專利名稱：用于治療類癥的取代的異噁唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是抗炎癥藥物并特別涉及治療炎癥和與炎癥有關(guān)的疾病如治療關(guān)節(jié)炎的化合物，組合物以及方法。
背景技術(shù)：
前列腺在炎癥過程中起重要作用，抑制前列腺分泌，特別是抑制前列腺分泌PGG2、PGH2和PGE2是發(fā)明抗炎藥物的共同靶點(diǎn)。不過，減輕前列腺引起的疼痛以及與炎癥過程有關(guān)的腫脹有效的普通的非甾體抗炎藥(NSAIDs)也可以有效地影響與炎癥過程無關(guān)的前列腺調(diào)控過程。于是，大劑量使用大多數(shù)NSAIDs都可以產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，包括引起威脅生命的潰瘍，從而限制了它們的治療潛力。代替NSAIDS的途徑是使用皮質(zhì)類固醇，甚至?xí)?dǎo)致更強(qiáng)烈、的副作用，特別是長期治療時是如此。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以前的NSAIDs通過抑制人花生四烯/前列腺通路的酶，包括抑制環(huán)氧化酶(COX)阻斷前列腺的分泌。近來發(fā)現(xiàn)的與為癥有關(guān)的誘導(dǎo)酶(即“環(huán)氧化酶-2(COX-2)”或“前列腺G/H合成酶II”)為更有效地減少炎癥并產(chǎn)生更少和更低的副作用提供了可行的抑制靶。
下面的參考文獻(xiàn)公開了抗炎活性，表明了尋找安全有效的抗炎藥所作的持續(xù)努力。這里發(fā)明的異噁唑既是這類安全有效的抗炎藥，也是這類努力的繼續(xù)。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用作體內(nèi)抗炎劑，副作用很小。這里發(fā)明的取代異噁唑化合物對環(huán)氧化酶-2抑制的選擇性超過環(huán)氧化酶-1。
已經(jīng)描述了包括治療炎癥在內(nèi)的異噁唑的各種用途 DE4,314,966，1994年11月10日公開，描述了3-(2-羥基苯基)異噁唑，用于臺療炎癥。WO92/05162，1992年4月4日公開，描述了5-哌嗪基-3，4-二芳基異噁唑，用于醫(yī)療。
WO92/19604，1992年11月12日公開，描述了5-鏈烯基-3，4-二芳基-異噁唑，具有環(huán)氧化酶抑制活性。EP26928，1981年4月15日公開，描述了3，4 二芳基-異噁唑-5-乙酸，具有抗炎活性。WO95/00501，1995年1月5日公開，一般地描述了3，4-二芳基-異噁唑作為環(huán)氧化酶抑制劑。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的異噁唑化合物在體內(nèi)作為抗炎劑有用，而且副作用很小。
本發(fā)明的描述通式I定義的一類取代的異噁唑基化合物或它們的可以藥用的鹽類對于治療與炎癥有關(guān)的疾病有用
其中R1選自烷基、羧烷基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰烷基、烷氧羰基烷基、羧基、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、烷基硫基、芳烷基硫基、雜芳烷基硫基、環(huán)烷基烷基硫基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、烷基氨烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、羥基、氨基、羥烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳烷基、鹵素、烷基氨基、芳烷基氨基、N-烷基 N-芳烷基氨基、雜芳烷基氨基、N-烷基-N雜芳烷氨基、N-烷基-N-環(huán)烷基烷基氨基、烷氧基烷氧基烷基、芳基(羥烷基)、鹵代烷磺酰氧基、芳羰氧基烷基、芳羰硫烷基、烷氧羰氧烷基、羧基烷氧烷基、羧基芳氧烷基、烷氧羰基芳氧烷基、烷基氨基羰氧烷基、烷氧羰硫烷基、和烷基氨基羰硫烷基；其中R2選自烷磺?；?、羥磺?；⒑桶被酋；?；和其中R3選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基；其中R3是在可取代位置上隨意取代，可以是一次和多次取代，取代基獨(dú)立選自烷基、氰基、羧基，烷氧羰基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、氨烷基、硝基、烷氧烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；被酋；Ⅺu素、烷氧基和烷硫基；若在異噁唑3位上是R2-取代的苯基，R2是氨磺?；?br> 通式I的化合物對于治療炎癥和治療與炎癥有關(guān)的疾病是有用的，例如可用于疼痛和頭痛時止痛，或用于治療發(fā)燒但不限于此。例如，本發(fā)明的化合物治療關(guān)節(jié)炎是有用的、包括但不限于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊椎關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青少年關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的這類化合物治療下述疾病是有用的哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)性痙攣、腱炎、粘液囊炎、和與皮膚相關(guān)的疾病，例如，牛皮癬、濕疹、燒傷和皮炎。本發(fā)明的化合物還可治療下述疾病，例如胃腸疾病，炎癥性腸疾病、Crohn’s疾病、胃炎、過敏性腸綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎，本發(fā)明化合物還可預(yù)防或治療癌，例如結(jié)腸直腸癌。本發(fā)明的化合物可治療在下述疾病中的炎癥，例如，血管疾病、偏頭痛、動脈外膜結(jié)節(jié)，甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金疾病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神肌經(jīng)接點(diǎn)疾病包括重癥肌無力，白質(zhì)疾病包括多發(fā)性硬化、肉樣瘤病、腎病綜合癥、貝切特綜合癥、多肌炎、齦炎腎炎，過敏，外傷后腫脹，心肌缺血，等等。本發(fā)明化合物還可用于治療眼炎疾病，例如，視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜病，眼色素層炎，結(jié)膜炎，以及對眼組織的急性傷害。本發(fā)明化合物還可用于臺療病毒感染和囊纖維變性有關(guān)的肺炎。本發(fā)明的化合物還可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如皮質(zhì)性癡呆，包括早老性癡呆。本發(fā)明的化合物還可作為抗炎癥藥物，例如治療關(guān)節(jié)炎，此外，還具有的優(yōu)勢就是明顯小的有害的副作用。這些化合物也可用于治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合癥，內(nèi)毒素休克綜合癥，動脈粥樣硬化和休克缺血及操作引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
除用于人的治療外，這些化合物還可用作哺乳動物的獸藥，包括治療家養(yǎng)寵物和農(nóng)用動物。例如用于臺療馬、狗、貓、牛、羊和豬，但不限于此。
本發(fā)明的化合物也可用于配合治療，部分的或全部代替其它常用的抗炎藥，例如與甾體一起，NSATDs，5-脂肪氧合酶抑制劑，LTB4受體拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑聯(lián)合用藥。
在其它化合物中適宜的LTB4受體拮抗劑包括ebselen，拜爾Bay-x-1005，Ciba eigy化合物CGS-25019，Leo丹麥化合物ETH-615，Lilly化合物L(fēng)Y-293111，Ono化合物ONO-4057，Terumo化合物TMK-688，Lilly化合物L(fēng)Y-213024，264086和292728，ONO化合物ONO-LB457。Searle化合物SC-53228，Calcitrol，Lilly化合物L(fēng)Y-210073，LY223982，LY233469，和LY255283，ONO化合物ONO-LB-448，Searle化合物SC-41930，SC-50605和SC-51146，和SK&F化合物SKF-104493。優(yōu)選的LTB4受體拮抗劑選自ebselen，拜爾Bay-x-1005，Ciba Geigy化合物CGS-25019C，Leo丹麥化合物ETH-615，Lilly化合物L(fēng)Y-293111，Ono化合物ONO-4057，和Terumo化合物TMK-688。
在其它化合物中適宜的5-LO抑制劑包括masoprocol、tenidap、zileuton、pranlukast、tepoxalin、rilopirox、flezelastne鹽酸鹽、enazadrem磷酸鹽和bunaprolast。
本發(fā)明優(yōu)選包括的化合物對環(huán)氧化酶-2的選擇性抑制作用超過環(huán)氧化酶-1，優(yōu)選地本發(fā)明的化合物對環(huán)氧化酶-2的IC50大約小于05μm，對環(huán)氧化酶-2抑制與對環(huán)氧化酶-1抑制的選擇性比至少50，更優(yōu)選至少為100倍。其它更優(yōu)選本發(fā)明的化合物對環(huán)氧化酶-1的IC50大于大約1μm，最優(yōu)選大于20μm。這種優(yōu)選的選擇性可以說明減少普通的NSAID-引起的副作用的能力。
優(yōu)選的一類化合物由通式I的化合物或它們的可以藥用的鹽類組成，其中R1選自羥基、氨基、低級烷基、低級羧基烷基、低級烷氧羰基、氨基羰基、羧基、氰基、低級氨基羰基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級芳基烷氧基、低級雜芳烷氧基、低級環(huán)烷基烷氧基、低級烷硫基、低級芳烷硫基、低級雜芳烷硫基、低級環(huán)烷基烷硫基、低級烷氧烷基、低級烷氧烷氧烷基、低級芳烷氧烷基、低級烷硫基烷基、低級芳烷硫基烷基、低級烷基氨基烷基、低級芳氧烷基、低級芳硫烷基、低級羥基烷基、低級鹵代烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、5-或6-員雜環(huán)，低級雜環(huán)烷基，低級芳烷基、鹵素，低級鹵代烷基磺酰氧基、低級芳基(羥基烷基)，低級烷基氨基、低級芳烷基氨基、低級N-烷基-N-芳烷基氨基、低級雜芳烷基氨基、低級N-烷基-N-雜芳烷基氨基、低級N-烷基-N-環(huán)烷基烷基氨基、低級芳基羰氧烷基、低級烷氧羰氧烷基、低級烷基氨基羰氧烷基、低級羧基烷氧烷基、低級羧芳氧烷基、低級烷氧羰基芳氧烷基、低級烷氧羰基硫烷基和低級烷基氨基羰硫烷基；其中R2選自低級烷基磺酰基，羥基磺?；桶被酋；?；和其中R3選自低級環(huán)烷基，低級環(huán)烯基，芳基和雜芳基；其中R3是在可以取代的位置上隨意取代一個或多個基團(tuán)，這些基團(tuán)獨(dú)立選自低級烷基亞磺?；?，低級烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級鹵代烷基、羥基、低級羥基烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、低級芳氨基、低級氨基烷基、硝基、鹵素、低級烷氧基、低級烷基磺?；被酋；?、和低級烷硫基。
通式I的那些化合物或它們的可以藥用的鹽類中更優(yōu)選的一類化合物，其中R1選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級芳烷基、低級烷氧基烷基、低級烷氧基烷氧烷基、低級芳烷氧烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷磺酰氧基、低級羥基烷基、低級芳基(羥基烷基)，低級羧基烷氧烷基、低級羧基芳氧烷基、低級烷氧羰基芳氧烷基、低級環(huán)烷基和低級環(huán)烷基烷基；其中R2選自甲磺?；?、羥磺?；⒑桶被酋；?；和其中R3選自苯基和5-6員雜芳基；其中R3在可以取代的位置上隨意取代一個或多個基團(tuán)，這些取代基各自獨(dú)立選自低級烷基亞磺?；图壨榛?、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級鹵代烷基、羥基、低級羥基烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、低級芳氨基、低級氨基烷基、硝基、鹵素、低級烷氧基、氨磺?；偷图壨榱蚧?。
通式I的化合物或它們的可以藥用的鹽類中一類特別有意義的化合物，其中R1選自羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、氯、羧基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰基甲基、甲氧羰乙基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、芐氧甲基、苯乙氧甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥甲基、羥丙基、羥乙基、三氟甲磺酰氧基、2-(4-氯苯基)-2-羥乙基、羰甲氧甲基、(4-羰苯基)氧甲基、(4-甲氧羰基苯基)氧甲基、環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)庚基丙基、和選自芐基和苯乙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)的可以取代的位置上可隨意被氟、氯、溴、碘、甲基和甲氧基取代其中R2選自甲磺?；?、羥基磺酰基，和氨基磺酰基；和R3選自苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和呋喃基；其中R3在可以取代位置上隨意取代一個或多個基團(tuán)，這些取代基各自獨(dú)立選自三氟甲氧基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二丙胺基、N-丁胺基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氰基、羧基、甲氧羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥基、羥甲基、、氨基、硝基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、亞甲二氧基、氨磺酰基、甲硫基、乙硫基、丁硫基和己硫基。
通式I中有一個用通式II表示的有高度意義的化合物亞族或它們的可以藥用的鹽類
其中R4選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧基烷基、低級烷氧羰烷基、低級芳烷基、低級烷氧烷基、低級烷氧烷氧烷基、低級芳烷氧烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷基磺酰氧、低級羥基烷基、低級芳基(羥基烷基)、低級羧基烷氧烷基、低級羧基芳氧烷基、低級烷氧羰基芳氧烷基、低級環(huán)烷基和低級環(huán)烷基烷基，其中R5選自甲基、羥基、和氨基；以及其中R6選自芳基和5-6員雜芳環(huán)；其中R6在可以被取代的位置上被一個或多個取代基隨意取代，取代基獨(dú)立選自低級烷基亞磺?；?、低級烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級鹵代烷基，羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷基氨基、低級芳氨基低級氨烷基、硝基、鹵素、低級烷氧基、氨磺?；偷图壨榱蚧?br> 通式II的化合物或它們的可以藥用的鹽類組成一類特別有意義的化合物，其中R4選自羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、氯、羧基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、芐氧甲基、苯乙氧甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥甲基、羥丙基、羥乙基、三氟甲磺酰氧基、2-(4-氯苯基)-2-羥乙基，(4-羧苯基)氧甲基、羧甲氧甲基、(4-甲氧羰苯基)氧甲基、環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)己甲基、環(huán)己乙基、環(huán)丁乙基、環(huán)戊甲基、環(huán)庚丙基、和選自芐基和苯乙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)上可以取代的位置被氟、氯、溴、碘、甲基、和甲氧基隨意取代；和其中R6選自苯基和3-吡啶基；其中R6在可以取代的位置上被1個或多個取代基隨意取代，取代基各自獨(dú)立選自三氟甲氧基、N-甲基氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、甲基亞磺酰基、乙亞磺?；?、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氰基、羧基、甲氧羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、戊氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥基、羥甲基、氨基、氨甲基、硝基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、n-丁氧基、戊氧基、己氧基、亞甲二氧基、甲硫基、乙硫基、丁硫基和己硫基。
通式I中有由通式III表示的一類高度有意義的一亞族化合物或它們的可以藥用的鹽類
其中R7選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素，低級羧烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧烷基、低級羧烷氧烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷磺酰氧基、低級羥烷基、低級芳基(羥烷基)、低級羧芳氧烷基、低級烷氧羰基芳氧烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、和低級芳烷基；和其中R8是一個或多個獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基氫，低級烷亞磺?；?、低級烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級鹵代烷基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、低級芳氨基、低級氨烷基、硝基、鹵素、低級烷氧基、氨磺?；⒑偷图壨榱蚧?。
通式I中有由通式IV表示的高度有意義的一亞族化合物或它們的可以藥用的鹽類
其中R9選自低級烷基、低級羧烷基、低級烷氧羰烷基、低級烷氧烷氧烷基、低級羥烷基，和低級芳烷基；其中R10是獨(dú)立選自下述基團(tuán)的一個或多個取代基氫，低級烷基，低級鹵代烷基，鹵素和低級烷氧基；和其中R11選自甲基和氨基通式IV的化合物或它們的可以藥用的鹽類中一類特別有意義的化合物，其中R9選自甲基，乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、甲氧乙氧甲基、羥甲基、羥丙基、羥乙基、和選自芐基和苯乙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)上可以取代的位置被氟、氯、溴、碘、甲基和甲氧基隨意取代；其中R10是1個或多個獨(dú)立選自下述基團(tuán)的取代基氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基，和亞甲二氧基和其中R11為甲基或氨基。
通式I中由通式V表示的一組化合物或其可藥用鹽特別有益，
其中R12是1個或多個獨(dú)立選自氫，鹵素，低級鹵代烷基，低級烷氧基和低級烷基的基，其中R13選自低級烷基、低級羧烷基、低級烷氧羰基烷基和低級芳烷基；和其中R14選自甲基和氨基。
通式V的化合物或它們的可以藥用的鹽類中一類特別有意義的化合物，其中R12為1個或多個獨(dú)立選自氫，甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基、和亞甲二氧基；和其中R13選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基和選自芐基和苯乙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)可被取代的位置上可隨意被氟、氯、碘、甲基和甲氧基取代。
