專利名稱：：苯并(F)異吲哚-2-基苯基乙酸衍生物作為EP₄受體激動劑的制作方法苯并(F)異吲哚-2-基苯基乙酸衍生物作為EP4受體激動劑本發(fā)明涉及萘的衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們在藥物中的用途。本發(fā)明的化合物是EP4受體激動劑。許多綜述描述了前列腺素類受體的特征和治療相關(guān)性以及最通常使用的選擇性i;敫動劑和拮^:劑類花生酸；FromBiotechnologytoTherapeuticApplications,Folco,Samuelsson,Maclouf和Veloeds,PlenumPress,紐約，1996，第14章，137-154和JournalofLipidMediatorsandCellSignalling,1996,14,83-87和7Vo加wo/t/iece/toM,》w"wre，/Vo/eWesFw"Wow，SNammiya等，PhysiologicalReviews1999,79(4)，1193-126。EP4受體是一種七次跨膜受體，并且它的天然配體是前列腺素PGE2。PGE2還對其它EP受體(類型EP"EP2和EP^具有親和力。前列腺素類EP4受體屬于一組受體，該組受體通常與胞內(nèi)環(huán)腺香酸(cAMP)水平的上升有關(guān)。EP4受體與平滑肌弛緩、目艮內(nèi)壓、疼痛(特別是炎性、神經(jīng)性和內(nèi)臟疼痛)、炎癥、神經(jīng)保護、淋巴細(xì)胞分化、骨代謝過程、變應(yīng)性活性、睡眠促進、腎調(diào)節(jié)、胃或腸粘液分泌和十二指腸碳酸氫鹽分泌有關(guān)。所述的EP4受體在動脈導(dǎo)管閉合、血管減壓、炎癥和骨再建中起重要作用，如Narumiya在P簡tog/awfecfeCW2er丄z—MWotora2002,68-69557-73中評述。若干出版物已經(jīng)表明，PGE2通過EP4受體亞型起作用，以及在炎性刺激后，EP4激動劑單獨可以調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子。Takayama等在J0^77a/o/所o/og/ca/C/zem^o;2002,277(46)，44147-54中表明，在炎性疾病期間，通過EP4受體抑制巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子生成，PGE2調(diào)節(jié)炎癥。在歷oorgam'c&MW/c/"a/C7ze脂:^72002，10(7),2103-2110中，Maruyama等表明，選擇性EP4受體激動劑(ONO-AEl-437)在人全血中抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-a并同時提高IL-10的水平。來自Anesthesiology,2002,97,170-176中的一篇文章表明，在急性和慢性單關(guān)節(jié)炎中，選擇性EP4受體激動劑(ONO-AEl-329)有效地抑制機械性和熱痛覺過敏以及炎性反應(yīng)。來自Sakuma等在《/owr""/o/M/wera/i^earc/z2000,15(2),218-227中和Miyaura等在Jow謂/o/B油g/ca/C/z謹(jǐn)',2000，275(26)，19819-23中的兩篇獨立文章報道，在由敲除EP4受體的小鼠培養(yǎng)的細(xì)胞中，石皮骨纟田月包開j成受阻。Yoshida等在尸race^^"gso/AeiVario"a/爿ca(ie附y(tǒng)o/5We"ceso/V/zet/"/tet/Stofeso/^men'ca2002，99(7),4580-4585中，通過使用缺乏每一PGE2受體EP亞型的小鼠，證明了EP4為響應(yīng)PGE2給予而調(diào)節(jié)骨形成的受體。他們還表明，在野生型小鼠中，選擇性EP4受體激動劑(ONO-4819)始終如一地誘導(dǎo)骨形成。此夕卜,Terai等在Bone2005，37(4),555-562中表明，選擇性EP4受體激動劑(ONO-4819)的存在提高了rhBMP-2的骨誘導(dǎo)能力，rhBMP-2是一種可以誘導(dǎo)骨形成的治療性細(xì)胞因子。Larsen等進一步研究表明，PGE2對人十二指腸第二部分的分泌通過EP4受體調(diào)節(jié)(jcto.尸/z;^'o/.Sc朋d2005,185，133-140)。此外，已經(jīng)表明，在大鼠中，選擇性EP4受體激動劑(ONO-AE1-329)可以預(yù)防結(jié)腸炎(Nitta等在iSca"(i/wa"w'awo/oMma;/。/7w附wwo/ogy2002,56(1),66-75中)。Dore等在Jbwma/o/A^w簡"'ewce2005，22(9),2199-206中表明，通過作用于EP2和EP4受體，PGE2可以保護神經(jīng)元抗淀粉樣p肽毒性。此外，Dor6已在Sra/"i^塞/z2005，1066(1-2)，71-77中表明，EP4受體激動劑(ONO-AEl-329)在腦興奮性中毒的急性模型中預(yù)防神經(jīng)中毒。Woodward等在JournalofLipidMediators1993,6(1-3),545-53中發(fā)現(xiàn)，使用選擇性前列腺素激動劑可以降低眼內(nèi)壓。在InvestigativeOphthalmology&VisualScience中的兩篇論文表明，前列腺素類EP4受體在人晶狀體上皮細(xì)胞中表達(Mukhopadhyay等1999,40(1),105-12)，并且表明，在眼的小梁骨架的流動調(diào)節(jié)中，對前列腺素類EP4受體的生理學(xué)作用(Hoyng等1999，40(11),2622-6)。表現(xiàn)出EP4受體結(jié)合活性的化合物和它們的用途例如已經(jīng)描述在W098/55468,WO00/18744,WO00/03980,WOOO/15608,WO00/16760,WO00/21532,WO01010426,EP0855389,EP0985663,WO02/047669,WO02/50031,WO02/50032,WO02/50033,WO02/064564,WO03/103604，WO03/077910,WO03/086371,WO04/037813,WO04/067524,WO04/085430,US04/142969,WO05/021508,WO05/105733,WO05/105732,WO05/080367,WO05/037812,WO05/116010和WO06/122403中。吲哚洛芬的衍生物例如[4-(l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)苯基]-2-丙酸，鈉鹽由Rufer等人描述在￡w/C/ze附.-C7z/m/ca772era戸一1978,13，193中。當(dāng)在本文所述的生物學(xué)測定中進行測試時，本發(fā)明的化合物已經(jīng)表現(xiàn)出有利的體內(nèi)和體外活性。在大鼠中，本發(fā)明的某些化合物也表現(xiàn)出有利的藥物代謝動力學(xué)曲線。本發(fā)明提供式(I)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的衍生物，R1和W獨立地代表d—4烷基；R3、R4、W和W獨立地代表H或F,條件是W和R"中的至少一個代表H,rS和I^中的至少一個代表H，以及R3、R4、115和116中的至少一個代表F;和X和Y獨立地代表CH2或C=0,條件是X和Y中的至少一個代表C=0。在本發(fā)明的一種實施方案中，W和R"是相同的并且代表cm烷基。在本發(fā)明的另一種實施方案中，Ri和I^獨立地選自乙基、正丙基和異丙基。在本發(fā)明的一種實施方案中，W代表H以及W代表F。在本發(fā)明的另一種實施方案中，W代表F以及R"代表H。在本發(fā)明的一種實施方案中，W代表H以及R"代表F。在本發(fā)明的另一種實施方案中，W代表F以及W代表H。在本發(fā)明的一種實施方案中，rs代表f以及r4、rS和I^代表H。在本發(fā)明的另一種實施方案中，W代表F以及R3、rs和I^代表H。在本發(fā)明的另一種實施方案中，RS代表F以及R3、W和P^代表H。在本發(fā)明的另一種實施方案中，P^代表F以及r3、P^和rS代表H。在本發(fā)明的一種實施方案中，R3和R5代表F以及R4和R6代表H。在本發(fā)明的一種實施方案中，X代表ch2以及Y代表CK)。在本發(fā)明的另一種實施方案中，X代表C二O以及Y代表ch2。在本發(fā)明的另一種實其中,施方案中，X和Y都代表CK)。在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供式(i)、式(ia)化合物的亞組(subset)和/或其藥學(xué)上可接受的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，r1和W獨立地代表C,4烷基；rS和W獨立地代表H或F，條件是它們不是相同的；和X和Y獨立地代表CH2或C=0，條件是X和Y中的至少一個代表C=0。在本發(fā)明的另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(i)的化合物，其選自(4-[4,9-雙(乙氧基)-l,3-二氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；(4-[l，3-二氧代-4,9-雙(丙氧基)-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；(4-{4,9-雙(1-曱基乙氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氫-211-苯并[!]異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4畫[4，9-雙(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基)乙酸；(4陽[4，9-雙(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸；{2-氟-4-[1-氧代-4，9-雙(丙氧基)-1,3-二氫-211-苯并[￡]異吲哚-2-基]苯基}乙酸；(4-{4，9-雙(1-曱基乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫_21€-苯并閃異吲哚-2-基}-2-氟苯基)乙酸；(3-氟-4-[l-氧代-4,9-雙(丙氧基)-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基》乙酸；和(4-(4，9-雙(l-曱基乙氧基)-l-氧代-l,3-二氫JH-苯并[f]異吲哚-2-基)-3-氟苯基)乙酸；(4-[4,9-雙(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3,5-二氟苯基}乙酸；(4-[4,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3,5-二氟苯基}乙酸；和/或其藥學(xué)上可接受的衍生物。在本發(fā)明的另一種實施方案中，本發(fā)明提供的式(1)化合物是{4-[4,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l,^二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸(IB),或其藥學(xué)上可接受的衍生物。本發(fā)明包括在此所述的實施方案的所有組合。在此所使用的術(shù)語'CM烷基，包括含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基。術(shù)語'd-6烷基，可以相應(yīng)地進行解釋。在此所使用的，F(xiàn)是指氟。術(shù)語藥學(xué)上可接受的衍生物是指任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯、或式(I)化合物的這些酯的鹽或溶劑合物，或當(dāng)給予受試者時能提供(直發(fā)明的一種實施方案中，藥學(xué)上可接受的衍生物是指鹽、溶劑合物或酯，或這些酯的鹽或溶劑合物。在本發(fā)明的另一種實施方案中，藥學(xué)上可接受的衍生物是指鹽或酯，或這些酯的鹽?？梢岳斫?，對于藥物用途，上面所指的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它鹽可以找到用途，例如在式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備中。藥學(xué)上可接受的鹽包括由Berge,Bighley和Monkhouse在/尸/zwm.5W.，1977,66，1-19中所述的那些。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的堿(包括無機堿及有機堿)制得的鹽。來源于這些無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、4丐鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。