專利名稱：異噁唑烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有抗精神性、心與血管及胃運動活性的經(jīng)取代的四環(huán)異噁唑烷衍生物及其制備方法，另外還關(guān)于含這些化合物的組合物，以及其作為藥劑的用途。
美國專利4,039,558揭示吡咯烷二苯并-吖庚因、噁吖庚因、噻吖庚因及-二吖庚因衍生物具有抗組氨、鎮(zhèn)靜及抗憂郁的性質(zhì)。EP-A-0,421,823揭示二苯并吡嗪并-或苯并-吡啶并-吡嗪并-吖庚因衍生物具有抗過敏性及抗氣喘的活性，本發(fā)明化合物與其不同處是存在一個異噁唑烷環(huán)，以及其藥理性質(zhì)。
本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)的化合物
其N-氧化物形式，其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；R1及R2彼此獨立地為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三鹵甲羰基；經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1及R2與和其連接的氮原子一起形成嗎啉基環(huán)或下式的基團
其中R9、R10、R11及R12彼此獨立地為氫、鹵素基、三鹵甲基、或C1-6烷基；m為0、1、2或3；R13、R14、R15及R16彼此獨立地為氫或C1-6烷基、或R15及R16一起形成二價基團C4-5烷二基；R17為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三鹵甲羰基；C1-6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；各個R3彼此獨立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基、單-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷基羰基；各個R4彼此獨立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺?；?、單-或二(C1-6烷基)氨磺?；?、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基；各個R5彼此獨立地為C1-6烷基、氰基或三鹵甲基；X為CR6R7、NR8、O、S、S(=O)或S(=O)2；其中R6及R7彼此獨立地為氫、羥基、C1-6烷基、三鹵甲基、C1-6烷氧基，或R6及R7一起形成亞甲基；單-或二(氰基)亞甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-的二價基團；或與和其連接的碳原子形成羰基；R8為氫、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳羰基、芳基C1-6烷羰基、C1-6烷磺?；?、芳磺?；蚍蓟鵆1-6烷磺?；桓鱾€
彼此獨立地代表二價芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)可選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基；或式(Ⅰ)化合物的其中一個二價芳族雜環(huán)可為1,2-苯二基；且芳基為苯基；或被1、2或3個選自鹵素基、羥基、C1-6烷基及三鹵甲基的取代基取代的苯基。
在前述定義中，C1-6烷基定義為含1至6個碳原子的直鏈及枝鏈飽和烴基，舉例而言例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲丙基、1,1-二甲乙基、戊基、己基；C4-5烷二基定義為含4至5個碳原子的二價直鏈及枝鏈飽和烴基，舉例而言例如1,4-丁二基、1,5-戊二基；鹵素基是統(tǒng)稱氟基、氯基、溴基及碘基。單氰基亞甲基代表式=CHCN的基團，且二氰基亞甲基代表式=C(CN)2的基團。鹵甲基是指包括單-、二-及三鹵甲基，鹵甲基的實例為氟甲基、二氟甲基及特別是三氟甲基。如果R6及R7一起形成式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-的二價基團，式(Ⅰ)化合物為螺化合物。在
定義中的二價雜環(huán)基包括其中基的位置在雜環(huán)上相鄰的全部二價基團。
上述提到的藥學(xué)上可被接受的加成鹽類是指包括式(Ⅰ)化合物可以形成的具有治療活性的無毒堿式及酸式加成鹽類，在其自由態(tài)為堿形式的式(Ⅰ)化合物酸式加成鹽，可得自將式(Ⅰ)化合物的自由態(tài)堿形式用適當(dāng)?shù)乃崽幚?，例如無機酸類例如氫鹵酸類，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸、磷酸等；或有機酸類例如醋酸、羥基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等。