通式I中特別有意義的特殊化合物為如下的化合物和其可以藥用的鹽{4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基異噁唑-5-基}-3-甲基丁1-酸；{{4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基異噁唑-5-基}-甲氧基}乙酸；4-[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]丁酸；4-[5-氰基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-氯-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-苯基-5-三氟甲磺酰氧基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3，5-二氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基異噁唑；4-[3-(3-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3，4-二氟苯基)-5甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]甲氧基苯甲酸甲酯；4-[[4-[4-(氨磺酰基)苯基]3-苯基異噁唑-5-基]甲氧基]苯甲酸；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-異丙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-丙基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-丁基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-5-(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；3-甲基-5-(4-甲磺酰苯基)-4-苯基異噁唑；4-[3-甲基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-5-(3-氯苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-羥甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基-異噁唑-3-乙酸；3-甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基異噁唑；4-[3-[2-(4-氯苯基)-2-羥乙基]-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；3-乙基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(2-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(2-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-乙基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙氧乙氧甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-氟-4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-異丁基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-芐基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-(4-氨磺酰苯基)5-苯基-異噁唑-3-丙酸；4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基異噁唑-3-丁酸；4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基-異噁唑-3-戊酸；4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基-異噁唑-3-己酸；4-[5-甲基-4-苯基異噁唑-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-異噁唑-3-丙酸；5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-異噁唑-3-丁酸5(4-氨磺酰苯基)4-苯基-異噁唑-3-戊酸；5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-異噁唑-3-己酸；4-[3-乙基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-異丙基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-異丁基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-芐基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-丙基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[4-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-4-(4-甲苯基)異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-4-(4-三氟甲苯基)異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-4-(4-甲苯基)異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-4-(4-三氟甲苯基)異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-4-(4-氟苯基)異噁唑-5-基]苯磺酰胺；[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]異噁唑-5-基]乙酸；[3-(3-氯-4-甲氧苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑5-基]乙酸；5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]-3-苯基-異噁唑；3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；3-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-乙基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-乙基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；3-(3、4-二氯苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；3-(3，5-二氟-4-甲氧苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]異噁唑；3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；3-(4-氯苯基)-5-甲基-4-[4-甲磺酰基)苯基]異噁唑；3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；3-(4-甲苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；4-[5-乙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-丙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-異丙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-丁基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-異丁基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-環(huán)己基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-新戊基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-環(huán)己基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-三氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-氯甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-丙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲氧甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-羥丙基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氨磺?；?4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氯-4-甲苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-(3-吡啶基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-(4-吡啶基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]羧酸；4-[5-羥基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3，5-二氟-4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-甲苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-(4-三氟甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-(4-三氟甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-甲基亞磺酰苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-甲硫苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-羥甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-乙基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-芐基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲氧基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-苯氧基甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-芐氧甲基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲氧甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲硫基甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3-噻吩基)甲硫基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲氧羰甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(氨羰甲基)-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(甲硫基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(三氟甲氧基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(N-甲氨基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]乙酸；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]甲酰胺；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]乙酸甲基；[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]丙酸；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]丙酸乙酯；和[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑5-基]丙酸。
通式I中特別有意義的特殊化合物組成的第二組化合物和藥用可以接受的它們的鹽[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]-3-甲基丁-1-酸；[[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]-甲氧基]乙酸；4-[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]丁酸；4-[5-氰基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-氯-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-苯基-5-(三氟甲磺酰氧基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3，5-三氟苯基)5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-溴苯基)5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)3-苯基異噁唑；4-[3-(3-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3，4-二氟苯基)-5甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-甲氧基]苯甲酸甲酯；4-[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-甲氧基]苯甲酸；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-異丙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-丙基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-丁基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-5-(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；3-甲基-5-(4-甲磺酰苯基)-4-苯基異噁唑；4-[3-甲基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-5-(3-氯苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-羥甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基異噁唑-3-乙酸；3-甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基異噁唑；4-[3-[2-(4-氯苯基)-2-羥乙基]-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；3-乙基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(2-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-4-苯基異噁唑-3-基]苯磺酰胺；4-[5-乙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-苯基-5-丙基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-異丙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-丁基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-異丁基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-環(huán)己基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-新戊基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-環(huán)己甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-三氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-氯甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酸；4-[5-丙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酸；4-[5-甲氧甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-羥丙基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氨磺酰基-4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氯-4-甲苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-(3-吡啶基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-(4-吡啶基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁-4-基]苯磺酰胺；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]羧酸；4-[5-羥基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[3-(3-氯-4甲氧苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]異噁唑5-基]乙酸；5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]-3-苯基-異噁唑；3-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑；[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]乙酸；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]丙酸；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]丙酸乙酯；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑5-基]丙酸；和[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-[4-(甲磺?；?苯基]異噁唑-5-基]乙酸。
