專利名稱：：吡唑并嘧啶類化合物的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明關(guān)于具有CRF受體拮抗性質(zhì)的吡唑并嘧啶類化合物，及關(guān)于含有這些化合物作為活性成分的醫(yī)藥組成物，及其在內(nèi)分泌、精神病及神經(jīng)病的癥狀或疾病，包含一般與壓力有關(guān)疾病方面的治療用途。第一個促腎上腺皮質(zhì)素釋出因子(CRF)分離自羊下視丘并鑒定為41-氨基酸的肽(Vale等人，科學(xué)(Science)2131394-1397，1981)。接著，分離出人及大白鼠CRF序列并鑒定為相同，但41個氨基酸殘基中第7個氨基酸與羊的CRF不同(Rivier等人，Proc．Natl．Acad．Sci．USA804851，1983；Shibahara等人，EMBOJ．2775，1983)。已發(fā)現(xiàn)CRF可產(chǎn)生內(nèi)分泌、神經(jīng)及免疫系統(tǒng)功能上的深度改變。CRF被認(rèn)為是促腎上腺皮質(zhì)激素(“ACTH”)、β-內(nèi)啡肽、及其他源自腦下垂體前葉之原鴉片黑色素皮質(zhì)素(“POMC”)-衍生肽的基底及舒解壓力的生理調(diào)節(jié)劑(Vale等人，科學(xué)(Science)，2131394-1397，1981)。簡言之，CRF被認(rèn)為借由結(jié)合至已發(fā)現(xiàn)遍布腦中的基底原生質(zhì)膜受體啟動其生物作用(DeSouza等人，科學(xué)(Science．)，2211449-1451，1984)，腦下垂體(DeSouza等人，MethodsEnzymol．124560，1986；Wynn等人，Biochem，Biophys，Res．Comm．110602-608，1983)，腎上腺(Udelsman等人，自然(Nature)，319147-150，1986)及脾(Webster等人，及E．B．DeSouza，內(nèi)分泌學(xué)，122609-617，1988)。CRF受體與GTP-結(jié)合蛋白質(zhì)偶合(Perrin等人，內(nèi)分泌學(xué)，118，1171-1179，1986)，結(jié)合蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)cAMP之細(xì)胞內(nèi)生成中CRF刺激的增加cAMP(Bilezikjian，L．M．及W．W．Vale，內(nèi)分泌學(xué)，113657-662，1983)。除了刺激ACTH及POMC生成的作用外，CRF亦被認(rèn)為可協(xié)調(diào)許多對壓力之內(nèi)分泌、自主性及行為性反應(yīng)，及可能涉及情感性精神病之病理生理學(xué)。再者，CRF被認(rèn)為是免疫、中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌及心血管系統(tǒng)間訊息傳遞的主要媒介(Crofford等人，J．Clin．Invest．902555-2564，1992；Sapolsky等人，科學(xué)(Science)，238522-524，1987；Tilders等人，Regul，Peptides，577-84，1982)?？傃灾?，CRF顯見為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞介質(zhì)并在整合個體對壓力之整體反應(yīng)上扮演重要的角色。直接將CRF投藥至腦部會引起與從暴露于壓力環(huán)境的動物上可觀察到的相同的行為上、生理上及內(nèi)分泌上的反應(yīng)。例如，腦室內(nèi)注射CRF可導(dǎo)致行為激活作用(Sutton等人，自然(Nature)，297331，1982)，腦電波圖的持續(xù)激活作用(Ehlers等人，BrainRes．2／8332，1983)，交感神經(jīng)腺髓途徑的刺激作用(Brown等人，內(nèi)分泌學(xué)，110928，1982)，心跳速率及血壓的增高(Fisher等人，內(nèi)分泌學(xué)，1102222，1982)，氧消耗的增加(Brown等人，生命科學(xué)(LifeSciences)，30207．1982)，胃腸道活動力改變(Williams等人，Am．J．Physiol．，253G582，1987)，食物消耗的抑制(Levine等人，神經(jīng)藥理學(xué)，22337，1983)，性行為的改良(Sirinathsinghji等人，自然(Nature)，305232，1983)，及免疫功能的損害(Irwin等人，Am．J．Physiol，255R744，1988)。再者，臨床數(shù)據(jù)提出在抑郁，焦慮相關(guān)的障礙及神經(jīng)性厭食時腦可能分泌過多的CRF(DeSouza，Ann．ReportsinMed．Chem．25215-223，1990)。因此，臨床數(shù)據(jù)提出CRF受體拮抗劑可作為新穎的抗抑郁藥劑及／或抗焦慮藥劑，其可用于治療顯示CRF分泌過多的神經(jīng)精神失調(diào)。已發(fā)表的CRF受體拮抗劑例如在美國專利第5，063，245號中公開的取代的4-硫代-5-氧代-3-吡唑啉衍生物，及澳洲專利第AU-A-41399／93號中公開的取代的2-胺基噻唑衍生物。WO-92／18504及JP-32／04877公開了吡唑并[1，5-a]嘧啶作為抗發(fā)炎藥劑。再者，WO-94／13676、WO-94／13677及WO-95／33750公開了吡咯并嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶及取代的嘌呤作為CRF受體拮抗劑。芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶已描述可作為黃嘌呤氧化酶抑制劑(Robins等人，J．HeterocyclicChem．22601-634，1985)。JP-42／011，753公開了7-甲胺基-吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物可用作鎮(zhèn)靜劑及消炎藥劑。以及JP-61／057，587描述吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物可用作抗?jié)兯巹?。由于CRF生理重要性，進(jìn)一步發(fā)展具有顯著CRF受體結(jié)合活性及可拮抗CRF受體的生物活性小分子仍為期望的目標(biāo)。此類CRF受體拮抗劑可用于治療內(nèi)分泌、精神病及神經(jīng)病癥狀或疾病，包含一般與壓力有關(guān)之障礙。發(fā)明說明本發(fā)明有關(guān)具有化學(xué)式(I)之CRF拮抗劑化合物包含其光學(xué)異構(gòu)物及醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽形式，其中R1為NR4R5或OR5；R2為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷基；R3為氫、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺?；駽1-6硫代烷基；R4為氫、C1-6烷基、單或二(C3-6環(huán)烷基)甲基、C3-6環(huán)烷基、C3-6烯基、羥C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R5為C1-8烷基、單或二(C3-6環(huán)烷基)甲基、Ar1CH2、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥C1-6烷基、C3-6烯基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、C1-6烷基硫代C1-6烷基、嗎啉基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、以咪唑基取代的C1-6烷基；或化學(xué)式-Alk-O-CO-Ar1的基團(tuán)；或R4及R5可與其所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基，可取舍地以C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基取代；及Ar為苯基；由1、2或3個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、羥基、氰基、C1-6烷氧基、芐氧基、C1-6硫代烷基、硝基、氨基及單或二(C1-6烷基)氨基；吡啶基；以1、2或3個取代基取代的吡啶基，該取代基各自獨立地選自于鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、羥基、氰基、C1-6烷氧基、芐氧基、C1-6硫代烷基、硝基、氨基及單或二(C1-6烷基)氨基及哌啶基；及其中取代的苯基可取舍地進(jìn)一步以一或多個鹵素取代；Ar1為苯基；以1、2或3個取代基取代的苯基，該等取代基各自獨立地選自于鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；三氟甲基及以嗎啉基取代的C1-6烷基；或吡啶基；及Alk為C1-6烷二基。本發(fā)明另一方面關(guān)于如上述化學(xué)式(I)的新穎的化合物，但限制條件為不包含5-甲基-3-苯基-7-(苯基甲氧基)-吡唑并[1，5-a]-嘧啶及2，5-二甲基-7-(甲氨基)-3-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。此限制條件是欲排除JP-61／057，587及JP-42／011，753中所揭露的化合物。如前述定義及后文中所使用的，鹵素一般指氟、氯、溴及碘；C1-6烷二基定義為具有1至6個碳原子之二價的直鏈及支鏈飽和烴基，例如亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支鏈異構(gòu)物；C1-2烷基定義為具有1至2個碳原子的直鏈飽和烴基，例如甲基及乙基；C2-4烷基定義為具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基等；C3-4烷基定義為3至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如丙基、丁基、1-甲基乙基等；C1-6烷基包含如上文中定義的C1-2烷基及C3-4烷基及其具有5至6個碳原子的高級同系物，例如戊基、戊基的異構(gòu)物、己基及己基的異構(gòu)物；C1-8烷基包含C1-6烷基及其具有7至8個碳原子的高級同系物，例如庚基、辛基等；C3-6烯基定義為具有一個雙鍵及3至6個碳原子的直鏈及支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；及其中該C3-6烯基連接至氮或氧，造成該連接的碳原子較佳為飽和碳原子。C3-6環(huán)烷基包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基。羥基C1-6烷基指以羥基取代的C1-6烷基。高哌啶基指含有一氮原子的7元飽和環(huán)。依據(jù)某些取代基的木質(zhì)，化學(xué)式(I)的化合物可含有一或多個不對稱中心，其可以一般使用之R及S命名法命名。本發(fā)明的化合物包含堿性氮原子，并因此可以自由堿或酸加成鹽的形式表示，其皆為本發(fā)明的一部分。酸加成鹽類可由本領(lǐng)域所周知的方法制備，及可由有機(jī)酸或無機(jī)酸形成。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包含順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、丁二酸、甲磺酸、乙酸、乙二酸、丙酸、酒石酸、鄰羥苯甲酸、檸檬酸、葡萄庚酸、乳酸、苯乙醇酸、桂皮酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、羥乙酸、戊二酸及苯磺酸。適當(dāng)之無機(jī)酸包含氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的特定化合物組群為化學(xué)式(I)之化合物，其中應(yīng)用一或多個下述限制a)R1為NR4R5，其中R4為氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧C1-6烷基或C3-6烯基；特別是C2-4烷基、羥C1-2烷基、C3-4烯基或C1-2烷基羰基氧C2-4烷基；及R5為C1-8烷基、C3-6烯基、羥C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯甲基或C3-6環(huán)烷基甲基；特別是C2-4烷基、C3-4烯基、羥C2-4烷基或環(huán)丙基甲基；b)R1為OR5，其中R5為C1-6烷基；特別是C2-4烷基；c)R2為C1-6烷基；特別是C1-2烷基；d)R3為氫、C1-6烷基或C1-6硫代烷基；特別是氫、C1-2烷基或C1-2硫代烷基；e)Ar為由1、2或3個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自于C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵基；其中苯基部分較佳取代于3-、4-、6-、2，4-或2，4，6-位置；或Ar為以1、2或3個取代基取代的吡啶基，該取代基各自獨立地選自于鹵基、氨基、硝基、三氟甲基、單-或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基或C1-6烷基；其中吡啶基部分較佳是經(jīng)由2-或3-位置與分子的其余部分連接?；瘜W(xué)式(I)的化合物中另一特定組群化合物，其中R1為NR4R5以及R4及R5與其所連接的氮原子一起形成可取舍地以C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基。較佳的化合物為化學(xué)式(I)的化合物，其中R1為NR4R5及R4為C3-4烷基或烯丙基，較佳為丙基；R5為C2-4烷基、烯丙基或環(huán)丙基甲基；較佳為丙基；R2為甲基；R3為氫、甲基或甲硫基，較佳為丙基；及Ar為由1、2或3個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自于鹵基、甲基或甲氧基；及Ar特別是1、2或3個取代基取代的吡啶基，該取代基各自獨立地選自于鹵基、甲基或二甲氨基。更佳地，Ar為在4-及／或6-位置上以甲基或二甲氨基取代的3-吡啶基。