含酸性質(zhì)子的式(Ⅰ)化合物，經(jīng)由用適當(dāng)?shù)挠袡C及無機堿類處理，可轉(zhuǎn)化成其具有治療活性的無毒堿式(例如金屬或胺)加成鹽類形式，適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽類例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，以及與有機堿的鹽類，例如芐基、N-甲基-D-還原葡糖氨、海巴明鹽類，及與氨基酸類例如精氨酸、賴氨酸等之鹽類。
相反地，該鹽類形式可用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理而轉(zhuǎn)化成自由態(tài)的形式。
在上文中使用的術(shù)語加成鹽類也包括式(Ⅰ)化合物及其鹽類可以形成的溶劑化物，此種溶劑化物為例如水合物、醇化物等。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式是指包括式(Ⅰ)化合物其中一或數(shù)個氮原子氧化成所謂的N-氧化物，尤其是其中連接R1且R2取代基的氮被N-氧化的那些N-氧化物。
在上文及下文中使用的“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”的稱呼，定義式(Ⅰ)化合物可產(chǎn)生的全部可能的異構(gòu)體形式。除非另外提及或指出，化合物的化學(xué)命名代表全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式之混合物，尤其是外消旋混合物，該混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體。式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式及這些形式的混合物都包括在式(Ⅰ)內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物中存在的異噁唑烷環(huán)系統(tǒng)，是根據(jù)ChemicalAbstracts的命名定義進行編號，式(Ⅰ)化合物可存在為順式及反式異構(gòu)體，該稱呼是指異噁唑烷環(huán)上取代基的位置，也是根據(jù)ChemicalAbstracts命名。命名法不尋常之處是只與碳原子3a相關(guān)的取代基為氫或R5。當(dāng)建立構(gòu)型時，考慮碳原子3a上的取代基及碳原子2上最優(yōu)先的取代基(即-(CH2)n-NR1R2或R5)。當(dāng)碳原子3a上的相關(guān)取代基及碳原子2上最優(yōu)先的取代基在異噁唑烷環(huán)決定的平均面同側(cè)時，其構(gòu)型稱為順式，若不是，則其構(gòu)型稱為反式。
式(Ⅰ)化合物含至少2個不對稱中心，即碳原子3a及碳原子2，該不對稱中心及任何其他可以存在的不對稱中心，用標(biāo)示符號R及S表示，當(dāng)單氰基亞甲基的基團存在于式(Ⅰ)化合物時，該基團可具有E-或Z-構(gòu)型。
下文中不論何時使用“式(Ⅰ)化合物”的稱呼，是指也同時包括其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類、立體異構(gòu)體形式、以及N-氧化物。有用的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中兩個
基團中的一個為1,2苯二基；尤其是那些式(Ⅰ)化合物，其中兩個
基團中的一個為1,2-苯二基且另外一個二價
基團為二價的吡啶基、咪唑基、吡咯基或噻吩基。
其他有用的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中X為CR6R7或O。
另外其他有用的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中r為0。
較佳的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R1及R2都是甲基且n為1或2。
其他較佳的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R1及R2與和其連接的氮原子形成嗎啉基或式(e)的基團。
還有較佳的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫或被C1-6烷羰基取代的C1-6烷氧基，R2為甲基且n為1或2。
最適宜的化合物為2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基咪唑并[2,1-c]異噁唑并[2,3-a][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]噻吩并[2,3-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；其立體化學(xué)異構(gòu)體形式及藥學(xué)上可被接受的加成鹽類，以及其N-氧化物。
制備式(Ⅰ)化合物時，通常可用式(Ⅲ)的親二烯體與式(Ⅱ)的中間體進行1,3-二極性環(huán)化加成反應(yīng)，在中間體(Ⅱ)及(Ⅲ)及下文提到的任何其他中間體中，R1至R5、X、n、r、p、q及
