專利名稱：異丙氧基異黃酮在減少cd8+細胞數(shù)量中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于減少CD8+細胞數(shù)量的藥物組合物，該藥物組合物中的活性組分是7-異丙氧基異黃酮(IPRIFLAVONE)。
異丙氧基異黃酮是一種已知的抗骨質疏松癥藥物。它的制備在匈牙利專利162377和196981的說明書中有所描述。眾所周知，生物體自身具有兩種基本保護機能，體液和細胞介導的免疫應答。所謂細胞介導的免疫應答主要是指對被感染的細胞上內源性抗原的對抗，這些內源性抗原可以被病毒感染，或被胞內寄生物，腫瘤細胞，化學性誘變細胞和異種組織所感染。
細胞介導的免疫應答與被稱為胸腺依賴性(在胸腺內成熟的細胞)淋巴細胞(T淋巴細胞)有關。在成熟過程的末期，兩種類型的T淋巴細胞將被釋放到周邊部分，該T淋巴細胞的類型是根據(jù)它們表面標記物的不同確定其不同的亞型。被稱為助細胞的CD4+細胞對外源性抗原的存在具有活性作用，它通過增加細胞因子的生成數(shù)量來協(xié)助免疫應答。稱為細胞毒性細胞的CD8+細胞能夠識別內源性抗原，然后通過細胞溶解來破壞那些被識別為是外源性的細胞。
近2/3的外周淋巴細胞是CD4+細胞，而其余的1/3的是CD8+細胞，其所對應的CD4+/CD8+的正常比例是2∶1，(Andras Fals；Immunologypages 111-138 TEMPUS ITC Bp./1993)細胞毒性免疫應答是一種對細胞內感染的基本保護機制，它通過破壞被感染細胞消除了病原性物質繁殖的可能性。同樣該免疫應答對破壞腫瘤細胞也具有重要的作用。細胞毒性免疫應答在上述的情況下可起到保護生物體完整性的作用。
生物的細胞毒性免疫應答已被發(fā)現(xiàn)還存在著希望之外的甚至有害的情況。某些自身免疫疾病中的細胞毒性反應是針對自身的細胞產(chǎn)生作用，結果導致機能紊亂。T細胞介導的免疫疾病的特定例子是類風濕性關節(jié)炎。病理性細胞毒性反應可在某些再生障礙性貧血癥和慢性活動性肝炎疾病中表現(xiàn)出來。組織或器官移植后產(chǎn)生的排異反應也是由于細胞毒性免疫應答導致的。特定器官移植中，即在骨髓移植中所謂的“移植物對宿主的排異”也是由于細胞毒性反應導致的。在上述情況中CD4+/CD8+的比例值減小，而其中的某些逆轉變化主要是由于CD8+細胞增加所導致的，而少數(shù)是由于CD4+細胞的減少造成的。在自身免疫疾病中和組織/器官移植后產(chǎn)生排異反應的情況下，常用的治療方法是對免疫應答進行調節(jié)，有時甚至極大地降低免疫應答(免疫抑制治療法)。
免疫抑制治療法不僅能引起T淋巴細胞數(shù)量的減少，還可對CD4+/CD8+細胞比例的正常化產(chǎn)生影響。在不伴隨CD8+細胞“移植物對宿主的排異”反應的異體骨髓移植中可觀察到CD8+細胞數(shù)量顯著減少。因此，上述疾病的治療中，CD8+細胞數(shù)量的顯著減少是有利的。
根據(jù)上述的理論設想和實際經(jīng)驗，我們研究了異丙氧基異黃酮治療對負責細胞介導的免疫應答的淋巴細胞及CD4+助細胞和CD8+細胞毒性細胞數(shù)量作用的特性。為了區(qū)分淋巴細胞和亞型的特定類型，我們采用了流式細胞計數(shù)法。在臨床試驗中，我們選擇60位使用了日劑量為400mg異丙氧基異黃酮的患者，研究他們的淋巴細胞絕對數(shù)量和某些淋巴細胞亞群的變化。試驗發(fā)現(xiàn)其中的51位患者出現(xiàn)淋巴細胞絕對數(shù)量的輕度或中度地減少?；颊咧委熀蟮钠骄馨图毎^對數(shù)量是0.85×109/l(范圍是0.25-0.89)(正常范圍是0.9-3.22×109/l)。其余9位患者的平均淋巴細胞絕對數(shù)量是1.84×109/l，它是在正常的范圍內，51位淋巴細胞減少的患者中，減少的細胞僅限于是T淋巴細胞，并且其中主要的和顯著的是CD8+亞群的減少。