最佳的化合物選自于3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丙基-N-環(huán)丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-烯丙基-N-環(huán)丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N，N-二烯丙氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丁基-N-環(huán)丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丙基-N-環(huán)丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；2-甲基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-7-(N，N-二丙氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；3-[6-(二甲氨基)-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；或3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；或3-(2，4-二甲氧苯基)-2，5-二甲基-7-(N-丙基-N-甲氧乙氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽類。本發(fā)明的化合物一般可通過用化學(xué)式(III)的中間物使化學(xué)式(II)之吡唑并嘧啶烷基化而制備。中間物(II)中，W為適當(dāng)?shù)碾x去基，例如氯、溴等鹵素，或如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等磺酰氧基。上述反應(yīng)一般在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，例如DMF或乙腈之類非質(zhì)子性溶劑，醚類，例如四氫呋喃，較佳在高溫下，以及當(dāng)中間物(III)為揮發(fā)性胺時，在密封之反應(yīng)容器中進(jìn)行反應(yīng)。再者，R1為OR5的化學(xué)式(I)的化合物，該化合物可由化學(xué)式(I-a)表示及可通過用化學(xué)式(VII)的中間物使化學(xué)式(VI)的中間物O-烷基化而制備，其中化學(xué)式(VII)的W如上文定義。制備化學(xué)式(I-a)的化合物的反應(yīng)可在例如N，N-二甲基甲酰胺的對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，及在適當(dāng)?shù)睦鐨浠c的堿存在下進(jìn)行，較佳地在室溫至回流溫度范圍下進(jìn)行。化學(xué)式(I)之化合物，其中R1為NR4R5，可由化學(xué)式(I-c)表示，可由化學(xué)式(VIII)或(IX)的化合物通過下述適當(dāng)N-烷基化反應(yīng)制備，其中W如前述定義。這些烷基化反應(yīng)在例如四氫呋喃之類醚等對反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行，較佳為在例如NaH的強堿中進(jìn)行。在某些例子中，反應(yīng)會產(chǎn)生副產(chǎn)物，其中R2被(R4或R5)-W烷基化，特別是R2為甲基及R4或R5為C1-6烷基時是如此。如上所述，化學(xué)式(I)化合物可通過熟知轉(zhuǎn)化作用步驟彼此轉(zhuǎn)化?；瘜W(xué)式(I)之化合物，其中R3為C1-6硫代烷基，可借由氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(I)之化合物，其中R3為C1-6烷磺酰基或C1-6烷亞磺?；撗趸磻?yīng)例如在如二氯甲烷的對反應(yīng)為惰性的溶劑中，以如3-氯過苯酸的氧化劑處理。通過控制氧化劑量及其他反應(yīng)參數(shù)，可獲得化學(xué)式(I)之化合物，其中R3為C1-6烷基磺?；駽1-6烷基亞硫酸基或其混合物，接著可通過熟知方法分離，例如管柱層析?；瘜W(xué)式(I)的化合物亦可經(jīng)由熟知反應(yīng)或官能基轉(zhuǎn)化作用彼此轉(zhuǎn)化。舉例而言，具有羥C1-6烷基的化學(xué)式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化成具有C1-6烷基羰基氧C1-6烷基的化學(xué)式(I)的化合物，例如在如二氯甲烷的對反應(yīng)為惰性的溶劑中及視需要在例如吡啶的堿存在下以酸酐處理。具有硝基的化學(xué)式(I)化合物可轉(zhuǎn)化成具有氨基的化學(xué)式(I)化合物并接著轉(zhuǎn)化成具有單或二(C1-6烷基)氨基的化學(xué)式(I)化合物。再者，氨基可利用重氮化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹵基。再者，化學(xué)式(I)化合物的Ar基可在例如乙酸的適當(dāng)溶劑中，利用例如氯或溴等鹵化劑鹵化，及根據(jù)需要在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度間進(jìn)行反應(yīng)?；瘜W(xué)式(II)的中間物可根據(jù)Robins等人在J．HeterocyclicChem．22601-634，1985中所描述的步驟制備。使氨基吡唑衍生物(IV)與β-酮酯(V)反應(yīng)，較佳地在回流條件及例如THF之醚類等適當(dāng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，以產(chǎn)生羥吡唑并嘧啶(VI)，其可通過使中間物(VI)的羥基轉(zhuǎn)化成離去基W而轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(II)的中間物，例如利用甲磺酰氧氯或例如POCl3之鹵化劑處理(VI)?；瘜W(xué)式(VIII)的中間物是通過利用氨處理化學(xué)式(II)的中間物而制備。在一實施例中，本發(fā)明亦提供化學(xué)式(II′)的中間物，其中W′表示羥基、鹵基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；其限制條件為Ar不為苯基。該化學(xué)式(II′)的中間物可根據(jù)制備化學(xué)式(II)的中間物的方法制備，借此產(chǎn)生化學(xué)式(II′-a)的化合物，定義如化學(xué)式(II′)的化合物，其中W′為羥基；及根據(jù)需要將化學(xué)式(II′-a)的化合物轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(II′-b)的化合物，定義如化學(xué)式(II′)的化合物，其中W′不為羥基。立體化學(xué)異構(gòu)物可通過熟知方法分離化學(xué)式(I)的終產(chǎn)物而制備，例如通過用光活性酸處理并由選擇性結(jié)晶作用或管柱層析分離所形成的非對映異構(gòu)物。或者，立體異構(gòu)物可由利用立體異構(gòu)物起始物質(zhì)以上述任何反應(yīng)式或以本文中所述的中間物的制備方法制備?；衔镒鳛镃RF受體拮抗劑的有效性可由各種不同的分析方法測定。本發(fā)明的適當(dāng)?shù)腃RF拮抗劑可抑制CRF對其受體的專一性結(jié)合并對CRF所具有的活性產(chǎn)生拮抗。結(jié)構(gòu)(I)的化合物可由符合此目的之一或多個一般接受的方法評估其作為CRF拮抗劑的活性，包含(但不限制于)DeSouza等人(J．