來源于藥學(xué)上可接受的有機堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的鹽；和環(huán)胺的鹽。具體的藥學(xué)上可接受的有機堿包括精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N'-二節(jié)基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基旅咬、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine),組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三曱胺、三丙胺、三(羥曱基)氨基曱烷等。鹽還可以由堿性離子交換樹脂如聚胺樹脂制備。在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供{4-[4，9-雙(乙氧基)-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸的鈉鹽。在本發(fā)明的另一種實施方案中，本發(fā)明提供{4-[4,9-雙(乙氧基)-1-氧代-1,3-二氫-211-苯并[。異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸的鉀鹽。在本發(fā)明的另一種實施方案中，本發(fā)明提供W^,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫JH-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氣苯基)乙酸的膽堿鹽?？梢岳斫猓?I)的化合物可以在體內(nèi)通過合適的藥物前體代謝而得到。這些藥物前體例如可以是式(I)化合物的生理學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯。這些可以通過式(I)母體化合物中羧酸基團的酯化制備，如果合適的話，先保護任何其它存在于該分子中的反應(yīng)基團，接著如果需要的話脫保護。這些代謝不穩(wěn)定的酯的實例包括CM烷基酯例如曱酯、乙酯或叔丁基酯，(:3-6鏈烯基酯例如烯丙基取代的或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基酯、2-(N，N-二乙基氨基)乙基酯或2-(4-嗎啉代)乙基酯或酰氧基烷基酯例如，酰氧基曱基酯或1-酰氧基乙基酯例如新戊酰氧基曱基酯，1-新戊酰氧基乙基酯、乙酰氧基曱基酯、1-乙酰氧基乙基酯、l-(l-曱氧基-l-曱基)乙基碳酰氧基乙基酯、1-苯曱酰氧基乙基酯、異丙氧基碳酰氧基曱基酯、1-異丙氧基碳酰氧基乙基酯、環(huán)己基碳酰氧基曱基酯、1-環(huán)己基碳酰氧基乙基酯、環(huán)己氧基碳酰氧基曱基酯、1-環(huán)己氧基碳酰氧基乙基酯、l-(4-四氫吡喃基氧基)碳酰氧基乙基酯或l-(4-四氫吡喃基)碳酰氧基乙基酯?？梢岳斫猓景l(fā)明包括所有該式(I)的化合物以及它們藥學(xué)上可接受的衍生物的異構(gòu)體，包括所有幾何、互變異構(gòu)和光學(xué)形式，及其混合物(例如外消旋混合物)。由于式(I)的化合物計劃以藥物組合物的形式使用，可以理解，它們每次以基本上純的形式提供，例如至少50%純度，至少75%純度和至少95%純度(%基于wt/wt)。不純的式(I)化合物可以用來制備用于藥物組合物的更純形式。雖然本發(fā)明中間體化合物的純度不是很重要的，但是容易理解，對于式(I)化合物來說，基本上純的形式是優(yōu)選的。只要有可能，本發(fā)明的化合物以晶體形式獲得。當(dāng)本發(fā)明的一些化合物從有機溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶時，結(jié)晶溶劑可以存在于晶體產(chǎn)物中。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括這些溶劑合物，包括游離酸分子的溶劑合物和來源于游離酸分子的鹽的溶劑合物。類似地，本發(fā)明的一些化合物可以從含水溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶。在這些情況下，可以形成水合的水。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括化學(xué)計量水合物以及含有可變量水的化合物，其可以通過方法如冷凍干燥制備。此外，本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括式(I)化合物的無水形式。此外，不同結(jié)晶條件可以導(dǎo)致形成晶體產(chǎn)物的不同多晶型物。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括式(I)化合物的所有多晶型物。本發(fā)明在它的范圍內(nèi)還包括所有同位素標(biāo)記的式(I)化合物。這些化合物與上述那些相同，除了其中一個或多個原子被具有不同于自然中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換外?？梢越Y(jié)合到式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧和氟的同位素，例如2H、3H、IIC、13C、14C、15N、170、180和18F。同位素標(biāo)記的式(I)的化合物，例如放射性同位素如3H、14C結(jié)合的那些，通常用于藥物和/或底物組織分布試'瞼中。氚標(biāo)記的，即，3H，和石友-14，即，14C,同位素是特別優(yōu)選的，因為它們?nèi)菀字苽浜蚟r測。11C和18F同位素在PET(正電子發(fā)射層析成象)中是特別有用的，并且可用于腦成像。此外，用重同位素如氘(即，2H)取代，由于產(chǎn)生更高的代謝穩(wěn)定性(例如，增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求)，因此可以獲得一些治療好處，因而在一些情況中是優(yōu)選的。通過實施下面方案和/或?qū)嵤├泄_的合成方法，用易于獲得的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑，可以制備同位素標(biāo)記的式(I)的化合物。式(I)的化合物是EP4受體激動劑，并因此可用于治療EP4受體介導(dǎo)的疾病。特別地，式(I)的化合物可以用于治療疼痛，例如，慢性關(guān)節(jié)疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和少年關(guān)節(jié)炎)包括疾病性質(zhì)改變和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)保護；肌骨胳疼痛；下背和頸疼痛；扭傷和過勞；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)持續(xù)疼痛(sympatheticallymaintainedpain);肌炎；與癌癥和纖維肌痛相關(guān)的疼痛；與偏頭痛相關(guān)的疼痛；與流感或其它病毒感染相關(guān)的疼痛，例如普通感冒；風(fēng)濕熱；與功能性腸疾病相關(guān)的疼痛例如非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛和過敏性腸綜合征；與心肌缺血相關(guān)的疼痛；術(shù)后痛；頭痛；牙痛；和痛經(jīng)。式(I)的化合物特別可用于治療神經(jīng)性疼痛和與此有關(guān)的癥狀。神經(jīng)性疼痛綜合癥包括糖尿病性神經(jīng)病變；坐骨神經(jīng)痛；非特異性下背疼痛；多發(fā)性硬化疼痛；纖維力幾痛；與HIV有關(guān)的神經(jīng)??；皰滲后神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；和由身體創(chuàng)傷、截肢、癌癥、毒素或慢性炎性病癥引起的疼痛。神經(jīng)性疼痛的癥狀包括自發(fā)性射痛(spontaneousshooting)和刀刺樣痛，或進行中燒灼痛。此外，包括與通常非疼痛感覺相關(guān)的疼痛如"如坐針氈"(感覺異常和感覺遲鈍)、觸摸敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激后的疼痛感覺(動態(tài)、靜態(tài)或熱異常性疼痛)、對有害刺激物敏感性增加(熱、冷、機械性痛覺增敏)、除去刺式(I)的化合物還可用于治療炎癥，例如皮膚病癥的治療(例如曬斑、燒傷、濕滲、皮炎、牛皮癬)；眼科疾病例如青光眼、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎和眼部組織的急性損傷(例如結(jié)膜炎)；肺部疾病(例如嗜喘、支氣管炎、肺氣肺、過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、好鴒者病(pigeonfancier'sdisease),農(nóng)民肺、COPD;胃腸道疾病(例如口瘡性潰瘍、克羅恩病、特應(yīng)性胃炎、痘瘡樣胃炎(gastritisvarialoforme)、潰瘍性結(jié)腸炎、腹部疾病、節(jié)段性回腸炎、過壽文性腸綜合4正、炎性腸病、胃腸反射疾病(gastrointestinalrefluxdisease)、腹瀉、便秘)；器官移植；具有炎性部分的其它病癥如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、曱狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金(氏)病、硬化病(sclerodoma)、重癥肌無力(myaestheniagravis)、多發(fā)性硬化、肉樣瘤病(sorcoidosis)、腎病綜合征、黑奇特(氏)綜合征、多發(fā)性肌炎、齦炎、心肌缺血、發(fā)熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、腱炎、粘液嚢炎和斯耶格倫(氏)綜合征。式(I)的化合物還可用于治療免疫性疾病例如自身免疫疾病、免疫力缺乏疾病或器官移植。式(I)的化合物還可有效增加HIV感染的潛伏時間。式(I)的化合物還可用于治療過度的或不需要的血小板激活的疾病，例如間歇性跛行、不穩(wěn)定心絞痛、中風(fēng)、和急性冠狀動脈綜合征(例如，閉塞性血管病)。式(I)的化合物還可用作利尿藥物，或可以用于治療膀胱活動過度綜合征疏松癥(尤其是經(jīng)絕期后骨質(zhì)疏松)，高4丐血癥，曱狀旁腺機能亢進，佩吉特氏骨病(Paget，sbonediseases),骨質(zhì)溶解，有或者沒有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤的高鈣血癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牙周炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨痛，骨質(zhì)減少，結(jié)石病，結(jié)石形成(尤其是尿石病)，痛風(fēng)和強直性脊柱炎，腱炎和粘液嚢炎。式(I)的化合物還可用于骨重塑和/或促進骨生成和/或促進骨折愈合。式(I)的化合物還可用于減弱NSAIDs和COX-2抑制劑的血液動力學(xué)副作用。式(I)的化合物還可用于治療心血管疾病例如高血壓或心肌缺血；功能性或器官性靜脈機能不全；靜脈曲張治療；痔；以及與動脈壓顯著下降相關(guān)的休克狀態(tài)(例如膿毒性休克)。式(I)的化合物還可用于治療神經(jīng)變性疾病例如癡呆，特別是退化性癡呆(degenerativedementia)(包括老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，皮克病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病和克羅伊茨費爾特-雅各布病，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，運動神經(jīng)元病)；血管性癡呆(包括多發(fā)性腦梗死性癡呆)；以及與顱內(nèi)占位病變相關(guān)的癡呆；創(chuàng)傷；感染及相關(guān)病癥(包括HIV感染)；代謝；毒素；缺氧癥和維生素缺乏癥；以及與年齡相關(guān)的輕度認(rèn)知缺損，特別是與年齡相關(guān)的記憶缺陷?；衔镞€可用于治療中風(fēng)后神經(jīng)變性，心跳停止，肺動脈旁路(pulmonarybypass),外傷性腦損傷，脊髓損傷等等。式(I)的化合物還可用于治療I型糖尿病的并發(fā)癥(例如糖尿病性微血管病變，糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病性腎病，黃斑變性，青光眼)，腎病綜合征，再生障礙性貧血，葡萄膜炎，川崎氏病和肉狀瘤病。式(I)的化合物還可用于治療腎功能障礙(腎炎，特別是腎小球膜增生性腎小球腎炎，腎炎綜合征)，肝功能障礙(肝炎，肝硬化)和胃腸功能失調(diào)(腹瀉)。(overactivebladdersyndrome)。式(I)的化合物還可用于治療陽萎或勃起功能障礙。