專利名稱：噁唑烷酮衍生物,它們的制備和醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異吲哚衍生物，更具體而言涉及5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，它的3-位被吲唑、苯并異噁唑或苯并異噻唑環(huán)體系取代，本發(fā)明還涉及它們的制備方法和它們在醫(yī)療上的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物對應(yīng)于通式(I)，
其中X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是氫原子或直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基團，其中R3代表氫原子，或芐基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羥丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，或(ii)-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，其中R4代表氫原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羥丙基。
式(I)的化合物包含了一個或兩個不對稱碳原子，因而它們能以對映體或非對映異構(gòu)體的形式存在。這些不同的形式和它們的混合物，包括外消旋混合物，是本發(fā)明的一部分。
式(I)的化合物，其中X是氧原子，R2代表-CH＝CH-R4基團，R4是除了氫原子以外的基團，以順式或反式異構(gòu)體存在。這些不同的形式和它們的混合物是本發(fā)明的一部分。
式(I)的化合物，其中R2代表OR3基團，而R3代表4，4，4-三氟丁-2-烯基，以順式或反式異構(gòu)體存在。這些不同的形式和它們的混合物是本發(fā)明的一部分。
優(yōu)選的化合物是那些X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是氫原子或直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基團，其中R3代表氫原子，或芐基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羥丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物的形式存在。
其它優(yōu)選的化合物是那些X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是氫原子或直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，其中R4代表氫原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羥丙基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物的形式存在。
可選的化合物是那些X代表氧原子，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基團，其中R3代表氫原子，或芐基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羥丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，或(ii)-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，其中R4代表氫原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羥丙基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物的形式存在。
在后者中，可例舉的化合物為X代表氧原子，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表羥基，或苯甲氧基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表4，4，4-三氟丁氧基或4，4，4-三氟-3-羥丁氧基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物的形式存在，并且，尤其特別地，可例舉的化合物為(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮。
式(I)的化合物，其中R1為甲基，R2為OR3基團，可以按照附錄1所示的方法制備。按此法，式(II)的異吲哚衍生物在碳酸鉀存在下，用式(IIIa)4-甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮的4(R)或4(S)異構(gòu)體之一處理，以得到本發(fā)明式(Ia)化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體。然后，可用本領(lǐng)域的技術(shù)人員以往的方法，或在路易斯酸，如氯化鋁的存在下通過催化氫化使化合物(Ia)脫芐基，以得到本發(fā)明式(Ib)化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體。接著，可以在碳酸鉀的存在下，用通式為R3Y的化合物處理，其中R3如上文式(I)所定義，但不代表氫和未取代的芐基，Y是一個離去基團，如氯原子或溴原子或?qū)妆交酋Ｑ趸?；或者在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下，用通式為R3OH的化合物處理，其中R3如上定義，用如上兩種方法之一，由化合物(Ib)得到本發(fā)明式(Ic)化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體，其中R3如上定義。上文提到的式(II)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物中，X為式(I)給出的定義之一，Bn代表芐基。
