本上等當(dāng)量的選擇的無機(jī)或有機(jī)酸在含水溶劑介質(zhì)中或在適合的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中處理而制備。當(dāng)溶劑蒸發(fā)時(shí)，易于獲得所需固體鹽。所需的酸加成鹽還可以由游離堿于有機(jī)溶劑中的溶液，通過向此溶液加入適宜的無機(jī)或有機(jī)酸而沉淀。式Ⅰ化合物的陽離子性鹽類似地制備，只是通過將羧基與適宜的陽離子鹽試劑如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、N,N’-二芐基乙二胺、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、三甲胺(tromethamine)或二乙醇胺反應(yīng)。
在施用于人，用于治療或預(yù)防處理炎癥性疾病時(shí)，可以使用各種常規(guī)途徑，包括口服、非腸道、局部和經(jīng)直腸(栓劑)，經(jīng)單劑量或均分劑量。式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽(“活性化合物”)的口服劑量以單劑量或均分劑量形式，對(duì)于平均成年患者(70kg)通常是為每日0.1至1000mg的范圍。單獨(dú)的片劑或膠囊應(yīng)當(dāng)通常在適合的可藥用賦形劑或載體中含有0.1至100mg活性化合物。用于靜脈內(nèi)給藥的劑量典型的是按需要每單一劑量在0.1至10mg的范圍內(nèi)。對(duì)于鼻內(nèi)或吸入給藥，劑量通常配制成0.1至1％(w/v)的溶液。事實(shí)上，醫(yī)生將決定最適合于具體患者的實(shí)際劑量，而實(shí)際劑量將隨著年齡、體重和具體患者的反應(yīng)的不同而變化。上述劑量只是平均情況的范例，當(dāng)然，它可以有個(gè)別更高或更低范圍的情況，所有的這些劑量均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在給藥于人用于抑制TNF時(shí)，可以使用各種常規(guī)途徑，包括經(jīng)單劑量或均分劑量口服、非腸道、局部和經(jīng)直腸(栓劑)。通?；钚曰衔飳⒖诜蚍悄c道施用，用量為每公斤意欲處理的患者體重為大約0.1至25mg/天之間，優(yōu)選的是大約0.3至5mg/kg，以單劑量或均分劑量。然而，劑量上的一些變化取決于意欲處理的患者的病癥的不同而將會(huì)有所變化。負(fù)責(zé)給藥的人，在任何情況下，將確定對(duì)于具體患者的適宜的劑量。
在用于人時(shí)，本發(fā)明活性化合物可以單獨(dú)給藥，但通常是以與根據(jù)意欲給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐選擇出的可藥用稀釋劑或載體的混合物的形式給藥。例如，活性化合物可以口服給藥，以含有賦形劑如淀粉或乳糖的片劑，或是單獨(dú)或與賦形劑混合地裝于膠囊中，或是以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮液形式?；钚曰衔锟梢苑悄c道注射；例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下。非腸道給藥時(shí)，活性化合物最好是以可以含有其它物質(zhì)的無菌水溶液的形式使用；例如，足夠的鹽或葡萄糖使該溶液等滲。
此外，當(dāng)處理皮膚炎癥時(shí)，活性化合物可以局部給藥，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐，這點(diǎn)可以通過霜、膠凍、凝膠、糊和軟膏的方式來實(shí)施。
治療化合物還可以施用于非人的哺乳動(dòng)物。意欲施用于哺乳動(dòng)物的劑量將取決于要被處理的動(dòng)物種類和疾病或紊亂。治療化合物可以以膠囊、團(tuán)、片劑或液體飲劑的形式給藥于動(dòng)物。這些治療化合物也可以通過注射或作為植入物給藥于動(dòng)物。這些制劑可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的獸醫(yī)實(shí)踐用常規(guī)的方式制備。作為另一種選擇，治療化合物可以與動(dòng)物飼料一起給藥，且對(duì)于此目的，可以制備出濃縮的飼料添加劑或預(yù)混物，用于與正常的動(dòng)物飼料混合。
式Ⅰ化合物或其可藥用鹽抑制PDE Ⅳ的能力可以通過下列試驗(yàn)確定。
將三十至四十克人肺組織放置于50ml的pH 7.4Tris/苯基甲基磺酰氟(PMSF)/蔗糖緩沖液中，并用Tekmar Tissumizer_(Tekmar Co.,7143Kemper Road,辛辛那提，俄亥俄45249，美國)全速下均化30秒鐘。將均化液在4℃,48,000xg下離心70分鐘。上清液經(jīng)0.22μm過濾器過濾二次，并加到Mono-Q FPLC柱(Pharmacia LKB Biotechnology,800 Centennial Avenue,Piscataway，新澤西08854)上，該柱用pH7.4Tris/PMSF緩沖液預(yù)平衡過。采用1ml/分鐘的流速將樣品加到柱上，接著用2ml/分鐘的流速用于隨后的洗滌和洗脫。采用含逐級(jí)遞增的NaCl梯度液的pH7.4 Tris/PMSF緩沖液，洗脫出樣品。收集8ml級(jí)分。將這些級(jí)分用于通過[3H]cAMP水解確定的特定的PDEⅣ活性和已知PDEⅣ抑制劑(例如環(huán)戊苯吡酮)抑制此水解的試驗(yàn)。收集適宜的級(jí)分，用乙二醇稀釋(2ml乙二醇/5ml酶制劑)，并貯存在-20℃下，直到使用。
將化合物以10mM的濃度溶解于二甲基亞砜(DMSO)，并用1∶25的水稀釋(400μM化合物，4％DMSO)。其它系列稀釋液用4％DMSO制備，以獲得所需的濃度。在試管中的終DMSO濃度是1％。一式兩份，依次將下列加入到12×75mm玻璃管(給出的所有濃度均為在此試管中的終濃度)。
ⅰ)25μl化合物或DMSO(1％，對(duì)照和空白時(shí))ⅱ)25μl pH7.5 Tris緩沖液ⅲ)[3H]cAMP(1μM)ⅳ)25μl PDE Ⅳ酶(空白時(shí)，酶在沸水中預(yù)溫育5分鐘)將反應(yīng)試管震蕩并放置在水浴(37℃)中20分鐘，此時(shí)通過將試管放置于沸水浴中4分鐘來停止反應(yīng)。將洗滌緩沖液(0.5ml,0.1M 4-(2-羥乙基)-1-哌啶乙磺酸(HEPES)/0.1M naci,pH8.5)在冰浴下加入每一試管中。將每一試管中的內(nèi)含物填加到AFF-Gel 601柱(BioradLaboratories,P.O.Box1229,85A Marcus Drive,Melvile，紐約11747)(硼酸鹽親和凝膠，1ml床體積)上，該柱預(yù)先用洗滌緩沖液平衡過。[3H]cAMP用2×6ml洗滌緩沖液洗滌，之后[3H]5’AMP用4ml0.25M乙酸洗脫。在渦旋后，將1ml洗脫液加入到于適合小瓶中的3ml閃爍流體中，渦旋并計(jì)數(shù)[3H]。
IC50定義為化合物抑制50％的[3H]cAMP特異性水解成[3H]5’AMP時(shí)的濃度。
化合物Ⅰ或其可藥用的鹽抑制TNF產(chǎn)生的能力以及因此證實(shí)其處理與TNF產(chǎn)生有關(guān)的疾病的效力通過下列體外試驗(yàn)表明將來源于人志愿者的外周血(100ml)收集于乙二胺四乙酸(EDTA)中。單核細(xì)胞通過FICOLL/Hypaque分離，并在不完全HBSS中洗滌三次。細(xì)胞以終濃度1×106個(gè)細(xì)胞/ml再懸浮于預(yù)溫?zé)岬腞PMI(含有5％FCS，谷氨酰胺，pen/step和制霉菌素)中。將單核細(xì)胞以1×106個(gè)細(xì)胞/1.0ml鋪平板于24孔板上。細(xì)胞在37℃(5％二氧化碳)下溫育，并讓其粘合在平板上2小時(shí)，在此之后，將不粘合的細(xì)胞通過輕輕洗滌來除去。之后將試驗(yàn)化合物(10μl)，各分3-4個(gè)濃度加入細(xì)胞中，并溫育1小時(shí)。LPS(10μl)加入到適宜的孔中。平板在37℃下溫育過夜(18小時(shí))。在溫育結(jié)束時(shí)，通過夾心ELISA(R & D Quantikine Kit)分析TNF。根據(jù)線性回歸分析TNF，確定每一化合物的IC50值。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明。在下列實(shí)施例中，“min”指分鐘，“psi”指磅/平方英寸，“h”指小時(shí)，“equiv”指當(dāng)量，“conc.”指濃縮的。
制備11-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯A．3-硝基-4-丙基苯甲酸。
將9.44g(57.5mmol,1.0equiv)4-丙基苯甲酸部分溶解于50mL濃硫酸中，并在冰浴中冷卻。并用1-2分鐘，滴加4.7mL(74.7mmol,1.3equiv)濃硝酸的10mL濃硫酸溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1L裝有一半冰的燒杯中。攪拌10分鐘后，將形成的白色固體濾出，用1×H2O洗滌，并干燥，給出12.01g(100％)標(biāo)題化合物。
mp106-109℃；IR(KBr)3200-3400,2966,2875,2667,2554,1706,1618,1537,1299,921cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H J=7.4Hz),1.59(m,2H),2.82(m,2H),7.63(d,1H,J=8.0Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),8.33(d,1H,J=1.7Hz)；13CNMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ14.2,23.7,34.2,125.4,130.5,132.9,133.6,141.4,149.5,165.9；,分析計(jì)算值C10H11NO4·1/4H2O:C,56.20；H,5.42；N,6.55.實(shí)測(cè)值；C,56.12；H,5.31；N,6.81.
B．3-氨基-4-丙基苯甲酸。
將11.96g(57.2mmol)3-硝基-4-丙基-苯甲酸和1.5g 10％Pd/C(50％水份(water wet))在250mL CH3OH中的混合物裝入Parr氫化裝置中，并在25psi H2氣氛室溫(20-25℃)下震蕩。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濾過Celite_(商標(biāo)名)(SiO2基過濾劑)，并將濾液濃縮，并干燥，給出9.80g(96％)的淡黃色晶狀固體mp139.5-142.5℃；IR(KBr)3200-2400,3369,3298,2969,2674,2588,1690,1426,1260,916,864cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,2H),2.42(m,2H),5.08(brs,2H),6.96(d,1H,J=7.8Hz),7.05(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.20(d,1H,1=1.7Hz),MS(Cl,NH3)m/z180(M+H+,base)；分析計(jì)算值 C10H13NO2·1/3H2O:C,64.85；N.7.89；N,7.56.實(shí)測(cè)值C,64.69；H,7.49；N,7.86.
C．3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚。
將8.80g(49.1mmol,1.0equiv)3-氨基-4-丙基-苯甲酸和2.34g(22.1mmol,0.45equiv)碳酸鈉在55mL H2O中的混合物用加熱槍溫和加熱，直到大多數(shù)溶解。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并滴加3.73g(54.0mmol,1.0equiv)亞硝酸鈉的27mL水溶液。15分鐘后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，并用10分鐘加入到含有55g碎冰和10.6mL濃鹽酸的燒杯中。攪拌10分鐘后，將燒杯中的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，并用5分鐘，加入到室溫下的5.31mL(47.1mmol,0.96equiv)叔丁硫醇的130mL乙醇溶液中。通過加入飽和碳酸鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)到4-5，并讓反應(yīng)混合物在室溫(20-25℃)下攪拌1小時(shí)。加入200mL鹽水，并將混合物過濾。固體用1×H2O洗滌，干燥過液，給出12.25g(89％)棕/鐵銹色粉末(小心-惡臭)mp102℃(dec)；IR(KBr)3200-2400,2962,2872,2550,1678,1484,1428,1298,1171cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,3H,J=7.3Hz),1.48(m,2H),1.55(s,9H),2.42(m,2H),7.29(d,1H,J=1.6Hz),7.50(d,1H,J=8.0Hz),7.86(dd,1H,J=1.7,7.9Hz),13.18(brs,1H)；MS(熱噴霧，NH4OAc)m/z281(M+H+,base)；分析計(jì)算值 C14H20N2O2S:C,59.96；H,7.19；N,9.99.實(shí)測(cè)值C,59.71；H,7.32；N,10.02.