Neuroscience788，1987)及Battaglia等人(SynapseI572，1987)所公開的分析法。如上所述，適當(dāng)?shù)腃RF拮抗劑包含呈現(xiàn)CRF受體親合力的化合物。CRF受體親合力可由測定化合物對于放射性標(biāo)記CRF(例如[125I]酪氨酸CFR)對受體(例如由大白鼠腦皮質(zhì)膜制備的受體)的結(jié)合的抑制能力的結(jié)合性研究評估。DeSouza等人(supra，1987)所公開的放射性配位子結(jié)合分析法提供一種測定化合物對CRF受體的親合力的分析法。此種活性一般由IC50計算，表示欲自受體取代50％放射性標(biāo)記配位子所需的化合物濃度，并由下述方程式計算，以“Ki”值表示Ki=IC501+L/KD]]>其中L=放射性配位子及KD=放射性配位子對受體的親合力(Cheng及Prusoff，Biochem．Pharmacol．223099，1973)。除了抑制CRF受體結(jié)合之外，化合物的CRF受體拮抗劑活性可由化合物對與CRF相關(guān)的活性的拮抗能力而確認(rèn)。例如，已知CRF可刺激各種不同的生化過程，包含腺核苷酸環(huán)酶活性。因此，化合物可由其對經(jīng)CRF-刺激之腺核苷酸環(huán)酶活性之拮抗能力，例如借由測定cAMP濃度，進(jìn)行以其作為CRF拮抗劑的評估。經(jīng)CRF-刺激的腺核苷酸環(huán)酶活性分析法由Battaglia等人(supra，1987)描述，供測定化合物對CRF活性的拮抗能力的一種分析法。因此，CRF受體拮抗劑活性可由一般包含最初結(jié)合分析法(例如DeSouza(supra，1987)所公開內(nèi)容)及接著進(jìn)行cAMP篩析步驟(例如Battaglia(supra，1987)所公開)等分析技術(shù)測定。參考受體結(jié)合親合力，本發(fā)明的CRF受體拮抗劑之Ki低于10μM。在本發(fā)明的一較佳實施例中，CRF受體拮抗劑之Ki低于1μM，及更佳地為低于0．25μM(即，250nM)。本發(fā)明之CRF受體拮抗劑經(jīng)證實對CRF受體部位具有活性，且可用作供治療例如內(nèi)分泌、精神病及神經(jīng)病的廣泛圍的障礙或疾病的醫(yī)療藥劑。更特別地，本發(fā)明之CRF受體拮抗劑可有于治療因CRF分泌過多所造成的生理狀態(tài)或障礙。由于CRF被認(rèn)定為中樞神經(jīng)傳遞介質(zhì)，其活化并協(xié)調(diào)對壓力的內(nèi)分泌、行為性及自主性反應(yīng)，本發(fā)明之CRF受體拮抗劑可用于治療神經(jīng)性障礙。本發(fā)明的CRF受體拮抗劑可治療之神經(jīng)性障礙包含例如抑郁的情感性精神??；例如一般性焦慮性精神病、恐慌性精神病、強迫-強制性精神病、異常攻擊行為、例如不穩(wěn)定心絞痛及反應(yīng)性高血壓等心血管異常等與焦慮有關(guān)之障礙；及例如厭食性神經(jīng)病、食欲過盛及煩燥性腸部癥狀等進(jìn)食障礙。CRF拮抗劑可用于治療由壓力引起的免疫抑制所連帶產(chǎn)生之各種不同的疾病狀態(tài)，以及中風(fēng)。本發(fā)明的CRF拮抗劑的其他應(yīng)用包含治療發(fā)炎狀態(tài)(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼色素層炎、氣喘、發(fā)炎性腸疾病及G．I．運動性)、庫興氏癥、嬰兒痙攣、癲癇及其他嬰兒及成人的隱性癲癇，及各種不同的物質(zhì)濫用及脫癮(例如酒精中毒)。在本發(fā)明的另一實施例中，公開了包含一或多種CRF受體拮抗劑的醫(yī)藥組成物。為了投藥，本發(fā)明的化合物可配制成醫(yī)藥組成物。本發(fā)明的醫(yī)藥組成物包含本發(fā)明的CRF受體拮抗劑(即，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物)及醫(yī)藥上可接受的載劑及／或稀釋劑。組成物中CRF受體拮抗劑的存在量為可有效治療特定障礙的量，換言之，為足夠達(dá)到CRF受體拮抗劑活性的量，且較佳地，對病人而言具有可接受的毒性。較佳地，本發(fā)明的醫(yī)藥組成物可包含的CRF受體拮抗劑量為每劑0．1mg至250mg，依投藥途徑而定，及更佳為1mg至60mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地決定適當(dāng)?shù)臐舛燃皠┝俊ａt(yī)藥上可接受的載劑及／或稀釋劑為熟悉該項技術(shù)者所熟知。就配制成液態(tài)溶液的組成物而言，適當(dāng)?shù)妮d劑及／或稀釋劑包含鹽水及無菌水，及視需要包含抗氧化劑、緩沖液、殺菌劑及其他一般常用的添加物。組成物亦可配制成丸劑、膠囊、粒劑，或片劑，除了CRF受體拮抗劑之外，其包含稀釋劑、分散劑及表面活性劑、粘結(jié)劑及潤滑劑。熟知該項技術(shù)人士可進(jìn)一步以適當(dāng)方式配制CRF受體拮抗劑并符合已為人接受的實施方式，例如Remington于醫(yī)藥科學(xué)(PharmaceuticalSciences，Gennaro，Ed．，MackPublishingCo，Easton，USA，1990)所述。于另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療各種不同障礙或疾病的方法，其包含內(nèi)分泌、精神病及神經(jīng)病性障礙或疾病。此方法包含將本發(fā)明的化合物以可有效治療該障礙或疾病的量投藥至溫血動物。此方法包含CRF受體拮抗劑的系統(tǒng)性投藥，較佳以醫(yī)學(xué)組成物的形式。如本文中所使用的，系統(tǒng)性投藥包含口服及不經(jīng)腸的投藥方法。就口服投藥而言，適當(dāng)?shù)腃RF受體拮抗劑的醫(yī)藥組成物包含粉末、粒劑、丸劑，及膠囊與液體、漿液、懸浮液，及乳液。這些組成物可包含調(diào)味料、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑，及其他醫(yī)藥上可接受的添加物。就不經(jīng)腸的投藥而言，本發(fā)明的化合物可制備成液態(tài)注射溶液，除了CRF受體拮抗劑之外，其包含緩沖液、抗氧化劑、制菌劑，及其他一般應(yīng)用于此種溶劑中的添加物。如上所述，本發(fā)明的化合物的投藥可用于治療廣泛各種不同的障礙或疾病。特別地，本發(fā)明的化合物可投藥至溫血動物以治療抑郁、焦慮性精神病、恐慌性精神病、強迫-強制性精神病、異常的攻擊行為、不穩(wěn)定的心絞痛、反應(yīng)性高血壓、厭食性神經(jīng)病、食欲過盛、煩燥性腸部癥狀、壓力引發(fā)的免疫抑制、中風(fēng)、發(fā)炎、庫興氏癥、嬰兒痙攣、癲癇，及物質(zhì)濫用或脫癮。因此，本發(fā)明提供化學(xué)式(I)化合物用于制造治療生理狀態(tài)或障礙的藥劑的用途，該生理狀態(tài)或障礙源自促腎上腺皮質(zhì)素釋出因子(CRF)分泌過多；及于進(jìn)一步的實施例中，提供新穎的化學(xué)式(I)化合物作為藥劑的用途。下述實施例僅為了說明，而非限制。實驗部分本文中“THF”意指四氫呋喃及“DCM”意指二氯甲烷。A．中間物的制備實施例A．1a)將3-氨基-4-(2，4-二氯苯基)吡唑及乙酰乙酸乙酯(2當(dāng)量)溶于二噁烷并于回流下加熱隔夜。使混合物于減壓下濃縮并以乙酸乙酯稀釋。將靜置2天后所形成的灰白色固體，由減壓過濾收集，以產(chǎn)生3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-羥吡唑并[2，3-a]嘧啶中間物1)。