式(I)的化合物，其中X代表NH基團，可以在過氧化苯甲酰的存在下，通過去甲基化由式(Ic)的化合物制備，式(Ic)的化合物中X代表NCH3基團。
式(I)的化合物，其中R1是甲基，R2是-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，可以通過附錄2所示的方法制備。依此法，本發(fā)明式(Ib)的化合物用三氟甲磺酸酐處理。由此得到的式(IV)的化合物在氯化鋰和四(三苯基膦)鈀存在下與三丁基乙烯基錫反應(yīng)。本發(fā)明式(Id)的化合物然后用臭氧處理，然后在二氯甲烷中用甲硫醚處理，得到的式(V)的化合物在碳酸鉀的存在下，與通式為R4CH2PPH3+I-的三苯基磷鎓碘鹽反應(yīng)，其中R4如上文式(I)所定義，除了不代表氫。然后，本發(fā)明式(Ie)的化合物，其中R4如上定義，在催化劑存在下用氫氣還原，以得到本發(fā)明式(If)的化合物，其中R4如上定義。在化合物(Ib)、(IV)、(Id)、(V)、(Ie)和(If)中，X都如上文式(I)所定義。
式(I)的化合物，其中R1是氫原子，R2是OR3基團，R3如上文式(I)定義，可以通過附錄3所示的方法制備。依此法，式(II)的化合物在碳酸鉀的存在下，用4-苯基甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮(IIIb)的4(R)或4(S)異構(gòu)體之一處理，以得到式(VI)的化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體。式(VI)的異構(gòu)體通過催化氫化脫芐基，得到如上文定義的式(Ib)化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體。后者接著用通式為R3Y的化合物處理，其中R3如上文式(I)所定義，不代表氫，Y是一個離去基團，如氯原子或溴原子或?qū)妆交酋Ｑ趸?，得到本發(fā)明式(Ic)化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體，其中R3如上定義。如上定義的(II)、(Ib)、(Ic)和(VI)的化合物中，X都如上文式(I)所定義。
化合物(Ig)，其中R1代表氫原子，R2是-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，通過如附錄2所示的方法制備在三溴化硼的存在下，由本發(fā)明中化合物(If)脫甲基化制得。
式(II)的化合物通過如附錄4所示的方法制備。依此法，在碳酸鉀的存在下，2-氟-4-羥基芐腈用溴芐處理。由此得到的2-氟-4-苯基甲氧基芐腈，后依X的不同采用三條不同的路線處理-當(dāng)X代表氧原子時2-氟-4-苯基甲氧基芐腈在叔丁醇鉀的存在下，用丙酮肟處理，以制備2-[[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基]-4-苯基甲氧基芐腈，它在乙醇中與鹽酸溶液反應(yīng)，-當(dāng)X代表硫原子時2-氟-4-苯基甲氧基芐腈在丙醇中與硫和氨反應(yīng)，-當(dāng)X代表NR基團時，R為直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈2-氟-4苯基甲氧基芐腈在乙醇中，用R5NHNH2處理，其中R5為直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈。這些路線都能制備式(VII)的化合物，其中X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈。式(VII)的化合物在碳酸氫鈉的存在下，用氯甲酸乙酯處理，得到式(II)的化合物，其中X如上定義。
式(IIIa)的化合物的4(S)異構(gòu)體是一個已知的化合物，其制備見專利EP-0511031。它的4(R)異構(gòu)體依照同樣的方法由(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇制得。
式(IIIb)4(R)-苯基甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮化合物的4(S)異構(gòu)體是一個已知的化合物，其制備見Helvetica ChimicaActa，66，1210-1240(1983)。它的4(R)異構(gòu)體依照同樣的方法由(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇制得。
以下的實施例說明了本發(fā)明。實施例1(S)-5-甲氧甲基-3-[1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.1.(R)-4-甲氧甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)裝有冷凝器、溫度計和滴液漏斗的6L反應(yīng)器中加入420mL去離子水和420g(10.5mol)粒狀氫氧化鈉。20℃時，攪拌下向溶液中加入2.3L二氯甲烷、396g(3.00mol)(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)4-甲醇([α]D20＝-11°；c＝4；甲醇)和20.5g(0.090mol)氯化芐基三乙基銨。后保持溫度低于30℃，加入567g(4.50mol)硫酸二甲酯，需時50min?；旌衔飻嚢?8h后加入1L水。分出有機相，并用0.5L水洗滌。水相再用3L二氯甲烷萃取，合并有機相，過濾，減壓蒸餾濃縮。得496g產(chǎn)物。1.2.(S)-3-甲氧基丙烷-1，2-二醇上步得到的496g產(chǎn)物和220mL去離子水混合，攪拌加熱至60℃，后加入1.5mL36％鹽酸。繼續(xù)加熱40min，然后加入19mL三乙胺，將pH值調(diào)為8-9。5.2kPa壓力下，溫度低于70℃，蒸去溶劑；殘余物在13Pa壓力下，61℃蒸餾。