術(shù)語“氫”代表單個氫原子(H)。這個氫基團(tuán)可被連接，例如，與氧連接形成羥基，或兩個氫與碳連接形成亞甲基(-CH2-)。使用時可以單獨(dú)用或用在其他術(shù)語中，例如“鹵代烷基”，“烷基磺酰基”，“烷氧烷基”和“羥烷基”，術(shù)語“烷基”包含直鏈或支鏈，具有1到大約20個碳原子的基團(tuán)，或優(yōu)選含1到12個碳原子。更優(yōu)選的烷基是“ 低級烷基”，含1到大約10個碳原子。最優(yōu)選的低級烷基有1到大約6個碳原子。這類基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等等。術(shù)語“環(huán)烷基”包括飽和的具有3到12個碳原子的碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基具有3到大約8個碳的“低級環(huán)烷基”，這類基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烯基”包括具有3到12個碳的部分飽和碳環(huán)基，更優(yōu)選的環(huán)烯基是具有3到大約8個碳的“低級環(huán)烯基”。這類基團(tuán)的例子包括環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、和環(huán)己烯基。術(shù)語“鹵素”指例如氟、氯、溴或碘這些鹵素。術(shù)語“鹵代烷基”包括任何1個或多個烷基碳原子被如上定義的鹵素取代的基團(tuán)。特別包括單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。單鹵代烷基，例如，基團(tuán)中可能有一個碘、溴、氯或氟原子。二鹵代烷基和多鹵代烷基基團(tuán)可能有2個或多個相同的鹵原子或是不同的鹵原子組合在一起的基團(tuán)?！暗图夳u代烷”包括具有1到6個碳原子的基團(tuán)，鹵代烷基團(tuán)的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氟氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。術(shù)語“羥烷基”和“羥基烷基”包括具有1到大約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中任何一個碳原子可能被1個或多個羥基取代。更優(yōu)選的“羥烷基”是具有1到6個碳原子和1或多個羥基的“低級羥烷基”。這類基團(tuán)的例子包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。術(shù)語“烷氧基”和“烷氧烷基”包括含氧的直鏈或支鏈基團(tuán)，每一個烷基部分具有1到大約10個碳原子。更優(yōu)選的烷氧基團(tuán)是具有1到6個碳原子的“低級烷氧基”。這類基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語“烷氧烷基”包括具有1個或多個與烷基連接的烷氧基的烷基，即形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可能進(jìn)一步用1個或多個鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到鹵代烷氧基。更優(yōu)選的鹵代烷氧基為具有1到6個碳原子和1或多個鹵素的“低級鹵代烷氧基”。這類基團(tuán)的例子包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基和氟丙氧基。術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基”包括具有如上述定義的環(huán)烷基與烷氧基連接的基團(tuán)。更優(yōu)選的“環(huán)烷基烷氧基”是具有一個3到6個碳原子的烷氧基相連接的具有3-6個碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。這類基團(tuán)的例子包括環(huán)己基甲氧基。術(shù)語“芳基”，單獨(dú)或合在一起使用，是指含有1、2或3個環(huán)的碳環(huán)的芳香體系，其中這些環(huán)可能以側(cè)基連接的方式或以并合的方式連接起來。術(shù)語“芳基”包括芳香基團(tuán)，例如苯基、萘基、四氫萘基、1，2-二氫化茚、聯(lián)苯基。術(shù)語“雜環(huán)的”和“雜環(huán)”包括飽和的，部分飽和的和不飽和的含雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中雜原子可選自氮、硫和氧。飽和的雜環(huán)基團(tuán)的例子包括飽和的3到6員雜單環(huán)基且含1到4個氮原子(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等等)；飽和的3到6員雜單環(huán)基且含1到2個氧原子和1到3個氮原子(例如，嗎啉基等等)；飽和的3到6員雜單環(huán)基且含1到2個硫原子和1到3個氮原子(例如，噻唑烷基等等)。部分飽和的雜環(huán)基的例子包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。術(shù)語“雜芳基”包括不飽和雜環(huán)基。不飽和雜環(huán)基團(tuán)例子，術(shù)語也稱“雜芳基”的例子包括不飽和的3到6員雜單環(huán)基且含1到4個氮原子，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、2H-1，2，3-三唑等等)，四唑基(例如，1H-四唑、2H-四唑等)，等等；不飽和的并合雜環(huán)基且含1到5個氮原子，例如，吲哚基、異吲哚基、中氮茚、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(例如，四唑并〔1，5-b〕噠嗪，等等)，等等；不飽和3到6員雜單環(huán)基且含1個氧原子，例如，吡喃基、呋喃基，等等；不飽和3到6員雜單環(huán)基且含1個硫原子，例如，噻吩基等等；不飽和3到6員雜單環(huán)基且含1到2個氧原子和1到3個氮原子，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3、4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基，等等)等等；不飽和并合雜環(huán)基且含1到2個氧原子和1到3個氮原子(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基，等等)；不飽和3到6員雜單環(huán)基且含1到2個硫原子和1到3個氮原子，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；不飽和并合雜環(huán)基且含1到2個硫原子和1到3個氮原子(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基，等等)等等，該術(shù)語也包括雜環(huán)基與芳環(huán)相并合的基團(tuán)，這種并環(huán)的雙環(huán)基的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所說的“雜環(huán)基”可有1到3個取代基，例如低級烷基、羥基、氧代、氨基和低級烷氨基。術(shù)語“烷硫基”包括含1到大約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基與二價硫原子相連。更優(yōu)選的烷硫基是具有1到6個碳原子的烷基的“低級烷硫基”。這類低級烷硫基的例子有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。術(shù)語“烷硫基烷基”包括一個烷硫基通過二價硫原子與1到大約10個碳原子的烷基相連的基團(tuán)，更優(yōu)選的烷硫基烷基是具有1到6個碳原子的烷基的“低級烷硫基烷基”。這類低級烷硫基烷基的例子包括甲硫基甲基。術(shù)語“環(huán)烷基烷硫基”包括如上述定義的具有環(huán)烷基的基團(tuán)，該環(huán)烷基與烷硫基連接，更優(yōu)選的環(huán)烷硫基是具有3到6個碳原子的環(huán)烷基的“低級環(huán)烷基烷硫基”。術(shù)語“烷基亞磺?；卑ê?到10個碳原子的直鏈或支鏈烷基與二價基團(tuán)-S(＝O)-連接，更優(yōu)選的烷基亞磺?；蔷哂?到6個碳原子的烷基的“低級烷基亞磺酰基”。這類低級烷基亞磺?；睦影讈喕酋；?、乙亞磺?；⒍喕酋；图簛喕酋；?。術(shù)語“磺酰基”的基團(tuán)可以單獨(dú)使用或與其它術(shù)語相連例如稱烷磺?；即矶r基團(tuán)SO2-，“烷磺酰基”包括烷基與磺?；B接，其中的烷基定義如上所述，更優(yōu)選的烷磺?；蔷哂?到6個碳原子的“低級烷磺?；?，這類低級烷磺?；睦影谆酋；⒁一酋；捅酋；??！巴榛酋；笨稍俦?個或多個鹵原子進(jìn)一步取代，鹵原子可以是氟、氯或溴，取代后得到鹵代烷磺?；?。術(shù)語“氨磺?；?，“氨基磺酰基”和“氨磺?；本鞨2NO2S-。術(shù)語“羥磺酰基”代表HO(O2)S-。術(shù)語“羧基”或“羧基”，不論單獨(dú)使用或是與其它術(shù)語一起使用，例如“羰基烷基”，代表-CO2H。術(shù)語“羧烷基”包括用羧基取代的烷基，更優(yōu)選的是包括定義如上所述的低級烷基的“低級羧烷基”，這類低級羧烷基的例子包括羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基。術(shù)語“羰基”用(C＝O)-表示，可單獨(dú)使用或與其它術(shù)語一起使用，例如“烷氧羰基”。術(shù)語“烷氧羰基”指含如上定義的烷氧基，它通過一個氧原子與一個羰基相連，這類“烷氧羰基”酯基的例子包括取代的或未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。術(shù)語“烷氧羰基烷基”指含如上定義的含一個烷氧羰基的基團(tuán)與一個烷基連接，這類“烷氧羰基烷基”酯基的例子包括取代的或未取代的甲氧羰基甲基、丁氧羰基甲基和乙氧羰基乙基。術(shù)語“烷基羰基”，“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括具有如上定義的烷基、芳基和芳烷基通過一個氧原子與一個羰基相連。這類基團(tuán)的例子包括取代的或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和芐基羰基。術(shù)語“芳烷基”包括芳基取代的烷基。更優(yōu)選的芳烷基是具有如上定義的芳基取代的低級烷基的“低級芳烷基”。例子包括芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、和二苯乙基。在所說的芳烷基中的芳基可能另被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語芐基和苯甲基可互換。術(shù)語 “雜環(huán)烷基”包括雜環(huán)取代的烷基，例如吡咯烷甲基、哌嗪甲基、哌啶甲基、呋喃乙基、四氫呋喃乙基和雜芳烷基。術(shù)語“雜芳烷基”包括雜芳基取代的烷基，例如吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基、呋喃乙基、和喹啉乙基。在所說的雜芳烷基中的雜芳基可能是被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基再取代。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”包括如上定義的環(huán)烷基與一個烷基相連的基團(tuán)。更優(yōu)選的“環(huán)烷基烷基”是具有3到6個碳原子的環(huán)烷基與含1至6個碳原子的烷基相連的“低級環(huán)烷基烷基”。術(shù)語“ 環(huán)烷基烷基”包括環(huán)烷基取代的烷基，例如，環(huán)己甲基、環(huán)戊乙基、環(huán)戊甲基、環(huán)己乙基和環(huán)丁丙基。術(shù)語“芳烷氧基”包括通過一個氧原子與其它基團(tuán)連接的芳烷基。術(shù)語“芳烷氧基烷基”包括通過一個氧原子連接到烷基的芳烷氧基。術(shù)語“芳烷硫基”包括連到一個硫原子的芳烷基。術(shù)語“芳烷硫基烷基”包括通過一個硫原子連到烷基上的芳烷硫基。術(shù)語“雜芳烷氧基”包括通過一個氧原子連接到其它基團(tuán)上的雜芳烷基。術(shù)語“雜芳烷硫基”包括通過一個硫原子與其它基團(tuán)連接的雜芳烷基。術(shù)語“氨烷基”包括氨基取代的烷基。術(shù)語“烷氨基”代表被1個或2個烷基取代的氨基。適宜的“烷氨基”可能是單烷氨基或二烷氨基，例如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等等，術(shù)語“環(huán)烷基氨基”代表被1個或2個如上定義的環(huán)烷基取代的氨基，術(shù)語“芳氨基”代表被1個或2個芳基取代的氨基，例如N-苯氨基。術(shù)語“芳氨基”可以在基團(tuán)的芳環(huán)部分進(jìn)一步取代。術(shù)語“芳烷氨基”包括芳烷基通過氮原子與其它基團(tuán)連接。術(shù)語“雜芳烷氨基”包括如上定義的雜芳烷基，通過氮原子與其它基團(tuán)連接。術(shù)語“氨基羰基”代表通式-C(＝O)NH2的酰胺基。術(shù)語“烷基羰氨烷基”包括具有1個或多個烷基連接到進(jìn)一步與氨烷基相連的羰基上的基團(tuán)。術(shù)語“ 烷基氨烷基”包括具有1個或多個烷基連接到氨烷基的基團(tuán)。術(shù)語“芳氧烷基”包括通過二價氧原子使芳基和烷基連接的基團(tuán)。術(shù)語“芳硫烷基”包括通過二價硫原子使芳基和烷基相連的基團(tuán)。術(shù)語“N-烷基-N-芳烷氨基”，“N-烷基-N-雜芳烷基氨基”，和“N-烷基-N-環(huán)烷基烷基氨基”包括被1個烷基和分別被1個芳烷基、雜芳烷基或環(huán)烷基烷基取代的氨基。術(shù)語“烷氧烷氧烷基”或“烷氧基烷氧基烷基”代表具有如上定義的與烷氧烷基連接的烷氧基的基團(tuán)。術(shù)語“芳基(羥烷基)”代表芳基與羥烷基連接的基團(tuán)。芳基部分可隨意進(jìn)一步被烷基、鹵素、烷氧基等取代。術(shù)語“鹵代烷磺酰氧基”代表具有被磺?；〈柠u代烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)通過一個二價氧原子再與其它基團(tuán)相連接。鹵代烷基磺酰氧基的例子是“三氟磺酰氧基”。術(shù)語“芳基羰氧烷基”，“烷氨基羰氧烷基”，和“烷氧羰氧烷基”代表-C(O)-O-烷基分別被芳基、烷氨基和烷氧基取代的基團(tuán)。術(shù)語“烷氧羰基硫烷基”，“芳羰基硫烷基”，和“烷基氨基羰基硫烷基”代表分別被烷氧基、芳基和烷氨基取代的-C(O)-S-烷基。術(shù)語“羧基烷氧烷基”代表被烷氧烷基取代的如上定義的羧基。術(shù)語“羧芳氧烷基”代表被芳氧烷基取代的如上定義的羧基。術(shù)語“烷氧羰基芳氧烷基”代表被烷氧羰基取代的烷氧烷基。
通式I的化合物，其中R3是含氮的雜芳基，也可能抑制細(xì)胞因子，例如抑制TNF、IL-1、IL-6和IL-8。這樣一來，本發(fā)明的化合物可用來制造預(yù)防或治療由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物或用于預(yù)防或治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，這類細(xì)胞因子有，例如TNF、IL-1、IL-6和IL-8。
本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物由治療有效量的通式I-V的化合物以及至少一種可以藥用的載體、賦形劑或稀釋劑組成。
本發(fā)明還包括治療被治療主體的炎癥或炎癥相關(guān)的疾病的方法，該方法包括給被治療主體以治療有效量的通式I-V的化合物。
通式I-V的化合物家族中還包括它們的可以藥用的鹽類。術(shù)語“可以藥用的鹽類”是指通常用來與游離酸或游離堿形成的堿金屬鹽或形成的加合鹽。鹽的性質(zhì)無根本的重要性，條件是它們可以藥用。適宜的通式I-V的化合物的可以藥用的酸加合鹽可由無機(jī)酸或有機(jī)酸制備。這類無機(jī)酸的例子有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適宜的有機(jī)酸可以選自脂肪酸、脂環(huán)酸、芳酸、芳基脂肪酸、雜環(huán)羧酸、羧酸和磺酸，例子有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic acid(pamoic acid)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、磺胺酸、硬脂酸、環(huán)己基氨基磺酸、algenic acid、β-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。適宜的藥物上可以接受的通式I-IV的化合物的堿加合鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的金屬鹽或由N，N′-二芐基亞乙基二胺、氯代普魯卡因、膽堿二乙醇胺、亞乙基二胺、麥格魯明(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機(jī)鹽。所有這些鹽都可以按照常規(guī)方法由對應(yīng)的通式I-V的化合物例如與合適的酸或堿反應(yīng)來制備。
通用的合成方法本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)I XVII的方法合成，其中取代基R1和R4只要不說明，定義就應(yīng)與上面通式I-V相同。
反應(yīng)式I說明制備取代的脫氧苯偶姻衍生物3常用的兩步反應(yīng)方法，在步驟1中，4-甲基硫代苯基乙酸1用氯化亞砜轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯2，然后用2乙酰化各種芳香化合物，反應(yīng)在例如氯化鋁樣路易斯酸的存在下得到高收率的期待的脫氧苯偶姻3，該F-C酰化反應(yīng)可以在惰性溶劑中進(jìn)行，例如在二氯甲烷、氯仿、硝基苯、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯苯和類似的溶劑中進(jìn)行。
合成反應(yīng)式II說明了通常從醛4和酸5制備取代的酮化合物7的4步反應(yīng)方法。在步驟1中，醛4和取代的乙酸5一起在醋酐和三乙胺中加熱，通過Perkin縮合形成2，3-二取代丙烯酸6。在步驟2中，加入水，生成不含任何混合乙酸丙烯酸混合酸酐的酸6。在大約0℃和甲苯中，丙烯酸6與二苯基磷?；B氮(DPPA)和三乙胺反應(yīng)，然后在室溫下形成酰基疊氮，粗?；B氮物加熱通過Curtius重排形成異氰酸乙烯酯、異氰酸乙烯酯與叔丁醇得到N-叔丁氧羰烯胺衍生物。用濃鹽酸酸解得到取代的酮7中間體。
合成反應(yīng)式III說的另一種方法，取代苯基乙腈8和酯9通過Claisen反應(yīng)可用于制備取代的酮7中間體。第一步，取代的苯基乙腈8和酯9的混合物在甲醇等質(zhì)子性溶劑中用甲醇鈉一類的堿處理得到氰基酮10。第二步，氰基酮10在酸水溶液(如在濃HBr)中水解。腈水解及使端位的羧酸脫羧制得取代的酮中間體7。
另一種合成方法可以形成期待的酮7。這種可選方法包括合適的格氏試劑或鋰試劑與取代的酸或乙酸的Weinreb酰胺反應(yīng)。Weinreb方法學(xué)在Tetrahedron letters，4171(1977)已有報道。
合成反應(yīng)式IV說明常用于制備肟中間體12的方法。酮中間體7與羥胺(常用羥胺鹽酸鹽與醋酸鈉反應(yīng)制備)反應(yīng)，得到肟中間體12。該反應(yīng)使用的溶劑范圍大，如乙醇、甲苯和四氫呋喃。
合成反應(yīng)式V說明了常用于制備水合異噁唑衍生物13的方法。取代肟12與兩個當(dāng)量的堿，例如與正丁基鋰的己烷溶液反應(yīng)產(chǎn)生一個二價陰離子，隨后被?；?。適宜的?；瘎┦撬狒Ⅴ；溥颉Ⅴサ鹊?。反應(yīng)混合物用稀酸水溶液淬火，水合異噁唑衍生物13可用結(jié)晶或?qū)游龇椒ǚ蛛x。
合成反應(yīng)式VI說明常用于制備異噁唑類似物14的方法，即用水合異噁唑衍生物13脫水。取代的水合異噁唑13溶解于適宜的溶劑如甲苯中，與催化量至化學(xué)計算量的濃硫酸反應(yīng)，使脫水，得到異噁唑衍生物14，其它酸例如濃HCl、濃HBr，以及許多其它酸也可用于這種轉(zhuǎn)變作用。
合成反應(yīng)式VII說明從相應(yīng)的4-〔4-(甲硫基)苯基〕異噁唑15制備取代的4-〔4-(甲基磺酰基)苯基〕異噁唑類似物16的常用方法。芳香甲硫基衍生物15氧化成相應(yīng)的芳香甲磺?；衔?6可用多種方式完成，例如用兩個當(dāng)量的間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、兩個當(dāng)量的Oxone(過氧單硫酸鉀)和許多其它氧化劑可完成此氧化反應(yīng)。
合成反應(yīng)式VIII說明從相應(yīng)的4-苯基異噁唑14制備取代的4(4-氨基磺酰基)苯基異噁唑類似物17的常用方法。該方法為將磺酰氨基直接導(dǎo)入得到4-苯基異噁唑14或水合異噁唑13的兩步方法。第一步，異噁唑14或水合異噁唑13在0℃與2當(dāng)量或3當(dāng)量的氯磺酸反應(yīng)形成相應(yīng)的磺酰氯。第二步，形成的磺酰氯加濃氨水得到磺酰胺衍生物17。
合成反應(yīng)式IX說明從相應(yīng)的甲基砜16制備氨磺?？寡装Y藥17的三步方法。第一步，在-78℃甲基砜16的THF溶液與烷基鋰或烷基鎂(格氏)試劑，如與正丙基溴化鎂反應(yīng)。第二步，第一步產(chǎn)生的陰離子在78℃與有機(jī)硼烷，例如與三正丁基硼烷反應(yīng)，然后升溫至室溫，然后加熱至回流。第三步，加入羥胺-O-磺酸的水溶液得到相應(yīng)的氨磺?？寡装Y藥17。該方法基本來自Huang et al.，Tetrahedron letters，35，7204(1994)。
合成反應(yīng)式X說明了從相應(yīng)的甲基亞磺?；愃莆?8制備磺酰胺抗炎癥藥17的三步方法。甲基亞磺?；苌?8可從相應(yīng)的甲硫基化合物15用1當(dāng)量氧化劑例如MCPBA氧化制得。第一步，甲基亞磺?；衔?8與三氟醋酐進(jìn)行Pummerer重排反應(yīng)。第二步，粗Pummerer重排產(chǎn)物溶解在乙酸中并與氯氣反應(yīng)得到磺酰氯。第三步，磺酰氯與濃氨反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磺酰胺抗炎癥藥17。該方法取自Kharash，J.Am.ChemSoc，73，3240(1951)。