勺骨病例如骨質(zhì)可以理解，在此所使用的任何關(guān)于治療包括對確定癥狀的治療和預(yù)防性治療。根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在人或獸用藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的^f汙生物在治療病癥中的用途，其中所述的疾病是由PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)的。根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案，本發(fā)明提供一種治療患有疾病的人或動物患者的方法，所述的病癥由PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導(dǎo)，該方法包括給予所述的患者有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明的其它實施方案，本發(fā)明提供一種患有疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病或骨病、神經(jīng)變性疾病或腎功能障礙的人或動物患者的治療方法，其中所述的方法包括給予所述患者有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備藥物中的用途，其中所述的藥物用于治療由PGE2對EP4受體的作用介導(dǎo)的病癥。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防病癥例如疼痛、或炎性疾病、免疫性疾病、骨病、神經(jīng)變性疾病或腎疾病。式(I)的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的衍生物方便地以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可以方便地存在以用于與一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的常規(guī)方式使用。因此，在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含適合于在人或獸用藥物中使用的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物雖然有可能以原料化學(xué)品的形式給藥，但是它優(yōu)選以藥物制劑的形式存在。本發(fā)明的制劑包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及一種或多種可接受的載體或稀釋劑和任選其它治療性組分。所述的載體必須是"可接受的"，與制劑的其它組分相容并且必須對接受者是無毒害作用的。因此，在一種實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。所述制劑包括適合于口服、腸胃外(包括皮下例如通過注射或通過長效片劑(depottablet)，皮內(nèi)，鞘內(nèi)，肌內(nèi)例如通過貯存(depot)和靜脈內(nèi)),直腸和局部(包括皮膚，口腔和舌下)給藥的那些，不過最適合的途徑例如可能取決于接受者的病癥和疾病。所述制劑可以方便地以單位劑型存在并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域/^知的任何方法進行制備(例如參見在'Remington_TheScienceandPracticeofPharmacy',21stEdition,Lippincott，Williams&Wilkins,USA，2005及其參考文獻中公開的方法)。所有方法都包括將式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物("活性組分")與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體結(jié)合在一起的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然后如果需要的話，將所述產(chǎn)品成形為所需的制劑，這樣可以制備所述的制劑。適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以以分散的單元形式存在，例如膠嚢、扁嚢劑或片劑(例如咀嚼藥片，特別是用于兒科給藥的咀嚼藥片)，其每種含有預(yù)定量的活性組分；粉劑或顆粒劑；在含水液體或非含水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述的活性組分還可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式存在。片劑可以任選與一種或多種助劑一起通過壓縮或模制方式制備。壓制的片劑可以通過在合適的機器中將自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒(任選與粘合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating)、表面活性劑或分散劑混合)進行壓制而制備。模制的片劑可以通過在合適的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物進行模制而制備。所述片劑可以任選進行包衣或刻痕，并且可以配制以便提供其中的活性組分的緩釋或控釋。腸胃外給藥制劑包括含水和不含水無菌注射液，該無菌注射液可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使該制劑與指定接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和包括可含懸浮劑和增稠劑的含水和不含水無菌混懸液。所述制劑可以在單位劑量或多劑量容器中存在，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在凍干(低壓凍干法)條件下存儲，其僅需要在臨用時加入無菌液體載體，例如注射用水。臨時注射溶液和懸浮液可以由之前所述類型的無菌粉劑、粒劑和片劑中制備。直腸給藥制劑可以以栓劑形式存在，其含有常見的載體例如可可脂、硬脂或聚乙二醇。適合口腔局部給藥的制劑，例如口腔或舌下給藥，包括在調(diào)味基質(zhì)如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含活性組分的錠劑，和在基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含活性組分的軟錠劑。式(I)的化合物還可以配制成長效制劑(depotpreparation),這些長效作用制劑可以通過植入給藥(例如，皮下或肌內(nèi))或通過月幾內(nèi)注射給藥。因此，例如，式(I)的化合物可以與合適的聚合或疏水性材料(例如，在可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂，或以微溶衍生物的形式例如以微溶鹽的形式一起進4亍配制。除上面特別指出的組分外，所述制劑可以包括在本領(lǐng)域中常規(guī)的有關(guān)所述制劑類型的其它試劑，例如適合于口服給藥的那些可以包括調(diào)味劑。式(I)的化合物可以與其它治療劑組合(combination)使用，其它治療劑例如COX-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；5-脂肪氧合酶抑制劑；鎮(zhèn)痛藥例如對乙酰氨基酚；NSAID's,例如雙氯芬酸、吲咮美辛、萘丁美酮、萘普生或布洛芬；白細(xì)胞三烯受體拮抗劑；DMARD's例如曱氨蝶呤；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三喚；N型鈣通道拮抗劑；NMDA受體調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸受體拮抗劑；加巴噴丁、普加巴林及相關(guān)化合物；三環(huán)抗憂郁藥例如阿米替林；神經(jīng)元穩(wěn)定抗癲癇藥；單胺能吸收抑制劑例如文拉法辛；麻醉性鎮(zhèn)痛劑；局部麻醉劑；5HT!激動劑，例如曲坦類，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、氟伐普坦(frovatriptan)、阿莫曲坦或利扎曲普坦(rizatriptan);EPi受體配體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP1拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑；大麻素類受體激動劑；VR1拮抗劑。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療劑組合使用時，所述的化合物可以通過任何方便的途徑依次或同時給藥。因此，在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種組合，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及其它的治療劑或藥劑。在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及對乙酰氨基酚的組合。特別地，本發(fā)明提供一種組合，包含{4_[4，9-雙(乙氧基)-1-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的書亍生物和對乙酰氨基酚。在本發(fā)明的其它實施方案中，本發(fā)明提供包含EP4受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物和對乙酰氨基酚的組合物。合適的EP4受體激動劑包括在此所述的那些，包括式(I)的化合物和在WO02/064564中所述的那些化合物，例如[4-(4,9-二丙氧基-1-氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)苯基]乙酸和WO01/10426,例如[4-(4,9-二乙氧基-l-氧代-l，3-二氬-2H-苯并[f]異p引咮-2-基)苯基]乙酸。上面所指的組合可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此，包含如上所定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。特別地，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物、對乙酰氨基酚以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。在另一種實施方案中，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含{4-[4,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的衍生物、對乙酰氨基酚和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。這些組合的單個組分可以依次或同時在單個藥物制劑或組合(combined)藥物制劑中給藥。當(dāng)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與第二種抗相同疾病的治療劑組合使用時，每種化合物的劑量可以不同于該化合物單獨使用時的劑量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易地知道適宜的劑量。在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患有病癥的人或動物患者的方法，所述的病癥由PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)，該方法包括給予所述的患者有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和對乙酰氨基酚。在本發(fā)明的另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種患有病癥的人或動物患者的治療方法，所述病癥由PGE2對EP4受體的作用或作用降低介導(dǎo)，該方法包括給予所述患者有效量的W-W,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的衍生物和對乙酰氨基酚。式(I)的化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽用于人治療的建議日劑量為0.001-30mg/kg體重每日，更特別是0.1-3mg/kg體重每日，以游離酸的形式計算，其可以以單一劑量或分劑量的形式給藥，例如每日給藥l-4次。成年人的劑量范圍通常為0.1-1000mg/天，例如10-800mg/天，優(yōu)選10-200mg/天，以游離酸的形式計算。對乙酰氨基酚的合適日劑量高達4000mg每日。合適的單位劑量包括200、400、500和1000mg,每日給藥一次、兩次、三次或四次。式(I)的化合物給予宿主特別是人患者的精確劑量將由主治醫(yī)師來確定。