得246g產(chǎn)物。[α]D20＝+5.8°(c＝4；甲醇)。1.3.(R)-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮頂部安裝蒸餾裝置并裝有滴液漏斗的圓底燒瓶中，加入245g(3.31mol)(S)-3-甲氧基丙烷-1，2-二醇和560mL(4.62mol)碳酸二乙酯?；旌衔锛訜嶂?5℃，加入由10mL甲醇和0.5g(0.02mol)鈉制得的甲醇鈉溶液。蒸除反應(yīng)中形成的乙醇(溶液溫度95～112℃；蒸氣溫度82～78℃)，需時2h；后將混合物冷卻，在13Pa壓力下蒸餾，以除去過量的碳酸二乙酯。得267g產(chǎn)物。[α]D20＝+30.3°(c＝1；二氯甲烷)。1.4. 2-氟-4-(苯基甲氧基)芐腈13.3g(0.106mol)2-氟-4-羥基芐腈溶于150mL乙腈配得的溶液中，加入15.2mL(0.127mol)溴芐和29.3g(0.212mol)碳酸鉀。混合物攪拌回流1.5h，然后過濾，濾液減壓濃縮，得到的油狀物用盡量少的二氯甲烷稀釋。加入異丙醚結(jié)晶，過濾，干燥，得20.3g產(chǎn)物。熔點87℃1.5. 1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-胺20g(0.088mol)2-氟-4-(苯基甲氧基)芐腈與60mL乙醇和15.45mL(0.29mol)甲基肼混合，加熱回流11h?；旌衔锍浞掷鋮s至0℃，過濾。濾板上的物質(zhì)先用乙醇，后用乙醚洗滌。得20.2g產(chǎn)物。熔點150℃。1.6. [1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]氨基甲酸乙酯19.7g(0.078mol)1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-胺和200mL9∶1的四氫呋喃/水配得的溶液中加入9.8g(0.117mol)碳酸氫鈉后保持溫度為25℃，滴加8.9mL(0.093mol)氯甲酸乙酯。得到的乳狀液，攪拌30min后減壓蒸去溶劑。殘留物用二氯甲烷和水處理。有機相傾出，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。產(chǎn)物用異丙醚結(jié)晶。得20.1g產(chǎn)物。熔點204℃1.7. (S)-5-甲氧甲基-3-[1-甲基-6-(苯基甲氧基)1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.03g(7.8mmol)(R)-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮和82mg(0.6mmol)碳酸鉀溶于30mL無水二甲基甲酰胺，混合物加熱至135℃，在20min內(nèi)加入1.95g(6mmol)[1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]氨基甲酸乙酯和30mL二甲基甲酰胺配得的溶液?；旌衔镌?35℃下，攪拌45min后冷卻，減壓蒸去溶劑。殘留物用50∶50乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物在硅膠柱上純化。分離出的產(chǎn)物呈油狀，用異丙醚結(jié)晶、研磨。得1.5g產(chǎn)物。熔點116-117℃[α]D20＝+26.1°(c＝1；甲醇)。實施例2(S)-3-(6-羥基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮3.1g(8.4mmol)(S)-5-(甲氧甲基)-3-[1-甲基-6-(苯基甲氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮，在500mg10％鈀碳(含50％水分)的存在下，在40mL四氫呋喃和40mL乙醇中氫化。濾除催化劑，減壓蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷在硅膠柱上純化，得2.1g產(chǎn)物。熔點50-55℃[α]D20＝+33.8°(c＝1；甲醇)。實施例3(S)-5-甲氧甲基-3-[1-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮524mg(2mmol)(S)-3-(6-羥基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮、478mg(2.5mmol)4，4，4-三氟-1-溴丁烷和552mg(4mmol)碳酸鉀在10mL乙腈中回流攪拌3h。后將混合物冷卻、過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物用異丙醇/異丙醚混合物重結(jié)晶純化。得0.4g白色粉末狀產(chǎn)物。熔點103-104℃[α]D20＝+25.6°(c＝1；甲醇)。實施例4(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮0.30g(0.77mol)(S)-5-甲氧甲基-3-[1-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1H-吲唑-3-基]噁唑烷-2-酮和0.47g(1.9mol)過氧化苯甲酰在10mL二氯甲烷中回流12h。減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇溶解，不溶物過濾除去。然后加入4mL1N的氫氧化鈉溶液。混合物攪拌15min。過濾，并用正丁醇重結(jié)晶以分離產(chǎn)物。得0.20g產(chǎn)物。熔點184.9℃-185.3℃[α]D20＝+11.6°(c＝1；二甲亞砜)。實施例5(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮5.1. 2-[[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基]-4-(苯基甲氧基)芐腈7.83g(0.107mol)丙酮肟溶于200mL二甲基甲酰胺，在12g(0.11mol)95％叔丁醇鉀存在下，攪拌30min。