合成反應(yīng)式XI說明從相應(yīng)的4-苯基異噁唑衍生物14制備磺酰胺抗炎癥藥17常用的兩步方法。第一步，磺酰氯和DMF的混合物在室溫反應(yīng)，然后與4-苯基異噁唑14混合加熱至大約100℃。這樣形成的磺酰氯與過量的濃氨反應(yīng)得到抗炎劑磺酰胺17。
合成反應(yīng)式XII說明從4-苯基異噁唑19制備磺酰胺抗炎癥藥20的常用三步方法。第一步，在大約100℃時與三氧化硫吡啶絡(luò)合物反應(yīng)將4-苯基異噁唑19轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磺酸。第二步，通過與氯化氧磷作用該磺酸轉(zhuǎn)變成磺酰氯。第三步，磺酰氯與過量的濃氧反應(yīng)得到抗炎癥藥磺酰胺20。
合成反應(yīng)式XIII說明了從1，2-二苯基丁烯酮21制備4，5-二苯基異噁唑抗炎癥藥24的常用三步方法。第一步，通過與反應(yīng)式IV類似的方法，將1，2-二苯基酮21用羥胺處理轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的肟22。第二步，兩步將肟22轉(zhuǎn)變成4，5-二苯基異噁唑23。肟22在堿的存在下，如在碳酸氫鈉存在下，與碘化鉀和碘反應(yīng)，加熱生成鹵化物中間體。加入亞硫酸氫鈉形成異噁唑23。異噁唑23通過反應(yīng)式VIII、XI或XII中的任一方法轉(zhuǎn)變成磺酰胺。
反應(yīng)式XIV說明了制備取代的異噁唑衍生物的5步方法，第一步，取代的苯基芐基酮25首先與氯磺酸反應(yīng)，隨后與氨水反應(yīng)使端位的磺酰氯轉(zhuǎn)變成磺酰胺，得到相應(yīng)的磺酰胺衍生物26。第二步，在鹽酸和乙醇存在下磺酰氨26與2，5-己二酮反應(yīng)以2，5-二甲基吡咯衍生物的形式保護(hù)起來。在醋酸鈉的乙醇水溶液的存在下，這樣得到的2，5-二甲基吡咯與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)變成肟27。肟27與稍多于2當(dāng)量的二異丙基氨基鋰(LDA)反應(yīng)，然后將得到的二價陰離子用適當(dāng)?shù)孽；瘎┐慊?，如用酸酐、酰氯、酯，乙酰咪唑等等淬火，得到水合異噁唑。最后一步，水合異噁唑用酸脫水，未保護(hù)的磺酰胺與溫?zé)岬娜姿?TFA)水溶液反應(yīng)，最后形成磺酰胺衍生物20。
合成反應(yīng)式XV說明了制備取代的異噁唑衍生物20的三步合一的方法。第一步，苯基芐基酮磺酰胺衍生物與1，2-雙(氯二甲基硅基)乙烷在三乙胺存在下反應(yīng)，以環(huán)二硅胺衍生物的形式保護(hù)；第二步，環(huán)二硅胺保護(hù)的磺酰胺與過量的二異丙基氨基鋰反應(yīng)，隨后將得到的二價陰離子用酯淬火，得到相應(yīng)的水合異噁唑衍生物。第三步，反應(yīng)混合物與三氟醋酸水溶液反應(yīng)使水合異噁唑的脫水和氨磺?；摫Ｗo(hù)，得到期待的異噁唑衍生物20。
合成反應(yīng)式XVI說明了從芳香溴化物制備芳香磺酰胺的三步方法，第一步，芳香溴化物以發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移作用，生成相應(yīng)的鋰衍生物，該衍生物然后立即與二氧化硫氣體反應(yīng)生成芳香亞磺酸，該亞磺酸與羥胺-O-磺酸和醋酸鈉反應(yīng)直接轉(zhuǎn)變成磺酰胺。
類似地，由在異噁唑3位上有(4-溴苯)取代基的化合物開始，用該方法可以制備在該位置上有苯磺酰胺的異噁唑。
合成反應(yīng)式XVII說明了制備選擇的苯基芐基酮衍生物30的四步一勺燴方法。第一步，在催化量的碘化鋅的存在下，取代的苯甲醛29與三甲基硅基氰化物縮合，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的三甲基硅基氰醇。第二步，三甲基硅基氰醇與二異丙基氨基鋰反應(yīng)形成相應(yīng)的?；庪x子，再被取代的溴芐烷基化，得到苯基芐基酮30的三甲基硅基氰醇。第三步和第四步，三甲基硅基氰醇先用三氟醋酸和鹽酸水溶液水解，得到相應(yīng)的氰醇，再與氫氧化鈉反應(yīng)轉(zhuǎn)變成30。
下面的實(shí)施例詳細(xì)描述了制備通式I-V的化合物的方法。這些詳細(xì)描述屬于本發(fā)明的范圍，并用作屬于本發(fā)明一部分的上面描述的一般的合成方法的例證。這些詳細(xì)描述只是為了達(dá)到解釋的目的，而不限制本發(fā)明的范圍。除另有說明外，本文的使用的所有的份都用重量表示、所有溫度都是攝氏度。所有化合物的NMR光譜都與它們指定的結(jié)構(gòu)相符。
實(shí)施例1
4-〔5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.苯基芐基酮-肟的制備羥胺鹽酸鹽(9.21g，0.132mol)和氫氧化鉀(7.43g，0.132mol)懸浮在絕對乙醇(50ml)中，室溫攪拌30分鐘，一次加入苯基芐基酮(20.0g，0.102mol)的甲苯(200ml)溶液，黃色懸浮液在氮?dú)馓變?nèi)回流16小時。懸浮液冷至室溫，傾入水中(200ml)，體系用乙酸乙酯2×150mL萃取，合并有機(jī)溶液，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥、過濾。減壓除去溶劑得到粗產(chǎn)品固體。固體用熱乙醇/水重結(jié)晶，過濾，用水洗滌，干燥后得到苯基芐基酮-肟的白色晶體(17.7g，82％)mp 87-90℃，質(zhì)譜，MH+＝212，高分辨質(zhì)譜計算值C14H13NO211.0997，實(shí)測值211.0949。步驟2.4-〔5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備步驟1得到的苯基芐基酮肟(6.00g，28.40mmol)的無水四氫呋喃(THF，80mL)的溶液冷至-20℃。35分鐘內(nèi)通過注射器往上述冷溶液中加入正丁基鋰(1.6N的己烷溶液44.4mL)，反應(yīng)溫度維持在-10或低于-10℃。該深紅色溶液在-10℃攪拌1小時，回溫至室溫，然后在室溫再攪拌1小時。一次性加入醋酐(3.2mL，34.1mmol)，得到的懸浮液不控制溫度攪拌2小時。加入水(100mL)，溶液傾到1NHCl(100mL)中，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有機(jī)溶液，用鹽酸(1N HCl，100mL)洗滌，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。得到的溶液減壓濃縮，得到粗油狀物，該油狀物用硅膠柱純化，用乙酸乙酯/己烷(10-50％乙酸乙酯)洗脫，適當(dāng)?shù)慕M分濃縮得到5.0g的3，4 -二苯基-4-氫化-5-羥基-5-甲基異噁唑。該固體冷至0℃，然后溶解在冷的氯磺酸(15mL)中。該棕色溶液在0℃攪拌2小時，然后滴加到攪拌著的懸浮的冰(200mL)和二氯甲烷(200mL)中。分層，在0℃將有機(jī)相直接加到飽和的氫氧化銨(100mL)溶液中。二相溶液在0℃激烈攪拌2小時，分層，水層用二氯甲烷(50ml)洗滌。合并有機(jī)溶液，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)除去大約原來體積一半的溶劑。形成結(jié)晶。攪拌的懸浮液冷至0℃并維持30分鐘。過濾晶體，用冷的二氯甲烷洗滌，干燥得到4-〔5甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺(2.7g，30％)mp 172-173℃。1H NMR(CD3CN/500MHz)δ7.86(d，J＝8.39Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.39(s，4H)，7.37(d，J＝8.39Hz，2H)，5.70(s，2H)，2.46(s，3H)。質(zhì)譜MH+＝315。
用相同的方法，只是用其它適當(dāng)?shù)娜〈乃狒王ゴ嫠狒?，制備下述化合?a)4-〔5-己基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 140-141℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.66Hz，2H)，7.287.42(m，7H)，4.81(s，2H)，2.83(q，J＝7.65Hz，2H)，1.34(t，J＝7.45，3H)，質(zhì)譜M+H＝329。元素分析計算值C17H16N2O3SC，62.18；H，4.91；N，8.53；S，9.76。實(shí)測值C，62.07；H，4.88；N，8.42；S，9.61。1b)4-〔5-丙基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 147-148℃，1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝8.46Hz，2H)，7.28-7.44(m，7H)，4.83(s，2H)，2.77(t，J＝7.25，2H)，1.71-1.85(m，2H)，0.98(t，J＝7.45，3H)，元素分析計算值C18H18N2O3S1C，63.14；H，5.30；N，8.18；S，9.36。實(shí)測值C，63.19；H，5.32；N，8.23；S，9.44。質(zhì)譜M+H 343。1c)4-〔5-異丙基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 166-168℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.27-7.40(m，7H)，4.80(s，2H)，3.08-3.20(m，1H)，1.36(d，J＝6.58Hz，6H)，質(zhì)譜M+H343。1d)4-〔5-丁基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 129-131℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.30-7.40(m，7H)，4.81(s，2H)，2.79(t，J＝7.45，2H)，1.67-1.79(m，2H)，1.30-1.42(m，2H)，0.91(t，J＝7.25，3H)，元素分析計算值C19H20N2O3S1C，64.02；H，5.66；N，7.86；S，8.99。實(shí)測值C，63.22；H，5.52；N，7.51；S，8.67。1e)4-〔5-異丁基3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 159-160℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.28-7.42(m，7H)，4.84(s，2H)，2.66(d，J＝7.25Hz，2H)，2.08-2.22(m，1H)，0.94(d，J＝6.65，6H)，高分辨質(zhì)譜計算值C19H20N2O3S221.0841，實(shí)測值221.0827。元素分析計算值C19H20N2O3SC，64.02；H，5.66；N，7.86；S，8.99。實(shí)測值C，63.94；H，5.65；N，7.86；S，8.90。1f)4-〔5-環(huán)己基-3苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 191-193℃，1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.46Hz，2H)，7.27-7.41(m，7H)，4.85(s，2H)，2.62-2.85(m，1H)，1.67-1.95(m，7H)，1.22-1.38(m，3H)，質(zhì)譜M+H383高分辨質(zhì)譜計算值C21H22N2O3S383.1429，實(shí)測值383.1452。1g)4-〔5-新戊基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.46Hz，2H)，7.26-7.39(m，7H)，4.82(s，2H)，2.71(s，2H)，0.94(s，9H)。質(zhì)譜M+H371。1h)4-〔5-環(huán)己基甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp151-153℃，1H NMR(CDCl3)δ793(d，J＝8.46Hz，2H)，7.29-7.43(m，7H)，4.82(s，2H)，2.67(d，J＝7.05Hz，2H)，1.60-1.92(m，5H)，0.85-1.30(m，6H)。質(zhì)譜M+H 397。1i)4-〔5-(4-氯苯基)甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 107-108℃，1H NMR(CDCl3和CD3OD)δ7.91(d，J＝8.46Hz，2H)，7.26-7.42(m，9H)，7.14(d，J＝8.46Hz，2H)，4.85(s，2H)，4.10(s，2H)，質(zhì)譜M+H＝425，高分辨質(zhì)譜計算值C22H17ClN2O3S425.0727，實(shí)測值425.0736。1j)4-〔5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 172-175℃，1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝8.46Hz，2H)，7.30-7.50(m，7H)，6.72(t，J＝52.57Hz，21H)，4.87(s，2H)。19F NMR(CHCl3)-116.45(d，J-53.02Hz)質(zhì)譜M+H351。1k)4-〔5-氯甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 131-133℃，1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝8.46Hz，2H)，7.34-7.46(m，7H)，4.84(s，2H)，4.61(s，2H)，質(zhì)譜M+H 349，高分辨質(zhì)譜計算值C16H13ClN2O3S348.0335，實(shí)測值348.0316。11)4-〔5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 260-269℃，1H NMR(CD3OD)δ9.038(s，＞1Hexch)，8.42(d，J＝8.06HZ，2H)，8.12-8.28(m，5H)，7.97(d，J＝8.26Hz，2H)，質(zhì)譜M+H 3161m)4-〔5-丙基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺1H NMR(CDCl3和CD3OD)δ7.95-7.78(m，2H)，7.10-740(m，7H)，2.65-2.78(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，0.88-0.99(m，3H)。質(zhì)譜M+H3441n)4-〔5-甲氧基甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp82-118℃，1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8.66Hz，2H)，7.31-7.45(m，7H)，4.81(s，2H)，4.51(s，2H)，3.48(s，3H)，質(zhì)譜M+H345，高分辨質(zhì)譜計算值C17H16N2O4S344.0831，實(shí)測值344.0807。1o)4-〔5-(3-羥基丙基)-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 88-142℃，1H NMR(CDCl3和CD3OD)δ7.90(d，J＝8.66Hz，2H)，7.26-7.42(m，7H)，3.66(t，J＝6.04Hz，2H)，2.91(t，J＝7.45Hz，2H)，1.93-2.02(m，2H)，質(zhì)譜M+H 349，高分辨質(zhì)譜計算值C18H18N2O4S358.0987，實(shí)測值358.0958。
實(shí)施例2
〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)異噁唑-5-基〕丙酸步驟1.1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-20-苯基-乙-1-酮的制備氯化鋁(9.4g，70.5mmol)懸浮在2-氟苯甲醚(6.6mL，58.8mmol)和無水氯仿(200mL)的溶液中，在干燥的氮?dú)馓變?nèi)冷至0℃。20分鐘內(nèi)將苯乙酰氯(8.6mL，64.7mmol)的無水氯仿(50mL)溶液加入到激烈攪拌下的上述懸浮溶液中，維持反應(yīng)溫度低于5℃。該淺黃色溶液在0℃攪拌1小時，然后傾到冰(200mL)中，不控制溫度攪拌16小時。分層，水層用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)溶液用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸去溶劑。得到的固體用沸己烷重結(jié)晶，過濾干燥，得12.9g(90％)的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮白色晶體。1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.82-7.72(m，2H)，7.35-7.24(m，5H)，6.98(dd，J＝8.46，8.26Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.94(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-134.875(m)。步驟21-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟的制備羥胺鹽酸鹽(3.7g，53.2mmol)和氫氧化鉀(2.98g，53.2mmol)懸浮在絕對乙醇(25mL)中攪拌30分鐘。將從步驟1得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮(10.0g，40.9mmol)的甲苯(150mL)懸浮液一次性加入到上述溶液中。該黃色懸浮液加熱回流16小時，然后將懸浮液冷至室溫。加水(100mL)，得到的溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有機(jī)溶液，用飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥、過濾，得到的溶液減壓蒸去溶劑得到殘留物粗品。殘留物用沸乙醇/水結(jié)晶、過濾、干燥、得1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟，為象牙色結(jié)晶(10.0g，94％)1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.42(dd，J＝12.69，2.01，1H)，7.36-7.19(m，6H)，6.89(dd，J＝8.66，8.46Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.88(s，3H)。19FNMR(CDCl3/282.2MHz)135.517(m)。步驟3〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基-異噁唑-5-基〕丙酸的制備由步驟2制得的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(2.00g，7.71mmol)和無水四氫呋喃(80mL)在氮?dú)馓變?nèi)冷至-20℃，在20分鐘內(nèi)通過注射器加入正丁基鋰(1.6N，12.0mL)，維持反應(yīng)溫度低于-10℃。該深紅色的懸浮液在-20℃攪拌1小時，回溫至室溫，再在室溫攪拌1小時。一次性加入丁二酸酐(926mg，9.26mmol)，不控制溫度將該黃色反應(yīng)液攪拌16小時。加入濃硫酸(2.1mL)，反應(yīng)加熱至回流。回流2小時后，棕色混合物冷至室溫，用水(100mL)稀釋，用乙醚(2×100mL)萃取。醚溶液加稀氫氧化鈉溶液(2×100mL)萃取，合并堿萃取液，用濃鹽酸酸化至pH＜2。酸性水溶液用乙醚(2×100mL)萃取。該醚溶液減壓蒸發(fā)得到殘留物。殘留物用硅膠柱(200cm)純化，用10％的甲醇/二氯甲烷溶液洗脫，濃縮適當(dāng)?shù)慕M分，得到粗產(chǎn)物固體。該固體用熱乙醇和0.1NHCl重結(jié)晶、過濾、干燥，得到〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-苯基異噁唑-5-基〕丙酸，為象牙色結(jié)晶(367mg，14％)mp 129-131℃(分解)，質(zhì)譜MH+＝342，1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.39(m，3H)，7.22-7.12(m，4H)，6.87(t，J＝8.46Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.09(t，J＝8.05Hz，2H)，2.80(t，J＝8.05Hz，2H)，19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-135.466(m)步驟4.〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)異噁唑-5-基〕丙酸的制備從步驟3制得的〔3-(3-氟-4甲氧基苯基)-4-苯基異噁唑-5-基〕丙酸(250mg，0.73mmol)和硫酸(1mL)溶解在絕對乙醇(10mL)中。該無色溶液加熱至回流并回流16小時。該溶液冷至室溫，加水(20mL)稀釋。水溶液用乙醚(2×50mL)萃取，合并醚溶液，用稀氫氧化鈉(30mL)洗滌醚溶液。有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到油狀物。該油狀物冷至0℃，然后加入氯磺酸(0℃，12mL)。在氮?dú)馓變?nèi)將反應(yīng)在0℃維持2小時，然后小心地傾到冰中。冰層用二氯甲烷(2×20mL)萃取，有機(jī)層直接加到攪拌的0℃飽和的NH4OH溶液(40mL)中。兩相反應(yīng)在0℃反應(yīng)3小時。分層，水層用二氯甲烷(30mL)萃取。合并有機(jī)相溶液，用硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品泡狀物。該泡狀物溶于二氧六環(huán)(30mL)，加入氫氧化鈉水溶液(10％，0.9mL)，溶液加熱回流1小時。溶液冷至室溫，加水(20mL)稀釋。水層用乙醚(2×30mL)萃取，合并醚溶液，加稀氫氧化鈉溶液(5％，2×30mL)萃取。合并醚溶液，用稀氫氧化鈉溶液(5％，2×30mL)萃取。合并水溶液，用濃鹽酸酯化至pH＜2。酸水溶液用乙醚(2×30mL)萃取。最后得到的乙醚溶液用硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物固體。該固體用乙醇/0.1NHCl重結(jié)晶、過濾、干燥、得到〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)異噁唑-5-基〕丙酸，為奶油色結(jié)晶(182mg，59％)mp 159-161℃(分解)，1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.91(d，J＝8.66Hz，2H)，7.34(d，J＝8.66Hz，2H)，7.14(dd，J＝11.88，2.01Hz)，7.02(d，J＝8.46Hz)，6.87(t，J＝8.46Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.05(t，J＝7.45Hz，2H)，2.74(t，J＝7.45Hz，2H)，19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-135.020(m)