然而，所使用的劑量將取決于許多因素包括患者的年齡和性別、所治療的準(zhǔn)確病癥及其嚴(yán)重程度、給藥途徑、以及任何可能采取的組合治療。本發(fā)明提供式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物的制備方法。因此，在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物的制備方法，其中，X和Y之一代表C二O以及另一個代表CH2，以及R1、R2、R3、R4、115和116如上文式(1)中所定義，所述方法包含將式(II)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中，X和Y之一代表C二0以及另一個代表CH2;R1、R2、R3、R4、115和116如上文式(1)中所定義；以及R卩代表d，6烷基；與合適的堿例如氫氧化鈉反應(yīng)，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。在一種實施方案中，上述反應(yīng)包括式(II)的化合物在合適的溶劑如乙醇中在回流下進行。在本發(fā)明的另一種實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物的制備方法，其中X和Y代表CO以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文式(I)中所定義，所述方法包括將式(III)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(III)其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文式(I)中所定義；以及R7代表C,.6烷基；加入到合適的酸或酸的混合物如在鹽酸存在下的冰乙酸中，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。在一種實施方案中，上述反應(yīng)包括式(III)的化合物在約50至ll(TC的溫度范圍內(nèi)進行約2至70小時。在一種實施方案中，冰乙酸與存在于反應(yīng)混合物中的酸如鹽酸的摩爾比為1:1。可以理解，式(I)的化合物其中X和Y之一代表C=0以及另一個代表CH2，以及R1、R2、113和W如上文式(I)中所定義，還可以使用上面所列的酸解條件進行制備。式(II)和(III)的化合物可以根據(jù)方案1進行制備。方案1或EtOH;(iv)CH3C02H,任選DMAP;(v)NaBH4、MeOH/THF;(vi)Et3SiH、TFA或TFA/DCM或DCM;(其中R=R1=R2;以及R1、R2、R3、R4、R5、R6和R如式(II)中所定義)。式(2)的化合物其中RVR2可以通過式(l)的化合物以分步方式與烷基卣化物R、，接著與第二種烷基卣化物I^X,或反之亦然在上述條件下反應(yīng)制備。化合物(l)可以由鄰苯二曱酸二乙酯根據(jù)在國際專利申請公開號WO02/064564中公開的方法制備。式(5)的化合物可以根據(jù)方案2、3和4制備。方案2(C)(5)(i)NaH，無水DMF;(ii)NEUC02H，EtOH,Pd/C;(其中R3、R4、R5、116和R〒如式(II)中所定義)。方案3(i)NaOH，無水DMF;(ii)NH4C02H，EtOH，Pd/C;(iii)NaOH,H2QEtOH(其中R3、R4、R5、R6和R7如式(II)中所定義)。(i)堿(例如K2C03)，50。C,無水DMF;(ii)H2,Pd/C;(iii)HC1(水溶液)；和(iv)EtOH,HCl(其中R3、R4、R5、R6和R7如式(II)中所定義)。式(A)的化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備(例如2，4-二氟硝基苯和3,4-二氟硝基苯可以購自Sigma-AldrichCo丄td.)。式(B)的化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備(例如節(jié)基乙基丙二酸酯可以購自Sigma-AldrichCo丄td.)。式(D)的化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備(例如，氯丙二酸二乙酯可以購自Sigma-AldrichCo丄td)。式(E)的化合物是市場上可買到的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備(例如，丙二酸二乙酯可以購自Sigma-AldrichCo丄td)。在本發(fā)明的另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的方法，所述方法包括如方案1中所述的式(3)化合物或式(4)化合物與式(IV)化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(IV)其中R3、R4、RS和E^如式(I)中所定義以及R'代表H或d-6烷基，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物。下面的說明和實施例解釋了式(I)化合物的制備。說明是指中間體化合物?？s寫DCM二氯曱烷DMAP4-(二曱基氨基)處啶DMF二曱基曱酰胺DMSO二曱亞石風(fēng)EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯HC1鹽酸LC/MS液相色譜/質(zhì)譜MeOH曱醇MDAP質(zhì)i普4企測的自動制備(MassDirectedAutoPreparation)NaOH氫IU匕鈉TFA三氟乙酸THF四氫呋喃分析步驟LC/MS桂WatersAtlantis(4.6mmx50mm)。固定相粒徑，3pm.溶劑A:含水溶劑=水+0.05%曱酸B:有機溶劑=乙腈+0.05%曱酸方法時間/分鐘00.144.84.95.0流速，3ml/分鐘注射體積，5)Lll。柱溫，30°C。UV檢測范圍，220-330nm。所有保留時間以分鐘計算。在此所使用的'CV'是指柱體積。匪RNMR光譜記錄在BrukerAVANCE400核磁共振波譜儀或BrukerDPX250核磁共振波譜儀上。化學(xué)位移用百萬分之幾表示(ppm,5單位)。偶合常數(shù)(J)的單位是赫茲(Hz)。裂解模式描述了明顯的多重性并被稱為s(單%B97973峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。提純方法所述的實施例的提純可以通過常規(guī)方法如色語和/或重結(jié)晶使用合適的溶劑進行。色譜法包括柱色譜、快速色譜、HPLC(高效液相色譜)、SFC(超臨界流體色譜)和MDAP(質(zhì)譜檢測的自動制備)。在此使用的術(shù)語"Biotage"是指市場上可買到的預(yù)填充的硅膠柱。質(zhì)語檢測的自動制備(MDAP)柱子WatersAtlantis:19mmx100mm(小型)；和30mmx100mm(大型)。固定相粒徑，5pm。溶劑A:含水溶劑=水+0.1%曱酸B:有機溶劑=乙腈+0.1%曱酸補充溶劑=曱醇水80:20洗針溶劑=曱醇方法根據(jù)所研究化合物的分析保留時間使用5種方法(1)大型/小型1.0-1.5=5-30%B(2)大型/小型1.5-2.2=15-55%B(3)大型/小型2.2-2.9=30-85%B(4)大型/小型2.9-3.6=50-99%B運行時間，13.5分鐘，其包括10-分鐘梯度洗脫，接著3.5分鐘柱沖洗和再平衡步驟。(5)大型/小型3.6-5.0=80-99%B運行時間，13.5分鐘，其包括6分鐘梯度洗脫，接著7.5分鐘柱沖洗和再平衡步驟。如果表明的話，按照如下使用'淺梯度(shallowgradient)，條件大型1.5至2.3min=13-29%B大型1.9至2.3min=25-41%B大型2.3至2.6min=37-53%B大型2.6至3.1min=49-65%B大型3.1至3.6mir^61-77。/oB運行時間，13.5分鐘，其包括10-分鐘梯度洗脫，接著3.5分鐘柱沖洗和再平衡步驟。流速20mls/min(小型)或40mls/min(大型)。OH0/^^00將1，4-二幾基-2，3-萘二甲酸二乙酯*(1&，36.1mmol)溶于丙酮(180ml)中，接著加入碳酸鉀(24.9g，180.5mmol)并攪拌。力。入1-溴丙烷(13.1ml，144.4mmo1),接著在氬氣中，將反應(yīng)混合物在回流下加熱(60。C)過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后濾掉無機固體。蒸除溶劑，得到一種橙棕色油。將殘余物溶于曱苯中，用5%氫氧化鉀溶液、鹽水洗滌，接著用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到一種棕色油，其用硅膠色譜提純，用在己烷中的10%乙酸乙酯洗脫。將干凈的級分(fraction)蒸發(fā)，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物(11.45g,29.5mmo1)。LC/MS:Rt=3.87，[MH]+389說明lb7,^雙匸乙真差>2，3-茶二f^二乙^將1,4-二羥基-2,3-萘二曱酸二乙酯^25g，82.2mmol)溶于丙酮(400ml)中，接著加入碳酸鉀(34g，246.5mmo1)。將其攪拌20分鐘。加入乙基碘(19.8ml，246.5mmo1)，接著于60。C加熱7小時。冷卻至室溫，接著過濾除去固體。蒸除溶劑，得到一種橙色油，將該油在乙酸乙酯和鹽水之間進行分配。含水層用乙酸乙酯萃取(x3),合并的有機物用水洗滌，接著用MgS04干燥。蒸發(fā)，得到一種棕色固體(29g)。粗物質(zhì)用快速柱色譜提純，用在己烷中的0-15%乙酸乙酯溶液通過30CV洗脫(己烷2CV，5。/。EtOAc/己烷2CV,10%EtOAc/己烷4CV，12%EtOAc/己烷2CV,15%EtOAc/己烷20CV)。蒸發(fā)級分，得到粉紅色固體。在冷己烷中研磨，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(3批，總計24.83g，68.9mmo1)。LC/MS:Rt=3.52，[MH}+287*1,4-二羥基-2,3-萘二曱酸二乙酯可以根據(jù)在國際專利申請公開號WO02/064564中^^開的方法制備。下列化合物可以按類似于1,4-雙(丙氧基)-2，3-萘二曱酸二乙酯的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。名稱LC纖入4-雙(7-f差乙真差」-2,3-茶二f^二乙游Rt=3.63[MH]+389說明2a7,冬雙f丙我差」-2，3-^二f^將i，4-雙(丙氧基)-2，3-萘二曱酸二乙酯(11.45g,29.5mmol)溶于乙醇(70ml)中，接著用溶于水(15ml)中的氫氧化鈉(3.54g，88.5mmol)處理。將其在氬氣中在60。C加熱4小時。通過LC/MS和薄層層析法證實該反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)至三分之一的體積。將其用鹽酸(2N)酸化至pH為2，接著用乙酸乙酯萃取(3xl00ml)。合并的有機物用水、鹽水洗滌，接著用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(8.91g，26.8mmo1)。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>將1，4-雙(乙氧基)-2,3-萘二曱酸二乙酯(24.8g,68.8mmol)懸浮在乙醇(200ml)中，接著用溶于200ml水中的氫氧化鈉(8.3g,206.4mmol)處理。再加入50ml乙醇以幫助攪拌。加熱至回流，IO(TC。在溶液中的全部加熱回流8小時。冷卻至室溫，接著靜置過夜。蒸除溶劑至將近干。加入水，接著在冰浴中攪拌。用2MHCl溶液(150ml)酸化。過濾白色沉淀，用水洗滌，在真空烘箱中干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(18.77g,61.7mmo1)。LC/MS:Rt=2.34，[MH]+305下列化合物可以按類似于1,4-雙(丙氧基)-2,3-萘二曱酸的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>說明3a4，9-雙r丙真差」^7fA3-cJ^喊-7，3-二^將1,4-雙(丙氧基)-2，3-萘二曱酸(8.91g,26.8mmol)懸浮在氯仿(80ml)中，接著滴加亞硫酰氯(20.5ml，281.4mmo1),同時監(jiān)測溫度(沒有顯著變化)。將反應(yīng)在65。C加熱2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著在真空中進行濃縮。將該黃色/棕色固體與氯仿共沸(x3),得到米黃色固體形式的標(biāo)題化合物(8.74g,27.8mmo1)。LC/MS:Rt=3.77,[MH]十315說明3b《9-雙卩乙真差」專#/2，3<_/^喊-/，3-二銜將1,4-雙(乙氧基)-2,3-萘二曱酸(10.3g，33.8mmol)加入到三頸燒瓶中,接著加入氯仿(80ml)并攪拌。在25分鐘內(nèi)，滴加在滴液漏斗中的亞石危酰氯(49.2ml,355.4mmol),同時監(jiān)測溫度(無變化)。反應(yīng)在回流下(65。C)加熱過夜。LC/MS表明沒有剩余起始物料。