后在15min內(nèi)加入20.3g(0.089mol)2-氟-4-(苯基甲氧基)芐腈和100mL二甲基甲酰胺配得的溶液?；旌衔飻嚢?h，然后倒入冰水中。過濾得到晶狀產(chǎn)物，將其溶于二氯甲烷，溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得21.2g產(chǎn)物。熔點102℃5.2. 6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基胺20.2g(0.072mol)2-[[(1-甲基亞乙基)氨基]氧基]-4-(苯基甲氧基)芐腈和340mL 4N的鹽酸溶液在乙醇中反應(yīng)20h，然后蒸去溶劑。接著晶狀產(chǎn)物在二氯甲烷中研磨，后將混合物過濾，固體溶于最少量的微溫甲醇。溶液用氨堿化，后用水稀釋。過濾，并用水洗滌后，得16.3g產(chǎn)物。熔點166℃5.3. [6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]氨基甲酸乙酯10.1g(0.042mol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-胺和100mL 9∶1四氫呋喃和水的混合物配得的溶液中加入8.8mL(0.092mol)氯甲酸乙酯和10.6g(0.126mol)碳酸氫鈉?；旌衔飻嚢?8h，蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷和水處理。傾出有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。從異丙醇中結(jié)晶出后，用正丁醇重結(jié)晶，得11.5g產(chǎn)物。熔點144～146℃5.4. (S)-5-甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮4.5g(0.034mol)4(R)-甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮和0.24g(1.7mmol)碳酸鉀在35mL無水二甲基甲酰胺中加熱至140℃，然后在20min內(nèi)加入5.5g(18mmol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-氨基甲酸乙酯和20mL二甲基甲酰胺配得的溶液?；旌衔镌?40℃下攪拌40min后，冷卻，溶劑減壓蒸除。殘留物用30∶70乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物在硅膠柱上純化。再用異丙醚重結(jié)晶，得4.1g產(chǎn)物。熔點92.0～92.1℃[α]D20＝+8.6°(c＝1；二氯甲烷)。實施例6(S)-3-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮3.9g(0.011mol)(S)-5-甲氧甲基-3-[6-苯基甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮與60mL四氫呋喃和60mL乙醇的溶液在1.1g5％鈀碳(含50％水分)的存在下，氫化30min。然后濾除催化劑，濾液減壓蒸餾。得2.3g產(chǎn)物。熔點148.7～148.8℃[α]D20＝+14.2°(c＝1；二甲亞砜)。實施例7(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.3g(4.9mmol)(S)-3-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮，1.4g(7.3mmol)1，1，1-三氟-4-溴丁烷和1.4g(9.8mmol)碳酸鉀的混合物在20mL乙腈中回流攪拌30min。后將混合物冷卻、過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物用二氯甲烷在硅膠柱上純化。用油煙在二氯甲烷中處理后，得1.5g產(chǎn)物。熔點120.4-120.5℃[α]D20＝+8.7°(c＝1；二氯甲烷)。實施例8(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-裝并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.4g(0.010mol)4(S)-甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮和0.1g(0.73mmol)碳酸鉀在35mL無水二甲基甲酰胺中加熱至140℃，然后在20min內(nèi)加入2.5g(8.0mmol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-氨基甲酸乙酯和10mL二甲基甲酰胺配得的溶液。混合物在140℃下攪拌35min后，冷卻，溶劑減壓蒸除。殘留物用25∶75乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物在硅膠柱上純化。再用異丙醚重結(jié)晶，得1.65g產(chǎn)物。熔點92.0～92.2℃[α]D20＝-9.6°(c＝1；二氯甲烷)。實施例9(R)-3-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮21g(0.059mol)(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮與310mL四氫呋喃和310mL乙醇的溶液在6g5％鈀碳(含50％水分)的存在下，氫化30min。然后濾除催化劑，濾液減壓蒸餾。殘留物用含2％甲醇的二氯甲烷在硅膠柱上純化，得2.3g產(chǎn)物。熔點151.4～151.5℃[α]D20＝-14.2°(c＝1；二甲亞砜)。