D．3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸。
用15分鐘，將12.0g(42.8mmol,1.0equiv)3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚的150mL二甲基亞砜(DMSO)的溶液滴加入室溫下的44.6g(398mmol,9.3equiv)叔丁醇鉀的200mL DMSO溶液中。在室溫下攪拌2J時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1.5L的0℃1N HCl中，攪拌5分鐘，之后用2×350mL乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液(小心-惡臭)合并，用2×250mL水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出棕黃色固體，將其用1L 1∶3乙醚/己烷研磨并干燥，給出7.08g(87％)的棕黃色粉末mp248-251·c；IR(KBr)3301,3300-2400,2973,2504,1702,1455,1401,1219cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,3H,J=7.6Hz),2.94(q,2H,J=7.6Hz),7.63(dd,1H,J=1.1,8.4Hz),7.81(d,1H,J=8.4 Hz),8.06(d,1H,J=1.1.Hz),12.95(brs,1H)；MS(Cl,NH3)m/z191(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C10H10N2O2:C,63.14；H,5.30；N,14.73.實(shí)測(cè)值C,62.66；H,5.42；N,14.80.
E．3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯。
將8.78g(45.8mmol,1.1equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽一次加入到室溫下的7.92g(41.6mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、16.9mL(416mmol,1.0equiv)甲醇和5.59g(45.8mmol,1.1equiv)二甲基氨基吡啶(DMAP)的250mL二氯甲烷溶液中。在室溫下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮到150mL，用500mL乙酸乙酯稀釋，用2×100mL 1N HCl、1×100mL水、1×100mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出7.8g棕色固體，將其在硅膠柱上純化(30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度液)，給出6.41g(75％)棕黃色固體mp107-108℃；IR(KBr)3100-2950,1723,1222cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl2)δ8.19(m,1H),7.7-7.8(m,2H),3.96(s,3H),3.05(q,2H,J=7.7Hz),1.43(t,3H,7.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z205(M+H+,堿)；分析計(jì)算值C11H12N2O2:C,64.70；H,5.92；N,13.72.實(shí)測(cè)值 C,64.88；H,6.01；N,13.96.
F．1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯。
將1.17g(29.4mmol,1.05equiv)氫化鈉(60％油分散液)一次加入到室溫下的5.7g(27.9mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的125mL無水DMF溶液中。20分鐘后，滴加3.89mL(36.6mmol,1.3equiv)環(huán)戊基溴，并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。之后將混合物倒入1L水中，并用3×450mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用3×400mL水、1×200mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出琥珀色油狀物，將其在硅膠柱上純化(10％乙酸乙酯/己烷，重力)，給出5.48g(72％)清澈油狀物1H NMR(300MHz,CDCl2)δ8.16(d,1H,J=1.0Hz),7.7(m,2H),5.00(五重峰，1H,J=7.5Hz),3.97(s,3H),3.01(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.39(t,3H,J=7.6Hz)；HRMS計(jì)算值 C14H20O2:272.1526.實(shí)測(cè)值272.15078.
G．(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇。
將7ml(7.0mmol,1.0equiv)氫化鋁鋰(1.0M的四氫呋喃(THF)溶液)加入到0℃下的1.02g(7.05mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的50mL無水THF溶液中。20分鐘后，小心添加1mL甲醇，之后將反應(yīng)混合物倒入500mL 5％硫酸中，并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用2×40mL水、1×40mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出1.58g清澈油狀物，將其在硅膠柱上純化，給出1.53g(89％)清澈油狀物IR(CHCl3)3606,3411,3009,2972,2875,1621,1490cm-1；1H NMR(300Mhz,CDCl2)δ7.65(d,1H,J=8.0Hz)7.42(s,1H),7.06(dd,1H,J=1.0,8.2Hz),4.92(五重峰，1H,J=7.7Hz),4.84(s,2H),2.98(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.7(m,3H),1.38(t,3H,J=7.6Hz)；MS(熱噴霧，NH4OAc)m/z245(M+H+.base)；HRMS計(jì)算值C15H20N2O+H:245.1654.實(shí)測(cè)值245.1675.
H．1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛。
將106mg(0.301mmol,0.05equiv)過釕(Ⅶ)酸四丙基銨加入到室溫下的1.47g(6.02mmol,1.0equiv)(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-甲醇、1.06g(9.03mmol,1.5equiv)N-甲基嗎啉N-氧化物和3.01g 4A分子篩的12mL無水二氯甲烷懸浮液中。20分鐘后，將反應(yīng)混合物濾過硅膠短柱(用二氯甲烷洗脫)。將含有產(chǎn)物的級(jí)份濃縮，并將殘留物在硅膠柱上色譜(15％乙酸乙酯/己烷，快速)，給出924mg(63％淡黃色固體mp41℃；IR(KBr)3053,2966,2872,2819,1695cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.93(d,1H,J-0.9Hz),7.77(d,1H,J=8.4Hz),7.60(dd,1H,J=1.2,8.4Hz),5.00(五重峰,1H,J=7.5Hz),3.01(q,2H,J-7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.7(m,2H),1.39(t,3H,J=7.5Hz)；Ms(Cl,NH2)m/z243(M+H+,堿)；分析計(jì)算值C15H14N2O:C,74.35；H,7.49；N,11.55.實(shí)測(cè)值C,74.17；H,7.58；N,11.79.
制備21-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛A．4-溴-2-硝基-1-丙基-苯。
將125g(628mmol,1.0equiv)1-溴-4-丙基-苯一次加入到10℃下的600mL濃硫酸和200mL水的溶液中。在劇烈機(jī)械攪拌下，用30分鐘，滴加室溫下的43.2mL(691mmol,1.1equiv)濃硝酸(67-71％,16M)的150mL濃硫酸和50mL水的混合物。讓冰浴升溫到室溫，并將反應(yīng)在室溫下攪拌68小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入4L用碎冰松散地填滿的燒杯中。攪拌1小時(shí)后，將混合物轉(zhuǎn)移到4L分離漏斗，并用4×800mL異丙醚萃取。將有機(jī)萃取液合并，用3×800mL水、1×500ml鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出150mL黃色液體，將其用硅膠色譜(2個(gè)柱，每柱3kg硅膠，2％乙酸乙酯/己烷)純化，給出63.9g(42％)黃色液體。所需的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)是二種區(qū)域異構(gòu)體中極性較低者，這二種區(qū)域異構(gòu)體是以1∶1比率形成的。bp108℃.2.0mm；IR(CHCl3)3031,2966,2935,2875,1531,1352cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H,J=2.1Hz),7.62(dd,1H,J=2.1,8.3Hz)7.23(d,1H,J=8.3Hz),2.81(m,2H),1.67(m,2H),0.98(t,3H,J=7.4Hz)；13C NMR(75.5MHz,CDCl3)δ3.94,23.74,34.43,119.6,127.4,133.3,135.7,136.4,149.8；GCMS(El)m/z245/243(M+.),147(堿)；HRMS計(jì)算值 C8H10NO2Br+H:243.9973.實(shí)測(cè)值243.9954.
B．5-溴-2-丙基-苯胺。
將121g(639mmol,3.0equiv)二氯化錫(無水)一次加入室溫下的51.9g(213mmol,1.0equiv)4-溴-2-硝基-1-丙基-苯的1200mL無水乙醇和12mL(6equiv)水的溶液中。室溫下24小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上除去大部分乙醇。將殘留物倒入4L燒杯中，燒杯裝有3/4的碎冰和水。在攪拌下分批添加150g氫氧化鈉片，直到PH=10，并且大多數(shù)氫氧化亞錫溶解。將混合物分成兩半，每一半用2×750mL乙酸乙酯萃取。將所用的四份乙酸乙酯萃取液合并，用1×500mL各一份氫氧化鈉、水和鹽水洗滌，之后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出黃色液體，將其在1.2kg硅膠柱上純化(1∶12乙酸乙酯/己烷)，給出41.83g(92％)淡黃色液體IR(CHCl3)3490,3404,3008,2962,2933,2873,1620,1491cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl2)δ6.8-6.9(m,3H),3.90(brs,2H),2.42(m,2H),1.62(m,2H),0.99(t,3H,J=7.3Hz)；GCMS(El)m/z215/213(M+.),186/184(堿)；分析計(jì)算值 C3H12NBr.C,50.49；H,5.65；N,6.54.實(shí)測(cè)值C,50.77；H,5.70；N,6.50.
C．6-溴-3-乙基-1H-吲唑。
將49.22g(230mmol,1.0equiv)5-溴-2-丙基-苯胺裝入3L燒瓶中并在冰浴中冷卻。添加0℃下的57.5mL(690mmol,3.0equiv)濃鹽酸的165mL水溶液，并將形成的所得固體物研磨，直到得到細(xì)的白色懸浮液。添加另外的100mL水，之后用10分鐘，滴加15.9g(230mmol,1.0equiv)亞硝酸鈉的75mL水溶液。除去冰浴，并讓反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應(yīng)混合物濾過預(yù)冷卻到0℃的燒結(jié)玻璃漏斗。將濾液在冰浴中冷卻，并在機(jī)械攪拌下，用10分鐘，滴加0℃下的32.8g(313mmol,1.36eqiuv)四氟硼酸銨的110mL水溶液/懸浮液。讓形成的粘稠狀白色懸浮液(四氟硼酸芳基重氮鹽)在0℃下攪拌1.5小時(shí)。之后將混合物過濾，并將固體用1×200mL 5％aq.NH4BF4(冷卻在0℃)、1×150mL甲醇(冷卻到0℃)、之后用1×200mL乙醚洗滌。在高真空室溫下干燥1小時(shí)，給出54.47g(76％)重氮鹽，為米白色固體。
將1500mL無乙醇氯仿裝入3頸燒瓶中，之后加入34.16g(348mmol,2.0equiv)乙酸鉀(粉化并干燥)和2.3g(8.7mmol,0.05equiv)18-冠-6。10分鐘后，將重氮鹽一次加入，并將反應(yīng)混合物在室溫氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)。之后將混合物過濾，將固體用氯仿洗滌2次，并將濾液濃縮，給出47g粗制的產(chǎn)物(棕色晶體)。硅膠色譜(1.2kg硅膠，乙酸乙酯/己烷梯度液15％、20％、40％)，給出21.6g(第二步驟收率為55％，總收率42％)的棕黃色晶體mp112-114℃；IR(KBr)3205,3008,2969,2925,1616,1340,1037cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)J9.86(brs,1H),7.61(d,1H,J=1.3Hz),7.57(d,1H,J=8.4Hz),7.24(dd,1H,J=1.5,8.6Hz),2.99(q,2H,J=7.6Hz),1.41(t,3H,J=7.6Hz)；MS(Cl,NH3)m/z227/225(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C9H9N2Br.C,48.02；H,4.03；N,12.45.實(shí)測(cè)值C,48.08；H,3.87；N,12.45.