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)物與氯仿共沸(x2)以除去殘余痕量的亞硫酰氯，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(9.86g)。LC/MS:Rt=3.48,[MH]+287下列化合物可以按類似于4,9-雙(丙氧基)萘并[2，3-c]呋響-l,3-二酮的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。名稱LC/MS丄o丫0《9-雙(7-尸差乙真差」專#/"二3<7咳喊-7>二銜Rt=3.6[MH]+315說明4乙差苯f差f2-威-4-4差末差)丙二^游將在無水DMF(20ml)中的千基乙基丙二酸酯(2.9g,12.6mmol)在冰浴中冷卻，在監(jiān)測溫度的同時分批加入氫化鈉(504mg,12.6mmo1)。將其在室溫下攪拌10分鐘，直到停止放出H2為止。在氬氣氛中，加入3,4-二氟硝基苯(2g,12.6mmo1)，得到暗紅色顏色變化。在氬氣中，將反應(yīng)混合物在100°C下加熱20小時。薄層色譜(20。/。乙酸乙酯的己烷溶液)表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在2N鹽酸(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之間進行分配。水層用乙酸乙酯萃取(2x75ml),將合并的有機級分蒸發(fā)，得到一種黃色油。經(jīng)硅膠色譜提純，用在己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脫，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物(3.86g,10.6mmo1)。LC/MS:Rt=3.40，[MH]十362下列化合物可以按類似于乙基苯曱基(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸酯的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。名稱LC/MSN0200乙差苯f差(3-瘋u《差笨差」丙二凝游Rt=3.30|MH]+362說明5^-我差-2-處笨4;乙^乙^將乙基苯曱基P-氟4-硝基苯基)丙二酸酯(lMg,10.6mmol)溶于乙醇(50ml)中，在氬氣中用曱酸銨(6.7g，10.6mmol)處理。加入鈀/碳10%糊狀物(380mg)，接著將反應(yīng)在回流下攪拌3小時(60。C)。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過硅藻土(celite)過濾除去催化劑。除去溶劑，得到一種棕色油。粗物質(zhì)用硅膠色譜提純，在45分鐘內(nèi)用在己烷中的0-50%乙酸乙酯(1:1)洗脫。蒸發(fā)級分，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物(1.26g,6.4mmo1)。LC/MS:Rt=2.10,[MH]+198下列化合物可以按類似于(4-氨基-2-氟-苯基)乙酸乙酯的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>處-U/C^末差)丙二^二乙游和(3-虡-^-^c^笨4)丙二凝二乙##將溶于無水DMF(300ml)中的2，4-二氟硝基苯(31.5ml，287mmol)和氯丙二酸二乙酯(46.4ml，287mmol)在水浴中冷卻。在20分鐘內(nèi)，分批加入粉碎的氫氧化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)再次在水浴中冷卻并用2NHCl(400ml)酸化。用乙酸乙酯萃取(2x400ml，lx200ml),有機物用水洗滌并用MgS04干燥。蒸發(fā)，得到一種橙色油(89g)。將物質(zhì)裝載到1.5KgSi柱(cartridge)上，在CombiFlashCompanionXL上提純，用IO柱體積的在己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)級分，得到黃色油形式的氯代(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(9.09g)，黃色油形式的(3-氟-4_硝基苯基)丙二酸二乙酯(24.7g)和靜置時結(jié)晶的黃色油形式的這兩種物質(zhì)的混合物(1.7g)。氯代(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯LCMSrt=3.18;NMR(CDC13)5ppm:1.32(6H,t,J=7.8Hz)，4.35(4H,m)，7.64(1H,dd,J=11.9,2.1Hz),7.56(1H,ddd,J=8.9，2.1,1.1Hz),8.08(1H,dd,J=8.7,7.6Hz)。(3_氟4-硝基苯基)丙二酸二乙酯LCMSrt=2.96,MH+=300;&NMR(CDC13)Sppm:L29(6H,t,J=7.1Hz)，4.25(4H,m)，4.67(1H,s),7.45(1H，dd，J=11.5，1.8Hz)，7.35(1H，ddd,J=8.6，1.5,0.8Hz),8.06(1H,dd,J=8A7.9Hz)。說明73-威笨差)丙二#《二乙游將懸浮在乙醇中的氯代(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯和(3-氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(1.7g,5.7mmol)的混合物用5-10ml乙酸乙酯處理，直到成溶液為止。在氬氣中，將此溶液用10。/。Pd/C(濕糊狀物)(170mg)處理，然后加入甲酸銨(1.8g，5eq)。在氬氣中，在回流下攪拌l小時。冷卻至室溫，在氬氣中，通過硅藻土過濾除去Pd。蒸發(fā)至一種棕色油1.7g。用快速色譜法提純，40+TMMSi柱，用IO柱體積的在己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)級分，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物(722mg)。LCMSrt=2.65,MH^270。說明8~-羞差-3-乙^乙游將(4-氨基-3-氟苯基)丙二酸二乙酯(11.85g，44.1mmol)溶于乙醇(80ml)中，接著用溶于18ml水中的NaOH(2.6g，1.5eq)處理，得到一種粉紅色溶液。將此粉紅色溶液于90。C加熱1小時，直到反應(yīng)完成為止。再繼續(xù)加熱1小時，然后冷卻至室溫。將溶劑蒸發(fā)，接著用2NHC1酸化。用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。有機物用鹽水洗滌，用MgS04干燥。蒸發(fā)，得到黃色油形式的標(biāo)題化合物，其靜置時緩慢結(jié)晶(6.6g)。LCMSrt=2.28,MlT=198。說明9a-/"4>雙卩乙真差,-7,3-二真^-入3-二蟲-2樂苯并歷^喻求；差7-j-威^:在乙酸(5ml)中的4,9-雙(乙氧基)萘并[2,3-c]呋喃-l,3-二酮(0.100g,0.35mmol)用DMAP(0.013g,O.llmmol)處理，然后用(4-氨基隱3-氟苯基)乙酸乙酯(0.138g，0.70mmol)處理，接著在氬氣中加熱回流(120。C)過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑，得到一種棕色/橙色油，將其稀釋在DCM中并用飽和NaHC03洗滌，然后用2NHC1洗滌。有機物用MgS04干燥，蒸發(fā)至一種棕色油，其用硅膠色譜提純，在30分鐘內(nèi)用在己烷中的乙酸乙酯(0-20%)洗脫。蒸發(fā)后的級分用己烷研磨，得到固體形式的標(biāo)題化合物(O.llOg,0.24mmol，69%)。LC/MS:Rt=3.74，[MH]+466下列化合物可以按類似于{4_[4,9-雙(乙氧基)-1,3_二氧代-13-二氫JH-苯并[幻異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。名稱LC/MSXT^o。l二真y七-《久雙卩丙真差」-7，3-二羞-2/-苯;^差7-2-戚^差j乙^乙《.Rt=4.13[MH]+494XT^o。l^/-/7，3-二真^-《9-雙卩丙我差」-7，3-二產(chǎn)-2//-苯#歷弄^7求-2-差7-3-威苯差,乙^乙游Rt=4.05CMH]+494丄fOF^—,《9—^(7-f差乙真差」-7，3-二城-入3-二A-2^-苯#歷岸^^-2-差_/-2-戚哀差)乙^乙游Rt=4.01[MH]+494丄CF(^Y《9-雙"—f差乙真差」-入3-二真/七-入3-二產(chǎn)-2/-苯#歷弄"http://求-2-差^5-戚多:差y)乙^乙游Rt=3.92[MH]+494說明10~-M:9-雙卩乙真差」-7>二真/七-7,3-二蟲-2//-苯并歷^喻哮-2-2-處苯1，4-雙(乙氧基)-2,3-萘二曱酸(18.77g,61.7mmol)加入到在乙酸(190ml)中的(4-氨基-2_氟苯基)乙酸乙酯(13.388,67.9mmol)t，接著在回流下加熱。在17小時時進行LC/MS測試，表明反應(yīng)沒有完成。加入更多的(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(4g，20mmol)并繼續(xù)加熱。進一步加熱3小時后，再加入(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(3g，15mmol)并繼續(xù)加熱。再加熱2小時后，加入更多的(4"氨基J-氟苯基)乙酸乙酯Pg,lSmmol)，接著再繼續(xù)加熱6小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻，從溶液中結(jié)晶出產(chǎn)物。用水(200ml)稀釋并生成額外的沉淀。過濾，并將固體用另外的乙酸(500ml)洗滌，盡可能多地除去顏色，然后用水(500ml)洗滌。固體在真空烘箱中干燥過夜，得到一種淺棕色固體(12.01g)。水溶液再次過濾，固體再用乙酸和水洗滌，干燥，得到淺棕色固體(1.4g)。將上面的酸溶液再次過濾，固體再用乙酸和水洗滌，干燥，得到淺棕色固體(6.12g)。將所有的酸濾液在真空中進行濃縮(250ml)，接著冷卻。將結(jié)晶出的固體過濾，用另外的乙酸(50ml)、水洗滌，接著干燥，得到一種白色固體(2.19g)。其它固體在過濾的濾液中結(jié)晶，再用乙酸(50ml)、水洗滌，干燥，得到棕色固體(3.76g,~60%純度=2.27§產(chǎn)物)。獲得總共24g標(biāo)題化合物。LC/MS:Rt=3.81,[MH]+466實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將{4-[4，9-雙(乙氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基〉乙酸乙酯(0.050g，0.11mmol)溶于水乙酸(2ml)中，加入2N鹽酸(2ml),其引起沉淀。在氬氣中，將反應(yīng)混合物加熱至100。C(沉淀回到溶液中)2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，攪拌5分鐘。過濾生成的固體沉淀，用水洗滌，收集，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物在真空烘箱中干燥過夜(0.024g，0.05mmo1)。LC/MS:Rt=3.27,[MH]+438下列化合物可以按類似于(4-[4,9-雙(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氬JH-苯并[f]異吲咮-2-基]-3-氟苯基〉乙酸的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>說明11~畫/"4，9-雙卩乙歲差>7-,差-3-真代-7>二蟲-2//-苯#歷弄喻喊-2-4/-3-處哀差j乙凝乙^將(4-[4，9-雙(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯(0.112g，0.24mmol)懸浮在曱醇(2ml)中，接著加入四氫呋喃(3ml)以溶解反應(yīng)物。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0°C，接著分批加入硼氫化鈉(0.027g,0.72mmo1)。在氬氣中，在0°C下攪拌2-3小時。向反應(yīng)中加入另外的硼氫化鈉以推動反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)成固體，接著在EtOAc和氯化銨(飽和)之間進行分配。水層用EtOAc萃取(x2)，合并的有機物用鹽水洗滌，接著用MgS04干燥。蒸除溶劑，得到膠狀殘余物形式的標(biāo)題產(chǎn)物，將其用己烷研磨，得到一種固體(0.111g,0.23mmo1)。