相同于上文的定義，除非另外說明。而且在中間體(Ⅱ)及(Ⅲ)的sp2-雜化脂族碳原子上的氫，可彼此獨立地被R5取代。該1,3-二極性環(huán)化加成反應(yīng)時，可方便地經(jīng)由將反應(yīng)物混合而進行，視需要在反應(yīng)惰性溶劑中進行，例如甲苯、4-甲基-2-戊酮或四氫呋喃、或這些溶劑的混合物。攪拌及高溫或增加壓力，可增進反應(yīng)速率，中間體(Ⅱ)與中間體(Ⅲ)的反應(yīng)，實際上是區(qū)域選擇性的，得到式(Ⅰ)化合物。
在此及下列制備中，可從反應(yīng)介質(zhì)中分離反應(yīng)產(chǎn)物，且必要時，根據(jù)此項技藝中習(xí)知的方法進一步純化，例如萃取法、結(jié)晶法、碾制法及層析法。
式(Ⅰ)化合物也可根據(jù)此項技藝中習(xí)知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)彼此轉(zhuǎn)化，例如a)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2與和其連接的氮原子一起形成式(b)的基團，可用肼或堿水溶液處理而轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的一級胺；b)式(Ⅰ)化合物其中R1或R2為三氟甲基羰基，可經(jīng)由用堿水溶液水解而轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的一級或二級胺；c)式(Ⅰ)化合物其中R1或R2為被C1-6烷羰氧基取代的C1-6烷基，可水解成式(Ⅰ)化合物其中R1或R2為被羥基取代的C1-6烷基；d)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2都為氫，可單-或二-N-烷基化成相對應(yīng)的胺形式；e)式(Ⅰ)化合物其中R1及R2都為氫，可N-酰基化成相對應(yīng)的酰胺；f)含C1-6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物可水解成相對應(yīng)的羧酸。
此外，其中X不是S的式(Ⅰ)化合物，可根據(jù)將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的此項技藝中已知的步驟，轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的N-氧化物形式。進行該N-氧化反應(yīng)時，通過可使式(Ⅰ)的起始物質(zhì)與3-苯基-2-(苯基磺?；?oxaziridine或與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)，適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物包括過氧酸類例如苯碳(carbo)過氧酸或經(jīng)鹵素基取代的苯碳過氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸；過氧烷酸例如過氧醋酸；烷基化過氧氫，例如叔丁基化過氧氫。合適的溶劑為例如水、低碳烷醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷、及這些溶劑的混合物。
制備式(Ⅱ)的中間體其中Xa為CR6R7、O、S(=O)或S(=O)2，該中間物以式(Ⅱ-a)代表，可用適合的氧化劑例如2-苯磺酰基-3-苯基-oxaziridine、過氧化氫、叔丁基化過氧氫或間氯過氧苯甲酸，將式(Ⅳ)的中間體氧化。
該氧化反應(yīng)是在反應(yīng)惰性溶劑中及-20℃至50℃的溫度范圍下進行，以0℃至室溫較佳。適合的溶劑為例如水、二氯甲烷、甲苯、甲醇、4-甲基-2-戊酮、或這些溶劑的混合物，當(dāng)使用過氧化物的氧化劑時，可以使用金屬催化劑促進反應(yīng)速率，例如用Na2WO4、VO(乙酰丙酮合物)2、Ti(OBu)4或MoO2(乙酰丙酮合物)2，且視需要在反應(yīng)惰性氣壓下例如氬氣中進行。
另外，制備式(Ⅱ)中間體其中R3b相同于硝基除外的R3，且R4b相同于硝基除外的R4，該中間體以式(Ⅱ-b)代表，可在水及合適的還原劑例如鋅或鐵存在下，將式(Ⅴ)中間體的硝基還原，隨后在弱酸例如氯化銨或醋酸的存在下，就地進行分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)。該還原環(huán)化反應(yīng)是在反應(yīng)惰性溶劑例如1,4-二噁烷中進行，攪拌及升溫可促進反應(yīng)速率。在中間體(Ⅴ)中，R3b及R4b定義如同在(Ⅱ-b)中的取代基定義，且甲?；拖趸鶅扇〈诘奶荚优c根據(jù)式(Ⅰ)化合物中定義的式
的各芳族雜環(huán)的X基圍相鄰。
式(Ⅱ)中間體其中
X、R3、R4、p及q相同于上述定義，視為新穎的化合物。
使用此項技藝中已知的步驟，可得到純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的式(Ⅰ)化合物，非對映異構(gòu)體可經(jīng)由物理方法分離，例如選擇性結(jié)晶法及層析技藝，例如逆流分布法及液相層析法等。