實(shí)施例3
〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丙酸步驟1.〔3，4-二苯基異噁唑-5-基〕丙酸的制備〔3，4-二苯基異噁唑-5-基〕丙酸的制備可根據(jù)實(shí)施例2，步驟3的方法，從實(shí)施例1，步驟1得到的苯基芐基酮肟與丁二酸酐反應(yīng)制得，收率45％。mp 123-125℃(分解)，元素分析計算值C18H15NO3C，7371；H，5.15N，4.78；實(shí)測值C，73.78；H，5.18；N，4.72。步驟2.〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丙酸乙酯的制備在催化量硫酸的存在下，〔3，4-二苯基異噁唑-5-基〕丙酸與乙醇反應(yīng)制得相應(yīng)的乙酯，根據(jù)實(shí)施例2步驟4的方法，該乙酯立即與氯磺酸反應(yīng)，隨后與氨反應(yīng)。得到磺酰胺粗產(chǎn)品用閃式色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(10-50％乙酸乙酯)洗脫，濃縮適當(dāng)?shù)慕M分，得到〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丙酸乙酯的玻璃狀固體(248mg，60％)質(zhì)譜MH+＝401，1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.93(d，J＝8.46Hz，2H)，7.41-7.30(m，7H)，4.84(s，2H)，4.14(q，J＝7.04Hz，2H)，3.12(t，J＝7.45，2H)，2.81(t，J＝7.45Hz，2H)，1.25(t，J＝7.04Hz，3H)。該產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。步驟3.〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丙酸的制備從步驟2得到的〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液(10％，0.30mL)溶解在二氧六烷(15mL)中。該溶液加熱回流16小時。冷至室溫，加水(20mL)，溶液用乙醚(2×30mL)萃取。合并的醚溶液用稀氫氧化鈉溶液(5％，2×30mL)萃取。合并所有水溶液，用濃鹽酸酸化至pH＜2。酸性水溶液用乙醚(2×30mL)萃取。最后的醚層用硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物固體。該固體用二氯甲烷研磨得到結(jié)晶。該懸浮液冷至0℃、過濾、和己烷洗滌、干燥、得到〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丙酸，為白色結(jié)晶固體(135mg，73％)mp 207℃，質(zhì)譜MH+＝373，元素分析計算值C18H16N2O5SC，58.06；H，4.33；N，7.52；S，8.61。實(shí)測值C，57.87；H，4.35；N，7.49；S，8.54。
實(shí)施例4
4-〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.3-〔3-氟-4-甲氧基苯基〕-5-甲基-4-苯基異噁唑的制備從實(shí)施例2步驟2中得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(2.50g，9.64mmol)與無水四氫呋喃(100mL)在氮?dú)馓變?nèi)冷至-20℃，通過注射器在20分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(1.6N，15.0mL)，維持反應(yīng)溫度＜10℃。在-20℃該深紅色的懸浮液攪拌1小時，回溫至室溫，在室溫攪拌1小時。一次性加入醋酐(1.1mL，11.6mmol)。黃色反應(yīng)液在不控溫下攪拌2小時。反應(yīng)液傾到鹽酸水溶液(1N，100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有機(jī)相，用鹽酸水溶液(1N，100mL)和飽和食鹽水(100mL)各洗滌一次，用硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品油狀物。該油狀物用硅膠柱(250mL)純化，用乙酸乙酯/己烷(10-40％乙酸乙酯)洗脫，濃縮適當(dāng)?shù)慕M分得到3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氫-5-羥基-4-苯基-5-甲基異噁唑(986mg)。該中間體溶解在四氫呋喃(40mL)中。加入濃硫酸(0.9mL)，反應(yīng)液加熱至回流。1小時后，溶液冷至室溫，加水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有機(jī)相用鹽酸水溶液(1N，50mL)洗滌，飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌和飽和食鹽水(50mL)洗滌，硫酸鎂干燥、過濾減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品，為黑色油狀物。用50％的二氯甲烷/己烷溶液洗滌油狀物，化合物溶解于溶液中，而黑色雜質(zhì)不溶。得到的溶液減壓蒸發(fā)得到＞97mg(29％)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基異噁唑的泡泡糖狀物質(zhì)譜MH+＝284，元素分析計算值C17H14NO2FC，72.07；H，4.98；N，4.94。實(shí)測值C，72.13；H，4.98；N，4.92。步驟2.〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備氯磺酸(8mL)冷至0℃。一次性加入從步驟1得到的3-(3氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基異噁唑(375mg，1.32mmol)。該棕色溶液在氮?dú)馓變?nèi)于0℃攪拌2小時，然后滴加至冰(50mL)中。冰層用二氯甲烷(2×30mL)萃取，有機(jī)萃取液直接加入到0℃的飽和氫氧化銨水溶液中。該二相反應(yīng)液在0℃劇烈攪拌2小時，分層。水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物固體。該固體用乙醇和水重結(jié)晶，過濾、干燥、得到4-〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺，為象牙色結(jié)晶(275mg，55％)mp 175℃(分解)，質(zhì)譜MH+＝363，元素分析計算值C17H15N2O4FSC，56.47；H，4.17；N，7.73；S，8.85。實(shí)測值C，56.47；H，4.19；N，7.66；S，8.81。
用類似的方法，只是用其它適當(dāng)?shù)娜〈耐姹交S基酮，制備下列化合物4a)4-〔3-(4-氯苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 162-164℃，1H NMR(CDCl3)7.97(d，2H，J＝8.46Hz)，7.33-7.26(m，7H)，2.48(s，3H)，元素分析計算值C16H13N2O3SClC，55.1；H，3.76；N，8.03。實(shí)測值C，55.12；H，3.78；N，8.03。4b)4-〔3-(4-氟苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 152-156℃，1H NMR(CDCl3)2.48(s，3H)，4.84(bs，2H)，7.04(t，1H，J＝8.6Hz)，7.33-7.40(m，4H)，7.94(d，2H，J＝8.4)。高分辨質(zhì)譜計算值C16H13FN2O3S333.0709。實(shí)測值333.0704。4c)4-〔3-(4-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 146-150℃，1H NMR(CDCl3)2.24(s，3H)，2.48(s，3H)，4.97(bs，2H)，6.93(t，1H，J＝9.1Hz)，7.04(m，1H)，7.26-7.37(m，3H)，7.94(d，2H，J＝8.3)。高分辨質(zhì)譜計算值C17H15FN2O3S347.0866。實(shí)測值347.0865。元素分析計算值C17H15FN2O3SC，58.95；H，4.37；N，8.03。實(shí)測值C，58.09；H，4.47；N，8.03。4d)4-〔3-(3-氯-4-甲苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 120-122℃，1H NMR(CD3OD)2.30(s，3H)，2.48(s，3H)，4.84(bs，2H)，7.11(m，1H)，7.33-7.40(m，4H)，7.92(d，2H，J＝8.4)。高分辨質(zhì)譜計算值C17H15FN2O3S363.0570。實(shí)測值363.0584。元素分析計算值C17H15ClN2O3SC，56.28；H，4.17；N，7.72。實(shí)測值C，56.02；H，4.38；N，7.54。4e)4-〔5-甲基-3-(3-吡啶基)-異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 110-115℃(分解)，1H NMR(CDCl3)8.57(brs，1H)，8.47(s，1H)，7.88，7.24(AB quartet，4H)，7.51-7.41(m，2H)，2.43(s，3H)。質(zhì)譜M+H＝316。4f)4-〔5-甲基-3-(4-吡啶基)-異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 108-110℃(分解)，1H NMR(CDCl3)8.51(d，2H，J＝6.0Hz)，7.9(d，2H，J＝8.46Hz)，7.30-7.26(m，4H)，6.11(s，2H)，2.44(s，3H)。質(zhì)譜M+H＝316，元素分析計算值C15H13N3O3S·H2OC，54.05；H，4.54；N，12.62。實(shí)測值C，53.65；H，4.08；N，12.42。4g)4-〔3-(3-氟苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基〕苯磺酰胺mp 130-136℃(分解)，1H NMR(CDCl3)7.95(d，2H，J＝8.5Hz)，7.33(d，2H)，7.33-7.11(m，4H)，2.50(s，3H)。質(zhì)譜M+H＝333，元素分析計算值C16H13N2O3SFC，57.82；H，3.94；N，8.43。實(shí)測值C，57.42；H，4.57；N，7.50。
實(shí)施例5
5-甲基-4-〔4-甲磺酰基)苯基〕-3-苯基異噁唑步驟1.1-苯基-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮的制備在氯化鋁的存在下，4-甲硫基苯乙酰氯與苯進(jìn)行FC酰化反應(yīng)制得標(biāo)題化合物酮1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.92(d，J＝8.66Hz，2H)，7.32-7.22(m，7H)，4.24(s，2H)，2.51(s，3H)。步驟2.1-苯基-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟的制備用實(shí)施例1步驟1的方法，用步驟1得來的1-苯基-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮與羥胺反應(yīng)制得標(biāo)題化合物肟，收率80％。1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.54(d，J＝8.66Hz，2H)，7.32-7.17(m，7H)，4.19(s，2H)，2.36(s，3H)。步驟3.5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基異噁唑的制備根據(jù)實(shí)施例4，步驟1的方法，從步驟2制得的1-苯基-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟與醋酐反應(yīng)制備5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基異噁唑，收率48％。質(zhì)譜MH+＝282。高分辨質(zhì)譜計算值C17H15NOS281.0874。實(shí)測值281.0875。分析，計算值C，72.57；H，5.37；N，4.98；S，11.39。實(shí)測值C，72.56；H，5.41；N，5.00；S，11.34。步驟4.5-甲基-4-〔4-(甲磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑的制備從步驟3得來的5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基異噁唑(100mg，0.355mmol)溶于甲醇(20mL)中。加入Oxone_(0.765g，1.24mmol)和水(2mL)，懸浮液在室溫攪拌2小時。加水(30mL)，得到的懸浮液冷至0℃，維持0℃30分鐘，使產(chǎn)物結(jié)晶。過濾分離出產(chǎn)物，用水洗滌、干燥、得5-甲基-4-〔4-(甲磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑(32mg，29％)mp 54-56℃，質(zhì)譜MLi+＝320，高分辨質(zhì)譜計算值C17H15NO3S313.077。實(shí)測值313.078。
實(shí)施例6
〔3-〔3-氟-4-甲氧基苯基〕-4-〔4(甲磺?；?苯基〕異噁唑-5-基〕乙酸步驟1.1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮的制備在氯化鋁的存在下，2-氟苯甲醚與4-(甲硫基)苯乙酰氯進(jìn)行FC酰化反應(yīng)制得1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.80-7.70(m，2H)，7.24-7.15(m，4H)，6.98(t，J＝8.26Hz)，4.17(s，2Hz)，3.95(s，3H)，2.46(s，3H)，19F NMR(CDCl3/282.2MHz)-134.804(m)步驟2.1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟的制備從步驟1制得的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮與羥胺反應(yīng)制得1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟，收率91％。1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.40(dd，J＝12.69，2.22Hz，1H)，7.30(d，J＝8.66Hz，1H)，7.18-7.12(m，4Hz)，6.88(dd，J＝8.66，8.46Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.87(s，3H)，2.43(s，3H)步驟3.3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕異噁唑的制備用實(shí)施例4步驟1的方法，從步驟2制得的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟與醋酐反應(yīng)制得3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕異噁唑，收率30％，直接用于下步反應(yīng)。步驟4.〔3-〔3-氟-4-甲氧基苯基〕-4-〔4-(甲磺?；?苯基〕異噁唑-5-基〕乙酸的制備3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕異噁唑(326mg，0.99mmol)加無水THF(35mL)，溶液在干燥的氮?dú)馓變?nèi)冷至-78℃。大約3分鐘內(nèi)通過注射器往上述溶液中加入正丁基鋰(1.6N的己烷溶液0.74mL)，維持反應(yīng)溫度低于-75℃。該深紅色的懸浮液在78℃攪拌1小時。同時，無水THF(80mL)冷至-78℃并用二氧化碳?xì)怏w飽和。紅色反應(yīng)液加到二氧化碳飽和的THF中停止反應(yīng)。黃色反應(yīng)液回溫至室溫，歷時2小時。然后用水(50mL)和乙醚(80mL)稀釋。該溶液用氫氧化鈉水溶液(5％，2×50mL)萃取，合并水相，用濃鹽酸酸化水層至pH＜2。酸性溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品固體。該固體溶解在甲醇(20mL)中，加入肟_(2.13g，3.47mmol)和水(3mL)。懸浮液在室溫攪拌2小時，加熱至回流并維持回流2小時。冷至室溫，加入水(35mL)和鹽酸水溶液(6N，1mL)。得到的懸浮液冷至0℃，并維持30分鐘，過濾，用冷水洗滌、干燥、得到〔3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕異噁唑-5-基〕乙酸，為白色結(jié)晶(173mg，43％)mp 89℃，質(zhì)譜MH+＝406。分析，計算值C19H16NO6FSC，56.29；H，3.98；N，3.46；S，7.91。實(shí)測值C，56.22；H，4.00；N，3.44；S，7.85。
實(shí)施例7
