專利名稱：3,4－二苯基苯并二氫吡喃在生產(chǎn)預(yù)防或治療絕經(jīng)癥狀的藥物組合物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)化合物在預(yù)防或治療絕經(jīng)癥狀的應(yīng)用。本發(fā)明也包括這些化合物和其藥物組合物，及應(yīng)用這些化合物和其藥物組合物的方法。
絕經(jīng)是婦女月經(jīng)出血期的最后階段，它通常用于指女性的更年期，包括生殖期直到并超過月經(jīng)最后階段的過渡期。這個階段也被稱為peri-絕經(jīng)或更年期。在此階段，卵巢功能逐漸喪失，并伴有內(nèi)分泌，軀體和心理變化。婦女經(jīng)期停止的中間年齡是50至51歲。由于現(xiàn)在發(fā)達(dá)國家婦女的期望壽命接近80歲，一個婦女在生育功能停止之后大約還有三分之一的壽命。
由于絕經(jīng)期雌激素水平的下降，會出現(xiàn)面色潮紅，盜汗，萎縮性陰道炎，頭痛，目眩，關(guān)節(jié)痛，失眠，情感淡漠，倦怠，肌肉無力，心悸等各種癥狀；情緒波動，抑郁，記憶和注意力集中障礙，易怒等心理失調(diào)及性功能障礙。所有這些癥狀均是性激素分泌減少的直接后果。
目前，對于以上失調(diào)的治療包括多種服用雌激素的治療方案，有些伴有同時服用孕激素。單獨服用雌激素或與其他藥物合并服用常會引起非期望的副作用。孕激素也常引起抑郁甚至在某些細(xì)胞中取消雌激素的正性作用。激素替代治療常常引起不良反應(yīng)如水潴流，體重增加，并且長時間治療可能會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。這樣，就需要一種新化合物，既能改善絕經(jīng)癥狀，又安全可靠，副作用小，最好能在比已知化合物短的時間內(nèi)，使婦女進(jìn)入一個穩(wěn)定的絕經(jīng)后狀態(tài)。
西替考馬(Centchroman)是一個具有抗雌激素活性的非甾體類化合物。在印度用作口服避孕藥(例見Salman等，美國專利說明書No.4,447,622；Singh等，內(nèi)分泌學(xué)報(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，當(dāng)前產(chǎn)科學(xué)與婦科學(xué)觀念3(1991)，491-495；Sankaran等，避孕9(1974)，279-289；印度專利說明書No.129187)西替考馬也曾作為一種抗癌試劑被研究用于治療晚期乳癌(Misra等，國際癌癥雜志43(1989)，781-783.)最近，西替考馬消旋體被發(fā)現(xiàn)可有效地降低膽固醇，其藥效可通過血清中膽固醇濃度的顯著降低表現(xiàn)出來(S.D.Bain等，JMinBonRes9(1994)，S394)。
美國專利5,453,442描述了通過服用上述通式(I)的化合物降低血清膽固醇，抑制人體平滑肌細(xì)胞增殖，抑制子宮纖維瘤和子宮內(nèi)膜異位等婦科病的方法。還有美國專利5,280,040描述了應(yīng)用3，4-二芳基苯并二氫吡喃及其藥學(xué)允許的鹽減少骨喪失的方法和藥物組合物。未見有專利公開應(yīng)用此類化合物預(yù)防和治療絕經(jīng)癥狀。
本發(fā)明的目的之一就是提供能有效預(yù)防或治療絕經(jīng)癥狀的化合物。
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)具有通式(I)的化合物(如權(quán)利要求1中所述)能用于絕經(jīng)癥狀的預(yù)防和治療。
本發(fā)明部分基于如下發(fā)現(xiàn)一個3，4-二芳基苯并二氫吡喃的代表物西替考馬(3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-〔(對-beta-吡咯烷乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氫吡喃)是一個雌激素部分激動劑/拮抗劑，在一定范圍的動物模型中誘發(fā)類雌激素作用，對于治療絕經(jīng)癥狀有效且未發(fā)現(xiàn)與雌激素治療相關(guān)的不良反應(yīng)。
本發(fā)明中分子式(I)的化合物或它們的藥學(xué)允許的鹽被用于預(yù)防和治療病人的絕經(jīng)癥狀。
式(I)中，R1，R4和R5分別是氫，羥基，鹵素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或叔氨C1-6烷氧基；R2和R3分別是氫或C1-6烷基。這里，“C1-6烷基”包括含一至六個碳原子的直鏈和支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，正己基，2-乙基丁基，2，3-二甲基丁基等?！癈1-6烷氧基”包括含一至六個碳原子的直鏈和支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，仲戊氧基，正己氧基，2-乙基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基等?！胞u素”包括氯，氟，溴和碘。這里“叔氨C1-6烷氧基”是一個被叔氨基取代的C1-6烷氧基團(tuán)。叔氨基可能是一個N，N-二烷基胺如N，N-二甲基胺，N，N-二乙基胺，N，N-二丙基胺，和N，N-二丁基胺或多亞甲基亞胺如哌啶，吡咯烷，N，N-二甲基哌嗪或嗎啉。優(yōu)選的化合物包括R1是C1-6烷氧基；R2和R3是C1-6烷基，特別是甲基；R4是氫；R5是叔氨C1-6烷氧基的多亞甲基亞胺類。特別優(yōu)選的實施方案中R1在7位且是C1-6烷氧基，特別是甲氧基；R2和R3均是甲基；R4是氫；R5在4位且是叔氨C1-6烷氧基如2-(吡咯烷-1-基)乙烷氧基，式(II)。