根據(jù)上述方法制備的式(Ⅰ)化合物通常為對映異構(gòu)體的外消旋混合物，其可根據(jù)此項技藝中已知的解離步驟將其彼此分離，足夠堿性或酸性的式(Ⅰ)外消旋化合物，可分別與合適的手性酸或與合適的手性堿反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽形式。隨后例如用選擇性或分步結(jié)晶法將該非對映異構(gòu)體鹽類形式分離，并用堿或酸從其中釋出對映異構(gòu)體。另外一種分離對映異構(gòu)體式式(Ⅰ)化合物的方法包括使用手性固相的液相層析法。該純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可衍生自相對應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的適當(dāng)起始物質(zhì)，其條件是該反應(yīng)是以立體特定性進行。當(dāng)需要特定的立體異構(gòu)體時，該化合物較宜用立體特定性的制備方法合成。這些方法較宜使用純對映異構(gòu)性的起始物質(zhì)。
本發(fā)明化合物對于5-HT2受體顯示有親和力，尤其是對于5-HT2A及5-HT2C受體(命名是根據(jù)D.Hoyer在“Serotonin(5-HT)inneurologic and psychiatric disorders”,M.D.Ferrari編輯，1994年由Boerhaave Commission of the University of Leiden出版)。本發(fā)明化合物的血清素對抗性質(zhì)要經(jīng)由揭示在Drug Dev.Res.,13,237-244(1988)的“5-羥基色氨酸在大鼠上的測試”之抑制性質(zhì)證明。另外本發(fā)明化合物在下文敘述的“mCPP在大鼠上的測試”、揭示在DrugDev.Res.,18,119-144(1989)的“Elevated and Illuminated Plus MazeTest”及揭示在Arch.Int.Pharmacodyn,227,238-253(1977)的“結(jié)合的阿樸嗎啡、色氨、正腎上腺素(ATN)在大鼠上的測試”，在活體內(nèi)顯示有用的藥理活性。
鑒于這些藥理及物理化學(xué)性質(zhì)，式(Ⅰ)化合物可作為藥劑使用，供治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、憂郁及輕度憂郁、雙向性情感障礙、睡眠及性功能障礙、精神病、邊緣型精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙或強迫癥、社會恐懼癥或恐慌癥、器質(zhì)性精神障礙、兒童的精神障礙、攻擊癥、老年人的記憶疾病及態(tài)度疾病、成癮、肥胖癥、貪食癥及類似的疾病，具體地說，本發(fā)明化合物可作為抗焦慮劑、抗精神病劑、抗憂郁劑、抗偏頭痛劑及作為可克服藥物濫用成癮性質(zhì)的藥劑使用。
式(Ⅰ)化合物也可作為治療運動性障礙的藥劑使用，適宜將本發(fā)明化合物與傳統(tǒng)治療此種疾病的藥劑結(jié)合使用。
式(Ⅰ)化合物也可作為治療或預(yù)防外傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病等造成的神經(jīng)系統(tǒng)傷害；心與血管疾病例如高血壓、血栓形成、中風(fēng)等；腸胃道疾病例如腸胃道系統(tǒng)蠕動功能失調(diào)等。
鑒于上述式(Ⅰ)化合物的用途，本發(fā)明也提供一種方法供治療患有此類疾病的溫血運動，該方法包括全身性使用治療上述疾病有效劑量的式(Ⅰ)化合物，尤其是治療焦慮、精神病、憂郁、偏頭痛及藥物濫用的成癮性質(zhì)。
因此本發(fā)明也關(guān)于作為藥劑使用的上述定義的式(Ⅰ)化合物，具體地說，式(Ⅰ)化合物可用于制造藥劑，供治療焦慮、精神病、憂郁、偏頭痛及藥物濫用的成癮性質(zhì)。
熟悉此類疾病的治療者，從本文陳述的測試結(jié)果就可決定有效治療的每日劑量，有效治療的每日劑量從約0.01毫克/千克至約10毫克/千克體重，更適宜為從約0.05毫克/千克至約1毫克/千克體重。
為了用藥的方便，本發(fā)明化合物可針對用藥目的調(diào)配成不同的藥劑形式，為了制備本發(fā)明藥學(xué)組合物，一種有效劑量作為活性成分的特定化合物，或視需要其加成鹽的形式，與藥學(xué)上可被接受的載體緊密地混合在一起，該載體可根據(jù)用藥所需的制劑形式而有種不同的形式。這些藥學(xué)組合物較宜為單位劑量形式，較宜經(jīng)口服、直腸、表皮或不經(jīng)腸道用藥。例如在制備口服劑量形式的組合物時，可以使用任何常用的藥學(xué)介質(zhì)，在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情形下，舉例而言例如水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊及片劑的情形下，用固體載體例如淀粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑類、粘結(jié)劑類、崩解劑類等。因為用藥的方便性，片劑及膠囊代表最重要的口服劑量單位形式，其中明顯地是使用固體藥學(xué)載劑。對于不經(jīng)腸道的組合物，載體通常包括至少為大部分的無菌水，雖然也可包括其他的成份例如以便幫助溶解。