LC/MS:Rt=3.29,[MH]+468下列化合物可以按類似于{4-[4,9-雙(乙氧基)-1-羥基-3-氧代-1，3_二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基〉乙酸乙酯的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>說明12{4-[4,9-雙(乙氧基)-1-羥基-3-氧代-1,2-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將(4-[4,9-雙(乙氧基)-l,3-二氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基》乙酸乙酯(Mg，51.6mmol)懸浮在曱醇C75ml)和四氫呋喃p00ml)中，接著在冰浴中冷卻至5。C。一些固體沒有溶解。在2分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(2g，51.6mmol)(冒泡)。不溶固體緩慢溶解到溶液中，顏色從暗褐色變淺為淺褐色。在5分鐘和30分鐘后的LC/MS表明，該反應(yīng)還在進行。因此，30分鐘后，一次性加入更多的硼氫化鈉(lg,26.3mmol)(冒泡)。再過30分鐘后，LC/MS檢測表明沒有起始物料剩余?；旌衔镌谡婵罩羞M行濃縮，得到一種棕色油，將該油在乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)之間進行分配。將水層進一步用乙酸乙酯萃取(2xl00ml)。合并的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到棕色固體形式的標(biāo)題化合物(26g)。LC/MS:Rt=3.47,[MH]+468。說明13y一/^9-雙卩乙處差」小歲/t'-7,3-二產(chǎn)-2/-苯#/)7弄《/^-2-差_/-3-處來茗j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將{4-[4,9-雙(乙氧基)-1-羥基-3-氧代-1,3-二氫-211-苯并[^異吲哚-2-基]-3-氟苯基)乙酸乙酯(0.111g，0.Mmmol)溶于三氟乙酸(Sml)中[瞬間橙色溶液],接著在水浴中冷卻至0°C。滴加三乙基硅烷(0.06ml，0.36mmo1)，接著在氬氣中在0。C下攪拌。在30-60分鐘后完成反應(yīng)。將三氟乙酸蒸發(fā)，得到一種黃色油，其直接用硅膠色譜提純，在30分鐘內(nèi)用在己烷中的乙酸乙酯(0-20%)洗脫。將級分蒸發(fā)成一種無色膠，該膠用己烷研磨，得到一種白色固體(0.072g，0.16mmo1)。LC/MS:Rt=3.65，[MH]+452。下列化合物可以按類似于{4-[4,9_雙(乙氧基)-1-氧代-1,3-二氫JH-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸乙酯的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>說明14~-/￥>雙卩乙真差>7-真^-7,3-二產(chǎn)-2f/-苯#歷^喻求-2-差7-2-瘋笨差7將{4-[4,9-雙(乙氧基)-1-羥基-3-氧代-1,3-二氫-211-苯并閃異吲哚-2-基]-2-氟苯基)乙酸乙酯(約51.6mmol)溶于CH2Cl2(50ml)t，冷卻至0。C，接著加入TFA(50ml)。一次性加入三乙基硅烷(12.3ml，77mmo1),得到一種棕色溶液。該溶液在真空中進行濃縮，得到一種褐色固體。將此褐色固體用熱異丙醇(550ml)重結(jié)晶，冷卻，過濾，用異丙醇洗滌，在真空烘箱中干燥，得到灰白色晶體形式的標(biāo)題化合物(20.2g)。LC/MS:Rt=3.89，[MH]十452。實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將(4-[4,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基〉乙酸乙酯(0.072g，0.16mmol)懸浮在乙醇(2ml)中，接著用2N氫氧化鈉(6ml)處理。在氬氣中，在100。C加熱到回流l小時。通過LC/MS檢測表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)至干。加入水和2NHC1以進4亍酸化。將其用乙酸乙酯萃取(x2),用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至一種固體，將該固體在真空烘箱中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(0.038g,0.09mmo1)。LC/MS:Rt=3.14,[MH]十424。下列化合物可以按類似于^-W,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸的方式使用合適的起始物質(zhì)進行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實施例7丄o卩3-處一-"-真^-《9-雙「丙真4;-7，3-二產(chǎn)-2//-^#歷#《/嗜-2-差_/苯差,乙^Rt=3.52[MH]十452實施例8丄/。F丫o0Y《9-雙"-^差&^J>/-^/t'二產(chǎn)-2//-#歷#《/求-2-jt入3-處笨4;乙^Rt=3.36[MH]+452實施例90—^，9—雙(^乙真差」小真代_/，3_二蟲—2//_苯#歷^吖/^;差_/-2-戚苯差7乙^將0-^,9-雙(乙氧基H-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸乙酯(20.2g,44.8mmol)懸浮在乙醇(450ml)中，接著用2N氫氧化鈉(150ml)處理?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時，然后冷卻，在真空中進行濃縮至~200ml，然后用2N鹽酸酸化。過濾收集白色固體，用水(500ml)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到米色固體形式的標(biāo)題化合物(18.45g，43.6mmo1)。LC/MS:Rt=3.35，[MH]+424iH-麗R(DMSO)S12.49(1H，br，s)，S8.32(1H，d，J=8Hz)，58.19(1H,d,J=8Hz),57.96(1H,dd,J=13,2Hz)，S7.74(1H，dd，J=9,2Hz),S7,71(1H,t,8Hz),57.64(1H,t，8Hz)，S7.41(1H，t，9Hz),55.19(2H,s),M.39(2H,q,J=7Hz)，S4.32(2H,q,7Hz),S3.63(2H，s),S1.48(3H,t,J=7Hz)，S1.46(3H,t,J=7Hz)。說明15f3，5-二處-4-^r差哀4)丙二^二乙《#向在水浴中冷卻下的1,3-硝基苯(3.0g,16.95mmol)和氯丙二酸二乙酯(3.3g,16.95mmol)在DMF(20ml)中的溶液中分批加入粉碎的氫氧化鈉(1.36g，33.90mmo1)。這樣得到一種鮮紅色溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。然后，將其用2NHCl(50ml)酸化，接著用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。合并的有機物用鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，接著蒸發(fā)。殘余物用色譜提純，用在己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脫。將最干凈的級分蒸發(fā)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(2.08g,6.56mmo1)。LC/MS:Rt=3.06,[MH]+318.說明16^-我差-3，5-二威眾4i丙二^二乙游將(3,5-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(2.08g，6,56mmol)加入到乙醇(100ml)中。然后，在氬氣流中，加入10。/o鈀/碳(濕糊狀物)(0.208g)。將其用曱酸銨(2.07g，32.80mmol)處理，接著將反應(yīng)加熱回流30分鐘。一旦冷卻至室溫，混合物通過硅藻土過濾并用乙醇洗滌。將其蒸發(fā)，得到一種棕色油狀固體。在DCM中研磨以除去不溶性雜質(zhì)。將液體蒸發(fā)，然后用色譜提純，用在己烷中的5-40%乙酸乙酯洗脫。將干凈級分蒸發(fā)，得到淺褐色油形式的標(biāo)題化合物(0.774g，2.70mmo1)。LC/MS:Rt=2.69，[MH]+288。說明173，5-二瘋求差)乙^乙游將(4-氨基-3,5-二氟苯基)丙二酸二乙酯(0.770g，2.68mmol)溶于乙醇(50ml)中，接著用在水(1.5ml)中的氫氧化鈉(0.107g，2.68mmol)處理。將其于90。C加熱55分鐘。向反應(yīng)中加入另外的氫氧化鈉(0.016g，0.40mmo1),接著繼續(xù)加熱15分鐘。將混合物冷卻至室溫，接著蒸發(fā)。將其用2NHCl(20ml)酸化，接著用乙酸乙酯萃取(2x25ml)。合并的有機物用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到淺褐色油形式的標(biāo)題化合物(0.610mg，2.84mmo1，>100%)。LC/MS:Rt=2.52，[MH]+216。實施例10/￥>雙卩乙歲差,-7,3-二歲^-入3-二產(chǎn)-2//-苯并/)7^《/求-2-j,5-二威多:差7乙凝和~-/"4>雙卩乙真差」-7,3-二真^-人3-二產(chǎn)-2//-苯#歷#《/求-2-差7-■U-二戚多:差7乙^乙^向1，4-雙(乙氧基)-2,3-萘二曱酸^0.389g,1.28mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中加入(4畫氨基-3，5-二氟苯基)乙酸乙西旨(0.55g,2.56mmol)和DMAP(0.047g，0.38mmo1)。將反應(yīng)于120。C加熱2天。將水(15ml)加入到混合物中，過濾收集所得米色固體，接著用水洗滌。將其在真空烘箱中干燥。粗混合物用反相色譜提純。合并大部分極性級分，得到2批該酸，實施例10，{4-[4,9-雙(乙氧基)-1，3_實施例10二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基}乙酸(0.13lg,0.29mmol)LC/MS:Rt=3.30,[MH]+456和(0.05g，O.llmmol)LC/MS:Rt=3.30,[MH]+456。合并較小極性級分，其為酸和乙酯的混合物。將這些蒸發(fā)，用正相色譜進一步提純，用在己烷中的7-60%乙酸乙酯洗脫。將所述級分蒸發(fā)，得到2批淺黃色固體形式的所述乙酯，{4-[4,9_雙(乙氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-211-苯并[f]異吲哚-2-基]-3,5-二氟苯基)乙酸乙酯(0.172g,0.36mmol)LC/MS:Rt=3.90，[MH]+484和(0.072g,0.15mmol)LC/MS:Rt=3.72,[MH]+484。*1,4-雙(乙氧基)-2,3-萘二曱酸可以根據(jù)在國際專利申請公開號WO02/064564中7>開的方法制備。說明18^_/"4>雙卩乙真4^-,差-3-真/七'-二產(chǎn)-2//-苯#/)7#喻求-2-4/-3，5-二威眾差j乙凝乙游在氬氣氛中，向攪拌下的^-^,9-雙(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-苯并[。異吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基}乙酸乙酯(0.240g，0.50mmol)在THF(10ml)和曱醇(5ml)中的溶液中緩慢地加入硼氫化鈉(0.019g，0.5Ommo1)。將此混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入另外的0.057g(1.50mmol)硼氬化鈉以推動反應(yīng)完成。1.5小時后，將反應(yīng)物蒸發(fā)，接著反應(yīng)用氯化銨水溶液終止。將其用乙酸乙酯萃取(2x25ml)，合并的萃取物用鹽水洗滌。然后，將有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到黃色油狀固體形式的標(biāo)題化合物(0.240g,0.49mmol)LC/MS:Rt=3,42和3.46,[MH]+486。說明19在0。C下，向攪拌下的(4-[4，9-雙(乙氧基)-l-羥基-3-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基〉乙酸乙酯(0.240g，0.495mmol)在TFA(3ml)中的溶液中滴加三乙基硅烷(0.118ml，0.742mmo1)。加入時，溶液由鮮紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榈S色。將混合物蒸發(fā)，然后用MDAP提純。將級分蒸發(fā)，得到一種黃色固體(0.049g,O.lOmmol)LC/MS:Rt=3.62,[MH]+470。