實施例10(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟-3-(R)-羥基丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.0g(3.8mmol)(R)-3-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)-5-(甲氧甲基)噁唑烷-2-酮，1.8g(6.2mmol)對甲苯磺酸4，4，4-三氟-3(R)-羥基丁酯和1.0g(7.6mmol)碳酸鉀的混合物在25mL乙腈中回流攪拌3h。后將混合物冷卻，減壓蒸去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，并用水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得產(chǎn)物用含1％甲醇的二氯甲烷在硅膠柱上純化。再用乙酸乙酯和異丙醚的混合物重結(jié)晶后，得0.6g產(chǎn)物。熔點147℃[α]D20＝+16.6°(c＝1；二氯甲烷)。實施例11(S)-5-羥甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮11.1. (S)-5-苯基甲氧甲基-3-[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮4.2g(0.02mol)(R)-4-苯基甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮和0.14g(1.0mmol)碳酸鉀在50mL無水二甲基甲酰胺中加熱至140℃，然后在10min內(nèi)加入3.1g(1.0mmol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-氨基甲酸乙酯和10mL二甲基甲酰胺配得的溶液?；旌衔镌?40℃下攪拌30min后，冷卻，溶劑減壓蒸除。殘留物用含20％乙酸乙酯的環(huán)己烷在硅膠柱上純化。得2.0g產(chǎn)物。熔點98～99℃[α]D20＝-1.0°(c＝1；二氯甲烷)。11.2. (S)-5-羥甲基-3-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮1.7g(0.040mol)(S)-5-苯基甲氧甲基-3-[6-苯基甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮與20mL四氫呋喃和2mL3N鹽酸的乙醇溶液的混合物，在0.5g5％鈀碳(含50％水分)的存在下，氫化50min。然后濾除催化劑，濾液減壓蒸餾。殘留物在二氯甲烷中研磨，得0.85g產(chǎn)物。熔點226～228℃[α]D20＝+18.1°(c＝1；二甲亞砜)。11.3. (S)-5-羥甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮0.75g(30mmol)(S)-5-羥甲基-3-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮，0.63g(3.3mmol)1，1，1-三氟-4-溴丁烷和0.83g(6.0mmol)碳酸鉀的混合物在12mL二甲基甲酰胺和2.5mL乙腈中回流攪拌1h。后將混合物冷卻，并倒入水中，過濾。沉淀用水、石油醚洗滌后，用含50％乙酸乙酯的二氯甲烷在硅膠柱上純化，得0.70g產(chǎn)物。熔點159.6～159.9℃[α]D20＝+12.1°(c＝1；二氯甲烷)。實施例12(R)-5-(甲氧甲基)-3-(6-乙烯基-1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮12.1.三氟甲磺酸[(R)-5-(甲氧甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-1，2-苯并異噁唑-6-酯11g(0.042mol)(R)-5-(甲氧甲基)-3-(6-羥基-1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮溶于110mL吡啶，0℃時在10min內(nèi)加入8.4mL(0.050mol)三氟甲磺酸酐。混合物攪拌18h后，倒入冰冷卻的2N鹽酸水溶液中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得16.5g產(chǎn)物。熔點94℃12.2. (R)-5-(甲氧甲基)-3-(6-乙烯基-1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮14.9g(0.038mol)三氟甲磺酸[(R)-5-(甲氧甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基]-1，2-苯并異噁唑-6-酯、12.3g(0.038mol)三丁基乙烯基錫、765mg(0.66mmol)四(三苯基膦)鈀和4.8g(0.11mol)氯化鋰在160mL二氧雜環(huán)己烷中攪拌回流2h。后將溶劑減壓蒸去，殘留物用乙酸乙酯溶解，在硅膠上過濾，有機相用水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。油狀物再溶于乙腈，溶液用己烷洗滌，濃縮。殘留物用含30％乙酸乙酯的環(huán)己烷在硅膠柱上純化，得16.5g產(chǎn)物。熔點79.2～79.4℃[α]D20＝-5.4°(c＝1；二氯甲烷)。實施例13反式-(R)-5-甲氧甲基-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羥基-1-戊烯基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮13.1.(R)-5-甲氧甲基-3-(6-甲酰基-1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮8.0g(0.029mol)(R)-5-(甲氧甲基)-3-(6-乙烯基-1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮溶于210mL二氯甲烷，-40℃時通入臭氧2h后，用氬氣趕走臭氧，并加入10.7mL(0.15mol)二甲硫醚。