例如制備注射用的溶液，其中的載體包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽及葡萄糖溶液的混合物。含有式(Ⅰ)化合物的注射溶液可用油配制，以延長作用時間。適于此目的的油類例如是花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成的長鏈脂肪酸甘油酯及這些和其他油的混合物。制備注射用的懸浮液，其中也可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。適于皮下用藥的組合物中，載體可視需要含穿透強化劑及/或合適的溫化劑，視需要結(jié)合少量比例的任何性質(zhì)的合適添加劑，該添加劑不會對皮膚造成明顯地有毒效應(yīng)，該添加劑可促進對皮膚的用藥及/或幫助制備所需的組合物。這些組合物可用不同的方式用藥，例如皮膚藥布、點劑(spot-on)、軟膏。式(Ⅰ)的酸式或堿式加成鹽類因為比相對應(yīng)的堿式或酸式形式有較高的水溶性，明顯地較適于制備水性組合物。
為了增強藥物組合物中式(Ⅰ)化合物的溶解性和穩(wěn)定性，較好使用α-、β-、或γ-環(huán)糊精或其衍生物，尤其是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精，同時例如醇類的輔助溶劑也可改進藥學(xué)組合物中式(Ⅰ)化合物的溶解度及/或安定度。
尤其適宜將上述藥學(xué)組合物調(diào)配成劑量單位形式，供方便用藥及使劑量一致，在本說明書及權(quán)利要求書中所稱的劑量單位形式是指實體上分離的單位，適于作為單位劑量使用，每個單位含經(jīng)過計算可產(chǎn)生所需的治療效應(yīng)的預(yù)先決定含量的活性化合物。此種劑量單位形式的實例為片劑(包括刻線或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑注射用的溶液或懸浮液、茶匙或湯匙量等，及其分離的倍數(shù)量。
下列實例是供說明而非作為限制本發(fā)明的范圍。
實驗部分A．制備中間體化合物實例A.1a)將氫化鈉(60％)(0.0899摩爾)在氮氣及室溫下逐份添加至2-羥基苯甲醛(0.0818摩爾)在N,N-二甲基甲酰胺的混合物，并在氮氣下攪拌混合物15分鐘。添加在N,N-二甲基甲酰氨中的2-氯-3-硝基吡啶(0.0818摩爾)，并在100℃下攪拌混合物2小時，將混合物倒入冰/水中，用乙醚萃取并將溶劑蒸發(fā)，得到4.5克(23％)2-[(3-硝基-2-吡啶基)氧基]氧基]苯甲醛(中間體1)。
b)將鋅(0.0821摩爾)添加至中間體(1)(0.0158摩爾)在1,4-二噁烷(100毫升)及水(6.2毫升)的懸浮液中，在5-7℃下逐滴加入氯化銨(0.0413摩爾)并在5℃下攪拌混合物1小時。將沉淀物過濾并將濾液蒸發(fā)，殘留物(6.6克)用水處理，用二氯甲烷萃取并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)物直接使用不經(jīng)進一步純化，得到3.7克吡啶并[2,3-b][1,4]苯并噁吖庚因(benzoxazepine),5-氧化物(中間體2)。
實例A.2a)將2-氨基芐醇(0.1218摩爾)、3-噻吩醛(0.1218摩爾)及分子篩(3埃)在2-丙醇(150毫升)的混合物在室溫下攪拌過夜，過濾粗的反應(yīng)混合物，在殘留物中加入二氯甲烷，再度過濾混合物，將溶劑蒸發(fā)，得到21.53克(81％)(±)-1,4-二氫-2-(3-噻吩基)-2H-3,1-苯并噁嗪(中間體3)。
b)將四氫硼酸鈉(0.1979摩爾)逐份添加至在乙醇(230毫升)的中間體(3)(0.0989摩爾)，并在室溫下攪拌。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘后，在回流溫度下攪拌90分鐘。將溶劑蒸發(fā)，在殘留物中加入飽和的NH4Cl水溶液，用二氯甲烷萃取所得的混合物，將分離的有機層干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到20.89克(85％)2-[(3-噻吩甲基)胺基]苯甲醇(中間體4)。
c)將氯化錫(Ⅳ)(0.2658摩爾)逐滴添加至在1,2-二氯乙烷(1000毫升)的中間體(4)(0.088摩爾)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。使反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，逐滴加入水并將所得的溶液堿化，然后用二氯甲烷萃取，將分離的有機層干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，用快速管柱層析法在硅膠上純化殘留物(洗脫液己烷/醋酸乙酯9/1及8/2)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到4.76克(27％)5,10-二氫-4H-噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因(中間體5)。