實施例11^一/^，9-雙卩乙真差」-7-真/"t'-A3-二產(chǎn)-2f/-苯#歷^喻求-2-差7-3,5-二威^向(4-[4，9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3,5-二氟苯基》乙酸乙酯(0.(M5g,0.096mml)中加入乙酸(3ml)和2N鹽酸(3ml)。將其于100。C加熱1小時。停止加熱，接著將反應(yīng)冷卻至室溫，加入水，過濾收集所得黃色固體，然后在真空烘箱中干燥。將其用MDAP提純(淺梯度)。將干凈級分蒸發(fā)，得到透明玻璃形式的標(biāo)題化合物(0.018g，0.04mmo1)。LC/MS:Rt=3.16,[MH]+442。{4畫[4，9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基-2-氟苯基}乙酸(實施例9)還根據(jù)下列步驟進行制備。入4-二,差-2,3-#二f^二乙應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在氮氣氛中，向攪拌下的乙醇鈉(95°/。，725g,10.2mol)在曱苯(7.2L，共沸以除去水)中的懸浮液中加入鄰苯二曱酸二乙酯(1513mL,7.6mol)。將所得懸浮液加熱至70。C，接著在一'卜時內(nèi)滴加丁二酸二乙酯(800mL，5.07mol)。然后，反應(yīng)混合物在70。C在氮氣氛中攪拌18小時，通過TLC分析(二氧化硅，二氯曱烷)監(jiān)測丁二酸二乙酯的消耗。反應(yīng)混合物冷卻至5°C,滴加水(7.2L)，將懸浮液攪動5分鐘，接著停止攪拌，分層。收集水層，在5。C通過滴加濃鹽酸(600mL)將pH調(diào)節(jié)到4.5*。過濾分離析出的固體，用水(2L)洗滌，凍干，得到黃色固體形式的粗產(chǎn)物(520g，34%收率)。*含水混合物應(yīng)該盡可能快的酸化以避免所需產(chǎn)物水解。步驟2/>雙卩乙真差>f凝二乙^OHOEt將碳酸鉀(1728g,12.5mol)在丙酮(llL)中的懸浮液在40。C攪拌2小時，然后將其冷卻至20。C。將1,4-雙(乙氧基)-2,3-萘二甲酸二乙酯(1087g，3.57mo1)和溴乙烷，800mL，10.7mol)加入到反應(yīng)混合物中。將其加熱回流18小時。iH-nmr光譜表明主要是單-烷基化，這樣將反應(yīng)混合物冷卻至30°C，加入乙基捵(470mL，5.88mol),然后將混合物再加熱回流24小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，將無機固體用丙酮(3L)洗滌。在減壓下從合并的濾液中除去溶劑，得到暗紅色固體形式的所需產(chǎn)物(1343g,定量的收率)。*乙基碘也可以用于本反應(yīng)中，并且由于溴乙烷的低沸點，較大規(guī)模是優(yōu)選的。步驟3人^-雙〈乙真4)-2，3-#二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向攪拌下的1，4-雙(乙氧基)-2,3-萘二曱酸二乙酯(1343g,3.73mol)在乙醇(5.5L)中的溶液中加入2M氫氧化鈉溶液(5.5L，ll.Omol)。將反應(yīng)混合物加熱回流8小時，反應(yīng)過程用'H-nmr光譜監(jiān)測。然后，將混合物冷卻至0。C18小時，接著過濾分離結(jié)晶析出的固體，用乙醇(5L)洗滌，在60。C下在真空烘箱中干燥至恒定重量，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(903.7g,通過卡-費(Karl-Fischer)分析得到11%水殘留，62%收率)。步驟4a瘋差；虡末差)乙凝乙^在(TC下，在氮氣氛中，將亞硫酰氯(986mL,8.51mol)滴加到攪拌下的2-(4-氨基-2-氟苯基)乙酸(960g,5.68mol)在乙醇(10L)中的懸浮液中。然后，將反應(yīng)混合物于40。C加熱48小時，反應(yīng)過程用'H-nmr光譜監(jiān)測。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將殘余物再溶解在二氯曱烷(8L)和飽和碳酸氫鈉溶液(5L)的混合物中。加入另外的碳酸氫鈉溶液(8L)，直到水相為堿性為止。分離各層，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(4L)洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑，得到所需產(chǎn)物，橙色油形式的(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(1042g,93%收率)，其在靜置時可結(jié)晶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將1，4-雙(乙氧基)-2,3-萘二曱酸鈉鹽(526g,1.51mol)和(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(539g,2.73mol)在冰乙酸(51OOml)中的混合物加熱回流6小時，反步驟4b應(yīng)進程用^-nmr光譜監(jiān)測。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌18小時，用水(14L)稀釋，接著再攪拌30分鐘。過濾分離產(chǎn)物，用水(5L)洗滌，在60。C下在真空烘箱中干燥，得到灰白色固體形式的所需產(chǎn)物(587g,84%收率)。步驟5a^誦雙卩乙真差>/-在差-3-真/"t'0二A-2/7-^:并歷;^喻求-2-在45分鐘內(nèi)，在-5至0。C之間，在氮氣氛中，將硼氫化鈉(45g,1.19mol)分批加入到攪拌下的(4-[4，9-雙(乙氧基)-l,3-二氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸乙酯(542g,1.16mol)在曱醇(1.63L)和四氫呋喃(4.34L)的混合物中的懸浮液中。在0。C下再攪拌60分鐘后，加入額外部分的硼氫化鈉(總共25g，0.66mol)，直到通過TLC分析(二氧化硅，己烷乙S吏乙酯，70:30)沒有觀察到起始物料為止。此時，通過滴加飽和氯化銨溶液(2700mL)至pH為9來終止反應(yīng)混合物。加入乙酸乙酯(2L),接著將混合物攪動5分鐘。停止攪拌，分離各層。水相用另外部分的乙酸乙酯萃取(2x4L)。合并的有機相用鹽水(6L)洗滌，用硫酸鎂干燥，接著過濾。所述物質(zhì)與按類似方式獲得的另外一批物質(zhì)合并，接著蒸發(fā)至干。將殘余物再溶解在二氯曱烷(5L)中，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)至干。將其懸浮在異丙醇(2L)中變?yōu)橛贊{，通過溶于DCM(5L)中并蒸發(fā)至干三次來進行干燥，得到灰白色固體形式的所需產(chǎn)物(929g，89%收率)。步驟5b0—雙「乙真差>7-歲^-入3-二產(chǎn)-2/-苯#歷^喻^-2-差>2-處笨差7乙凝乙游在0。C下在氮氣氛中，將三氟乙酸(1900ml)加入到攪拌下的H-W，雙(乙氧基)-l-羥基-;3-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基》乙酸乙酯(898g,1.92mol)在二氯曱烷(1900ml)中的溶液中。將三乙基硅烷(465mL,2.92mol)滴加到深紅色溶液中，保證溫度保持在低于3°C。然后，反應(yīng)混合物在0。C下攪拌45分鐘，此時溶液轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色，接著{4-[4，9_雙(乙氧基)-1-羥基-3-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲咮-2-基]-2-氟苯基》乙酸乙酯通過TLC分析(二氧化硅，二氯曱烷:曱醇，99:1)證明被全部消耗。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)至干，在40°C下在己烷中成淤漿(2x2.5L)然后在異丙醇(2.5L)中成淤漿，在真空中干燥，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(821g，95%收率)。步驟6a^-M^雙卩乙歲4H-真A-A3-二產(chǎn)-2//-苯#歷#喻求-2-差_/-2-乙^在氮氣氛中將{4-[4,9-雙(^氧基)-1-氧代-1,3-二氫-2&苯并閃異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸乙酯(70.0g，155mmol)在冰乙酸(650mL)和鹽酸(6M,250mL)混合物中的懸浮液加熱回流，反應(yīng)進程通過TLC分析(二氧化珪，二氯甲烷:曱醇，99:1)監(jiān)測。60分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。過濾分離析出的固體，用水O00mL)洗滌，在50。C下在冰乙酸(3S0mL)中成淤漿，風(fēng)干，得到灰白色固體形式的所需產(chǎn)物，{4-[4,9-雙(乙氧基)-1-氧代-1,3-二氫JH-苯并[f]異吲哚-:基]-2-氟苯基)乙酸(57,^，88%收率)。在本反應(yīng)步驟期間，將全部固體溶解，接著在約30分鐘后從反應(yīng)混合物中析出產(chǎn)物。乙酸:鹽酸的比例小幅增加可以用來保證反應(yīng)實體在反應(yīng)期間保留在溶液中。步驟6b/"《9-雙卩乙真差」小真^-7,3—二產(chǎn)—2//-苯#/)7^《/求-2-差7-2-戚笨差7乙^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在氮氣氛中，將{4-[4，9-雙(乙氧基)-1-氧代-1,3-二氫-211-苯并閃異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸乙酯(200.0g，443mmol)在冰乙酸(2080mL)和鹽酸(2M，700mL)的混合物中的懸浮液加熱回流，反應(yīng)進程通過TLC分析(二氧化珪，二氯曱烷:曱醇，99:1)監(jiān)測。60分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。過濾分離析出的固體，用水(1400mL)洗滌，凍干，得到灰白色固體形式的所需產(chǎn)物(163.4g，87%收率)。如上進行5批次乙酸乙酯淤漿(3L)獲得最終產(chǎn)物批料(總質(zhì)量，555g)，然后冷凍干燥，在7(TC烘箱干燥，得到灰白色固體形式的所需產(chǎn)物，{4-[4，9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基)乙酸，(510.6g,82%收率，對于水解和淤漿)。鋪夢炎拔伴斧"MP浙;t使用表達重組人前列腺素類EP4受體的HEK-293(T)細(xì)胞(HEK-EP4細(xì)胞)進行研究。細(xì)胞作為單層培養(yǎng)生長在含有g(shù)lutamaxII(Gibco)并補充有10%胎牛血清(Gibco)和0.4mg.ml-lG418的DMEM-F12/F12中。在實驗前，HEK-EP4細(xì)胞用10nM卩引咮美辛預(yù)處理24小時30分鐘，接著使用含10pM。引咮美辛的維爾烯(Versene)釆集。將細(xì)胞以lx106細(xì)胞每ml再懸浮在試驗緩沖液(DMEM:F12,10|_iM吲咮美辛和200|aMIBMX)中，接著在37。C下培養(yǎng)20分鐘。其后，將50^1細(xì)胞加入到50|il激動劑(式(I)的化合物)中并在37。C培養(yǎng)4分鐘，接著用100fil的1。/。曲通(triton)X-100終止反應(yīng)。使用竟?fàn)幗Y(jié)合試驗測定細(xì)胞溶胞產(chǎn)物中的cAMP含量。在此試驗中，測定細(xì)胞溶胞產(chǎn)物抑制3H-cAMP(Amersham)結(jié)合至蛋白激酶A的結(jié)合亞單位的能力，并由標(biāo)準(zhǔn)曲線計算cAMP水平。每一化合物的數(shù)據(jù)用對標(biāo)準(zhǔn)激動劑PGE2的10nM最大濃度的應(yīng)答％來表示。對于每一化合物，計算最大應(yīng)答和引起50%最大應(yīng)答的化合物濃度。內(nèi)在活性相對于對PGE2最大應(yīng)答來表示。除非另有說明，i式劑購自Sigma。本發(fā)明的實施例在上述試驗中進行測試，并且表現(xiàn)出6.8或更高的平均pECso值，以及50%或更高的平均內(nèi)在活性。例如，當(dāng)在上述試驗中進行測試(11=24)時，實施例9表現(xiàn)出7.4的平均pECso值和68%的平均內(nèi)在活性。體力試發(fā)-在大鼠中H-[4，9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[fj異吲哚-2-基-2-氟苯基}乙酸('實施例9，)和對乙酰氨基酚以ED2。劑量的組合和固定劑量比的組合對FCA誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)的效果研究目的為了測定在已建立的FCA誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)中，ED2(}劑量的實施例9和ED2o劑量的對乙酰氨基酚的組合或以固定劑量比的實施例9和對乙酰氨基酚的組合是否產(chǎn)生協(xié)同作用。