b)將中間物1(300mg)與POCl3(1．5ml)混合并于回流下加熱1小時。小心地將所得紫色溶液轉(zhuǎn)移至冰水中。以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，以飽和碳酸氫鈉及鹽水沖洗，以MgSO4干燥并于減壓下濃縮以獲得3-(2，4-二氯苯基-5-甲基-7-氯吡唑并[2，3-a]嘧啶(中間物2)，為棕色固體(260mg，82％)。實施例A．2a)于氫化鈉(60％，25mmol)溶于THF(10ml)的攪拌溶液中，逐滴加入6-(二甲氨基)-3-吡啶乙腈(10mmol)溶于THF(10ml)的溶液。在緩慢地加入乙酸乙酯(30mmol)前，將溶液攪拌10分鐘。在室溫下將所得懸浮液再攪拌1小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并溶于乙酸乙酯／甲醇(1∶1)中及經(jīng)由氧化硅過濾。濃縮濾液并產(chǎn)生(中間物7)。b)將中間物7與氫溴化肼(100mmol)的混合物溶于乙醇／水(9∶1，總量100ml)中并回流1小時。濃縮反應(yīng)混合物并使殘留物在乙酸乙酯及碳酸氫鈉間分配。以硫酸鈉干燥合并的萃取物，過濾并濃縮至干。將殘留物溶于1，4-二噁烷(200ml)并在乙酰乙酸乙酯存在下回流16小時。使反應(yīng)混合物冷卻并沉淀出灰白色的固體。加入乙醚以幫助結(jié)晶并濾出沉淀物，及干燥，產(chǎn)生3-[2-(二甲基-氨基)-5-吡啶基]-2，5-二甲基-7-羥吡唑并[2，3-a]嘧啶(中間物8)。c)將中間物8溶于POCl3(2ml)并回流2小時。使反應(yīng)混合物冷卻并倒入冰。由添加固體碳酸鈉使溶液呈堿性(pH=9)并以乙醚萃取。以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并濃縮，產(chǎn)生3-[6-(二甲氨基)-3-吡啶基]-2，5-二甲基-7-氯-吡唑并[2，3-a]嘧啶(中間物9)。表1列示根據(jù)上述任一實施例所制備之中間物。表1</tables>B．終產(chǎn)物的制備實施例B．1在100℃，將中間物2(21mg)及N-丙基-N-環(huán)丙環(huán)甲胺(75mg)的混合物在密封反應(yīng)容器中加熱隔夜。在適當(dāng)?shù)腡LC片上以1∶5乙酸乙酯-己烷進(jìn)行層析以獲得3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丙基-N-環(huán)丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物17)(17．4mg)及3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-環(huán)丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物8)(1mg)。以同樣方式，但將中間物2分別與(S)-(-)-leucinol(R)-(+)-leucinol反應(yīng)，制備(S)-2[[3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-吡唑并[2，3-a]嘧啶]氨基]-4-甲基-1-戊醇(化合物11)及其R-類似物(化合物12)。實施例B．2將中間物10(8g)及二-正丙基胺(13g)溶于乙腈(50ml)的溶液在回流下加熱3小時。經(jīng)由短硅膠管柱以乙酸乙酯過濾混合物，并在減壓下濃縮濾液以提供淡黃色固體，將該固體自乙醚-己烷再結(jié)晶以產(chǎn)生8．9g(93％)的3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]-嘧啶-7-胺(化合物53)。將化合物53(8．1g)溶于乙醚(150ml)及DCM(50ml)的混合物中，并利用攪拌及逐滴加入HCl溶于乙醚(1M，21．3ml)的混合物處理該混合物，以使化合物53轉(zhuǎn)化成其氫氯酸加成鹽。過濾收集所得之灰白色固體，以產(chǎn)生8．7g(98％)的3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺單氫氯化物。實施例B．3將中間物3(15mg)溶于乙醇(0．5ml)并在乙氧鈉(12mg)存在下攪拌1小時。在硅膠上進(jìn)行層析以獲得3-(2，4-二氯苯基)-7-(乙氧基)-5-甲基-2-甲硫基-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物50)。實施例B．4在室溫下，將化合物6(14mg)溶于THF(3ml)的溶液以氫化鈉(60mg，過量)處理5分鐘，接著以碘丙烷(0．3ml)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)物隔夜并以甲醇(0．5ml)驟冷。將所得反應(yīng)物充填至制備型TLC片并以1∶5乙酸乙酯-己烷展開以獲得3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-[N-(3-甲氧丙基)-N-丙氨基]-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物45)(5．7mg)，為無色油狀物，3-(2，4-二氯苯基)-5-丁基-7-[N-(3-甲氧丙基)-N-丙氨基]-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物46)(4mg)及3-(2，4-二氯苯基)-5-丁基-7-[3-甲氧基-丙氨基]-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物47)(3．5mg)。實施例B．5將化合物26(8mg)溶于DCM(1ml)之溶液以乙酸酐(0．1ml)及吡啶(0．1ml)處理。在室溫下攪拌混合物隔夜并在減壓下濃縮。以乙酸乙酯稀釋殘留物并經(jīng)由硅膠短管柱過濾。濃縮濾液可獲得3-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-7-[N-(2-乙酰氧乙基)-N-芐氨基]-吡唑并[2，3-a]-嘧啶(化合物27)(8．6mg)，為無色油狀物。實施例B．6將化合物40(20mg)溶于DCM(3ml)的溶液以3-氯過苯甲酸(19mg)處理。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。在硅膠片上以乙酸乙酯-己烷(1∶1)進(jìn)行層析以產(chǎn)生化合物43及化合物44。實施例B．7將化合物55、活性碳／鈀(100mg)于干乙醇(100ml)中的混合物置于氫化單元中并在2．7×105Pa(40psi)下進(jìn)行氫化2小時。過濾反應(yīng)混合物并濃縮。將殘留物溶于乙醚并濃縮，產(chǎn)生1．49g之3-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺(化合物56)。實施例B．8在0℃下，于化合物56(1．39g)及甲醛水溶液(6．4g)溶于ACN(20ml)的攪拌溶液中加入氰基硼氫鈉(743mg)。加入冰醋酸(1ml)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。以鹽水沖洗有機(jī)層、以硫酸鈉干燥、過濾、濃縮至干并由閃式層析法在硅膠上純化(CH2Cl2／CH3OH／NH4OH，150∶10∶1)。