D．6-溴-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑。
將2.46g(61.4mmol,1.05equiv)氫化鈉(60％油分散液)分成0.5g的多份加入到10℃下的13.17g(58.5mmol,1.0equiv)6-溴-3-乙基-1H-吲唑的500mL無水DMF溶液中。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，之后滴加8.8mL(81.9mmol,1.4equiv)環(huán)戊基溴的10mL無水DMF溶液。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入2L水中，并用2×1L乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用2×750mL水、1×500mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出20.7g粗制的產(chǎn)物，將其在硅膠柱上純化(1.1kg硅膠，3％乙酸乙酯/己烷)，給出10.6g(62％)琥珀色液體IR(CHCl3)2972,2875,1606,1501,1048cm-1；1H NMR(300mHz,CDCl3)δ7.56(d,1H,J=1.3Hz),7.52(d,1H,J=8.7Hz),7.17(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),4.83(五重峰，1H,J=7.6Hz),2.96(q,2H,J=7.6Hz),2.15(m,4H),2.0(m,2H),1.65(m,2H),1.36(t,3H,J=7.7Hz)；Ms(熱噴霧，NH4OAc)m/z295/293(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C14H17N2Br.C,57.35；H,5.84；N,9.55.實(shí)測(cè)值C,57.48；H,5.83；N,9.90.
E．1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-甲醛將11.6mL(28.4mmol,1.0equiv)正丁基鋰(2.45M己烷液)加入到-78℃下的8.32g(28.4mmol,1.0equiv)6-溴-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑的200mL無水THF溶液中。30分鐘后，在-78℃下，滴加8.8mL(114mmol,4.0equiv)無水DMF，并將反應(yīng)混合物在-78℃下再攪拌30分鐘。將混合物用1小時(shí)升溫至室溫，之后加入125ml 1N鹽酸。攪拌10分鐘后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)掉大多數(shù)THF。殘留物用500mL水稀釋，并用2×250mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用1×100mL水、1×100mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出黃色油狀物，將其在硅膠柱上純化(15％乙酸乙酯/己烷，重力)，給出4.70g(68％)黃色晶狀固體1H NMR(300MHz,CDCl3)，與制備1的標(biāo)題化合物的譜相同。
制備31-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸A．3-硝基-4-丙基-苯甲酸將9.44g(57.5mmol,1.0equiv)4-丙基苯甲酸部分溶解于50mL濃硫酸中，并在冰浴中冷卻。用1-2分鐘，滴加4.7mL(74.7mmol,1.3equiv)濃硝酸的mL濃硫酸中的溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1L裝有一半冰的燒杯中。在攪拌10分鐘后，濾出形成的白色固體，用1×H2O洗滌，并干燥，給出12.01g(100％)標(biāo)題化合物mp106-109℃；IR(KBr)3200-3400,2966,2875,2667,2554,1706,1618,1537,1299,921cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.4Hz),1.59(m,2H),2.82(m,2H),7.63(d,1H,J=8.0Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,8.0Hz),8.33(d,1H,J=1.7Hz)；13C NMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ14.2,23.7,34.2,125.4,130.5,132.9,133.6,141.4,149.5,165.9；分析計(jì)算值C10H11No4·1/4H2O:C,56.20；H,5,42；N,6.55.實(shí)測(cè)值C,56.12；H,5.31；N,6.81.
B．3-氨基-4-丙基苯甲酸將11.96g(57.2mm0l)3-硝基-4-丙基-苯甲酸和1.5g 10％Pd/C(50％水份)在250mL CH3OH中的混合物裝入Parr氫化裝置中，并在25psiH2氣氛室溫下震蕩。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濾過Celite_，并將濾液濃縮，并干燥，給出9.80g(96％)的淡黃色晶狀固體mp139.5-142.5℃；IR(KBr)3200-2400,3369,3298,2969,2874,2588,1690,1426,1260,916,864cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,2H),2.42(m,2H),5.08(brs,2H),6.96(d,1H,J=7.8Hz),7.05(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.20(d,1H,J=1.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z180M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C10H13NO2·1/3H2O:C,64.85；N,7.89；N,7.56.實(shí)測(cè)值C,64.69；H,7.49；N,7.86.
C．3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚。
將8.80g(49.1mmol,1.0equiv)3-氨基-4-丙基-苯甲酸和2.34g(22.1mmol,0.45equiv)碳酸鈉在55mL H2O中的混合物用熱槍溫和加熱，直到大多數(shù)溶解。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并滴加3.73g(54.0mmol,1.0equiv)亞硝酸鈉的27mL水溶液。15分鐘后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，并用10分鐘滴加到含有55g碎冰和10.6mL濃鹽酸的燒杯中。攪拌10分鐘后，將燒杯中的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，并用5分鐘，滴加到室溫下的5.31mL(47.1mmol,0.96equiv)叔丁硫醇的130mL乙醇溶液中。通過添加飽和碳酸鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)到4-5，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入200mL鹽水，并將混合物過濾。固體用1×H2O洗滌，干燥過夜，給出12.25g(89％)棕/鐵銹色粉末(小心-惡臭)mp102℃(dec)；IR(KBr)3200-2400,2962,2872,2550,1678,1484,1428,1298,1171cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,3H,J=7.3Hz),1.48(m,2H),1.55(s,9H),2.42(m,2H),7.29(d,1H,J=1.6Hz),7.50(d,1H,J=8.0Hz),7.86(dd,1H,J=1.7,7.9Hz),13.18(brs,1H)；MS(熱噴霧，NH4OAc)m/z281(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C14H20O2S:C,59.96；H,7.19；N,9.99.實(shí)測(cè)值C,59.71；H,7.32；N,10.02.
D．3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸將12.0g(42.8mmol,1.0equiv)3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚的150mL DMSO的溶液用15分鐘滴加入室溫下的44.6g(398mmol,9.3equiv)叔丁醇鉀的200mL DMSO溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1.5L的0℃1N HCl中，攪拌5分鐘，之后用2×350mL乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液(小心-惡臭)合并，用2×250mL水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾，將濾液濃縮，并干燥，給出棕黃色固體，它用1L1∶3乙醚/己烷研磨，并干燥，給出7.08g(87％)的棕黃色晶狀粉末mp248-251℃；IR(KBr)3301,3300-2400,2973,2504,1702,1455,1401,1219cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,3H,J=7.6Hz),2.94(q,2H,J=7.6Hz),7.63(dd,1H,J=1.1,8.4Hz),7.81(d,1H,J=8.4Hz),8.06(d,1H,J=1.1Hz),12.95(brs,1H)；MS(Cl,NH3)m/z191(M+H+,堿)；分析計(jì)算值C10H10N2O2:C,63.14；H,5.30；N,14.73.實(shí)測(cè)值C,62.66:H,5.42；N.14.80
E．3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯。
將8.78g(45.8mmol,1.1equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽一次加入到室溫下的7.92g(41.6mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、16.9mL(416mmol,1.0equiv)甲醇和5.59g(45.8mmol,1.1equiv)DMAP的250mL二氯甲烷溶液中。在室溫下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮到大約150mL，用500mL乙酸乙酯稀釋，用2×100mL 1N HCl、1×100mL水、1×100mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出7.8g棕色固體，將其在硅膠柱上純化(30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度液)，給出6.41g(75％)棕黃色固體mp107-108℃；IR(KBr)3100-2950,1723,1222cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(m,1H),7.7-7.8(m,2H),3.96(s,3H),3.05(q,2H,J=7.7Hz),1.43(t,3H,7.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z205(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C11H12N2O2:C,64.70；H,5.92；N,13.72.實(shí)測(cè)值C,64.88；H,6.01；N,13.96.
F．1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯將1.17g(29.4mmol,1.05equiv)氫化鈉(60％油分散液)一次加入到室溫下的5.7g(27.9mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的125mL無水DMF溶液中。20分鐘后，滴加3.89mL(36.6mmol,1.3equiv)環(huán)戊基溴，并讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。之后將混合物倒入1L水，并用3×400mL水、1×200mL鹽水萃取，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出琥珀色油狀物，將其在硅膠柱上純化(10％乙酸乙酯/己烷，重力)，給出5.48g(72％)清澈油狀物1H MR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H,J=1.0Hz),7.7(m,2H),5.00(五重峰，1H,J=7.5Hz),3.97(s,3H),3.01(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.39(t,3H,J=7.6Hz)；HRMS計(jì)算值 C16H20N2O2:272.1526.實(shí)測(cè)值272.15078.
G．1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸將5.24g(19.2mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯在120mL甲醇和60mL 1N NaOH中的混合物加熱回流。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮至75mL，用1N HCl酸化至pH=1，并用2×200mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用1×150mL水、1×150mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出4.79g(96％)白色固體。少量樣品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得分析數(shù)據(jù)mp157-159℃；IR(KBr)3100-2500,1683,1298cm-1；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.0(brs,1H),8.21(s,1H),7.79(d,1H,J=7.9Hz),7.62(sdd,1H,J=1.2,8.4Hz),5.18(五重峰，1H,J=7.5Hz),2.92(q,2H,J=7.6Hz),2.1(m,2H),2.0(m,2H),1.85(m,2H),1.6(m,2H),1.29(t,3H,J=7.6Hz)；MS(Cl,NH3)m/z259(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C15H18N2O2:C,69.74；H,7.02；N,10.85.實(shí)測(cè)值C,69.77；H,7.02；N,10.85.
實(shí)施例12-環(huán)戊基-2H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺和1-環(huán)戊基-2H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺1．A1H-吲唑-6-羧酸將一部分15.1g(100mmol,1.0equiv)3-氨基-4-甲基苯甲酸的150mL無水THF溶液滴加入-20℃下的18mL(146mmol,1.46equiv)醚合三氟化硼的450mL無乙醇氯仿溶液中。5分鐘后，滴加14mL(106mmol,1.06equiv)90％亞硝酸叔丁基酯，并在0℃下將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。分批加入49g(500mmol,5.0equiv)乙酸鉀，接著一次加入2.65g(10mmol,0.1equiv)18-冠-6。讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。加入500mL 3∶7丙酮/乙酸乙酯和150mL 1NHCl，并將混合物攪拌2小時(shí)。加入150mL鹽水，并將混合物過濾。將濾液轉(zhuǎn)移到分離漏斗中，將不同的層分離，并將水層用2×100mL 3∶7丙酮/乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾并將濾液濃縮，給出固體，向其中加入250mL乙酸。將懸浮液在蒸汽浴上加熱，直到大多數(shù)溶解，之后從蒸汽浴中移出，并緩慢將300mL HCl醚液(通過將HCl(g)通入350mL在冰浴中冷卻的乙醚中10分鐘而制備)加入仍就是熱的乙酸溶液中。加入250mL乙醚，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾并干燥，給出金棕色粉末。將粉末懸浮于500mL 3∶7丙酮/乙酸乙酯中，并加入100mL鹽水，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將不同的層分離，并將水層用1×100mL乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾，將濾液濃縮并高真空室溫下干燥18小時(shí)，給出7.81g(48％)棕色粉末。mp＞275℃；MS(Cl,NH3)m/z180(M+18+,堿)。
1．B1H-吲唑-6-羧酸甲酯將7.59g(46.8mmol,1.0equiv)1H-吲唑-6-羧酸在500mL甲醇和1mL濃硫酸中的混合物加熱回流8小時(shí)，之后在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物濃縮到大約200mL，用1L乙酸乙酯稀釋，并用1×250mL飽和碳酸氫鈉水溶液、1×250mL水、1×250mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。含水洗滌物用兩份乙酸乙酯萃取，以回收另外的產(chǎn)物。合并有機(jī)層，濃縮，并干燥，給出6.75g(82％)黃橙褐色固體1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.8(brs,1H),8.28(dd,1H,J=0.9,1.9Hz),8.15(d,1H,J=1.0Hz),7.8(m,2H),3.97(s,3H)；MS(Cl,NH3)m/z177(M+H+,堿).