d)將中間體(5)(0.0145摩爾)溶解在二氯甲烷(128毫升)并在冰浴中冷卻，逐份加入(±)-3-苯基-2-(苯磺?；?oxaziridine(0.02911摩爾)并攪拌反應(yīng)混合物4小時。將溶劑蒸發(fā)并經(jīng)由開放管柱層析法在硅膠上純化殘留物(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100/0及96/4)，收集所需的純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，得到3.64克(82％)10H-噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因，5-氧化物(中間體6)。
表1及表2列出根據(jù)其中一個上述實例(實例編號欄)制備的式(Ⅱ)中間物。
表1
表2
B．制備式(Ⅰ)化合物實例B.1將中間體(2)(0.0174摩爾)及3-氨基-1-丙烯(0.0261摩爾)在四氫呋喃(60毫升)的混合物在60℃下攪拌5小時，將溶劑蒸發(fā)，用快速管柱層析法在硅膠上純化殘留物(洗脫液CH2/Cl2/己烷/2-丙酮6/3/1及CH2Cl2/己烷/CH3OH6/3.5/0.5)，收集所需純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，用乙醚清洗殘留物(2.5克)并用HPLC進一步純化(洗脫液己烷/CH2Cl2/CH3OH6/3/1)，收集純的溶離份并蒸發(fā)，得到1.4克(27％)(±)-順式-3,13b-二氫-N,N-二甲基-2H-異噁唑并[2,3-d]吡啶并[2,3-b][1,4]苯并噁吖庚因-2-甲胺(化合物1；熔點106.3℃)。實例B.2相同于實例B.1中化合物1的方法，但是用甲苯作為溶劑，制備(±)-順式-2,3,3a,7-四氫-N,N-二甲基-異噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯吖庚因-2-甲氨乙二酸酯(1∶1)(化合物2；熔點136.9℃)。實例B.3相同于實例B.1中化合物1的方法，但是用四氫呋喃及甲苯的混合物作為溶劑，制備(±)-順式-2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基-異噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-2-甲氨乙二酸酯(1∶1)(化合物3；熔點137.6℃)。實例B.4將2-(甲基-2-丙烯氨基)乙醇醋酸酯(酯)(0.0176摩爾)添加至中間體(11)(0.0160摩爾)在四氫呋喃(110毫升)的溶液中，將所得的反應(yīng)混合物攪拌及回流24小時，加入甲苯(100毫升)并將混合物攪拌及回流24小時，將溶劑蒸發(fā)并經(jīng)由短開放管柱層析法在硅膠上純化殘留物(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)96/4)，然后用HPLC純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH96/4)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到0.360克(10％)(±)-2,3,3a,8-甲氫-2-(4-嗎啉甲基)異噁唑并[3,2-a]吡啶并[3,4-c][2]苯吖庚因(化合物9；熔點46℃)。
表3及表4列出根據(jù)其中一個上述實例(實例編號欄)制備的式(Ⅰ)化合物。
表3
表4
C．藥理實例實例C.1:“mCPP在大鼠上的測試”在前測試時間T為1小時，用0.0025毫克/千克至40毫克/千克體重劑量的測試化合物處理大鼠，且在測試前的15分鐘，經(jīng)由靜脈注射1毫克/千克的mCPP(間氯苯基哌嗪)。當(dāng)前測試時間T結(jié)束后，使處理過的大鼠進行“在大鼠上的開放田野測試”，如同Drug Dev.Res.18,119-144(1989)中所述，但使用紅外光源代替Kleverlux(12V/20W)光源，在42％處理過的大鼠顯示可抑制mCPP引發(fā)的效應(yīng)(即mCPP-對抗)的劑量，定義為活性劑量。編號2、3及7的化合物在10毫克/千克或更少的測試劑量下具有活性。實例C.2:“Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”“Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”揭示在DrugDev.Res.,18,119-144(1989)。測試化合物在該測試中的活性劑量定義為其中42％經(jīng)測試的大鼠探查迷宮的照明部分，編號2、4及5的化合物在2.5毫克/千克或更少的測試劑量下顯示活性。實例C.3活體外對5-HT2A及5-HT2C受體之結(jié)合親和力式(Ⅰ)化合物與5-HT2A及5-HF2C受體之作用可經(jīng)由活體外放射性配合基的結(jié)合實驗評估。
一般而言，對受體具有高結(jié)合親和力的低濃度放射性配合基與富含特定受體的組織制劑樣品(1至5毫克組織)在緩沖介質(zhì)(0.2至5毫升)中一起培育。在培育期間，放射性配合基與受體結(jié)合。當(dāng)結(jié)合達到平衡時，將結(jié)合放射活性的受體與沒有結(jié)合放射活性的受體分離，并計數(shù)結(jié)合放射活性的受體個數(shù)，測試化合物與受體的作用是在競爭性結(jié)合實驗中評估，將不同濃度的測試化合物添加至含組織制劑及放射性配合基的培育混合物中。放射性配合基的結(jié)合隨著測試化合物的結(jié)合親和力及其濃度而成比例地受到抑制。