分離所需的溶析份，產(chǎn)生1．30g的3-[5-(二甲氨基)3-甲基-2-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺(化合物57)。實施例B．9將化合物56(100mg)溶于濃HCl(1ml)及水(1ml)的混合物的溶液于冰浴中冷卻，并加入亞硝酸鈉(21mg)溶于水(1ml)的溶液。將溶液加入氯化銅(I)(281mg)溶于濃HCl的置于冰浴中的攪拌的混合物中。分離固體并將混合物加熱至60℃，獲得澄清溶液。以NaOH堿化反應(yīng)混合物，以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗并濃縮。由制備型TLC純化以產(chǎn)生16mg之化合物98。實施例B．10將化合物56(100mg)添加至氟硼酸溶液(48重量％的水溶液，2ml)，于冰浴中冷卻，接著添加亞硝酸鈉(20mg)溶于水(1ml)的溶液。將溫度保持在10℃下。過濾收集固體、干燥并在碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯間分配。以鹽水清洗有機(jī)層，濃縮并由制備型TLC純化殘余物，產(chǎn)生20mg之化合物100。表2至5列示根據(jù)上述任一實施例制備的化合物，及表6及7列示這些化合物的分析數(shù)據(jù)。表2表3表4表5表6分析數(shù)據(jù)表7分析數(shù)據(jù)C．藥理學(xué)實施例實施例C．1具有CRF受體結(jié)合活性的代表性化合物由DeSouza等人(J．Neurosci．，788-100，1987)概述的標(biāo)準(zhǔn)放射性配位子結(jié)合分析法評估化合物對于CRF受體的結(jié)合活性。利用各種不同放射性標(biāo)記的CRF配位子，該分析法可用于評估本發(fā)明化合物與任何CRF受體亞型的結(jié)合活性。簡言之，結(jié)合分析法包含自CRF受體置換放射性標(biāo)記的CRF配位子。更具體地，結(jié)合分析法是利用每管約1×106以人類CRF受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，于1．5mlEppendorf小管內(nèi)進(jìn)行。每個小管裝有約0．1ml分析緩沖液(例如Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水，10mM氯化鎂，20μM枯草桿菌肽)含或不含未標(biāo)記sauvagine、urotensinI或CRF(最終濃度，1μM)以測定非專一性結(jié)合，0．1ml[125I]酪氨酸-羊CRF(最終濃度～200pM或約Scatchard分析測得的KD值)及0．1ml包含CRF受體的細(xì)胞膜懸浮液。將混合物在22℃下培養(yǎng)2小時，并接著離心分離結(jié)合態(tài)及自由態(tài)的放射性配位子。沖洗沉積物2次，于恰好位于沉積物上方處切割小管并以伽瑪計數(shù)器在約80％效率下監(jiān)測放射活性。利用非線性最小平方曲線擬合程式分析所有放射性配位子結(jié)合數(shù)據(jù)。結(jié)合活性對應(yīng)于必須自受體置換50％放射性標(biāo)記配位子的化合物濃度(nM)。下述化合物具有Ki≤250nM5，10，12，15-17，19，23，24，26，27，29，31-33，36-43，48，49，51-54及57-130，如表2-5所示。發(fā)現(xiàn)化合物17，29，38，41，42，48，49，51-54，57，58，70，71，81-85，90-92，101，103-105，115，118，121-123及125在本試驗中效果最好。實施例C．2CRF刺激的腺核苷酸環(huán)酶活性本發(fā)明的化合物亦可由各種不同功能性試驗進(jìn)行評估。例如，通過CRF刺激的腺核苷酸環(huán)酶活性篩選本發(fā)明化合物。供測定CRF刺激的腺核苷酸環(huán)酶活性的分析法可由改良Battaglia等人概述(Synapse，1572，1987)的方法進(jìn)行，以適用于整個細(xì)胞制備物的分析。更具體地，標(biāo)準(zhǔn)分析混合物終體積為0．5ml包含下述物質(zhì)溶于DMEM緩沖液中的2mML-谷氨酰胺、20mMHEPES、及1mMIMBX。在刺激作用研究中，將經(jīng)過CRF受體轉(zhuǎn)染的整個細(xì)胞置于24-圓井盤中并與各種不同濃度的CRF相關(guān)及不相關(guān)的肽在37℃下培養(yǎng)1小時，以建立生理學(xué)上特定受體亞型的排列順序圖。對培養(yǎng)后，吸取出培養(yǎng)基，并再次溫和地以新鮮的培養(yǎng)基沖洗圓井，并再吸取出培養(yǎng)基。為了決定細(xì)胞內(nèi)cAMP量，在每個圓井中加入300μl的95％乙醇溶液及20mM氫氯酸水溶液并將所得懸浮液在-20℃下培養(yǎng)16至18小時。將溶液移入1．5ml的Eppendorf小管并以額外的200μl乙醇／氫氯酸水溶液清洗圓井并與第1次移出部分合并。使樣品冷凍干燥并接著以500μl乙酸鈉緩沖液再懸浮。樣品中cAMP之測定利用單一抗體套組進(jìn)行。為了功能性評估此化合物，將造成80％的cAMP生成刺激作用的單一濃度的CRF或相關(guān)肽與各種不同濃度的競爭性化合物一起培養(yǎng)(10-12至10-6M)。實施例C．3加號-迷宮及防御性解脫范例是與對實驗性治療之焦慮產(chǎn)生及抗焦慮作用敏感的探測活性有關(guān)。這些動物范例用以檢測本發(fā)明化合物的抗焦慮及抗壓力作用。實施例C．3-a升高的加號-迷宮范例本實驗顯示動物對于涉及明亮空間對黑暗“安全”區(qū)域的接近-逃避狀況的反應(yīng)。此二區(qū)域皆升高地面并構(gòu)成以加號形式交叉的二跑道。此種形式的接近-逃避狀況為“情緒性”及反應(yīng)性的古典試驗及對于產(chǎn)生解除抑制(例如鎮(zhèn)靜劑／安眠藥)及壓力的治療非常敏感。必須沒有情緒性的壓抑且動物也自由地保持在黑暗或冒險至開啟臂上。加號-迷宮裝置具有彼此呈垂直角度的4臂(10×50cm)并自地板提升(50cm)。其中二臂與壁密合(40cm高)及另二臂沒有壁(開啟臂)。將受測者個別置于迷宮中心并于5分鐘內(nèi)允許自由進(jìn)入4臂?？捎砷T上視窗觀察受測者并在電腦監(jiān)測器上線上顯示大白鼠的位置。由光電管束及電腦程式自動記錄在每個臂上花費的時間。在每次試驗間以濕布將迷宮擦拭干凈。在此試驗中，似抗焦慮行為的測量在開啟臂上所花費的時間減少，而抗壓力效率的測量在開啟臂上所花費的時間則互補地增加。利用CRF肽確認(rèn)加號-迷宮CRF的中樞投藥及暴露至數(shù)個實驗壓力源中之一，在升高的加號迷宮焦慮模型中壓抑探討。當(dāng)測量對于社會性挫折的行為性反應(yīng)時，在受到壓力后[25μgICV]或受到壓力前[1μgICV]進(jìn)行α-螺旋CRF(9-41)拮抗劑中樞投藥，逆轉(zhuǎn)社會性挫折的焦慮作用。此種CRF拮抗劑的抗壓力作用也可通過大腦內(nèi)投藥至扁桃腺中心核[250ngIC]實行。在5分鐘測試前1小時，對大白鼠口服投藥測試化合物。某些組在放入加號-迷宮前馬上置于水池內(nèi)90秒(壓力組)，而對照組則直接由飼養(yǎng)籠移至迷宮中(無壓力組)。在未處理之動物組中，可觀察到在開啟臂上所花費的平均時間的百分比明顯地減少(從約36至16％)。在投藥2．5或20mg／kg的化合物53時，開啟臂上的％時間在誤差范圍內(nèi)回復(fù)至與未處理組相等的程度。實施例C．