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-甲磺?；交钞悋f唑步驟1.3-氯-4-甲氧基苯基甲基酮無水氯化鋁(281g，2.104mol)和1升不含乙醇的氯仿用冰浴維持0℃，在25分鐘內(nèi)用漏斗加入乙酰氯(162g，2.28mol)的氯仿(300mL)溶液。用1小時往該溶液中加入2-氯苯甲醚(250g，1.75mol)的氯仿(250mL)溶液。反應(yīng)溶液在室溫攪拌16小時，然后傾到冰和水的混合物中。分層，水層用二氯甲烷萃取，合并原來的有機(jī)相，用無水MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到的固體再用二氯甲烷/己烷析晶，得到3-氯-4-甲氧基苯基甲基酮(246g，76％)，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。步驟2.3-氯-4-甲氧基苯基乙酸的制備從步驟1得到的3-氯-4-甲氧基苯基甲基酮(10.0g，54.2mmol)與三氟化硼醚絡(luò)合物(26.6mL，0.216mol)及甲醇(20mL)的混合物加到四醋酸鉛(24g，54.2mmol)與甲苯(50mL)的懸浮溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時，加水(50mL)處理。分層，水層用甲苯洗。甲苯溶液用無水MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到的油狀物溶解在40mL的二氧六環(huán)中，加過量的2.5N氫氧化鈉溶液處理。該溶液在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮。殘留物用二氯甲烷萃取，水相用濃HCl酸化。酸性溶液用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用無水MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到純3-氯-4-甲氧基苯基乙酸(9.11g，84％)，直接用于下步反應(yīng)。步驟3.2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-〔4-(甲硫基)苯基〕2-丙烯酸的制備從步驟2得到的3-氯-4-甲氧基苯基乙酸(4.50g，22.4mmol)，4-甲硫基苯甲醛(2.70g，20.4mmol)和三乙胺(2.8mL，20.4mmol)的混合物溶于40mL的醋酐中，加熱回流3小時。溶液冷至110℃，小心加入70mL水處理，冷至室溫，形成2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-〔4-(甲硫基)苯基〕-2-丙烯酸結(jié)晶，過濾分離，空氣干燥得到5.68g(75％)的純化合物，直接用于下步反應(yīng)。步驟4.1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮的制備從步驟3制得的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-〔4-(甲硫基)苯基〕丙烯酸(5.00g，14.9mmol)和三乙胺(2.20g，15.7mmol)與50mL甲苯的溶液冷至0℃，用注射器加入二苯基磷酰基疊氮(3.20g，14.9mmol)進(jìn)行反應(yīng)。該溶液在0℃維持30分鐘，然后加水稀釋。分層，水相用乙醚洗滌。原來的甲苯溶液與醚萃取液合并，用無水MgSO4干燥、過濾、濃縮除去乙醚。剩余的甲苯溶液加熱至115℃加熱90分鐘。用叔丁醇(1.50g，16.4mmol)處理，再維持這個溫度30分鐘。該溶液冷至90℃，用1.4mL濃鹽酸處理，冷至室溫。溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥、過濾、濃縮，得到1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮，該固體直接用于下步反應(yīng)1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.90(d，J＝8.66Hz，2H)，7.29 7.24(m，3H)，7.11(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，6.88(d，J＝8.46Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，2.55(s，3H)。步驟5.1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟的制備用實(shí)施例1步驟1的方法，從步驟4制得的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮與羥胺反應(yīng)制備1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟，收率41％。1H NMR(CDCl3/300MHz)δ7.69(d，J＝2.22Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.66，2.22Hz，1H)，7.217.16(m，4H)，6.86(d，J＝8.66Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.89(s，3H)，2.44(s，3H)。步驟6.3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-〔4-甲磺酰基苯基〕-5-甲基異噁唑的制備用實(shí)施例4步驟1描述的方法，從步驟5得到的1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-〔4-(甲硫基)苯基〕-乙-1-酮肟與醋酐反應(yīng)制備3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-(甲硫基)苯基〕異噁唑，收率26％，然后用實(shí)施例5步驟4描述的方法，用過硫酸氫鉀制劑(Oxone_)氧化成3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4-〔4-甲磺?；交钞悋f唑，質(zhì)譜MLi+＝384，高分辨質(zhì)譜計算值C18H17ClNO4S(M+H)378.0567，實(shí)測值378.0573。
實(shí)施例8
〔4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕3-苯基異噁唑-5-基〕乙酸步驟1.〔4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕乙酸的制備根據(jù)實(shí)施例6步驟4的詳細(xì)方法，實(shí)施例5步驟3的4-〔4-(甲硫基)苯基〕-5-甲基-3-苯基異噁唑羧化制備〔4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕乙酸，收率35％。質(zhì)譜MH+＝326，高分辨質(zhì)譜計算值C18H15NO3S325.0773，實(shí)測值325.0776。步驟2.〔4-〔4-(甲磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕乙酸的制備根據(jù)實(shí)施例5步驟4詳盡的方法，步驟1的〔4-〔4-(甲硫基)苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕乙酸用過硫酸氫鉀制劑氧化制備〔4-〔4-(甲磺?；?苯基〕-3-苯基)異噁唑-5-基〕乙酸，收率80％。質(zhì)譜MH+＝326，高分辨質(zhì)譜計算值C18H16NO5S(M+H)358.0749，實(shí)測值358.0769。
實(shí)施例9
〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-苯基)異噁唑-5-基〕乙酸步驟1.3，4-二苯基-5-甲基異噁唑的制備苯基芐基酮(實(shí)施例1步驟1)(6.00g，28.40mmol)的無水THF(80mL)溶液冷至-20℃，35分鐘內(nèi)通過注射器將正丁基鋰(1.6N/己烷，44.4mL)加到上述溶液中，反應(yīng)溫度維持在-10℃或低于-10℃。深紅色溶液在-10℃攪拌1小時，回溫至室溫，然后在室溫再攪拌1小時。一次性加入醋酸(3.2mL，34.1mmol)，得到的懸浮液在不控制溫度下攪拌2小時。加水(100mL)，該溶液傾到1N HCl(100mL)中，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有機(jī)溶液，用鹽酸(1N HCl，100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水MgSO4干燥、過濾。得到的溶液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物油狀物。該油狀物上硅膠柱，用乙酸乙酯/己烷(10-50％乙酸乙酯)洗脫，濃縮適當(dāng)?shù)慕M分，得到5.0g3，4-二苯基-4-氫-5-羥基-5-甲基異噁唑。3，4-二苯基-4-氫-5-羥基-5-甲基異噁唑(5.00g，19.74mmol)加到300mg濃硫酸和30mL甲苯中。該溶液加熱回流1小時，用水洗滌。甲苯溶液用無水MgSO4干燥、過濾減壓濃縮，殘留物不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。步驟2.(3，4-二苯基異噁唑-5-基)乙酸的制備根據(jù)實(shí)施例6步驟4的方法，3，4-二苯基-5-甲基-異噁唑(步驟1)經(jīng)過羧化制備(3，4-二苯基異噁唑-5-基)乙酸，收率53％。質(zhì)譜MH+＝280，高分辨質(zhì)譜計算值C17H14NO3(M+H)280.0894，實(shí)測值280.0897。分析計算值C17H13NO3C，73.11；H，4.69；N，5.01。實(shí)測值C，72.91；H，4.73；N，4.97。步驟3.〔4-〔4-(氨基磺酰基)苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕乙酸的制備根據(jù)實(shí)施例2步驟4的方法，1-(3，4-二苯基異噁唑-5-基)乙酸經(jīng)氯磺?；?，隨后氨解制備〔4-〔4-(氨磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕乙酸，收率60％，mp 61℃，質(zhì)譜MH+＝359。
實(shí)施例10
4-〔5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺4-〔5-甲基-3-苯基-4-基〕苯磺酰胺(實(shí)施例1)(20.965g，66.69mmol)和THF(1.4L)冷至78℃(干冰/丙酮浴)加入事先量好體積的Z-Buli(167mL，266.76mmol)，使反應(yīng)液變成亮紅色。15分鐘后，用NaCl/冰/水浴替換干冰/丙酮浴。反應(yīng)液在15分鐘內(nèi)回溫至-5℃，并維持在5℃30分鐘。用干冰/丙酮浴替換NaCl/冰/水浴，使反應(yīng)液冷至71℃。用二個14#針(Ca，4psi)和相似的導(dǎo)管將氧氣加入到上述溶液中。10分鐘內(nèi)原來的紅色懸浮反應(yīng)液變成ocre-黃色懸浮液。加氧連續(xù)30多分鐘。移開氧氣管和出O2，通過注射器加入三甲基亞磷酸酯(67mL，566.97mmol)。15分鐘后，一次性加入醋酸(125mL)和水(125mL)溶液，使反應(yīng)液變成模糊的亮黃色，反應(yīng)溫度升至-50℃。移去于冰浴，反應(yīng)回溫至室溫。加入飽和食鹽水(700mL)，分層。水層用乙酸乙酯(150mL)洗滌，合并有機(jī)相。有機(jī)相用水，NaHCO3(5×100mL)和飽和食鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥、過濾。得到的有機(jī)相加甲苯(125mL)稀釋，減壓濃縮，反復(fù)三次，得到棕色粘油狀物。該粗產(chǎn)品用閃式層析柱(硅膠，10×18cm柱，己烷/乙酸乙酯(1/2)至己烷/乙酸乙酯(1/2)逐步梯度洗脫)純化得到黃色固體(11.25g)。該固體溶解于乙酸乙酯(500mL)和丙酮(60mL)。濃縮部分溶液，加入己烷得到黃色固體，減壓過濾收集該產(chǎn)品。該固體溶解于少量丙酮，加至熱水(800mL，70℃)中，得到期待的產(chǎn)品，為極細(xì)結(jié)晶的黃色產(chǎn)物(7.89g，36％)mp 188-189℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.26Hz，2H)，7.26-7.55(m，9H)，5.77(t，J＝4.84，1H)，4.54(d，J＝4.84，2H)。分析計算值C16H14N2O4SC，58.17；H，4.27；N，8.48。實(shí)測值C，58.22；H，4.31；N，8.50。質(zhì)譜M+H331。
實(shí)施例11
〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕3-苯基異噁唑-5-基〕羧酸，
4-〔5-羥甲基-3-苯基-4-基〕苯磺酰胺(實(shí)施例10)(0.64g，1.94mmol)的丙酮溶液于-78℃(干冰-丙酮浴)小心加入Jones試劑(0.7mL，2.44M CrO3的H2SO4水溶液)反應(yīng)液升溫至0℃，再加0.7ml Jones試劑(2.44M CrO3的硫酸水溶液)。反應(yīng)液回溫至室溫，攪拌過夜，加入異丙醇(2mL)，攪拌2小時。反應(yīng)液加乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，用硅藻土過濾，減壓濃縮得到固體。該固體用甲苯重結(jié)晶得到期待的產(chǎn)物(0.075g，11％)為褐色固體mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝8.46Hz，2H)，7.08-7.50(m，9H)。
實(shí)施例12
4-〔5-羥基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.3，4-二苯基異噁唑啉-5-酮的制備在氮?dú)馓變?nèi)，苯基芐基酮肟(50.59g，239mmol)的無水THF(1L)溶液冷至-78℃(干冰/丙酮浴)，15分鐘內(nèi)，通過套管加正-BuLi(375mL的1.6M己烷，599mmol)。在-78℃20分鐘后，干冰/丙酮浴用NaCl/冰/H2O替換，反應(yīng)溫度回溫至0℃歷時1小時。再用干冰/丙酮浴替換NaCl/冰/H2O浴。溫度達(dá)到-78℃時，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至1500mL的干冰粉中，得到的黃色混合物室溫放置液過夜。該清亮淡黃色溶液與700mL 3N HCl混合。反應(yīng)液加熱回流1小時，冷至室溫。反應(yīng)液用飽和食鹽水稀釋(500mL)，分層。水層用二氯甲烷/乙酸乙酯(2/1)萃取(400mL)。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，濃縮得到棕色固體。該固體再溶解于熱THF中，加入己烷得到蓬松的灰白色結(jié)晶固體(30.4g，54％)。第二次得到產(chǎn)品(12.66g，22％)mp 162-163℃(分解)，該產(chǎn)品不經(jīng)純化可直接使用。步驟2.4-〔5羥基-3-苯基-4-基〕苯磺酰胺的制備從步驟1得到的3，4-二苯基異噁唑啉-5-酮(15.6g，65.75mmol)小心地加至ClSO3H(160mL)中用NaCl/冰/水浴冷卻。2小時后，粗反應(yīng)混合物小心傾到冰中，得到粗產(chǎn)物磺酰氯沉淀，減壓液過濾收集。收集到的固體溶解于二氯甲烷中，得到的二相分層，有機(jī)相用無水MgSO4干燥。該清亮的淡黃色溶液慢慢加到冷的(0℃)飽和NH3/二氯甲烷溶液中。得到的懸浮液用甲醇稀釋，用KHSO(0.25M)洗滌。有機(jī)相用無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮得到棕黃色固體，減壓過濾收集。該固體溶解于少量1N NaOH溶液，過濾，用二氯甲烷洗滌。水層用濃HCl酸化，得到灰白色固體(3.70g，18％)mp 207℃(分解)。1H NMR(D2O with NaOD)δ7.48(d，J＝8.46Hz，2H)，7.38-7.20(m，5H)，7.14(d，J＝8.26，2H)。甲醇性/水KHSO4洗滌相部分蒸發(fā)，另外得到8.94g(43％)棕黃色固體。
實(shí)施例13
4-〔3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1，2-二苯基-1-丁烯-3-酮肟的制備1，2-二苯基-1-丁烯-3-酮(1.5g，7mmol)的乙醇(15mL)溶液加到羥胺鹽酸鹽(500mg，7mmol)和NaHCO3(1g)的水(7mL)溶液中?；旌衔锛訜峄亓?小時，期間薄層色譜表明未反應(yīng)完全。再加入羥胺鹽酸鹽(500mg，7mmol)，繼續(xù)加熱回流過夜。反應(yīng)液冷卻，傾到水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液。粗產(chǎn)品在硅膠上層析，用5％乙酸乙酯/甲苯洗脫得到450mg(30％)期待的肟，為結(jié)晶性固體mp 138-141℃。分析計算值C16H15NOC，80.98；H，6.37；N，5.90。實(shí)測值C，80.79；H，6.25；N，6.09。步驟2.3，4-二苯基-5-甲基異噁唑的制備從步驟1得來的肟(450mg，1.9mmol)與NaHCO3(650mg，7.7mmol)的THF(6mL)和水(6mL)溶液與在鋁箔包裝的容器內(nèi)加入碘化鉀(1.1g，6.6mmol)和碘(525mg，2mmol)的水(4mL)溶液。反應(yīng)液加熱回流7小時，然后室溫攪拌過夜。加入飽和的硫酸氫鈉水溶液(5mL)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮濾液后得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，甲苯洗脫得到290mg(57％)的異噁唑油狀物，放置后結(jié)晶mp 92-94℃。分析計算值C16H13NOC，81.31；H，5.57；N，5.95。實(shí)測值C，81.31；H，5.71N，6.18。步驟3.4-〔3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備從步驟1得到的異噁唑(255mg，1.1mmol)的氯磺酸(1mL)溶液在0℃攪拌3小時。0℃反應(yīng)液小心加到濃NH4OH(6mL)中。得到的反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。反應(yīng)液用水小心稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)品用硅膠層析純化，用25％乙酸乙酯/甲苯洗脫得到期待的磺酰胺結(jié)晶性固體(110mg，40％) mp 185-187℃。分析計算值C16H14N2O3SC，61.13；H，4.49N，8.91；S，10.20。實(shí)測值C，60.88；H，4.61；N，8.55；S，10.40。
實(shí)施例14
4-〔3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮的制備溴化氫(30％的乙酸溶液，30mL)在15分鐘內(nèi)于0℃加到1-苯基-2-丁酮(14.8g，0.10mol)和苯甲醛(10.6g，0.10mol)的乙酸(100mL)溶液中，在室溫攪拌20小時。微紅色混合物傾到750mL冷水中攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水(5×100mL)洗滌，硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。用硅膠層析純化，得到酮的油狀物，可直接用于下步反應(yīng)。步驟2.1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮肟的制備氫氧化鉀(0.77g，0.014mol)加到羥胺鹽酸鹽(0.95g，0.014mol)的水(4mL)溶液中。加入乙醇(40mL)，過濾掉白色固體。濾液加到1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮(步驟1)(2.7g，0.011mol)的乙醇(10mL)溶液中。75℃加熱3.5小時后，溶液濃縮成油狀固體。硅膠層析純化，用己烷重結(jié)晶得到肟，為白色固體。元素分析計算值C17H17NO(251.33)C，81.24；H，6.82；N，5.57。實(shí)測值C，81.37；H，6.87；N，5.50。步驟3.4，5-二苯基-3-乙基異噁唑的制備NaHCO3(1.34g，0.016mol)的水(13mL)溶液加到1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮肟(步驟2)(1.0g，0.004mol)的THF(14mL)溶液中。反應(yīng)容器用鋁箔蓋上。在5分鐘內(nèi)滴加碘化鉀(2.31g，0.014mol)和碘(1.11g，0.0044mol)的水(8.5mL)溶液，得到的溶液加熱回流5小時。冷至室溫后，加入飽和的硫酸氫鈉溶液(10mL)。加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乙酸乙酯層用Na2SO4干燥、過濾、濃縮至油狀物。硅膠層析純化得到標(biāo)題異噁唑。元素分析計算值C17H15NO(249.32C，81.90；H，6.06；N，5.62。實(shí)測值C，82.08；H，5.83；N，5.62。步驟4.4-〔3-乙基-5-苯基異噁唑基〕苯磺酰胺的制備異噁唑(步驟3)(14g，0.043mol)的氯磺酸(15mL)溶液在0℃攪拌4小時。該冷溶液非常緩慢地滴加到NH4H(100mL)中。攪拌1小時后，加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用Na2SO4干燥、過濾、濃縮得到固體。該粗產(chǎn)物固體用硅膠層析純化，得到磺酰胺固體mp 167(分解)。元素分析計算值C17H16N2O3SC，62.18；H，4.91；N，8.53。實(shí)測值C，62.20；H，4.75；N，8.48。