本發(fā)明包括式(I)化合物的所有藥學(xué)允許的鹽。
優(yōu)選使用(I)的反式構(gòu)型。這些化合物可用其外消旋混合物或分離的l-或d-對映體，反式l-對映體的效果更優(yōu)選。
本發(fā)明中特別優(yōu)選的化合物是式(IV)西替考馬。
盡管只表示出一個對映體，我們?nèi)菀桌斫夥肿邮絀V在這里是指明3和4-苯基是反式構(gòu)型，這樣l-、d-對映體及外消旋體均包括了。
3，4-二芳基苯并二氫吡喃是用已知方法制備，如美國專利說明書No.3,340,276 to Carney等，美國專利說明書No.3,822,287給Bolger，和Ray等，藥物化學(xué)雜志19(1976)，276-279，在此其內(nèi)容整體引用作為參考。順式向反式的構(gòu)型轉(zhuǎn)變可通過有機(jī)金屬堿-催化重排，公開于美國專利說明書No.3,822,287。有旋光活性的l-和d-對映體的制備可參見Salman等在美國專利說明書No.4,447,622，在此其內(nèi)容整體引用作為參考，即通過形成一個具有旋光活性酸的鹽，它易于在堿性條件下水解而生成預(yù)期的對映體。如果R2與R3不同且R4與R5不同，通式I就包括八個旋光異構(gòu)體。
在本發(fā)明中，3，4-二芳基苯并二氫吡喃(I)可制備成藥學(xué)允許的鹽，特別是酸加成鹽，包括有機(jī)酸鹽和礦酸鹽，這些鹽的例子包括有機(jī)酸鹽，如甲酸，富馬酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，草酸，琥珀酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，水楊酸等的鹽。合適的無機(jī)酸鹽包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸等的鹽。酸加成鹽可以作為化合物合成的直接產(chǎn)物得到。另外，游離堿可溶于含有適量酸的適宜溶劑中，可通過蒸去溶劑或分離鹽和溶劑得到鹽。
式I的3，4-二芳基苯并二氫吡喃和它們的鹽在人用和獸用藥物中都是有用的。例如用于深受絕經(jīng)癥狀之苦的病人的治療。對于本發(fā)明中的應(yīng)用，3，4-二芳基苯并二氫吡喃(I)和它們的藥學(xué)允許的鹽與藥學(xué)允許的載體一同制成一種可按照常規(guī)方法從非腸道，口腔，鼻腔，直腸，皮下，真皮內(nèi)或透皮給藥的制劑。藥劑的組成還包括一種或多種稀釋劑，填充劑，乳化劑，防腐劑，緩沖劑，吸收劑等。劑型可以是液體制劑，粉劑，乳劑，栓劑，脂質(zhì)體，透皮貼片，控釋劑，皮下植入劑，片劑等。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可將化合物I制成適宜的劑型，并與可接受的實際應(yīng)用相一致，正如Remington藥物科學(xué)，Gennaro編，Mack出版公司，Easton，PA，1990中所述。
口服給藥優(yōu)選。因此式I的活性化合物被制備成適于口服給藥的劑型如片劑或膠囊劑。通常是把化合物I的藥學(xué)允許的鹽與載體混合壓片成片劑。這方面合適的載體包括有淀粉，糖類，磷酸二鈣，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂等。制劑組成也可包括一種或多種輔料，如潤濕劑，乳化劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，顏色添加劑等。
包含式I化合物的藥物組合物可每日或每周一次或多次服用。這種藥物組合物的有效劑量是對絕經(jīng)癥狀有顯著臨床療效的劑量。此劑量部分依賴于患者的特殊治療狀況，年齡，體重，一般健康狀況和本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的其他因素。本發(fā)明中化合物的普通日劑量將包括無毒劑量范圍為約0.001至約75mg/kg。
包括式(I)化合物的藥物組合物可每日或每周一次或多次服用同一劑量?；蛘?，制成適于皮下植入的控釋制劑。植入劑可在預(yù)期的時間段內(nèi)釋放活性化合物，此時間段可長至幾年。關(guān)于控釋制劑，參見以下文獻(xiàn)Sanders等，藥物科學(xué)雜志73(1964)，1294-1297，1984；美國專利說明書No.4,489,056；以及美國專利說明書No.4,210,644。
以下實施例均用于說明本發(fā)明，并非構(gòu)成限制。
式(I)化合物優(yōu)選的實施例是西替考馬作為一種外消旋混合物或分離為l-西替考馬或d-西替考馬對映體。另外，3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧烷基)苯基]-7-羥基苯并二氫吡喃是一個優(yōu)選的化合物。更優(yōu)選的化合物是分離的l-西替考馬(l-3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧烷基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃)。
藥學(xué)允許的酸加成鹽是無毒酸的鹽，有無機(jī)酸如鹽酸，硫酸和磷酸，或有機(jī)酸如甲酸，富馬酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，葡糖酸，乳酸，檸檬酸，抗壞血酸，苯甲酸，丙烯酸，苯磺酸和丙二酸。