3-b挫折解脫范例在擋風(fēng)玻璃之開啟區(qū)域中(106×92×77cm)中進(jìn)行測試，該區(qū)域含有圓柱形通電鋼隔室，測量深度為17．1cm及直徑為10．2cm。該隔室一端為開啟并位于開啟區(qū)域的壁于縱向排成一列且與開啟區(qū)域的中心相隔15．0cm。開啟端面對角落。開啟區(qū)域由熒光性天花板燈照明。為了進(jìn)行測試，由將動物置于小隔室中，將動物引入不熟悉的測試環(huán)境。試驗持續(xù)進(jìn)行5分鐘及于每次試驗后以微量乙酸溶液清潔裝置。在5分鐘測試前1小時將測試化合物口服投藥至動物。監(jiān)測動物的行為并由錄影機(jī)記錄。測量離開隔室的潛伏期并定義為開啟區(qū)域中所有四爪的位置。亦測量隔室及開啟區(qū)域間所有通道的數(shù)目及每次進(jìn)入隔室的時間長度。抗焦慮效率的測量為在密閉隔室內(nèi)所花費的平均時間的減少量。當(dāng)化合物53以0．63、2．5及20mg／kgp．o．的劑量投藥至大白鼠時，可使隔室內(nèi)平均時間從約80秒降低至約20至40秒。利用CRF肽確認(rèn)挫折解脫當(dāng)ICV注射時，α-螺旋CFR(9-41)及CRF都可改良挫折解脫范例的行為。具體地，對熟悉該裝置的動物進(jìn)行CRFICV投藥會增加離開小室的潛伏期及在隔室中所花費之時間，實驗進(jìn)行15分鐘。類似地，CRF注入藍(lán)斑在挫折解脫上所產(chǎn)生的類似改變，表明CRF與去腎上腺素性神經(jīng)元間的交互作用涉及于老鼠的挫折解脫行為。相反地，α-螺旋CFR(9-41)或d-PheCRF(12-41)，競爭性CRF受體拮抗劑ICV投藥會逆轉(zhuǎn)壓抑壓力源在類似環(huán)境條件下的類似CRF的作用，并顯著地降低在不熟悉裝置的動物上進(jìn)行隔室測量所需平均時間及潛伏期。D．組成物實施例下述組成物例示根據(jù)本發(fā)明適于作為溫血動物系統(tǒng)或表面投藥藥劑形式的典型醫(yī)藥組成物。在這些實施例中使用的“活性成分”(A．I．)是關(guān)于化學(xué)式(I)的化合物、其N-氧化物形式、醫(yī)學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)物形式。實施例D．1口服溶液將9g4-羥苯甲酸甲酯及1g4-羥苯甲酸丙酯溶于4升沸騰純水中。取3升該溶液，先溶入10g2，3-二羥丁二酸并接著溶入20gA．I．。將后述溶液與前述溶液的其余部分合并加入12升1，2，3-丙三醇及3升山梨糖醇的70％溶液。40g糖精鈉溶于0．5升水中并加入2ml樹莓及2ml醋栗香精。將后述溶液與前述溶液合并，加入水以定量至體積為20升以提供口服溶液，其每湯匙(5ml)包含5mgA．I．。將所得溶液裝在適當(dāng)容器中。實施例D．2膠囊將20gA．I．、6g月桂基硫酸鈉、56g淀粉、56g乳糖、0．8g膠態(tài)硅、及1．2g硬脂酸鎂在一起劇烈攪拌。接著將所得混合物填充至1000個適當(dāng)硬明膠膠囊中，每個膠囊包含20mgA．I．。實施例D．3薄膜涂覆片劑片劑核心制備將100gA．I．、570g乳糖及200g淀粉的混合物均勻混合并接著加入5g十二基硫酸鈉及10g聚乙烯-吡咯烷酮溶于約200ml的水溶液。使?jié)穹勰┗旌衔镞^篩、干燥并再次過篩。接著加入100g微晶纖維素及15g氫化植物油。將整體均勻混合并壓制成片劑，可得10，000片劑，每個片劑包含10mg活性成分。涂層于10g甲基纖維素溶于75ml變性乙醇的溶液中加入5g乙基纖維素溶于150ml二氯甲烷的溶液。接著加入75ml二氯甲烷及2．5ml1，2，3-丙三醇。熔融10g丙二醇并溶于75ml二氯甲烷中。將后述溶液加入前述溶液，并接著加入2．5g十八酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮及30ml濃縮色料懸浮液并將整體進(jìn)行均化。在涂覆裝置中用所得混合物涂覆片劑核心。實施例D．4可注射溶液將1．8g4-羥苯甲酸甲酯及0．2g4-羥苯甲酸丙酯溶于約0．5升沸騰注射水中。冷卻至約50℃后，利用攪拌加入4g乳酸、0．05g丙二醇及4gA．I．。將溶液冷卻至室溫并補充注射用水定量至體積為1升，以獲得4mg／mlA．I．注射液。由過濾使溶液滅菌并充填于無菌容器中。實施例D．5栓劑將3克A．I．溶于3克2，3-二羥丁二酸溶于25ml聚乙二醇400的溶液中。將12克表面活性劑及300克三酸甘油酯熔融在一起。將后述混合物與前述溶液混合均勻。將所得混合物在37至38℃下倒入模型中以形成100個栓劑，每個包含30mg／ml的A．I．。權(quán)利要求權(quán)利要求書1．一種具有下述化學(xué)式的化合物包含其光學(xué)異構(gòu)物及醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽形式，其中R1為NR4R5或OR5；R2為C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷基；R3為氫、C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；駽1-6硫代烷基；R4為氫、C1-6烷基、單或二(C3-6環(huán)烷基)甲基、C3-6環(huán)烷基、C3-6烯基、羥C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R5為C1-8烷基、單或二(C3-6環(huán)烷基)甲基、Ar1CH2、C3-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥C1-6烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、C1-6烷基硫代C1-6烷基、嗎啉基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、以咪唑基取代的C1-6烷基；或化學(xué)式-Alk-O-CO-Ar1的基團(tuán)；或R4及R5可與其所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基；任選地以C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基所取代；及Ar為苯基；由1、2或3個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自于鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、羥基、氰基、C1-6烷氧基、芐氧基、C1-6硫代烷基、硝基、氨基及單或二(C1-6烷基)氨基；吡啶基；以1、2或3個取代基取代的吡啶基，該取代基各自獨立地選自于鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、羥基、氰基、C1-6烷氧基、芐氧基、C1-6硫代烷基、硝基、氨基及單或二(C1-6烷基)氨基及哌啶基；及其中取代的苯基任選地進(jìn)一步以一或多個鹵素取代；Ar1為苯基；以1、2或3個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自于鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；三氟甲基及以嗎啉基取代的C1-6烷基；或吡啶基；及Alk為C1-6烷二基；但限制條件為不包含5-甲基-3-苯基-7-(苯基甲氧基)-吡唑并[1，5-a]-嘧啶及2，5-二甲基-7-(甲氨基)-3-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