實(shí)施例15
4-〔3-異丙基-5-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺用實(shí)施例14的方法，用3-甲基-1-苯基-2-丁酮代替1-苯基-2-丁酮，得到標(biāo)題化合物mp 205℃(分解)。元素分析計算值C18H18N2O3SC，63.14；H，5.30；N，8.18。實(shí)測值；C，62.80；H，5.37；N，7.89，實(shí)施例16
4-〔5-苯基-3-丙基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺用實(shí)施例14的方法，用1-苯基-2-戊酮代替1-苯基-2-丁酮，得到標(biāo)題化合物mp 167℃(分解)。元素分析計算值C18H18N2O3SC，63.14；H，5.30；N，8.18。實(shí)測值C，62.95；H，5.51；N，8.01
實(shí)施例17
4-〔3-乙基-5-(4-甲基苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺用實(shí)施例14的方法，用對甲苯甲醛代替苯甲醛，制到標(biāo)題物質(zhì)mp 191℃(分解)。元素分析計算值C18H18N2O3SC，63.14；H，5.30；N，8.18。實(shí)測值C，63.06；H，5.26；N，8.10。
實(shí)施例18
4-〔3-丁基-5-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1-苯基-2-己酮的制備在1.5小時內(nèi)，溴化丁基鎂(2.M/THF，200mL，0.4mol)滴加至攪拌的冷(-5℃)苯乙酸甲酯(9.8g，0.065mol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(7g，0.072mol)的600mL THF泥漿中。在室溫攪拌20小時后，滴加1N HCl(100mL)。1.5小時后，加水(100mL)，分層。有機(jī)相用Na2SO4干燥、過濾、濃縮成油狀物。該己酮用硅膠層析純化。步驟2.4-〔3-丁基-5-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備按實(shí)施例14的方法，用1-苯基-2-己酮代替1-苯基-2-丁酮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。mp 150℃(分解)。元素分析計算值C19H20N2O3SC，64.02；H，5.66；N，7.86。實(shí)測值C，63.70；H，5.93；N，7.75。
實(shí)施例19
4-〔3-甲基-5-(4-甲基苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.4-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制備苯基丙酮(5g，37mmol)，對甲苯甲醛(4.5g，37mmol)和哌啶(125mg)的苯溶液(30mL)加熱回流24小時?；旌衔餄饪s，粗產(chǎn)品用硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到3g期待的酮油狀物。該油狀物不經(jīng)純化可直接使用。步驟2.4-〔3-甲基-5-(4-甲基苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備按實(shí)施例14的方法，用4-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮(步驟1)代替1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮，得到標(biāo)題產(chǎn)物 mp 191-193℃。元素分析計算值C17H16N2O3S(328.39)C，62.18；H，4.91；N，8.53；S，9.76。實(shí)測值C，61.93；H，4.95；N，8.36；S，9.40。
實(shí)施例20
4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基異噁唑4-基]苯磺酰胺步驟1.4-(4-氯苯基)3-苯基-3-丁烯-2-酮的制備按上述實(shí)施例19步驟1的方法，在哌啶(125mg)的存在下，苯基丙酮(7.9g，58mmol)在苯(40mL)中與對氯苯甲醛(8.15g，58mmol)反應(yīng)，粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶純化得到5.5g(45％)期待的酮的結(jié)晶固體mP 126-127℃。元素分析計算值C16H13OCl(256.73)C，74.85；H，5.10；Cl，13.81。實(shí)測值C，74.75；H，5.01；Cl，13.61。步驟2.4-〔5-(4-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備按實(shí)施例14的方法，用4-(4-氯苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮(步驟1)代替1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(950mg，31％)mp194-197℃。元素分析計算值C16H13N2O3ClS(348.81)C，55.10；H，3.76；N，8.03；S，9.19。實(shí)測值C，55.16；H，3.87；N，7.72；S，9.33。
實(shí)施例21
4-〔5-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.4-(4-氟苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制備按實(shí)施例19步驟1的方法，在哌啶(125mg)的存在下，苯基丙酮(6.75g，50mmol)在苯(40mL)中與4-氟苯甲醛(6.25g，50mmol)反應(yīng)，粗產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶得到7.9g(66％)的期待的產(chǎn)物的結(jié)晶固體。mp 88-89℃。元素分析計算值C16H13FO(240.28)C，79.98；H，5.45。實(shí)測值C，79.66；H，5.50。步驟2.4-〔5-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備按實(shí)施例14的方法，用4-(4-氟苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮(步驟1)代替1，2-二苯基-1-戊烯-3-酮，得到標(biāo)題濃縮產(chǎn)物(225g、40％)mp 174-175℃。元素分析計算值C16H13N2FO3S(332.36)C，57.82；H，3.94；N，8.43；S，9.65。實(shí)測值C，57.66；H，3.84；N，8.22；S，9.78。
實(shí)施例22
3-甲基-5-(4-甲磺?；交?-4-苯基異噁唑步驟1.4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制備按實(shí)施例19步驟1的方法，在哌啶(125mg)的存在下，苯基丙酮(5g，35mmol)在苯(40mL)中與4-甲硫基苯甲醛(5.25g，35mmol)反應(yīng)，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶得到酮(3g，32％)mp 67-68℃。元素分析計算值C17H16OS(268.38)C，76.08；H，6.01；S，11.95，實(shí)測值C，75.80；H，5.91；S，11.89。步驟2.4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮肟的制備從步驟1得到的酮(3g，11mmol)，羥胺鹽酸鹽(765mg，11mmol)和乙酸鈉(905mg，11mmol)的乙醇(30mL)和水(3mL)溶液加熱回流95分鐘。反應(yīng)液冷卻，加水(25mL)，粗肟過濾。用乙醇和水重結(jié)晶，得到純肟(2.65g，85％)mp 151-152℃。元素分析計算值C17H17NOS(283.39)C，72.05；H，6.05；N，4.94；S，11.31。實(shí)測值C，71.96；H，6.10；N，4.71；S，11.45。步驟3.5-(4-甲硫基苯基)-4-苯基-3-甲基異噁唑的制備按實(shí)施例13步驟2的方法，在NaHCO3(600mg，7mmol)的存在下，步驟2制得的肟(500mg，1.7mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中與碘(450mg，1.7mmol)和KI(1g，6mmol)反應(yīng)。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，甲苯洗脫。產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，分離得到期待的異噁唑(460mg，96％)mp 88-90℃。元素分析計算值C17H15NOS(281.38)C，72.57；H，5.37；N，4.98；S，11.40。實(shí)測值C，72.19；H，5.49；N，4.66；S，11.79。步驟4.3-甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基異噁唑的制備步驟3得到異噁唑(450mg，1.6mmol)溶解于THF(6mL)和甲醇(12mL)中，室溫下往里滴加進(jìn)硫酸氫鉀制劑(1.6g)的水(6mL)溶液。反應(yīng)液攪拌2小時，用水稀釋、過濾。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到純砜(475mg，95％)mp 183-185℃。元素分析計算值 C17H15NOS(313.38)C，65.16；H，4.82；N，4.47；S，10.23。實(shí)測值C，65.06；H，4.93；N，4.31；S，10.37實(shí)施例23
4-[3-甲基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺步驟1.3-(4-三甲基硅乙基磺酰基苯基)-4-苯基-5-甲基異噁唑的制備在-70℃和氬氣保護(hù)，在THF(15mL)中，從二異丙胺(850mg，8.4mmol)和正丁基鋰(4.2mL 1.84M/THF，7.7mmol)制備二異丙胺鋰。將實(shí)施例22得到的5-(4-甲磺酰苯基)-4-苯基-3-甲基異噁唑(2.0g，6.4mmol)的THF(15mL)溶液在-70℃，10分鐘內(nèi)加到上述溶液，再攪拌45分鐘。在10分鐘內(nèi)加入冷三甲基硅碘甲烷(2.0g，9.6mmol)的THF(10mL)溶液，攪拌15分鐘，回溫至25℃。攪拌24小時后，加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，粗產(chǎn)物甲基硅烷醚用硅膠層析法純化，用乙酸乙酯和甲基混合物洗脫得到2.0g期待的化合物，不經(jīng)進(jìn)一步純化可直接使用。步驟2.4-[3-甲基-4-苯基異噁唑-5-基]苯磺酰胺的制備從步驟1得到的甲基硅烷醚(2.0g，5mmol)和氟化四正丁基銨(15mL，1M/THF，15mmol)在THF(16mL)中在氬氣保護(hù)下加熱回流2小時。冷至室溫后，加入乙酸鈉(1.85g，22.5mmol)的水(10mL)溶液，隨后加入羥胺-O-硫酸(2.85g，25mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。加入水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。干燥的溶液過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物層析純化，用乙酸乙酯和甲苯混合物洗脫，層析的產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶得到期待的磺酰胺(1.0g，64％)mp 187-188℃。元素分析計算值C16H14N2O3S(314.36)C，61.13；H，4.49；N，8.91；S，10.20。實(shí)測值C，61.19；H，4.57N，8.82；S，10.23。
實(shí)施例24
4-[3-甲基-5-(3-氯苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺步驟1.4-(3-氯苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮的制備按實(shí)施例19步驟1的方法，在哌啶(125mg)的存在下，苯基丙酮(5g，37mmol)在苯(30mL)中與3-氯苯甲醛(5.25g，37mmol)反應(yīng)，粗產(chǎn)物酮用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到期待的酮(5.5g，57％)mp 91-92℃。元素分析計算值C16H13N2ClO(25673)C，74.85；H，5.10。實(shí)測值C，74.67；H，5.19。步驟2.4-(3-氯苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮肟的制備按實(shí)施例22步驟2的方法，從步驟1得到的酮(5.5g，20mmol)，羥胺鹽酸鹽(1.5g，20mmol)和乙酸鈉(1.7g，20mmol)的乙醇和水溶液加熱回流。粗產(chǎn)物肟用乙醇和水重結(jié)晶，得到純肟(5g，89％)mp 161-163℃。元素分析計算值C16H14ClNO(271.75)C，70.72；H，5.19；N，5.15。實(shí)測值C，70.55；H，5.25；N，5.09。步驟3.5-(3-氯苯基)-4-苯基-3-甲基異噁唑的制備按實(shí)施例13步驟2的方法，從步驟2(5g，18mmol)得到的肟在NaHCO3(6.3g，74mmol)的存在下，在THF(100mL)和水(80mL)中，與碘(4.7g，l8mmol)和碘化鉀(10.6g，63mmol)反應(yīng)。粗產(chǎn)物異噁唑用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到純異噁唑(4.8g，95％)mp 101-103℃。元素分析計算值C16H12ClNO(269.73)C，71.25；H，4.48；N，5.19。實(shí)測值C，71.10；H，4.28；N，5.00。步驟4.4-[3-甲基-5-(3-氯苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺的制備按實(shí)施例14步驟4的方法，從步驟3得到的異噁唑(2g，7.4mmol)與氯磺酸(18mL)反應(yīng)，用NH4OH淬火。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到純磺酰胺(220mg)；mp 176-178℃。元素分析計算值C16H13ClN2O3S(348.81)C，55.10；H，3.76；N，8.03；S，9.19。實(shí)測值C，54.60；H，3.63；N，7.77；S，9.21。
實(shí)施例25
4-[3-羥甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺在氬氣保護(hù)下，往4-[3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(實(shí)施例13)(500mg，1.6mmol)和四甲基1，2-乙二胺(560mg，4.8mmol)的THF(15mL)溶液中加正丁基鋰(2.6mL的1.84M/乙烷，4.8mmol)。混合物回溫至-30℃5分鐘，再冷至-70℃。加入(1R)-(-)-(10-樟腦磺酰基)oxaziridine(1g，4.5mmol)的THF(5mL)溶液。-70℃攪拌10分鐘后反應(yīng)回溫至室溫。反應(yīng)液傾入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用丙酮和己烷混合物洗脫。層析產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得90mg期待的醇mp 198-200℃。元素分析計算值C16H14N2O4S(330.36)C，58.17；H，4.27；N，8.48；S，9.71。實(shí)測值C，58.18；H，4.51N，8.14；S，9.58。
實(shí)施例26
4-(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-異噁唑-3-乙酸在氬氣保護(hù)，往冷(-70℃)的4-[3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺，實(shí)施例13(500mg，1.6mmol)和四甲基1，2-乙二胺(5mL)的四氫呋喃(15mL)溶液中加正丁基鋰(2.6mL，1.84M/己烷，4.8mmol)的溶液，歷時5分鐘。反應(yīng)液回溫至-30℃5分鐘。再冷至-70℃。經(jīng)混合物中通二氧化碳?xì)馀?0分鐘，溫度回溫至25℃。反應(yīng)液傾到1MHCl中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用乙酸乙酯和含1％乙酸的甲苯混合液洗脫，得到45mg期待的羧酸，為玻璃狀物。元素分析計算值C17H14N2O5S(358.37)C，56.98；H，3.94；N，7.82；S，8.95。實(shí)測值C，56.65；H，4.09；N，7.61；S，9.11。
實(shí)施例27
3-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)5-苯基異噁唑步驟1.4-苯基-3-(4-甲硫基苯基)-3-丁烯-2-酮的制備根據(jù)美國專利4,517,192，Jan 31，1983，G.Y.Lesher描述的方法合成4-甲硫基苯基丙酮。隨后用實(shí)施例19(步驟1)的方法，在哌啶的存在，4-甲硫基苯基丙酮(11.2g，62mmol)在苯(75mL)中與苯甲醛(6.6g，62mmol)反應(yīng)。粗產(chǎn)品層析純化，用乙酸乙酯和己烷混合物洗脫得到期待的酮結(jié)晶固體(14g，82％)mp 91-93℃。元素分析計算值C17H16OS(268.38)C，76.08；H，6.01；S，11.95。實(shí)測值C，76.15；H，6.08；S，11.79。步驟2.3-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基異噁唑的制備按實(shí)施例22的方法，用4-苯基-3-(4-甲硫基苯基)-3丁烯-2-酮代替4-(4-甲硫基苯基)-3-苯基-3-丁烯-2-酮，得到標(biāo)題化硅產(chǎn)物(250mg，79％)mp 144-145℃。元素分析計算值C17H15NO3S(313.38)C，65.16；H，4.82；N，4.47；S，10.23。實(shí)測值C，65.26；H，4.78；N，3.99；S，10.22。
實(shí)施例28
4-{3-[2-(4-氯苯基)-2-羥乙基]-5-苯基異噁唑-4-基}苯磺酰胺在氬氣保護(hù)下，往冷(-70℃)4-(3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺(實(shí)施例13)(250mg，0.8mmol)和四甲基1，2-乙二胺(277mg，2.4mmol)的THF(5mL)溶液中加正丁基鋰(1.3mL，1.84M/己烷，2.4mmol)。溶液回溫至-40℃15分鐘，再冷卻至-70℃，加入4-氯苯甲醛(337mg，2.4mmol)的THF(3mL)溶液。混合物在30分鐘內(nèi)回溫至室溫，傾到水(25mL)中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物用硅膠層析純化，用丙酮和己烷混合物洗脫得到165mg描述產(chǎn)物，為結(jié)晶固體mp 165-167℃。元素分析計算值C23H19N2O4S(454.93)C，60.72；H，4.21；N，6.16；S，7.05。實(shí)測值C，60.33； H，4.34；N，5.87；S，6.74實(shí)施例29