混合物攪拌3h，在此期間允許溫度回到室溫，后減壓蒸去溶劑。殘留物用含30％乙酸乙酯的環(huán)己烷在硅膠柱上純化，得5.0g產(chǎn)物。熔點116℃13.2. 反式-(R)-5-(甲氧甲基)-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羥基-1-戊烯基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.8g(6.5mmol)(R)-5-甲氧甲基-3-(6-甲?；?1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮、4.0g(7.8mmol)(4，4，4-三氟-3(R)羥丁基)三苯基磷鎓碘鹽和1.25g(9.1mmol)碳酸鉀在1.4mL甲酰胺和18mL二氧雜環(huán)己烷中攪拌回流2h后，倒入冰水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用含30％乙酸乙酯的環(huán)己烷在硅膠柱上純化，并在異丙醚中研磨，得1.2g產(chǎn)物。熔點141.1～141.6℃[α]D20＝+15.8°(c＝1；二氯甲烷)。實施例14(R)-5-(甲氧甲基)-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羥戊基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮1.0g(2.6mmol)反式-(R)-5-(甲氧甲基)-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羥基-1-戊烯基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮溶于30mL乙醇，在0.22g含50％水的5％鈀碳存在下氫化30min。過濾后，濾液減壓濃縮。殘留物用含1.5％甲醇的二氯甲烷在硅膠柱上純化，并在石油醚和異丙醚的混合物中研磨，得0.88g產(chǎn)物。熔點129.0～129.4℃[α]D20＝+4.9°(c＝1；二氯甲烷)。實施例15(R)-5-羥甲基-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羥戊基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮0.495g(1.27mmol)(R)-5-(甲氧甲基)-3-[6-(5，5，5-三氟-4(R)-羥戊基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮溶于5mL二氯甲烷，0℃時逐滴滴入3.8mL(3.8mmol)1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液。反應(yīng)2h后，混合物用二氯甲烷稀釋，并用稀氨水處理至弱堿性。分離出有機相，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物在硅膠柱上純化，并在乙酸乙酯中研磨，得0.12g產(chǎn)物。熔點135.1～136.2℃[α]D20＝0.0°(c＝1；甲醇)。實施例16(S)-5-甲氧甲基-3-(6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基)噁唑烷-2-酮16.1. 6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-胺13.2g(0.058mol)2-氟-4-(苯基甲氧基)芐腈和1.85g(0.058mol)硫與15mL(0.58mol)氨水和50mL甲基乙二醇的混合物在高壓釜中于5h內(nèi)達(dá)到100℃。后減壓蒸去甲基乙二醇。混合物溶于二氯甲烷，不溶物濾除，后減壓蒸去溶劑。產(chǎn)物用60∶40的環(huán)己烷和乙酸乙酯在硅膠柱上純化。然后，再用99∶1的異丙醚和甲醇在硅膠柱上進行二次純化，得1.7g產(chǎn)物。熔點158℃16.2. [6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-基]氨基甲酸乙酯根據(jù)實施例1.6.的方法，1.19g[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-基]氨基甲酸乙酯可由1.28g(0.005mol)6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-胺制得。熔點149～150℃16.3. (S)-5-甲氧甲基-3-(6-苯基甲氧基-1，2-苯并異噻唑-3-基)噁唑烷-2-酮根據(jù)實施例1.7.的方法，0.4g(S)-5-甲氧甲基-3-〔6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-基〕噁唑烷-2-酮可由0.57g(1.73mmol)[6-(苯基甲氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-基]氨基甲酸乙酯、0.29g(2.2mmol)(R)-4-甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮和24mg(0.17mmol)碳酸鉀制得。熔點105～106℃[α]D20＝+9.9°(c＝1；甲醇)。實施例17(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-基]噁唑烷-2-酮17.1. (S)-5-甲氧甲基-3-(6-羥基-1，2-苯并異噻唑-3-基)噁唑烷-2-酮2.10g(5.67mmol)(S)-5-甲氧甲基-3-(6-苯基甲氧基-1，2-苯并異噻唑-3-基)噁唑烷-2-酮溶于76ml二氯甲烷，溶液冷至-8℃，4小時內(nèi)分三批加入8.7ml(68mmol)二甲苯胺和6.9g(0.051)mol氯化鋁?；旌衔锏谷氡?，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用99∶1的二氯甲烷和甲醇在硅膠柱上純化，并在異丙醚中研磨，得1.4g產(chǎn)物。熔點142～143℃17.2. (S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-基]噁唑烷-2-酮根據(jù)實施例3的方法，0.42g(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噻唑-3-基]噁唑烷-2-酮可由0.4g(1.43mmol)(S)-5-甲氧甲基-3-[6-羥基-1，2苯并異噻唑-3-基]噁唑烷-2-酮、0.34g(1.25mmol)4，4，4-三氟-1-溴丁烷和0.42g(3.1mmol)碳酸鉀在8mL乙腈中制得。熔點78～79℃[α]D20＝+8.9°(c＝1；甲醇)。