1C．1-環(huán)戊基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和2-環(huán)戊基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯將1.60g(39.9mmol,1.05equiv)氫化鈉(60％油分散液)一次加入到室溫下的6.70g(38.0mmol,1.0equiv)1H-吲唑-6-羧酸甲酯的150mL無水DMF溶液中。30分鐘后，滴加4.5mL(41.8mmol,1.1equiv)環(huán)戊基溴，并將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1.2升乙酸乙酯稀釋，用3×350mL水、1×250mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出12g琥珀色油狀物，將其在700g硅膠柱上純化(20％乙酸乙酯/己烷，快速)，給出4.26g 1-環(huán)戊基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(收率46％，極性更小的異構(gòu)體)和3.66g 2-環(huán)戊基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(收率39％，極性更大的異構(gòu)體)。兩種化合物均是橙色油狀物1H-吲唑區(qū)域異構(gòu)體數(shù)據(jù)IR(CHCl3)2996,2955,2874,1717,1249cm-1；C14H16N2O2的HRMS計(jì)算值244.1213；實(shí)測(cè)值244.1209；2H-吲唑區(qū)域異構(gòu)體數(shù)據(jù)IR(CHCl3)2972,2955,2876,1714,1242cm-1；C14H16N2O2的HMRS計(jì)算值244.1213；實(shí)測(cè)值244.1220。
1．D1-環(huán)戊基-1H-吲唑-6-羧酸將3.93g(16.1mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯、100mL甲醇和50mL 1N氫氧化鈉的混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去大多數(shù)甲醇。殘留物用325mL水稀釋，并用2N HCl酸化至pH=1.攪拌5分鐘后，過濾混合物，并將固體用2×H2O洗滌，并干燥過夜，給出3.42g(92％)黃色粉末mp172-175℃；分析計(jì)算值 C13H14N2O2:C,67.79；H,6.13；N,12.16.實(shí)測(cè)值C,67.62；H,5.82；N,12.19.
1E．2-環(huán)戊基-2H-吲唑-6-羧酸此化合物根據(jù)實(shí)施例1.D的方法制備，用3.28g(13.4mmol)2-環(huán)戊基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯，100mL甲醇和40mL1N氫氧化鈉為起始原料，給出2.71g(88％)淡黃色粉末mp190-193℃；分析計(jì)算值 C13H14N2O2:C,67.79；H,6.13；N,12.16.實(shí)測(cè)值C,67.40；H,6.04:N,12.38.
1F.1-環(huán)戊基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺將495mg(2.15mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-1H-吲唑-6-羧酸、204μl(2.79mmol,1.3equiv)亞硫酰氯和10μl DMF在10mL無水甲苯中的懸浮液加熱回流3小時(shí)，之后冷卻至室溫，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。在另一燒瓶中，將333mg(2.04mmol,0.95equiv)3,5-二氯-4-氨基吡啶的10mL無水THF溶液滴加到0℃下的198mg(4.95mmol,2.3equiv)氫化鈉(60％油分散液)的10mL無水THF懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，之后再冷卻至0℃。滴加酰基氯(如上制備)的10mL無水THF溶液，并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中滴加4.5mL 1N鹽酸，然而將其用200mL二氯甲烷稀釋，用1×30mL各一份水、10％碳酸鈉水溶液、水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在硅膠柱上純化(2％甲醇/二氯甲烷，快速)，給出0.76g(94％)產(chǎn)物，為黃色非晶形泡沫1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,2H),8.19(d,1H,J=0.9Hz),8.09(d,1H,J=0.7Hz),7.93(brs,1H),7.84(dd,1H,J=0.7,8.4Hz),7.63(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),5.08(五重峰，1H),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.75(m,2H)；MS(Cl,NH3)m/z375(M+H+，堿)；分析計(jì)算值 C18H16N4OCl2:C,57.62；H,4.30；N,14.93；實(shí)測(cè)值C,57.68；H,4.55；N,14.55.
1．G.2-環(huán)戊基-2H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例1.F的方法制備，使用424mg 2-環(huán)戊基-2H-吲唑-6-羧酸為起始原料，給出406mg(59％)白色非晶形泡沫1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,2H),8,36(d,1H,J=1.4H2),8.06(d,1H,J=0.7Hz),7.84(brs,1H),7.78(dd,1H,J=0.7,8.6Hz),7.64(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),5.00(五重峰，1H),2.35(m,2H),2.25(m,2H),2.0(m,2H), 1.8(m,2H)；MS(Cl,NH3)m/z 375(M+H+，堿)；分析計(jì)算值 C18H16N4OCl2:C,57.62；H,4.30；N,14.93.實(shí)測(cè)值C,57.39；H,4.59；N,14.56.實(shí)施例23-硝基-4-丙基-苯甲酸將9.44g(57.5mmol,1.0equiv)4-丙基苯甲酸部分溶解于50mL濃硫酸中，并在冰浴中冷卻。用1-2分鐘滴加4.7mL(74.7mmol,1.3equiv)濃硝酸的10mL濃硫酸溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1L裝有一半冰的燒杯中。在攪拌10分鐘后，將形成的白色固體濾出，用1×H2O洗滌，并干燥，給出12.01g(100％)標(biāo)題化合物mp106-109℃:IR(KBr)3200-3400,2966,2875,2667,2554,1706,1618,1537,1299,921cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.4Hz),1.59(m,2H),2.82(m,2H),7.63(d,1H,J=8.0Hz),8.12(dd,1H,J-1.7,8.0Hz),8.33(d,1H,J=1.7Hz)；13C NMR(75.5MHz,DMSO-D6)δ14.2.23.7,34.2,125.4,130.5,132.9,133.6,141.4,149.5,165.9；分析計(jì)算值C10H11NO4.1/4H2O:C,56.20；H,5.42；N,6.55.實(shí)測(cè)值C,56.12；H,5.31；N,6.81.
實(shí)施例33-氨基-4-丙基-苯甲酸將11.96g(57.2mmol)3-硝基-4-丙基-苯甲酸和1.5g 10％Pd/C(50％水份(water wet))在250mL CH3OH中的混合物裝入Parr氫化裝置中，并在25psi H2氣氛室溫下震蕩。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濾過Celite_，并將濾液濃縮，并干燥，給出9.80g(96％)的淡黃色晶狀固體mp139.5-142.5℃；IR(KBr)3200-2400,3369,3298,2969,2874,25588,1690,1426,1260,916,864cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,2H),2.42(m,2H),5.08(brs,2H),6.96(d,1H,J=7.8Hz),7.05(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.20(d,1H,J=1.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z180(M+H+,堿)；分析計(jì)算值C10H13NO2·1/3H2O:C,64.85；N,7.89；N,7.56.實(shí)測(cè)值C,64.69；H,7.49；N,7.86.
實(shí)施例43-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚將8.80g(49.1mmol,1.0equiv)3-氨基-4-丙基-苯甲酸和2.34g(22.1mmol,0.45equiv)碳酸鈉在55mL水中的混合物用加熱槍溫和加熱，直到大多數(shù)溶解。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并滴加3.73g(54.0mmol,1.0equiv)亞硝酸鈉的27mL水溶液。15分鐘后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，并用10分鐘加入到含有55g碎冰和10.6mL濃鹽酸的燒杯中。攪拌10分鐘后，將燒杯中的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，并用5分鐘加入到室溫下的5.31mL(47.1mmol,0.96equiv)叔丁硫醇的130mL乙醇溶液中。通過加入飽和碳酸鈉水溶液，將pH調(diào)節(jié)至4-5，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入200mL鹽水，并將混合物過濾。將固體用1×H2O洗滌，干燥過夜，給出12.25g(89％)棕/鐵銹色粉末(小心-惡臭)mp102℃(dec)；IR(KBr)3200-2400,2962,2872,2550,1678,1484,1428,1298,1171cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d8)δ0.84(t,3H,J=7.3 Hz),1.48(m,2H),1.55(s,9H),2.42(m,2H),7.29(d,1 H,J=1.6Hz),7.50(d,1H,J=8.0Hz),7.86(dd,1H,J=1.7,7.9Hz),13.18(brs,1H)；MS(熱噴霧，NH4OAc)m/z281(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C14H20N2O2S:C,59.96；H,7.19；N,9.99.實(shí)測(cè)值C,59.71；H,7.32；N,10.02.
實(shí)施例53-乙基-1H-吲唑-6-羧酸用15分鐘,將12.0g(42.8mmol,1.0equiv)3-羧基-6-丙基-苯重氮叔丁基硫醚的150mL DMSO溶液滴加到室溫下的44.6g(398mmol,9.3equiv)叔丁醇鉀的200mL DMSO溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1.5L 0℃的1N鹽酸中，攪拌5分鐘，之后用2×350mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液(小心-惡臭)，用2×250mL水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出棕黃色固體，將其用1L的1∶3乙醚/己烷研磨，并干燥，給出7.08g(87％)棕黃色晶狀粉末mp248-251℃；IR(KBr)3301,3300-2400,2973,2504,1702,1455,1401,1219cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,3H,J=7.6Hz),2.94(q,2H),J=7.6Hz),7.63(dd,1H,J=1.1,8.4Hz),7.81(d,1H,J=8.4Hz),8.06(d,1H,J=1.1Hz),12.95(brs,1H)；MS(Cl,NH3)m/z191(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C10H10N2O2:C,63.14；H,5.30；N,14.73.實(shí)測(cè)值C,62.66；H,5.42；N,14.80.
實(shí)施例63-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯將8.78g(45.8mmol,1.1equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽一次加入到室溫下的7.92g(41.6mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、16.9mL(416mmol,10equiv)甲醇和5.59g(45.8mmol,1.1equiv)DMAP的250mL二氯甲烷溶液中。在室溫下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮至大約150mL，用500mL乙酸乙酯稀釋，用2×100mL1N鹽酸、1×100mL水、1×100mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出7.8g棕色固體，將其在硅膠柱上純化(30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度液)，給出6.41g(75％)棕黃色固體mp107-108℃；IR(KBr)3100-2950,1723,1222cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(m,1H,7.7-7.8(m,2H),3.96(s,3H),3.05(q,2H,J=7.7Hz),1.43(t,3H,7.7Hz)；MS(Cl,NH3)m/z205(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C11H12N2O2:C,64.70；H,5.92；N,13.72.實(shí)測(cè)值C,64.88；H,6.01；N,13.96.
實(shí)施例71-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯將1.17g(29.4mmol,1.05equiv)氫化鈉(60％油分散液)一次加入到室溫下的5.7g(27.9mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的125mL無水DMF溶液中。20分鐘后，滴加3.89mL(36.6mmol,1.3equiv)環(huán)戊基溴，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。之后將混合物倒入1L水中，并用3×450mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用3×400mL水、1×200mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出琥珀色油狀物，將其在硅膠柱上純化(10％乙酸乙酯/己烷，重力)，給出5.48g(72％)清澈油狀物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H,J=1.0Hz),7.7(m,2H),5.00 (五重峰，1H,J=7.5Hz),3.97(s,3H),3.01(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.39(t,3H,J=7.6Hz)；HRMS計(jì)算值 C16H20N2O2:272.1526.實(shí)測(cè)值272.15078.
實(shí)施例81-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸將5.24g(19.2mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯在120mL甲醇和60mL 1N NaOH中的混合物加熱回流。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮至75mL，用1N HCl酸化至pH=1，并用2×200mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用1×150mL水、1×150mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出4.79g(96％)白色固體。少量樣品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，獲得分析數(shù)據(jù)mp157-159℃；IR(KBr)3100-2500,1683,1298cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.0(brs,1H,8.21(s,1H),7.79(d,1H,J=7.9Hz),7.62(sdd,1H,J=1.2,8.4Hz),5.18(五重峰，1H,J=7.5Hz),2.92(q,2H,J=7.6Hz),2.1(m,2H),2.0(m,2H), 1.85(m,2H),1.6(m,2H),1.29(t,3H,J=7.6Hz)；MS(Cl,NH3)m/z259(M+H+,堿)；分析計(jì)算值 C15H18N2O2:C,69.74；H,7.02；N,10.85.實(shí)測(cè)值C,69.77；H.7.02；N,10.85.