供5-HT2A結(jié)合親和力使用的放射性配合基為3H-ketanserin且使用的組織為大鼠的額皮質(zhì)。在測試濃度為10-7M濃度時，編號2、3、5及7的化合物產(chǎn)生大于40％的5-HT2A受體抑制性，且其他化合物產(chǎn)生小于40％的抑制性。
供5-HF2C結(jié)合親和力使用的放射性配合基為3H-mesulergine且使用的組織為豬的脈絡(luò)叢，在測試濃度為10-7M濃度時，編號2、3、5、6及7的化合物產(chǎn)生大于40％的5-HF2C受體抑制性，且其他化合物產(chǎn)生小于40％的抑制性。D．組合物實例在這些實例中所使用之“活性成份”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其在制藥上可被接受的酸式加成鹽類、立體化學(xué)異構(gòu)物體形式或N-氧化物形式。實例D.1口服溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(9克)及4-羥基苯甲酸丙酯(1克)溶解在沸騰的純化水(4升)中。在3升的此溶液中先溶解2,3-二羥基丁二酸(10克)，再溶解A.I.(20克)。后者溶液與先前溶液剩下的部分混合并往其中加入1,2,3-丙三醇(12升)及山梨糖醇的70％溶液(3升)。將糖精鈉(40克)溶解在水(500毫升)中并加入木莓(2毫升)及醋栗精(2毫升)。將后者溶液與先前溶液混合，將水添加至體積為20升，得到每茶匙量(5毫升)含5毫克A.I.的口服溶液，將所得的溶液填入合適的容器中。實例D.2包膜的片劑制備片劑核心將A.I.(100克)、乳糖(570克)及淀粉(200克)充分混合，然后用硫酸十二烷基酯鈉(5克)及聚乙烯吡咯烷酮(10克)在水(200毫升)中的溶液濕潤化。將濕的粉劑混合物過篩、干燥并再度過篩，然后加入微晶纖維素(100克)及氫化的植物油(15克)。將整體充分混合并壓制成片劑，得到10,000個片劑，每片含10毫克活性成份。包衣將乙基纖維素(5克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液添加至甲基纖維素(10克)在變性乙醇(75毫升)中的溶液，然后加入二氯甲烷(75毫升)及1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。將聚乙二醇(10克)熔化并溶解在二氯甲烷(75毫升)中。將后者溶液添加至前者溶液中，然后再加入十八烷酸鎂(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)及濃色懸浮劑(30毫升)并將整體均勻化。在包衣設(shè)備中用如此制得的混合物將片劑核包衣。實例D.3注射用的溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(1.8克)及4-羥基苯甲酸丙酯(0.2克)溶解在供注射用的沸水(500毫升)中。冷卻至約50℃后，在攪拌下加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)及A.I.(4克)，使溶液冷卻至室溫并添加注射用的水至體積為1升，得到4毫克/毫升A.I.的溶液。將溶液過濾殺菌并填入無菌的容器中。
權(quán)利要求
1．一種式(Ⅰ)的化合物
其N-氧化物形式，其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0、1、2、3、4、5或6；p為0、1、2或3；q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；R1及R2彼此獨立地為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三鹵甲羰基；經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；或R1及R2與和其連接的氮原子一起形成嗎啉基環(huán)或下式的基團
其中R9、R10、R11及R12彼此獨立地為氫、鹵素基、三鹵甲基、或C1-6烷基；m為0、1、2或3；R13、R14、R15及R16彼此獨立地為氫、C1-6烷基；或R15及R16一起形成二價基團C4-5烷二基；R17為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；三鹵甲羰基；C1-6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷羰氧基、C1-6烷氧羰基或芳基取代的C1-6烷基；各個R3彼此獨立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺?；?、單-或二(C1-6烷基)氨磺?；1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基、C1-6烷氧羰基；各個R4彼此獨立地為鹵素基、氰基、羥基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺?；?、單-或二(C1-6烷基)氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基；各個R5彼此獨立地為C1-6烷基、氰基或三鹵甲基；X為CR6R7、NR8、O、S、S(=O)或S(=O)2；其中R6及R7彼此獨立地為氫、羥基、C1-6烷基、三鹵甲基、C1-6烷氧基，或R6及R7一起形成亞甲基；單-或二(氰基)亞甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-的二價基團；或與和其連接的碳原子形成羰基；R8為氫、C1-6烷基、C1-6烷羰基、芳羰基、芳基C1-6烷羰基、C1-6烷磺酰基、芳磺?；c芳基C1-6烷磺?；桓鱾€
彼此獨立地代表二價芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)可選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基；或式(Ⅰ)化合物的其中一個二價芳族雜環(huán)可為1,2-苯二基；且芳基為苯基；或被1、2或3個選自鹵素基、羥基、C1-6烷基及三鹵甲基的取代基取代的苯基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中兩個
基團中的一個為1,2-苯二基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為CR6R7或O。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3項任一項的化合物，其中R1及R2都是甲基且n為1或2。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物為2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]吡咯并[2,1-c][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,8-四氫-N,N-二甲基咪唑并[2,1-c]異噁唑并[2,3-a][1,4]苯并-二吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-甲氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]噻吩并[2,3-c][1]苯-吖庚因-2-甲胺；2,3,3a,7-四氫-N,N-二甲基異噁唑并[2,3-a]噻吩并[3,2-c][1]苯-吖庚因-2-甲氨；其立體化學(xué)異構(gòu)體形式及藥學(xué)上可被接受的加成鹽類，以及其N-氧化物。
6．一種組合物，其中含藥學(xué)上可被接受的載體、及作為活性成份的有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至5項任一項的化合物。
7．一種制備根據(jù)權(quán)利要求6的組合物的方法，其特征是將有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至5項中任一項的化合物與藥學(xué)上可被接受的載體緊密地混合在一起。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至5項任一項的化合物，作為藥劑使用。
9．一種式(Ⅱ)的化合物
其中
X、R3、R4、p及q相同于權(quán)利要求1中的定義。
10．一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征是a)使式(Ⅲ)的親二烯體與式(Ⅱ)的中間體反應(yīng)，
其中在中間體(Ⅱ)及(Ⅲ)中，R1至R5、X、n、r、p、q及
相同于權(quán)利要求1中的定義，而且在sp2-雜化脂族碳原子上的氫，可彼此獨立地被R5取代；b)根據(jù)此項技藝中習(xí)知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化，且必要時，可用酸處理進一步將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無毒酸式加成鹽，或用堿處理而轉(zhuǎn)化成具有治療活性的無毒堿式加成鹽，或相反地，用堿處理將酸式加成鹽形式轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿；且必要時，制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)的化合物,其N－氧化物形式,其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)體形式,其中n為0至6;p為0至3;q為0至3;r為0至3;R
文檔編號A61P43/00GK1205010SQ97191421
公開日1999年1月13日 申請日期1997年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者J·I·安德雷斯-吉爾, P·馬爾蒂納茲, F·J·費爾南德茲－加德, V·K·思皮多 申請人:詹森藥業(yè)有限公司