下表匯集了本發(fā)明一些化合物的物理性質(zhì)。
標(biāo)注為R和/或S，及5R和/或5S的構(gòu)型，指的是噁唑烷酮雜環(huán)；標(biāo)注為3R、3S和4R的構(gòu)型，指的是鏈R2。
表
>*c＝1；二甲亞砜**c＝1；甲醇本發(fā)明的化合物形成了藥物測試的測試主體，該測試可測定它們對于單胺氧化酶A和單胺氧化酶B的抑制能力。
MAO-A和MAO-B在體外的活性，依照C.Fowler和M.Strolin-Benedetti在J.Neurochem，40，1534-1541(1983)中描述的方法，用小鼠大腦的勻漿作為酶源來測量。
標(biāo)準(zhǔn)化驗包含將小鼠大腦在20體積0.1M磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)中勻漿化，及將100μl勻漿(5mg組織)，在被測試抑制劑不存在或以各種濃度存在時，在37℃預(yù)保溫20min。反應(yīng)通過加入[14C]5-羥色胺([14C]5HT，最終濃度為125μM)開始，以測量MAO-A的活性，或加入[14C]苯基乙胺([14C]PEA，最終濃度為8μM)開始，以測量MAO-B的活性，最終體積均為500μl。在[14C]5HT的情況下保溫5min及在[14C]PEA的情況下保溫1min后，反應(yīng)通過加入200μl 4N鹽酸終止。然后將由氧化去胺作用得到的放射性代謝物，通過萃取到有機相中，與未轉(zhuǎn)化底物分離，再通過測量放射性將其定量。
對于MAO-A和MAO-B的抑制活性，分別由抑制常數(shù)Ki(MAO-A)和Ki(MAO-B)給出。
對本發(fā)明的化合物來說，Ki(MAO-A)值分布于15nM和大于1μM之間，Ki(MAO-B)值分布于1nM和大于1μM之間。
本發(fā)明的某些化合物的Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B)的比例為103數(shù)量級時，可以作為MAO-B的選擇性抑制劑。
然而，其它化合物的Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B)的比例小于10時，可以作為MAO-A和MAO-B的混合抑制劑。
得到的結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物可以用于MAO-B的選擇性抑制劑或MAO-A和MAO-B的混合抑制劑的制備。這些藥物，特別地，用于以下方面的治療各種的抑郁狀態(tài)、老年精神抑郁、意志減弱、社會恐懼、情緒失常；用于常見大腦行為的改善，用于神經(jīng)衰弱癥的預(yù)防和治療，如帕金森癥、阿耳茨海默氏病及所有記憶失常；用于緊張、恐慌發(fā)作；用于治療對煙草、酒精和/或毒品的依賴性和停藥反應(yīng)及食欲減退。
本發(fā)明的化合物，與賦形劑相結(jié)合，可以以口服、非腸道或直腸用藥的制劑提供，其形式例如，普通藥片、包衣藥片、膠囊、溶液、濁液或栓劑。
口服的話，有效成分的，每日劑量可以高達(dá)50mg/kg，可以一次或多次用藥。
非腸道或直腸用藥的話，每日劑量可以高達(dá)10mg/kg，可以一次或多次用藥。
附錄1
附錄2
附錄3
附錄權(quán)利要求
1.通式(I)
的5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是氫原子或直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基團，其中R3代表氫原子，或芐基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羥丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，或(ii)-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，其中R4代表氫原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羥丙基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
2.通式(I)的5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是氫原子或直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表R3O基團，其中R3代表氫原子，或芐基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羥丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
3.通式(I)的5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是氫原子或直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，其中R4代表氫原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羥丙基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