以下實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明而不可理解為限制保護(hù)范圍。前面所述和以下實施例的特征可以分別或以任何合并方式成為從不同形式認(rèn)識本發(fā)明的材料。
實施例試驗1三到二十個年齡在45與50之間的婦女被選為試驗組。這些婦女表現(xiàn)至少一種迫近絕經(jīng)的癥狀。每日給病人服用本發(fā)明的一個化合物0.001至75mg/kg，血管運動癥狀的頻率被準(zhǔn)確控制并且Green scale或KuppermanIndeks控制系統(tǒng)中變化減小。本發(fā)明的化合物以此劑量持續(xù)給藥四周。
試驗2進(jìn)行與試驗1同樣的試驗，而給藥持續(xù)時間為三個月。
試驗3
進(jìn)行與試驗1同樣的試驗，而給藥持續(xù)時間為六個月。
活性表征為病人一種或多種癥狀的全部停止，或降低癥狀發(fā)生的嚴(yán)重程度或發(fā)生率，或更快地進(jìn)入絕經(jīng)期，以上任何一種試驗結(jié)果均說明本發(fā)明的化合物對于治療絕經(jīng)癥狀有效。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或作為藥學(xué)允許的鹽與藥學(xué)允許的載體混合后在用于生產(chǎn)預(yù)防或治療絕經(jīng)癥狀的藥物組合物中的應(yīng)用，
其中R1，R4和R5分別是氫，羥基，鹵素，三氟甲基，C1-6烷基，C1- 6烷氧基，或叔氨C1-6烷氧基；R2和R3分別是氫或C1-6烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中R1是C1-6烷氧基，R2和R3是C1-6烷基，R4是氫和R5是叔氨C1-6烷氧基。
3.如權(quán)利要求1或2中任何一項所述的應(yīng)用，其中R1是甲氧基。
4.如權(quán)利要求1-3中任何一項所述的應(yīng)用，其中R2是甲基。
5.如權(quán)利要求1-4中任何一項所述的應(yīng)用，其中R3是甲基。
6.如權(quán)利要求1-5中任何一項所述的應(yīng)用，其中R4是氫。
7.如權(quán)利要求1-6中任何一項所述的應(yīng)用，其中R5是如下式(II)所示的基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求1-7中任何一項所述的應(yīng)用，其中所述化合物是分離的l-或d-對映體。
9.如上述任何一項權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述化合物具有如下所示通式(III)，
其中R1，R2，R3，R4和R5均與權(quán)利要求1中的說明相同。
10.如上述任何一項權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述化合物是3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-羥基苯并二氫吡喃。
11.如上述任何一項權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述化合物是分離的l-對映體。
12.如權(quán)利要求1中所述的應(yīng)用，其中所述化合物是西替考馬3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙烷基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃，分子式如下式IV。
13.如權(quán)利要求12中所述的應(yīng)用，其中所述化合物是3，4-反-2，2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基苯并二氫吡喃的分離的l-異構(gòu)體。
14.如上述任何一項權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述化合物是適用于口服給藥的劑型。
15.如上述任何一項權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述化合物的劑量范圍是每天給病人服用約0.001至75mg/kg。
16.如上述任何一項權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述化合物是每天或每周給藥一次或多次。
17.如上述任何一項權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述化合物是皮下植入劑。
18.治療和預(yù)防絕經(jīng)癥狀的方法，包括給病人服用臨床有效劑量的在上述任何一項用途權(quán)利要求中所述的具有分子式(I)的化合物，或服用對于治療或預(yù)防絕經(jīng)癥狀有效劑量的藥學(xué)允許的鹽。
19.治療或預(yù)防絕經(jīng)癥狀的方法，如上述權(quán)利要求所述，包括給需要治療的病人服用臨床有效劑量的化合物和藥學(xué)允許的組合物。
20.這里所述任何新特征或特征的合并。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物的新用途。其中R
文檔編號A61K31/35GK1207038SQ9719164
公開日1999年2月3日 申請日期1997年1月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月9日
發(fā)明者M·沙爾米, N·科斯加德, B·H·古德哈默, J·R·皮格特, V·M·拉伯羅, S·拜恩 申請人:諾沃挪第克公司