實(shí)施例91-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)酰胺9．A1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸將7.73mL(18.9mmol,1.0equiv)正丁基鋰(2.45M己烷液)滴加到-78℃下的5.55g(18.9mmol,1.0equiv)6-溴-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑的100mL無水THF溶液中。30分鐘后，將二氧化碳(g)通入反應(yīng)混合物中15分鐘。將反應(yīng)混合物用幾小時(shí)升溫到室溫，之后倒入600mL水中，酸化至pH=1，并用2×250mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用1×150mL水、1×100mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出4.90g(100％)的灰白色晶體mp153-155℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)譜與實(shí)施例12的產(chǎn)物的譜相同。
9．B1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯將791μl(10.8mmol,1.4equiv)亞硫酰氯加入到室溫下的2.00g(7.74mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和100μl DMF的100mL無水甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，之后冷卻至室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，并高真空室溫下干燥，給出2.16g(100％)棕色晶體mp46-48℃；MS(Cl,NH3)m/z279(M+H+,37Cl),277(M+H+,35Cl).
9．C1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氨-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例1.F的方法制備，使用1.08g(3.87mmol)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯作為起始原料，給出1.327g(85％)淡黃色晶狀固體mp174-176℃；MS(Cl,NH3)m/z405(M+H+,37Cl),403(M+H+,35Cl)；分析計(jì)算值 C20H20N4OCl2:C,59.56；H,5.00；N,13.89.實(shí)測(cè)值C,60.23；H,5.42；N,14.09.
實(shí)施例101-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(4,6-二氯-嘧啶-5-基)酰胺將50μl(0.680mmol,1.3equiv)亞硫酰氯加入到室溫下的135mg(0.523mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和10μl DMF的5mL無水甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，之后冷卻到室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，并在高真空室溫下干燥幾小時(shí)。將21mg(0.523mmol,1.0equiv)氫化鈉(60％油分散液)加入到含有室溫下的86mg(0.523mmol,1.0equiv)5-氨基-4,6-二氯-嘧啶的5mL無水DMF溶液的另一燒瓶中。10分鐘后，加入?；?如上所制備)的5mL無水DMF溶液中，并將此混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。之后將反應(yīng)混合物加熱到70℃1.5小時(shí)，冷卻至室溫，用75mL乙酸乙酯稀釋，用2×15mL水、1×16mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。粗制的產(chǎn)物在硅膠柱上純化(20％乙酸乙酯/己烷)，給出31mg(15％)白色晶狀固體mp171-172℃；分析計(jì)算值 C19H18N5OOCl2:C,56.44；H,4.74；N,17.32.實(shí)測(cè)值C,56.38；H,4.76；N,17.33.
實(shí)施例111-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸苯酰胺將46μl(0.629mmol,1.3equiv)亞硫酰氯加入到室溫下的125mg(0.484mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和5μl DMF的5mL無水甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，之后冷卻到室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，并在高真空室溫下干燥幾小時(shí)。將粗制的?；热芙庥?mL二氯甲烷中，并加入到室溫下的49μl(0.532mmol,1.1equiv)苯胺和67μl(0.484mmol,1.0equiv)三乙胺的5mL二氯甲烷溶液中。在室溫下18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用75mL乙酸乙酯稀釋，用1×15mL各一份1N鹽酸、水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，濃縮濾液并干燥，給出180mg琥珀色油狀物，將其在硅膠柱上純化，給出160mg灰白色固體。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，給出130mg(81％)的白色晶狀固體mp146-147℃；分析計(jì)算值 C21H23N3O:C,75.65；H,6.95；N,12.60.實(shí)測(cè)值C,75.65；H,7.02；N,12.55.
實(shí)施例124-[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯此化合物根據(jù)實(shí)施例11的方法制備，使用300mg(1.16mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和193mg(1.28mmol,1.1equiv)4-氨基-苯甲酸甲酯作為起始原料，給出415mg(91％)白色晶體mp129-132℃；分析計(jì)算值 C23H25N3O3:C,70.56；H,6.44；N,10.73.實(shí)測(cè)值C,70.36；H,6.43；N,10.61.
實(shí)施例131-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3-氯-苯基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例11的方法制備，使用150mg(0.581mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和68μl(0.639mmol,1.1equiv)3-氯-苯胺作為起始原料，給出211mg(99％)清澈油狀物HRMS計(jì)算值 C21H22N3OCl+H:368.1532.實(shí)測(cè)值368.1567.
實(shí)施例141-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺將87mg(0.708mmol,1.0equiv)DMAP加入到室溫下的196mg(0.708mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯、99μl(0.708mmol,1.0equiv)三乙胺和80μl(0.708mmol,1.0equiv)間茴香胺的5mL二氯甲烷溶液中。48小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用75mL乙酸乙酯稀釋，用2×15mL 1N鹽酸、1×15mL水、1×15mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾，濃縮濾液并干燥，給出0.27g琥珀色固體，將其通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/己烷10％,20％梯度液)，給出118mg清澈油狀物。用石油醚結(jié)晶，給出75mg(29％)白色粉末mp91-93℃；分析計(jì)算值 C22H25N3O2:C,72.71；H,6.95；N,11.56.實(shí)測(cè)值C,72.35；H,7.15；N,11.47.
實(shí)施例15
1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸吡啶-4-基酰胺將46μl(0.629mmol,1.3equiv)亞硫酰氯加入到室溫下的125mg(0.484mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和5μl DMF的5mL無水甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，之后冷卻到室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，并在高真空室溫下干燥幾小時(shí)。將粗制的?；热芙庥?mL無水吡啶中，加入50mg(0.532mmol,1.1equiv)4-氨基吡啶，并將混合物加熱到40℃1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并讓其靜置過夜。加入10ml水，并將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干。殘留物用50mL水和25mL二氯甲烷溶解，并將不同的層分離。水層用1×25mL二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，用1×10mL各一份水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，濃縮濾液并干燥，給出133mg白色泡沫，將其在硅膠柱上純化(25％甲醇/二氯甲烷)，給出122mg白色針狀物。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，給出101mg(62％)的有白色光澤的片mp144-146℃；分析計(jì)算值C20H22N4O:C,71.83；H,6.63；N,16.75.實(shí)測(cè)值C,72.00；H,7.03；N,16.16.
實(shí)施例161-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸吡啶-3-基酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用58mg(0.210mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和22mg(0.231mmol,1.1equiv)3-氨基吡啶作為起始原料，給出24mg(34％)白色晶體mp133-135℃；HRMS計(jì)算值 C20H22N4O+H:335.1872.實(shí)測(cè)值335.1900.
實(shí)施例171-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸吡啶-2-基酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用49mg(0.177mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和18mg(0.195mmol,1.1equiv)2-氨基吡啶作為起始原料，給出17mg(34％)黃色非晶形泡沫HRMS計(jì)算值 C20H22N4O+H:335.1872.實(shí)測(cè)值335.1874.
實(shí)施例181-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用51mg(0.184mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和20μl(0.193mmol,1.05equiv)4-(氨基甲基)吡啶作為起始原料，給出13mg(20％)白色晶體mp147-149℃；HRMS計(jì)算值 C21H24N4O+H:349.2028.實(shí)測(cè)值349.2031.
實(shí)施例191-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用78mg(0.282mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和36μl(0.295mmol,1.05equiv)4-(2-氨基乙基)吡啶作為起始原料，給出35mg(35％)白色晶體mp123-126℃；分析計(jì)算值 C22H26N4O·1/4H2O:C,72.01；H,7.28；N,15.27.實(shí)測(cè)值C,71.77；H,7.45；N,15.23.
實(shí)施例201-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸喹啉-5-基酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例15的方法制備，使用91mg(0.329mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-碳酰氯和52mg(0.362mmol,1.1equiv)5-氨基-喹啉作為起始原料，給出38mg(30％)淡黃色粉末mp176-178℃；分析計(jì)算值 C24H24N4O:C,74.96；H,6.29；N,14.57.實(shí)測(cè)值C,74.33；H,6.53；N,14.31.
實(shí)施例211-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2.6-二氯-苯基)-酰胺將1.1mL(15.1mmol,1.3equiv)亞硫酰氯加入到室溫下的3.00g(11.6mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和150μl DMF的60mL無水甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，之后冷卻到室溫，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，并在高真空室溫下干燥，給出3.40g黃棕色晶體。加入1.88g(11.6mmol,1.0equiv)2,6-二氯苯胺，并將混合物在200℃油浴中在氮?dú)夥障录訜帷?5分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加275mL乙酸乙酯和50mL飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物攪拌10分鐘。將不同的層分離，有機(jī)層用1×20mL飽和碳酸氫鈉、1×20mL水、1×20mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，濃縮濾液并干燥，給出棕色固體，將其用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，給出3.78g(81％)的棕黃色晶狀固體mp177-179℃；分析計(jì)算值 C21H21N3OCl2:C,62.69；H,5.26；N,10.45.實(shí)測(cè)值C,62.67；H,5.20；N,10.43.
實(shí)施例224-[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基1-苯甲酸將380mg(0.971mmol,1.0equiv)4-[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯、4mL 1N氫氧化鈉和20mL甲醇的混合物加熱回流40分鐘。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，殘留物用150mL水稀釋，酸化至pH=1，并用2×50mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用1×25mL各一份水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，濃縮濾液并高真空室溫干燥，給出298mg(81％)白色晶狀固體mp249-251℃；分析計(jì)算值 C22H23N3O3:C,70.00；H,6.14；N,11.13.實(shí)測(cè)值C,69.66；H,6.13；N,11.08實(shí)施例231-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(4-芐氧基氨基甲?；交?-酰胺將140mg(0.728mmol,1.1eqiuv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽一次加入到室溫下的250mg(0.662mmol,1.0equiv)4-[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-苯甲酸、106mg(0.662mmol,1.0equiv)O-芐基羥胺鹽酸鹽、101mg(0.662mmol,1.0equiv)1-羥基苯并三唑水合物和194μl(1.39mmol,2.1eqiuv)三乙胺的25mL二氯甲烷溶液中。在18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用150mL乙酸乙酯稀釋，用1×25mL各一份1N鹽酸、水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。將粗制的產(chǎn)物在硅膠柱上純化(2％甲醇/二氯甲烷，快速)，給出212mg(66％)白色晶狀固體mp194-198℃；分析計(jì)算值 C26H30N4O3:C,72.17；H,7.10；N,11.61.實(shí)測(cè)值C,71.62；H,6.47；N,11.85
實(shí)施例241-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(4-羥基氨基甲?；交?-酰胺將187mg(0.387mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(4-芐氧基氨基甲?；交?-酰胺和200mg 10％Pd/C在10mL乙酸乙酯和10mL甲醇中的混合物裝入Parr_氫化裝置中，并在30psi H2氣氛室溫下震蕩1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濾過Celite_，并將濾液濃縮，并干燥，給出棕黃色固體。將其在硅膠柱上純化(甲醇/二氯甲烷梯度液4％、10％、20％，快速)，給出74mg(49％)的棕黃色固體mp175℃(dec)；HRMS計(jì)算值 C22H24N4O3+H:393.1928.實(shí)測(cè)值393.1949實(shí)施例2525．A1-環(huán)丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用750mg(3.67mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和0.38mL(4.04mmol,1.1equiv)環(huán)丁基溴作為起始原料，給出307mg(32％)清澈油狀物HRMS計(jì)算值 C15H18N2O2+H:259.1447.實(shí)測(cè)值259.14550.
25．B3-乙基-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用750mg(3.67mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和0.38mL(4.04mmol,1.1equiv)2-溴丙烷作為起始原料，給出359mg(40％)清澈油狀物HRMS計(jì)算值 C14H18N2O2+H:247.1448.實(shí)測(cè)值247.14530.