4.通式(I)的5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表(i)R3O基團，其中R3代表氫原子，或芐基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羥丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，或(ii)-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，其中R4代表氫原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羥丙基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
5.通式(I)的5-(羥甲基)噁唑烷-2-酮衍生物，其中X代表氧原子，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表羥基，或苯甲氧基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表4，4，4-三氟丁氧基或4，4，4-三氟-3-羥丁氧基，它們以對映體或非對映異構(gòu)體的形式，或這些不同形式的混合物，包括外消旋混合物，的形式存在。
6.(S)-5-甲氧甲基-3-[6-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，2-苯并異噁唑-3-基]噁唑烷-2-酮。
7.式(I)的化合物的制備方法，化合物中X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是氫原子或直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈，R1代表甲基，并且R2代表R3O基團，其中R3代表氫原子，或芐基，它任選地被鹵原子或硝基或亞甲二氧基取代，或代表甲氧乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4-三氟-3-羥丁基或4，4，4-三氟丁-2-烯基，其特征在于式(II)
的化合物在碳酸鉀存在下，用式(IIIa)
4-甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮的4(R)或4(S)異構(gòu)體之一處理，以得到式(Ia)
化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體，它通過催化氫化，或在路易斯酸的存在下脫芐基，以得到式((Ib)，
R1＝CH3R1＝CH3)化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體。然后或者可以在碳酸鉀的存在下，用通式為R3Y的化合物處理，其中R3如式(I)所定義，除了不代表氫和未取代的芐基，Y是一個離去基團，如氯原子或溴原子或?qū)妆交酋Ｑ趸换蛘咴谌届⒑团嫉人岫阴サ拇嬖谙?，用通式為R3OH的化合物處理，其中R3如上定義，用如上兩種方法之一，得到式((Ic)，R1＝CH3)
R1＝CH3化合物的5(S)或5(R)異構(gòu)體，并且，必要的話，X＝NCH3的化合物用過氧化苯甲酰處理，以制備式(Ih)的化合物，其中X＝NH
8.式(I)的化合物的制備方法，化合物中R1代表氫原子，取代基X和R2定義同上，其特征在于式(II)的化合物
6-苯基甲氧基-1，2-苯并異噁唑-3-氨基甲酸乙酯在碳酸鉀的存在下，用式(IIIb)
4-苯基甲氧甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-酮的4(R)或4(S)異構(gòu)體之一處理，以得到式(VI)的化合物
的5(S)或5(R)異構(gòu)體，式(VI)的異構(gòu)體通過催化氫化脫芐基，得到式((Ib)，R1＝H)化合物
R1＝H的5(S)或5(R)異構(gòu)體，接著在碳酸鉀的存在下，用通式為R3Y的化合物處理，其中R3如式(I)所定義，但是不代表氫，Y是一個離去基團，如氯原子或溴原子或?qū)妆交酋Ｑ趸?，得到?(Ic)，R1＝H)化合物
R1＝H的5(S)或5(R)異構(gòu)體
9.通式(I)的化合物的制備方法，化合物中X代表氧原子、硫原子或NR基團，R是氫原子或直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈，R1代表氫原子或甲基，并且R2代表-CH＝CH-R4或-CH2-CH2-R4基團，其中R4代表氫原子或苯基、3，3，3-三氟丙基或3，3，3-三氟-2-羥丙基，其特征在于包含有以下步驟用三氟甲磺酸酐處理式((Ib)R1＝CH3)的化合物；
將得到的式(IV)的化合物
在氯化鋰和四(三苯基膦)鈀存在下與三丁基乙烯基錫反應(yīng)；將式(Id)的化合物
用臭氧處理，然后用二甲硫醚處理；將式(V)
的化合物在碳酸鉀的存在下，與通式為R4CH2PPH3+I-的三苯基磷鎓碘鹽反應(yīng)，其中R4如上文式(I)所定義，但是不代表氫；將式(Ie)的化合物，
在催化劑存在下用氫氣還原，以得到式(If)的化合物，
其中R4如上定義；最后用三溴化硼處理該化合物，以得到式(Ig)的化合物
10.藥物，其特征在于它由權(quán)利要求1的式(I)的化合物組成。
11.藥物組合物，其特征在于它包含與任何合適的賦形劑相結(jié)合的權(quán)利要求1的式(I)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及異吲哚衍生物,更具體而言涉及5－(羥甲基)噁唑烷－2－酮衍生物,它的3位被吲唑、苯并異噁唑或苯并異噻唑環(huán)體系取代,涉及它們的制備方法和它們在醫(yī)療上的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/427GK1191534SQ9619571
公開日1998年8月26日 申請日期1996年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月2日
發(fā)明者S·耶哈姆, F·普赫, P·布爾尼爾 申請人:合成實驗室公司