方法FC4和秀J"諒炎在開始研究時，獲得最初的(nai've)荷重(weightbearing)讀數(shù)。使用大鼠暈昏試驗儀(Ratincapacitancetester)(Linton儀)測定對疼痛的超敏反應(yīng)。然后，所有雄性大鼠(RH品系，180-220g)接受足墊注射100^1的FCA(Freund's完全佐劑)到左后爪中。使用前，將FCA超聲處理15分鐘。給予FCA24小時后，收集給藥前(pre-dose)荷重讀數(shù)。然后，將所有動物評級并隨機化以根據(jù)它們的FCA窗口(給藥前差異(克)-最初的差異(克))給藥。FCA窗口小于30的大鼠將排除出該實驗。然后，根據(jù)等級評定和隨機化對動物口服給藥。兩個研究如下進行在第一研究中，使用下列方案，將ED2o劑量的實施例9和ED2o劑量的對乙酰氨基酚組合，(1)載體(1%曱基纖維素)口服(2)對乙酰氨基酚(60mg/kg)口服*(3)實施例9(0.1mg/kg)口月良*(4)實施例9(0.1mg/kg)+對乙酰氨基酚(60mg/kg)口服**(5)塞來考昔(10mg/kg)口服*ED2q劑量**首先給予實施例9，接著30分鐘后給予對乙酰氨基酚。在第二研究中，使用下列方案進行固定劑量比的實施例9和對乙酰氨基酚的組合的研究，(1)載體(1%曱基纖維素)口服+載體(1%曱基纖維素)口服(2)實施例9，0.003mg/kg口服+對乙酰氨基酚，1.8mg/kg口服(3)實施例9,0.01mg/kg口月良+對乙酰氨基酚，6mg/kg口月l(4)實施例9,0,03mg/kg口服+對乙酰氨基酚，18mg/kg口服(5)實施例9，0.1mg/kg口服十對乙酰氨基酚，60mg/kg口月i(6)載體(1%曱基纖維素)口服+塞來考昔，10mg/kg口月l在給予對乙酰氨基酚1小時后，在荷重儀上對動物進行評價。該研究是以盲法進行的，通過FCA窗口使用拉丁方方法進行隨機化。賴備詳迷*在加入載體(1%曱基纖維素)前，將所有化合物使用扦和研缽進行研磨。劑量體積5ml/kg。,所有劑量在給藥前超聲波處理并攪拌。*在本研究中，同時測試陽性對照物(塞來考昔)。如果陽性對照沒有產(chǎn)生FCA誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)顯著逆轉(zhuǎn)(〉60。/。)，那么該試驗被認(rèn)為是無效的并將該研究重復(fù)。鍵#浙通過使用最初的(naiVe)、給藥前和給藥后的值，％逆轉(zhuǎn)計算如下％逆轉(zhuǎn)=[(給藥前_給藥后)/(給藥前-最初的)]xioo。使用Prism3計算圖表和EDso值。使用ANOVA和來自統(tǒng)計程序包Statistica6的FischerLSD測試進行統(tǒng)計分片斤。使用協(xié)同作用宏(synergymacro)統(tǒng)計學(xué)上計算協(xié)同作用。個體分子和組合研究的logEDso值和標(biāo)準(zhǔn)誤差由Statistica6獲得并輸入宏中。指定固定劑量比值，然后，由所述宏計算該組合是否是統(tǒng)計學(xué)上具有協(xié)同作用的。將組合數(shù)據(jù)與個體化合物的理論累加進行比較。結(jié)果建i^FC4-資孚^超敏^:^W逆脊^為、化證明有顯著的活性。低劑量的實施例9和對乙酰氨基酚的組合(二者在單獨給藥時是無效的)與最大有效劑量的塞來考昔產(chǎn)生同樣的超敏反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)(圖1)。所觀察的效果已經(jīng)證明在本質(zhì)上是協(xié)同的(圖2)。當(dāng)在相同模型中單獨以3mg/kg給藥時，實施例9具有0.6|aM的EC50并有利地產(chǎn)生80%的eFCA-誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)。在大鼠中，實施例9還表現(xiàn)出7.6小時的口服藥物動力學(xué)半衰期。圖1說明實施例9(0.1mg/kg)和對乙酰氨基酚(60mg/kg)單獨和組合對FCA-誘導(dǎo)的超敏反應(yīng)的效果。圖2為實施例9+對乙酰氨基酚的組合的理論累加的劑量反應(yīng)曲線對實際觀察的劑量反應(yīng)曲線的示圖。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中，R1和R2獨立地代表C1-4烷基；2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中W和fe是相同的并代表CM烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R'和I^獨立地選自乙基、正丙基和異丙基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)化合物，其中X和Y都代表C=0。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式(i)化合物，其中r"代表F以及r4、R5和R6代表H。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物，其中W代表F以及R3、R5和R6代表H。7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的式(i)化合物，其中rS和R^代表F以及R4和R6代表H。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，(IA)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，R1和W獨立地代表d—4烷基；W和R"蟲立地代表H或F，條件是它們不是相同的；和X和Y獨立地代表CH2或C=0，條件是X和Y中的至少一個代表CK)。9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，所述化合物選自(4-[4，9-雙(乙氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；(4-[l，3-二氧代-4,9-雙(丙氧基)-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基}乙酸；(4-{4,9-雙(1-曱基乙氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氫-211-苯并[。異吲哚-2-基}-3-氟苯基)乙酸；(4-[4，9-雙(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3-氟苯基〉乙酸；(4-[4,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基〉乙酸；(2-氟-4-[l-氧代-4,9-雙(丙氧基)-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基)乙酸；(4-(4,9-雙(l-曱基乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)-2-氟苯基)乙酸；(3-氟-4-[l-氧代-4,9-雙(丙氧基)-l,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]苯基)乙酸；和(4-(4,9-雙(l-曱基乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基)-3-氟笨基)乙酸；{4-[4，9-雙(乙氧基)-1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基}乙酸；(4-[4，9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-3，5-二氟苯基)乙酸；或其藥學(xué)上可接受的衍生物。10.((4-[4,9-雙(乙氧基)-l-氧代-l，3-二氫-2H-苯并[f]異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的制備方法，在式(I)中，X和Y之一代表CK)以及另一個代表CH2，以及R1、R2、R3、R4、115和尺6如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括將式(II)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在式(II)中，X和Y之一代表CK)以及另一個代表CH2;R1、R2、R3、R4、115和116如式(1)中所定義；以及R代表Cu6烷基；與合適的4^反應(yīng)，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的制備方法，在式(I)中，X和Y代表CO，以及R1、R2、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求l中所定義，該方法包括將式(III)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(HI)在式(III)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義；以及R代表Cw烷基；加入到合適的酸或酸的混合物中，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式CI)的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的制備方法，該方法包括將式(3)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與式(IV)化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)在式(IV)中，R1、R2、R3、R4、115和R6如權(quán)利要求1所定義，以及R'代表H或Cw烷基，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的制備方法，該方法包括將式(4)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(4)與式(IV)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)在式(IV)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如權(quán)利要求1中所定義，以及R'代表H或Cw烷基，以及任選其后制備所生成的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，和/或?qū)⒁环N式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其用于人或獸用藥物。16.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其用于治療由PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導(dǎo)的病癥。17.治療患有病癥的人或動物患者的方法，所述病癥由PGE2對EP4受體的作用或作用降低而介導(dǎo)，該方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物。18.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備用于治療由PGE2對EP4受體的作用而介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。19.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。20.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其包含一種或多種其它的治療劑。21.包含EP4受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及對乙酰氨基酚的組合。22.包含權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及對乙酰氨基酚的組合。23.根據(jù)權(quán)利要求20的組合，其包含{4-[4,9-雙(乙氧基)-1-氧代-1，3_二氫-2&苯并閃異吲哚-2-基]-2-氟苯基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及對乙酰氨基酚。全文摘要式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X和Y如說明書中所定義；這些化合物的制備方法；包含這些化合物的藥物組合物；以及這些化合物在醫(yī)藥中的用途。文檔編號A61P3/00GK101415678SQ200780011689公開日2009年4月22日申請日期2007年2月1日優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日發(fā)明者安德魯·比林頓,尼古拉斯·M·克萊頓,杰勒德·M·P·吉布林,馬克·P·希利申請人:葛蘭素集團有限公司