25．C1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用750mg(3.67mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和0.39mL(4.04mmol,1.1equiv)環(huán)丙基甲基溴作為起始原料，給出338mg(36％)清澈油狀物HRMS計(jì)算值 C15H18N2O2+H:259.1447.實(shí)測(cè)值259.1435.
25．D1-環(huán)己-2-烯基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用750mg(3.67mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和0.46mL(4.04mmol,1.1equiv)3-溴環(huán)己烯作為起始原料，給出467mg(45％)清澈油狀物HRMS計(jì)算值 C17H20N2O2:284.1525.實(shí)測(cè)值284.1512.
25．E3-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸甲酯此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用137mg(0.671mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和273mg(0.872mmol,1.3equiv)6-(4-苯基-丁氧基)-己基溴作為起始原料，給出163mg(56％)黃色油狀物HRMS計(jì)算值 C27H36N2O3+H:437.2804.實(shí)測(cè)值437.2833.
實(shí)施例2626．A1-環(huán)丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用225mg(0.906mmol,1.0equiv)1-環(huán)丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯作為起始原料，給出168mg(76％)灰白色晶狀固體mp148-150℃；HRMS計(jì)算值 C14H16N2O2+H:245.1290.實(shí)測(cè)值245.1302.
26．B3-乙基-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用300mg(1.22mmol,1.0equiv)3-乙基-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯作為起始原料，給出260mg(92％)淡黃色晶狀固體mp160-163℃；分析計(jì)算值 C13H15N2O2:C,67.21；H,6.94；N,12.05.實(shí)測(cè)值C,67.07；H,7.04；N,12.16.
26．C1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根據(jù)制備3的方法制備,使用294mg(1.14mmol,1.0equiv)1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯作為起始原料，給出261mg(94％)淡黃色晶狀固體mp126-130℃；分析計(jì)算值C14H15N2O2:C,68.83；H,6.60；N,11.46.實(shí)測(cè)值C,68.39；H,6.67；N,11.41.
26．D3-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用147mg(0.337mmol,1.0equiv)3-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸甲酯作為起始原料，給出137mg(96％)淡黃色油狀物HRMS計(jì)算值 C26H34N2O3+H:423.2648.實(shí)測(cè)值423.26795.
實(shí)施例2727．A1-環(huán)己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯將417mg(1.47mmol,1.0equiv)1-環(huán)己-2-烯基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯和50mg 10％Pd/C,50％水份在20mL乙酸乙酯中的混合物裝入Parr_氫化裝置中，并在45psi H2下震蕩45分鐘。將反應(yīng)混合物濾過Celite_，并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，并高真空室溫干燥，給出399mg(95％)清澈油狀物HRMS計(jì)算值 C17H22N2O2+H:287.1759.實(shí)測(cè)值287.1783.
27．B1-環(huán)己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根據(jù)制備3的方法制備，用366mg(1.28mmol,1.0equiv)1-環(huán)己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯為起始原料，給出325mg(93％)淡黃色固體mp196-197℃；HRMS計(jì)算值 C15H20N2O2+H:273.1603.實(shí)測(cè)值273.1596.
實(shí)施例2828．A3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯將0.245mL(2.24mmol,2.0equiv)1-溴-4-氟苯加入到室溫下的0.23g(1.12mmol,1.0equiv)3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯、0.23g(1.67mmol,1.5equiv)碳酸鉀和大約100mg(0.348mmol,0.3equiv)Cu2Br2的6mL N-甲基吡咯烷酮懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱到175℃28小時(shí)，之后冷卻至室溫，倒入100mL水中，并用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用2×50mL水、1×50mL鹽水洗滌。洗滌水液再用1×75mL乙酸乙酯萃取。之后合并所有的乙酸乙酯萃取液，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出0.6g棕色油狀物，將其在硅膠柱上純化(10％乙酸乙酯/己烷)，給出96mg(29％)白色晶狀固體mp72-74℃；MS(Cl,NH3)m/z299(M+H+,堿).
28．B3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸此化合物根據(jù)制備3的方法制備，用96mg(0.322mmol,1.0equiv)3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯為起始原料，給出84mg(92％)白色固體mp204-205℃；HRMS計(jì)算值 C18H13N2O2F+H:285.1040.實(shí)測(cè)值285.10257.
實(shí)施例291-環(huán)丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例10的方法制備，使用144mg(0.589mmol,1.0equiv)1-環(huán)丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸作為起始原料，給出44mg(18％)灰白色晶狀固體mp166-168℃；HRMS計(jì)算值 C19H18N4OCl2+H:389.0936.
實(shí)施例303-乙基-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例10的方法制備，使用232mg(1.00mmol,1.0equiv)3-乙基-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸作為起始原料，給出73mg(20％)灰白色晶狀固體mp145-148℃；HRMS計(jì)算值 C18H18N4OCl2+H:377.0936.實(shí)測(cè)值377.0938.
實(shí)施例311-環(huán)丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例10的方法制備，使用224mg(0.917mmol,1.0equiv)1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸作為起始原料，給出51mg(14％)灰白色晶狀固體mp148-150℃；HRMS計(jì)算值C19H18N4OCl2+H:389.0936.實(shí)測(cè)值389.091.
實(shí)施例321-環(huán)己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例10的方法制備，使用300mg(1.10mmol,1.0equiv)1-環(huán)己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸作為起始原料，給出83mg(18％)灰白色晶狀固體mp124-127℃；MS(Cl,NH3)m/z421(M+H+,37Cl+37Cl),419(M+H+,35Cl+37Cl，堿),417(M+H+,35Cl+35Cl).
實(shí)施例333-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例1的方法制備，使用127mg(0.301mmol,1.0equiv)3-乙基-1-[6-(4-苯基-丁氧基)-己基]-1H-吲唑-6-羧酸作為起始原料，給出119mg(70％)的清澈油狀物，將其用乙醚/己烷結(jié)晶，給出72mg(42％)白色晶體mp76-79℃；HRMS計(jì)算值 C31H36N4O2Cl2+H:567.2294.實(shí)測(cè)值567.2288實(shí)施例343-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸(3.5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例10的方法制備，使用80mg(0.281mmol,1.0equiv)3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸作為起始原料，給出22mg(18％)白色晶狀固體mp197-199℃；HRMS計(jì)算值C21H15N4OCL2F+H:429.0688.實(shí)測(cè)值429.0704.
實(shí)施例35[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯將134mg(0.697mmol,1.0equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽一次加入到室溫下的180mg(0.697mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、87.5mg(0.697mmol,1.0equiv)甘氨酸甲酯鹽酸鹽、107mg(0.697mmol,1.0equiv)1-羥基苯并三唑水合物和194μl(1.39mmol,2.0equiv)三乙胺的5mL二氯甲烷溶液中。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用150mL乙酸乙酯稀釋，用1×25mL各一份1N鹽酸、水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。粗制的產(chǎn)物在硅膠柱上純化(40％乙酸乙酯/己烷，快速)，給出187mg(66％)白色蠟樣固體mp89-93℃；分析計(jì)算值C18H23N3O3；C,65.63；H,7.04；N,12.76.實(shí)測(cè)值C,65.74；H,7.02；N,12.74.
實(shí)施例36[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸此化合物根據(jù)制備3的方法制備，使用170mg(0.516mmol,1.0equiv)[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯作為起始原料，給出155mg(95％)白色晶體mp182-184℃；分析計(jì)算值 C17H21N3O3:C,64.73；H,6.71；N,13.32.實(shí)測(cè)值C,64.73；H,6.80；N,12.81.
實(shí)施例371-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(芐氧基氨基甲酰基甲基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例23的方法制備，便用144mg(0.457mmol,1.0equiv)[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸作為起始原料，給出125mg(65％)白色非晶形固體1HNMR(300MHz,CDCl3,部分)δ493(s,2H),3.00(q,2H,J=7.6Hz),2.2(m,4H),2.0(m,2H),1.7(m,2H),1.39(t,3H,J=7.6Hz)；MS(Cl,NH3)m/z421(M+H+,堿).
實(shí)施例381-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羥基氨基甲?；柞０穼?20mg(0.285mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(芐氧基氨基甲?；?甲基)-酰胺和0.08g 10％Pd/C(50％水份)在10mL甲醇和10mL乙酸乙酯中的混合物裝入Parr_氫化裝置中，并在30psi H2氣氛室溫下震蕩40分鐘。將反應(yīng)混合物濾過Celite_，并將濾液濃縮并干燥，給出104mg棕黃色固體。將其用己烷研磨，給出69mg(73％)棕黃色晶狀粉末mp105℃(dec)；HRMS計(jì)算值 C17H22N4O3+H:331.1772.實(shí)測(cè)值331.1769.
實(shí)施例391-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例35的方法制備，使用57mg(0.221mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和20mg(0.221mmol,1.0equiv)2-(甲硫基)乙胺作為起始原料。硅膠色譜(30％乙酸乙酯/己烷)給出53mg(73％)白色晶體mp81-83℃；分析計(jì)算值C18H25N3O3:C,65.21；H,7.60；N,12.68.實(shí)測(cè)值C,65.26；H,7.49；N,12.81.
實(shí)施例401-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(甲氧基氨基甲?；谆?-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例37的方法制備，使用222mg(0.704mmol,1.0equiv)[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸和59mg(0.704mmol,1.0equiv)甲氧基胺鹽酸鹽作為起始原料，給出39mg清澈油狀物，將其用乙醚/己烷結(jié)晶，給出34mg(14％)白色晶體mp135-136℃；分析計(jì)算值 C18H24N4O3:C,62.77；H,7.02；N,16.27.實(shí)測(cè)值C,62.64；H,6.87；N,16.47.
實(shí)施例413-[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-丙酸乙酯此化合物根據(jù)實(shí)施例35的方法制備，使用297mg(1.15mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和177mg(1.15mmol,1.0equiv)β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽作為起始原料，給出372mg(90％)白色晶體mp74-76℃；分析計(jì)算值C20H27N3O3:C,67.21；H,7.61；N,11.76.實(shí)測(cè)值C,67.40；H,7.56；N,11.99.
實(shí)施例423-[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-丙酸將330mg(0.923mmol,1.0equiv)3-[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-丙酸乙酯在10mL甲醇和4mL 1N NaOH中的混合物加熱回流1小時(shí)。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮，用75mL水稀釋，酸化至pH1，并用3×35mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用1×25mL水、1×25mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并高真空室溫下干燥，給出297mg(98％)白色固體mp151-153℃；分析計(jì)算值 C18H23N3O3:C,65.63；H,7.04；N,12.76.實(shí)測(cè)值C,65.75；H,7.12；N,12.91.
實(shí)施例431-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-芐氧基氨基甲?；一?-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例37的方法制備，使用250mg(0.759mmol,1.0equiv)3-[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-丙酸和121mg(0.759mmol,1.0equiv)O-芐基羥胺鹽酸鹽作為起始原料，給出237mg(72％)白色固體mp134-136℃；分析計(jì)算值 C25H30N4O3:C,69.10；H,6.96；N,12.89.實(shí)測(cè)值C,69.36；H,6.75；N,12.85.
實(shí)施例441-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-羥基氨基甲?；一?-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例38的方法制備，使用203mg(0.467mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-芐氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺作為起始原料和50mg Pd(OH)2/C(Pearman’s催化劑)作催化劑，給出147mg(91％)白色粉末mp166-169℃；分析計(jì)算值 C18H24N4O3:C,62.77；H,7.02:N,16.27.實(shí)測(cè)值C,62.58；H,7.12；N,16.27.
實(shí)施例45[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯此化合物根據(jù)實(shí)施例35的方法制備，使用284mg(1.10mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和169mg(1.10mmol,1.0equiv)肌氨酸乙酯鹽酸鹽作為起始原料，給出220mg(56％)清澈油狀物分析計(jì)算值 C20H27N3O3:C,67.21；H,7.61；N,11.76.實(shí)測(cè)值C,66.93；H,7.73；N,11.77.