為OR5及R5為C1-6烷基；或R1為NR4R5及R4為氫、C1-6烷基、羥C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧C1-6烷基或C3-6烯基，R5為C1-8烷基、C3-6烯基、羥C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯甲基或C3-6環(huán)烷基甲基；或R4及R5與其所連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基；任選地以C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基取代；R2為C1-6烷基；R3為氫、C1-6烷基或C1-6硫代烷基；及Ar為由1、2或3個取代基取代的苯基，該取代基各自獨立地選自于鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或Ar為以1、2或3個取代基取代的哌啶基，該取代基各自獨立地選自于鹵基、氨基、硝基、三氟甲基、單-或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基或C1-6烷基。3．根據(jù)權(quán)利要求1至2項中任一項的化合物，其中R1為NR4R5及R4為C2-4烷基、羥C1-2烷基、C3-4烯基或C1-2烷基羰基氧C2-4烷基；R5為C2-4烷基、C3-4烯基、羥C2-4烷基或環(huán)丙基甲基；R2為C1-2烷基；R3為氫、C1-2烷基或C1-2硫代烷基。4．根據(jù)權(quán)利要求1至3項中任一項的化合物，其中R1為NR4R5及R4為C3-4烷基或烯丙基；R5為C2-4烷基、烯丙基或環(huán)丙基甲基；R2為甲基；R3為甲基；及Ar為在3-、4-、6-、2，4-或2，4，6-位置上以鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。5．根據(jù)權(quán)利要求1至3項中任一項的化合物，其中R1為NR4R5及R4為C3-4烷基或烯丙基；R5為C3-4烷基、烯丙基或環(huán)丙基甲基；R2為甲基；R3為甲基；及Ar為在4-及／或6-位置上以甲基或二甲氨基取代的3-吡啶基。6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為3-[6-(二甲氨基)-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；或3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；其立體化學(xué)異構(gòu)形式，或醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽類。7．一種組成物，其中包括醫(yī)學(xué)上可接受的載劑及治療有效量的權(quán)利要求1至6項中任一項的化合物做為活性成分。8．一種制備如權(quán)利要求7所述的組成物的方法，其特征在于治療上有效量的權(quán)利要求1至6項中任一項的化合物與醫(yī)藥上可接受的載劑完全混合。9．根據(jù)權(quán)利要求1至6項中任一項的化合物，其用作為藥劑。10．一種具有下述化學(xué)式的化合物的用途，包含其立體化學(xué)異構(gòu)物及醫(yī)藥上可接受的酸加鹽類，其中R1、R2、R3及Ar如權(quán)利要求1所定義，包含化合物5-甲基-3-苯基-7-(苯基甲氧基)-吡唑并[1，5-a]-嘧啶及2，5-二甲基-7-(甲氨基)-3-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，供制造治療源自促腎上腺皮質(zhì)激素釋出因子(CRF)分泌過多的生理狀況或障礙的藥劑。11．一種化學(xué)式(II′)的化合物，其中基團(tuán)R2、R3及Ar如權(quán)利要求1至5項中任一項所定義，及基團(tuán)W′為羥基、鹵基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；其立體異構(gòu)物形式或其酸加成鹽類形式，其限制條件為不包含其中Ar為未取代的苯基的化合物。12．一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于a)在對反應(yīng)為惰性的溶劑中，使化學(xué)式(II)的中間物與化學(xué)式(III)的中間物反應(yīng)，b)在對反應(yīng)為惰性的溶劑中及適當(dāng)?shù)膲A存在下，用化學(xué)式(VII)的中間物O-烷基化化學(xué)式(VI)的中間物，產(chǎn)生化學(xué)式(I-a)的化合物，定義為其中R1為OR5的化學(xué)式(I)的化合物，其中，于上述反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R5及Ar如權(quán)利要求1所定義，W為適當(dāng)?shù)碾x去基；或者，若有需要的話，將化學(xué)式(I)的化合物依熟知轉(zhuǎn)化反應(yīng)彼此轉(zhuǎn)化；及進(jìn)一步，若有需要的話，將化學(xué)式(I)的化合物通過用酸處理轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，或相反地，將酸加成鹽用堿處理轉(zhuǎn)化成自由堿；及若有需要的話，制備其立體化學(xué)異構(gòu)物形式。13．一種制備權(quán)利要求10所述的化學(xué)式(II′)的化合物的方法，其特征在于在對反應(yīng)為惰性的溶劑中，使化學(xué)(IV)的中間物與β酮酯(V)反應(yīng)，以產(chǎn)生化學(xué)式(II′-a)的化合物，定義為其中W′為羥基的化學(xué)式(II′)的化合物，及任選地將化學(xué)式(II′-a)的化合物轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(II′-b)的化合物，定義為其中W′不為羥基的化學(xué)式(II′)的化合物，其中，于上述反應(yīng)式中，基團(tuán)R2、R3及Ar如權(quán)利要求1所定義，及W′為羥基、鹵基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；或者，若有需要的話，將化學(xué)式(II′)的化合物依熟知轉(zhuǎn)化反應(yīng)彼此轉(zhuǎn)化；及進(jìn)一步，若有需要，由酸處理使化學(xué)式(II′)的化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽類，或相反地，由堿處理使酸加成鹽類轉(zhuǎn)化成自由堿；以及，若有需要的話，制備其立體化學(xué)異構(gòu)物。全文摘要本發(fā)明有關(guān)具有化學(xué)式(Ⅰ)的化合物,包含光學(xué)異構(gòu)物及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽形式,其中R文檔編號A61K31/435GK1205009SQ97191382公開日1999年1月13日申請日期1997年1月30日優(yōu)先權(quán)日1996年2月7日發(fā)明者陳晨,T·R·維布,J·R·麥斯,T·J·莫蘭,K·M·威爾克什,C·黃申請人:詹森藥業(yè)有限公司,神經(jīng)內(nèi)分泌生物科學(xué)公司