平均CD8+數(shù)量是0.08×109/l(范圍是0.02-0.23)，該數(shù)值相對正常的范圍值0.3-1.44×109/l而言，細胞數(shù)量表現(xiàn)出顯著地減少。其余9位具有正常淋巴細胞數(shù)量的患者的平均CD8+細胞數(shù)量是10.43×109/l(范圍是0.28-0.64)。盡管此數(shù)值在正常范圍內，但它是較低的quartilis，該發(fā)現(xiàn)支持了該作用的選擇性特性。
我們發(fā)現(xiàn)，通過異丙氧基異黃酮的治療，T淋巴細胞平均減少量在66.6％。CD4+助細胞和CD8+細胞毒性亞型的平均減少量有很大區(qū)別的。有近50％的CD4+細胞減少，而CD8+細胞毒性細胞減少了77％。CD4+/CD8+的比例值可特征性地表示出CD4+細胞和CD8+細胞數(shù)量的差異。異丙氧基異黃酮治療后的該比例值是5∶1。
T淋巴細胞，即CD4+助細胞和CD8+細胞毒性細胞，數(shù)量的減少及它們比例值的基本改變是變化的兩個主要方面。在常規(guī)的免疫抑制治療中，所觀察到的細胞減少量通常小于由異丙氧基異黃酮治療產(chǎn)生的結果。另外，顯著的區(qū)別在于CD8+細胞毒性細胞數(shù)量的減少更加明顯，這是相對于CD4+助細胞減少而言的?；谝陨辖Y論可推斷出異丙氧基異黃酮能夠減少或抑制特定的細胞毒性反應。
本發(fā)明的主題是一種用于減少CD8+細胞數(shù)量的藥物組合物，該組合物中含有作為活性組分的7-異丙氧基異黃酮，和適宜的固體或液體載體，并選擇性地含有常用治療用添加劑和輔劑。
上述組合物可用于治療需要選擇性抑制CD8+淋巴細胞的人或動物。
本發(fā)明涉及的組合物可通過本身已知的方法制備成注射劑，浸劑，膠囊，片劑，溶液，糖漿，透皮制劑，等等。
可通過細胞毒性反應的抑制作用對疾病或病癥產(chǎn)生一定的治療功效，而這些疾病和病癥各自都具有極其不同的特性，病況和疾病過程。因此所用的藥物劑量必須根據(jù)診斷，淋巴細胞的起始數(shù)量和CD4+/CD8+細胞比例的情況而定。
權利要求
1.用于減少CD8+細胞數(shù)量的藥物組合物，其中含有治療有效量的活性組分7-異丙氧基異黃酮，和適宜的惰性固體和液體載體，并選擇性地含常規(guī)治療用添加劑和輔劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，可制備成注射劑，浸劑，膠囊，片劑，溶液，糖漿，透皮制劑。
3.根據(jù)權利要求1和2中所述組合物的臨床應用，其中需要對CD8+淋巴細胞進行選擇性抑制。
4.對患有需要選擇性抑制CD8+淋巴細胞疾病的人或動物的治療方法，該方法中包括的步驟是給予有效量的7-異丙氧基異黃酮的混合物，該混合物是7-異丙氧基異黃酮與適宜的惰性固體或液體載體，并選擇性地與常規(guī)治療用添加劑和輔劑組成的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于減少CD8+細胞數(shù)量的藥物組合物,該組合物包括了活性組分7－異丙氧基異黃酮,該活性組分與適宜的惰性固體或液體載體,及選擇性地與常規(guī)治療用添加劑和輔劑制成混合物。本發(fā)明的藥物組合物是通過已知方法制備的,并且適于以患有某些疾病的人或動物為對象,通過選擇性地抑制CD8+淋巴細胞進行治療。
文檔編號A61P37/00GK1191483SQ9619572
公開日1998年8月26日 申請日期1996年7月16日 優(yōu)先權日1995年7月21日
發(fā)明者A·布科瓦斯, P·阿蘭尼, T·克里佩斯, G·瓦萊, A·塔爾 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司