實(shí)施例46[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-甲基-氨基]-乙酸此化合物根據(jù)實(shí)施例42的方法制備，使用201mg(0.562mmol,1.0equiv)[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯作為起始原料，給出185mg(100％)白色非晶形固體分析計(jì)算值C18H23N3O3·1/4H2O:C,64.74；H,7.09；N,12.58.實(shí)測(cè)值C,64.73；H,7.55；N,12.47.
實(shí)施例471-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(芐氧基氨基甲酰基甲基)-甲酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例37的方法制備，使用160mg(0.486mmol,1.0equiv)[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-甲基-氨基]-乙酸作為起始原料，給出134mg(64％)清澈油狀物HRMS計(jì)算值C25H30N4O3+H:435.2398.實(shí)測(cè)值435.2376.
實(shí)施例481-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羥基氨基甲酰基甲基甲酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例38的方法制備，使用126mg(0.290mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(芐氧基氨基甲?；?甲基)-甲酰胺作為起始原料和40mg Pd(OH)2/C(Pearlman’s催化劑)作為催化劑，給出78mg(78％)淡棕色粉末mp63℃(dec)；HRMS計(jì)算值 C18H24N4O3+H:345.19285.實(shí)測(cè)值345.1912.
實(shí)施例491-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸[(羥基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-酰胺用30分鐘將390mg(16.9mmol,20equiv)鈉(3-8mm球)分幾次加入到10mL甲醇中。滴加707mg(8.47mmol,10equiv)N-甲基羥胺鹽酸鹽的10mL甲醇溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。滴加279mg(0.847mmol,1.0equiv)[(1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-氨基]-乙酸甲酯的10mL甲醇溶液，并將反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)。之后將混合物濃縮至其最初體積的1/2，用150mL水稀釋，酸化成pH=2，并用2×50mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，用2×20mL水、1×20mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出0.33g清澈油狀物，將其在硅膠柱上純化(10％甲醇/二氯甲烷，快速)，給出236mg白色泡沫。用戊烷研磨，產(chǎn)生150mg(51％)白色非晶形固體mp60℃(dec)；分析計(jì)算值 C18H24N4O3·H2O:C,59.65；H,7.23；N,15.46.實(shí)測(cè)值C,62.04；H,7.39:N,15.86.
實(shí)施例5050．AS-(1-芐氧基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯此化合物根據(jù)實(shí)施例44的方法制備，使用500mg(2.64mmol,1.0equiv)N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸和422mg(2.64mmol,1.0equiv)O-芐基羥胺鹽酸鹽，給出583mg(75％)白色油性固體1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(brs,1H),7.37(m,5H),4.95(m,1H),4.90(s,2H),4.03(m,1H),1.41(s,9H),1.33(d,3H,J=7.0Hz)；MS(Cl,NH3)m/z295(M+H+,堿).
50．BS-2-氨基-N-芐氧基-丙酰胺鹽酸鹽用1-2分鐘將HCl(g)通入0℃下的561mg(1.91mmol,1.0equiv)S-(1-芐氧基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的10mL無水1,4-二噁烷溶液中。讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，之后將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，在高真空室溫下干燥，給出492mg(＞100％)白色吸濕性非晶形固體1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.8(s,1H),8.38(brs,3H),7.38(m,5H),4.82(m,2H),3.68(m,1H),1.29(d,3H,J=6.9Hz).
實(shí)施例51S-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-芐氧基氨基甲酰基乙基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例37的方法制備，使用200mg(0.774mmol,1.0equiv) 1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和180mg(0.774mmol,1.0equiv)S-2-氨基-N-芐氧基-丙酰胺鹽酸鹽作為起始原料，給出322mg(96％)的清澈油狀物HRMS計(jì)算值C25H30N4O3+H:435.2396.實(shí)測(cè)值435:2424.
實(shí)施例52S-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羥基氨基甲酰基乙基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例38的方法制備，使用288mg(0.633mmol,1.0equiv)S-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-芐氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺作為起始原料和90mg Pd(OH)2/C作為催化劑，給出170mg(75％)的褐色粉末mp106℃(dec)；HRMS計(jì)算值C18H24N4O3+H:345.1927.實(shí)測(cè)值345.1923.
實(shí)施例53R-(1-芐氧基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯此化合物根據(jù)實(shí)施例37的方法制備，使用500mg(2.64mmol,1.0equiv)N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸和422mg(2.64mmol,1.0equiv)O-芐基羥胺鹽酸鹽，給出592mg(76％)白色油性固體1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(brs,1H),7.37(m,5H),4.95(m,1H),4.90(s,2H),4.03(m,1H),1.41(s,9H),1.33(d,3H,J=7.0Hz)；MS(Cl,NH3)m/z295(M+H+,堿).
實(shí)施例54R-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羥基氨基甲?；?乙基)-酰胺54．AR-2-氨基-N-芐氧基-丙酰胺鹽酸鹽用1-2分鐘將HCl(g)通入0℃下的570mg(1.94mmol,1.0equiv)R-(1-芐氧基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的10mL無水1,4-二噁烷溶液中。讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，之后將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，在高真空室溫下干燥，給出512mg(＞100％)白色吸濕性非晶形固體1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.8(s,1H),8.38(brs,3H),7.38(m,5H),4.82(m,2H),3.68(m,1H),1.29(d,3H,J=6.9Hz).
54．BR-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-芐氧基氨基甲酰基-乙基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例37的方法制備，使用200mg(0.774mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸和180mg(0.774mmol,1.0equiv)R-2-氨基-N-芐氧基-丙酰胺鹽酸鹽作為起始原料，給出330mg(98％)的清澈油狀物HRMS計(jì)算值C25H30N4O3+H:435.2396.實(shí)測(cè)值435.2414.
54．CR-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羥基氨基甲?；?乙基)-酰胺此化合物根據(jù)實(shí)施例30的方法制備，使用295mg(0.679mmol,1.0equiv)R-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-芐氧基氨基甲?；?乙基)-酰胺作為起始原料和90mg Pd(OH)2/C作為催化劑，給出201mg(86％)的棕黃色粉末mp102℃(dec)；HRMS計(jì)算值C18H24N4O3+H:345.1927.實(shí)測(cè)值345.1927.
實(shí)施例551-環(huán)戊基-3-乙基-6-噻吩-2-基-1H-吲唑?qū)?6mg(0.598mmol,1.2equiv)噻吩-2-硼酸的0.5mL甲醇溶液加入到室溫下的146mg(0.498mmol,1.0equiv)6-溴-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑和17mg(0.0149mmol,0.03equiv)Pd(PPh3)4在2mL甲苯和0.5mL2M碳酸鈉水溶液中的懸浮液中。將混合物加熱回流4小時(shí)，之后冷卻到室溫。反應(yīng)混合物用50mL乙酸乙酯稀釋，用1×10mL各一份水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。粗制的產(chǎn)物在硅膠柱上純化(3％乙酸乙酯/己烷，快速)，給出81mg(55％)清澈油狀物，將其靜置結(jié)晶mp60-64℃；HRMS計(jì)算值 C18H20N2S+H:297.1427.實(shí)測(cè)值297.1484.
實(shí)施例561-環(huán)戊基-3-乙基-6-苯基-1H-吲唑此化合物根據(jù)實(shí)施例55的方法制備，使用128mg(0.437mmol,1.0equiv)6-溴-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑和75mg(0.612mmol,1.4equiv)苯基硼酸作為起始原料，給出98mg(77％)白色晶體mp72-74℃；分析計(jì)算值 C20H22N2:C,82.77；H,7.64；N,9.65.實(shí)測(cè)值C,81.95；H,7.82；N,9.75.
實(shí)施例571-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)甲基-酰胺將5.2mg(0.130mmol,1.05equiv)氫化鈉(60％油分散液)加入到室溫下的50mg(0.124mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺的3mL無水DMF溶液中。30分鐘后，滴加7.7μL(0.124mmol,1.0equiv)碘甲烷，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物用50mL水稀釋，并用2×20mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用2×5mL水、)×5mL鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，將濾液濃縮并干燥，給出黃色油狀物，將其在硅膠柱上純化(25％乙酸乙酯/己烷，快速)，給出27mg(52％)白色晶狀固體mp118-119℃；HRMS計(jì)算值 C21H22N4OCl3+H:417.12519.實(shí)測(cè)值417.12270.
實(shí)施例581-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲哚-羧酸二甲基酰胺將47mg(0.246mmol,1.1equiv)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽一次加入到室溫下的57.8mg(0.224mmol,1.0equiv)1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸、18mg(0.224mmol,1.0equiv)二甲胺鹽酸鹽、34mg(0.224mmol,1.0equiv)羥基苯并三唑水合物和66μl(0.470mmol,2.1equiv)三乙胺的5.0mL無水二氯甲烷溶液中。在將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用40mL乙酸乙酯稀釋，用10mL 1N鹽酸、水、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。粗制的產(chǎn)物在硅膠柱上純化(50％乙酸乙酯/50％二氯甲烷)，給出55mg(86％)清澈油狀物HRMS計(jì)算值C17H23N3O+H:285.1843.實(shí)測(cè)值285.1841.
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
或其可藥用的鹽，其中R是H,C1-C9烷基，-(CH2)m(5-10元雜環(huán)基)其中m是0至2,(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或-(Z1)b(Z2)c(C6-C10芳基)其中b和c獨(dú)立地是0或1,Z1是C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，而Z2是O、S、SO2或NR12，且其中所述的R基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、-CO2R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13和-SO2NR12R13；R1是H、C1-C9烷基、C2-C3鏈烯基或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基和苯基R1基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基和鹵素；R2是R19、-C(O)NR12(CHR12)mC(O)NR12O(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(=NR32)NH(CH2)p(C6-C10芳基)、-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12、-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)、-C(=NOC(O)R25)R26、-CR17R18CHR28NR9SO2(CH2)pA、-CR17R18CHR28NR9P(O)(OR12)C(O)(C1-C4烷基)、-CR17R18CHR28NR9P(O)(C1-C4烷氧基)2、-Z3-R7或-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中p是0至2，m是1至6，且q是1或2；或R2是
其中在所述的式(Ⅰa)-(Ⅰi)中，式(Ⅰf)和(Ⅰg)的結(jié)構(gòu)在所述的式(Ⅰf)和(Ⅰg)的碳5、6或7處連接到式Ⅰ上，式(Ⅰc)和(Ⅰd)的虛線是指單鍵或雙鍵，只是在所述虛線指雙鍵的情況下式(Ⅰc)和(Ⅰd)中的R6不存在，n是0至2,p是0至6，且m是0或1；R3是-C(O)N(CH3)(OCH3)或-(CH2)nOH，其中n是0至4；R4和R5獨(dú)立地選自H、乙基、-CO2H和-C(O)NHOH；R6是H、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)或-OC(O)(C6-C10芳基)；R7是C6-C10芳基或5至10元雜環(huán)基，其中，所述的R7基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-CO2R12、C1-C4烷氧基、-OC(O)(C1-C4烷基)、-NR12C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)O(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、其中n是0至2的-S(O)nR12、苯甲?；?NR12R13、-OR12、C1-C6鏈烷酰基、-Y1-(C6-C10芳基)、-C(O)O(C6-C10芳基)、-NH(C6-C10芳基)、-C(O)NH(C6-C10芳基)、其中n是1至3的-C(O)NR12O(CH2)n(C6-C10芳基)、和-SO2NH(C6-C10芳基)；R8是H、C1-C6烷基，或其中n是0至4的-(CH2)n(C6-C10芳基)；R9是H、-OR12、-(CH2)mA或-CH2O(CH2)mA，其中m是0至2；R10是C1-C4烷基、-OR12、-CR12R13OR12、-CR12R13NR12R13、-CR12(OR13)CR12R13OR12、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基、-NR12C(O)NR12R13、其中n是0至5的-S(CR12R13)nCH3、其中q是0或1的-NR12(CH2)q(吡啶基)、-P(O)(C1-C4烷氧基)2、-NR12R13、-NR12OR13、-NR12NR13R11、-NR12CH2R14、-OCH2NR12C(O)R14、-OCH2C(O)NR15R16、-OCHR12OC(O)(C1-C4烷基)、-OCHR12C(O)(C1-C3烷氧基)、-O(CH2)mR11、或-NR12(CH2)mR11，其中m是0至2；R11是H或A；每一個(gè)R12和R13獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；R14是甲基或苯基；R15是H、甲基、乙基或-CH2CH2OH；R16是H、甲基、乙基、-CH2C(O)NH2或-CH2CH2OH；每一個(gè)R17獨(dú)立地是H、羥基、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)R12、-CH=CR12R13、-C≡CR12、-CH2NR12R13、-CH2OR12、-C(O)NR12R13、-C(Y5)H或-CH2NR12C(O)C(O)NR12R13，其前提是，當(dāng)R17是羥基時(shí)，則R18是H或C1-C4烷基；每一個(gè)R18獨(dú)立地是H、氟、氰基或C1-C4烷基，其中所述的甲基任選由1至3個(gè)氟取代基取代；或R17和R18在一起形成氧代(=O)部分；R19是苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基或5,6,7,8-四氫異喹啉基，其中所述的R19基團(tuán)，除了所述的苯基外，任選由1至3個(gè)R23取代基取代，且其中所述的苯基R19基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自R23和R24的取代基取代；R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21、-C(O)C(Y2)C(O)R21或
R21是H、-OR22、-NHR22、-NHOH、-NHNH2、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；R22是H、C1-C8烷基、-(CH2)nY3(苯基)或-(CH2)nY3(吡啶基)，其中n是0至4；每一個(gè)R23獨(dú)立地是鹵素、C1-C6烷基、C1-C7烷氧基、C2-C6亞烷基二氧基、三氟甲基、-NR12R13、硝基、-C(NR12)NR12R13、-C(O)NR12R13C(O)R12、-C(NOR12)R13、-C(NCN)NR12R13、-C(NCN)SR12、其中m是0至3的-(CH2)m(CN)、羥基、-C(O)R12、-C(O)NR12OR13、-C(O)NR12NR12R13、-OC(O)NR12R13、-NR12C(O)R12、-C(O)C(O)NR12R13、-CO2R12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-C(O)NR12R13、-NR12SO2R13或-NR12C(O)NR12R13；每一個(gè)R24獨(dú)立地是咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑烷基、噻唑烷基或咪唑烷基，其中每一前述的R24取代基任選由1至3個(gè)R23取代基取代；R25是-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；R26是H、C1-C6烷基或其中m是0至4的-(CH2)mY4(苯基)，其中所述-(CH2)mY4(苯基)R26基團(tuán)的苯基部分任選由鹵素、-OR12、C1-C6鏈烷酰氧基、C6-C10芳氧基、-NR12R13、-NH(C6-C10芳基)或-NHC(O)(C1-C4烷基)取代；每一個(gè)R27獨(dú)立地是鹵素、其中p是1至5的-(CH2)pNR12C(O)CH3、硝基、氰基、-NR12R13、-CO2R12、-OR12、-C(Y1)NR12R13、-NR12C(NCN)S(C1-C3烷基)、-NR12C(NCN)NR12R13、-NR12C(O)NR12R13、-NR12C(O)C(O)NR12R13、-C(=NR12)NR12R13、其中m是0至2的-S(O)mCH3、-C(=NR12)S(C1-C3烷基)、-NR12SO2(C1-C3烷基)、-OC(O)R12、-OC(O)NR12R13、-NR12SO2CF3、-NR12C(O)C(O)OR12、-NR12C(O)R12、-NR12C(O)OR12、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；R28是H、氟、氰基或C1-C2烷基，其中所述的烷基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、-C(O)NR12R13和-C(O)OR12的取代基取代；R29是苯基，任選由1或2個(gè)獨(dú)立地選自-NR12R13、硝基、鹵素、-OR12、-NHR30、-NR30R31和-C(O)OR12的取代基取代；每一個(gè)R30和R31獨(dú)立地是C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基；R32是吡啶-4-基，任選由1或2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和C1-C4烷基的取代基取代；每一個(gè)A獨(dú)立地是C1-C6烷基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、喹啉基、苯基或萘基，其中前述的A基團(tuán)任選由1至3個(gè)R27取代基取代，或A是-(CH2)qS(C1-C4烷基)，其中q是1或2；W是O、NOH、NNH2、NOC(O)CH3或NNHC(O)CH3；Y1是O或S；Y2是O、NOH或H2；Y3是一個(gè)鍵或-CH=CH-；Y4是一個(gè)鍵、O、S或-NH-；Y5是O、NR12、NOR12、NCN、C(CN)2、CR12NO2、CR12C(O)OR12、CR12C(O)NR12R13、C(CN)NO2、C(CN)C(O)OR12或C(CN)C(O)NR12R13；和Z3是-NR12-、-(CH2)m-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(Y1)CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH(Y1H)-、-C(Y1)-、-CH2C(Y1)-、-C(Y1)CH2-、-C(Y1)C(Y1)-、-CH2NR12-、-CH2-Y1-、-C(Y1)NR8(CHR12)n-、-NR8C(Y1)(CHR12)n-、-NHCH2-、-Y1-CH2-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-OC(Y1)-、-N=N-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(Y1)C(Y1)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-或-NHC(O)NH-，其中在所述的Z3部分中，n是0至4且m是1至3。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(Y1)NH-、-C(O)CH2-、-NHC(Y1)-、-Y1-CH2-、-OC(O)-、-CH=CH-或-C(Y1)C(Y1)-，且R7是選自下列的任選取代的芳基或雜芳基苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、嘧啶基、2,4-二氧代嘧啶-5-基、異噁唑基、異噻唑基、噠嗪基和1,2,4-三嗪基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中，R7是取代的苯基、2,6-二鹵代苯基或3,5-二鹵代-吡啶-4-基。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(O)NH(CH2)n-或-NHC(O)(CH2)n-，其中n是0或1，且R7是任選由1到3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基鹵素、硝基、三氟甲基、-CO2CH3、甲基、甲氧基和-C(O)NH2。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(O)NH-且R7是任選由1到3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、羧基和-OC(O)(C1-C4烷基)。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是R19，其中R19是任選取代的嘧啶基或任選取代的噠嗪基。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是式(Ⅰh)的取代基，式(Ⅰh)中，R20是-C(O)R21、-C(O)C(O)R21，或
其中R21是-OR22、-NHR22、或-NHOH，且R22是H、C1-C3烷基、芐基或吡啶基甲基。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是由R24取代的苯基，其中所述的R24是噁二唑基、噻二唑基或四唑基，而其中所述的R24基團(tuán)任選由C1-C2烷基取代，或者其中R2是由氰基甲基、羥基或甲?；〈谋交?。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-Z3-R7，其中Z3是-C(Y1)NH-，且R7是苯基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基或吡啶基，其中每一所述的R7基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、甲氧基羰基、三氟甲基、苯甲?；?、乙酰基、二甲基氨基、羥基、硝基、甲基、氰基、甲基磺?；图琢蚧?。
10．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-C(=NOC(O)R25)R26，其中R25是氨基且R26是H、C1-C3烷基或-(CH2)m(苯基)，其中m是1至4，且所述的苯基部分任選由鹵素、羥基、乙酰氧基、氨基或乙酰氨基取代。
11．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中m是2,q是2，每一R17獨(dú)立地是H、氰基或甲基，每一R18獨(dú)立地是H或甲基，R9是H或甲基，且R10是氨基、羥基、甲氧基或羥基氨基。
12．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-(CR17R18)mNR9(C(O))qR10，其中m是2,q是1，每一R17獨(dú)立地是H、-C(O)NH2、-C≡CH、氰基、甲酰基、羥基甲基或三氟甲基，每一R18獨(dú)立地是H或氰基，且R10是C1-C4烷基。
13．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是式(Ⅰc)、(Ⅰd)或(Ⅰe)的取代基，其中在式(Ⅰc)和(Ⅰd)中，R6是H、羥基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
14．權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-C(O)NR8(CHR12)mC(O)NR12(CH2)pOR12或-C(O)NR12(CHR12)mS(C1-C4烷基)，其中R8、R12、m和p如權(quán)利要求1中所定義。
15．權(quán)利要求1的化合物，選自下列1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2,6-二氯-苯基)-酰胺；1-環(huán)丁基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；3-乙基-1-異丙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-環(huán)丙基甲基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-環(huán)己基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；3-乙基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-6-羧酸(3,5-二氯-吡啶-4-基)-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羥基氨基甲酰基甲基-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(2-甲硫基-乙基)-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸羥基氨基甲酰基甲基-甲基酰胺；S-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-芐氧基氨基甲?；?乙基)-酰胺；R-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(1-羥基氨基甲?；?乙基)-酰胺；1-環(huán)戊基-3-乙基-6-噻吩-2-基-1H-吲唑；1-環(huán)戊基-3-乙基-6-苯基-1H-吲唑；和前述化合物的可藥用的鹽。
16．下式的化合物
或其可藥用鹽，其中R是H,C1-C9烷基，其中m是0至2的-(CH2)m(5-10元雜環(huán)基)，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，或-(Z1)b(Z2)c(C6-C10芳基)，其中b和c獨(dú)立地是0或1,Z1是C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基，而Z2是O、S、SO2或NR12，且其中所述的R基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基、-CO2R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13和-SO2NR12R13；R1是H、C1-C9烷基、C2-C3鏈烯基或苯基，其中所述的烷基、鏈烯基和苯基R1基任選由1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基和鹵素；每一R12和R13獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；和X是-C(O)Cl。
17．一種用于在哺乳動(dòng)物中抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型或腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和一種可藥用載體。
18．一種用于哺乳動(dòng)物的抑制磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型或腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法，它包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19．一種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物下列疾病的藥物組合物哮喘、關(guān)節(jié)炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、和其它關(guān)節(jié)炎性病癥；膿毒癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺炎癥性病、硅肺、肺結(jié)節(jié)病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、同種移植排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛、繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)、繼發(fā)于人獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)的惡病質(zhì)、艾滋病、HIV、ARC(艾滋病相關(guān)復(fù)征)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、自身免疫糖尿病、尿崩癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、支氣管炎、慢性阻塞性氣道病、牛皮癬、Bechet氏病、類過敏性紫癜性腎炎、慢性腎小球性腎炎、炎癥性腸病、白血病、過敏性鼻炎、抑郁、多梗死性癡呆或皮炎，所述的藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和一種可藥用載體。
2O．一種治療哺乳動(dòng)物下列疾病的方法哮喘、關(guān)節(jié)炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、和其它關(guān)節(jié)炎性病癥；膿毒癥、敗血癥性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺炎癥性病、硅肺、肺結(jié)節(jié)病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、同種移植排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛如流感、繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)、繼發(fā)于人獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)的惡病質(zhì)、艾滋病、HIV、ARC(艾滋病相關(guān)復(fù)征)、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、尿崩癥、自身免疫糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、支氣管炎、慢性阻塞性氣道病、牛皮癬、Bechet氏病、類過敏性紫癜性腎炎、慢性腎小球性腎炎、炎癥性腸病、白血病、過敏性鼻炎、抑郁、多梗死性癡呆或皮炎，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽,其中,R、R
文檔編號(hào)A61P27/16GK1234031SQ97199022
公開日1999年11月3日 申請(qǐng)日期1997年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月4日
發(fā)明者A·馬法特 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