3-乙基-4-(4-甲磺?；交?-5-苯基異噁唑步驟1.N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺的制備往4-甲硫基)苯乙酸(18.3g，0.100mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中分次加入1，1’-羰基二咪唑(16.3g，0.100mol)?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘，加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(9.8g，0.100mol)，反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，加乙醚(500mL)稀釋，依次用1N HCl，飽和NaHCO3水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾濾液減壓濃縮得到20.9g N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺，為清亮油狀物(93％)。步驟2.1-(4-甲硫基苯基)-2-丁酮的制備-10℃下，往溴化乙基鎂(29mL，1.0M/THF，0.029mol)的無水THF(10mL)中迅速加入從步驟1中得到的N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)苯磺酰胺(2.15g，9.5mmol)與10mL無水四氫呋喃的溶液。反應(yīng)混合物在-10℃攪拌10分鐘，在1小時內(nèi)回溫至室溫。反應(yīng)用100mL5％KHSO4淬火，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗，飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾。濃縮濾液得到丁酮(1.4g，76％)無色油狀物，放置后結(jié)晶mp 39-41℃。元素分析計算值C11H14OSC，68.00；H，7.26；S，16.50。實(shí)測值C，68.10；H，7.38；S，16.27。步驟3.2-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-1-戊烯-3-酮的制備1-(4-甲硫基苯基)-2-丁酮(步驟2)(9.74g，50mmol)，苯甲醛(5.85g，55mmol)和哌啶(0.5mL)的甲苯(200mL)混合物用Dean-Stark阱加熱回流16小時。冷卻混合物減壓除去溶劑。殘留物在二氯甲烷和水間分配。有機(jī)相依次用飽和NH4Cl溶液，水和飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、過濾。粗產(chǎn)物戊烯酮用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到8.64g2-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-1-戊烯-3-酮(60％)，為亮黃色結(jié)晶mp 98-99℃。元素分析計算值C18H18OSC，76.56；H，6.42；N，11.35。實(shí)測值C，76.58；H，6.17；N，11.35。步驟4.2-(4-甲硫基苯基)-1-苯基-1-戊烯-3-酮肟的制備往步驟3制得的戊烯酮(8.6g，0.031mol)的乙醇(100mL)懸浮液中加入乙酸鈉(2.5g，0.031mol)的水(10mL)溶液，隨后加入羥胺鹽酸鹽(2.1g，0.031mol)?；旌衔锛訜?小時。除去溶劑后，殘留物在乙酸乙酯和水間分配。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、過濾。濃縮濾液，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到2.28g肟(25％)，為黃色結(jié)晶mp 174-177℃(分解)。元素分析計算值C18H19NOSC，72.69；H，6.44N，4.71；S，10.78。實(shí)測值C，72.52；H，6.23；N，4.58；S，10.63。步驟5.3-乙基-4-(4-甲硫基苯基)-5-苯基異噁唑的制備往步驟4得到的肟(2.21g，0.0074mol)的25mL THF溶液中加入NaHCO3(2.62g，0.031mol)的20mL水溶液，隨后加入KI(4.56g，0.028mol)和I2(2.07g，0.0082mol)的水(30mL)溶液。反應(yīng)混合物加熱回流3小時。冷卻后，混合物用100mL飽和KHSO4水溶液處理，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾。濃縮濾液，殘留物用硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷，5∶95)得到2.1g(96％)的異噁唑，為棕色固體mp 85-87℃(分解)。元素分析計算值C18H17NOSC，73.19；H，5.80；N，4.74；S，10.85。實(shí)測值C，73.03；H，5.49；N，4.55；S，10.86。步驟6.3-乙基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基異噁唑的制備往少驟5得到的異噁唑(1.88g，6.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(7.82g，0.0l2mol)的水(35mL)溶液。混合物在室溫攪拌2小時，然后加500mL水稀釋。過濾沉淀，用硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)得到1.73g(83％)3-乙基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基異噁唑，為白色固體 mp 130-131℃(分解)。元素分析計算值C18H17NO3SC，66.03；H，5.23；N，4.28；S，9.79。實(shí)測值C，66.07；H，5.20；N，4.28；S，9.85。
實(shí)施例30
4-〔3-乙基-5-(4-氟苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.3-乙基-5-(4-氟苯基)-4-苯基異噁唑的制備按實(shí)施例29(步驟3-5)的方法用4-氟苯甲醛替換苯甲醛，用1-苯基-2-丁酮替換1-(4-甲硫基苯基)-2-丁酮，得到異噁唑為黃色固體(9.5g，95％)mp 61-63℃。元素分析計算值C17H14FNOC，76.39H，5.28；N，5.24。實(shí)測值C，75.75；H，4.98；N，5.06步驟2.4-〔3-乙基-5-(4-氟苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備0℃下，往步驟1得到的異噁唑(4.83g，0.018mol)中慢。慢加入氯磺酸(20mL)。0℃下混合物攪拌30分鐘，在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物小心地加到冷的氫氧化銨水溶液中，歷時40分鐘。攪拌15分鐘后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液，殘留物用硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷，3∶7)，得到磺酰胺白色固體(3.5g，56％)mp 171-172℃(分解)。元素分析計算值C17H15FN2O3SC，58.95；H，4.36；N，8.09；S，9.26。實(shí)測值C，58.75；H，4.43；N，7.99；S，9.42。
實(shí)施例31
4-〔3-乙基-5-(3-氟苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺用3-氟苯甲醛替換4-氟苯甲醛，按實(shí)施例30的方法得到異噁唑，為黃色固體(0.97g，34％)mp 152-154℃(分解)。元素分析計算值C17H15FN2O3SC，58.95；H，4.36；N，8.09；S，9.26。實(shí)測值C，58.58；H，4.39；N，7.88；S，9.27。
實(shí)施例32
4-〔3-乙基-5-(3-甲苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺按實(shí)施例30的方法用3-甲基苯甲醛替換4-氟苯甲醛，得到異噁唑為黃色固體(2.45g，38％)mp 80-83℃(分解)。元素分析計算值C18H18N2O3SC，63.14；H，5.30；N，8.18；S，9.36。實(shí)測值C，62.71；H，5.25；N，8.16；S，9.56。
實(shí)施例33
4-〔3-乙基-5-(2-氟苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺用2-氟苯甲醛替換4-氟苯甲醛，按實(shí)施例的30，得到異噁唑，為黃色固體(1.25g，34％)mp 150-151℃。元素分析計算值C17H15FN2O3SC，58.95；H，4.36；N，8.09；S，9.26。實(shí)測值C，58.88；H，4.48；N，8.01；S，9.52。
實(shí)施例34
〔4-〔4-(氨磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕-3-甲基丁-1-酸步驟1.2-〔4-氨磺酰基苯基〕-1-苯基-乙-1-酮的制備苯基芐基酮(400g，2.04mol)分次加到氯磺酸(1781g，1018mL，15.29mol)中，加入的速度以保持內(nèi)部溫度在5至15℃為準(zhǔn)?；旌衔锘販刂潦覝?，在室溫再反應(yīng)14小時?；旌衔锫齼A到冰水中。粗磺酰氯過濾，分次加到丙酮(600mL)和濃NH4OH(551mL，8.15mol)的溶液中，得到淺黃色懸浮液。減壓過濾，收集粗沉淀，用沸騰的丙酮(1.5L)研磨。過濾得到2-〔4-氨磺?；交?1-苯基-乙-1-酮(162g，29％)的白色粉末。1H NMR(DMSOd6，300MHz)8.05(d，J＝7.25Hz，2H)，7.76(d，J＝8.26Hz，2H)，7.65(t，J＝7.85Hz，1H)，7.54(t，J＝7.85Hz，2H)，7.44(d，J＝8.26Hz，2H)，7.30(brs，2H)，4.52(s，2H)。步驟2.2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-氧代-2-苯乙基)苯基〕磺?；?1H-吡咯的制備亞硫酰氯(25mL，0.34mol)滴加到乙醇(540mL)中。反應(yīng)液加熱回流15分鐘，冷卻。溶液中再加入2-〔4-氨磺酰苯基〕-1苯基-乙-1-酮(步驟1)(20.0g，72.64mmol)和2，5-己二酮(12.8mL，108.96mmol)，再加熱至回流30分鐘。冷至室溫后，溶液迅速傾到攪拌著的飽和Na2CO3和冰水溶液中。水相用乙酸乙酯(2×700mL)萃取。合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到棕色油狀物。該油狀物用乙酸乙酯(200mL)和己烷(2000mL)稀釋，MgSO4干燥，自然過濾，用短硅膠柱純化，己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脫，減壓濃縮餾分，用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。過濾分離固體，空氣干燥得到2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-氧代-2-苯乙基)苯基〕磺?；?1H-吡咯(12.2g，49％)，為棕色固體。mp 94.6-98.8℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.05(d，J＝7.25Hz，2H)，7.76(d，J＝8.26Hz，2H)，7.65(t，J＝7.85Hz，1H)，7.54(t，J＝7.85Hz，2H)，7.44(d，J＝8.26Hz，2H)，7.30(brs，2H)，4.52(s，2H)。質(zhì)譜M+H obs.at m/z＝354步驟3.2-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕磺?；潮交?1苯基-乙-1-酮肟的制備步驟2得到的2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-氧代-2-苯乙基)苯基〕磺?；?1H-吡咯(15.87g，46.48mmol)，羥胺鹽酸鹽(6.46g，92.96mmol)與醋酸鈉(7.63g 92.96mmol)混合，加熱回流14小時。停止加熱，溶液趁熱自然過濾。濾液用水(10mL)稀釋，嚴(yán)物析晶。過濾分離出肟得到2-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?1-苯基-乙-1-酮肟，得到蓬松的棕黃色固體(13.65g，80％)mp 123.2-125.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz7.73(brs，1H)，7.64-7.60(m，4H)，7.39-7.32(m，5H)，5.84(s，2H)，4.23(s，2H)，2.36(s，6H)，元素分析計算值C20H20N2O3S·3.66％H2OC，62.81；H，5.68；N，7.32；實(shí)測值C，62.78；H，5.25；N，7.25。步驟4.〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮狡洹?3-苯基異噁唑-5-基〕-3-甲基丁-1-酸的制備往二異丙胺(4.64mL，35.42mmol)的THF(20mL)冷(0℃)溶液中，攪拌下通過注射器加入正丁基鋰(6.20mL的10.0M/己烷溶液，35.42mmol)，歷時5分鐘。該溶液在0℃攪拌15分鐘，得到LD4的THF和己烷的約1.8M溶液。往步驟3得到的2-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?1-苯基-乙-1-酮肟(3.97g，10.77mmol)的THF(40mL)的冷(-78℃)溶液中，通過注射器加入LD4貯存溶液(15.0mL，27.0mmol)。反應(yīng)液在-78℃攪拌20分鐘，回溫至-5℃，然后再冷至-78℃。該黑色溶液中加入3-甲基戊二酸酐(2.07g，16.16mmol)。移開冷浴，反應(yīng)液回溫至室溫2小時。加入飽和NH4Cl和濃HCl使pH＜2。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用KHSO4溶液(0.25M)和飽和食鹽水洗滌，用MgSO4干燥、過濾、濃縮。粗產(chǎn)品用閃式色譜純化(己烷/乙酸乙酯，1∶1，含2％醋酸)，得到〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕-3-甲基-丁-1-酸，棕色泡泡糖狀物(2.40g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。步驟5.〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕-3-甲基-丁-1-酸的制備將步驟4得到的〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕〕-3-苯基異噁唑-5-基〕-3-甲基-丁-1-酸溶解在三氟醋酸(20mL)和水(7mL)中，加熱回流6小時。反應(yīng)液冷至室溫，高真空下濃縮，用乙醇稀釋，減壓濃縮，得到黑色油狀物。粗產(chǎn)物溶解于NaHCO3溶液(pH用1N NaOH調(diào)pH至12)中，用乙醚洗滌。水相用濃HCl酸化至pH2，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到深棕色油狀物。粗產(chǎn)物分步用硅膠管純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)(含2％乙酸)洗脫，得到清亮的油狀物。用二氯甲烷研磨油狀物，減壓過濾，收集得到〔4〔4-(氨磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕-3-甲基-丁-1-酸(0.299g，5％)，為灰白色固體mp 147.9-149.0℃。1H NMR(CDCl3和DMSO-d6/300MHz)δ7.80(d，J＝8.46Hz，2H)，7.30-7.14(m，9H )，6.35(s，2H)，2.88-2.55(m，2H)，2.40 2.20(m，2H)，2.09 2.04(m，1H)，0.90(d，J＝6.85Hz，3H)，質(zhì)譜M+H obs at m/z 401。高分辨質(zhì)譜計算值401.1171，實(shí)測值401.1174。
實(shí)施例35
〔〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕3-苯基異噁唑-5-基〕-甲氧〕乙酸步驟1.5-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕〕-甲氧乙酸的制備2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-肟基-2-苯乙基)苯基〕磺?；?1H吡咯(實(shí)施例34，步驟3)(5.19g，14.09mmol)的THF(90mL)溶液冷至-78℃，通過注射器加入LDA(22.0mL，30.99mmol/THF)。攪拌30分鐘后，移去干水浴，反應(yīng)液回溫至0℃，歷時40分鐘。該溶液冷至-78C通過注射器加入乙醇酸酐(1.80g，15.50mmol)的THF(10mL)溶液。反應(yīng)液回溫至室溫攪拌2小時。反應(yīng)用飽和NH4Cl溶液淬火，加濃HCl至pH為1。分層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到深棕色油狀物。該油狀物用閃式層析法純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)(含2％乙酸)洗脫，得到棕色泡泡糖狀物(3.035g，45％)。棕色泡泡糖狀物溶解于THF(50mL)中，加濃H2SO4(2mL)處理。溶液加熱至回流1小時，冷至室溫，傾到冰中，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用硫酸氫鉀水溶液(0.25M)洗滌，MgSO4干燥、過濾、濃縮，得到5-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕甲氧乙酸，為棕色泡泡狀物(2.28g，35％)。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.66(d，J＝8.57Hz，2H)，7.47-7.35(m，7H)，5.88(s，2H)，4.71(s，2H)，4.26(s，2H)，2.39(s，6H)。質(zhì)譜M+H obs.at m/z＝467。高分辨質(zhì)譜計算值467.1277，實(shí)測值467.1268。元素分析計算值C24H22N2O6SC，61.79；H，4.75；N，6.00；實(shí)測值C，62.32；H，5.07；N，5.82。步驟2.〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕〕-3-苯基異噁唑-5-基〕-0-甲基乙醇酸的制備步驟1得來的5-〔4-〔4〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕-甲氧乙酸(1.097g，2.35mmol)溶解于TFA(12mL)和水(4mL)的混合液中，60℃加熱6小時。清亮的棕色溶液冷至室溫，高真空下濃縮得到固體。該固體溶解于乙酸乙酯中，用KHSO4水溶液(0.25M)和飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、過濾、用碳脫色，加熱緩慢回流。懸浮液冷至室溫，通過硅藻土過濾，減壓濃縮，得到棕色固體。該固體溶解于少量NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯洗滌。得到的水溶液用濃鹽酸酸化至pH2，形成沉淀。通過減壓過濾收集沉淀，得到5-〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕-甲氧乙酸(0.94g，100％)，為蓬松粉末。mp 186.7-191.5℃。1H NMR(DMSO d6/300MHz)13.5-12.0(brs，1H)，7.82(d，J＝8.46Hz，2H)，7.507.33(m，9H)，4.68(s，2H)，4.13(s，2H)。質(zhì)譜(M+H obs.at m/z 389)。高分辨質(zhì)譜計算值388.0729，實(shí)測值388.0722。元素分析計算值C18H16N2O6S·0.94％H2OC，55.14；H，4.22；N，71.4實(shí)測值C，55.16；H，4.06；N，6.83。
實(shí)施例36
4-〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丁酸步驟1.4-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交场?3-苯基異噁唑-5-基〕丁-1-酸的制備2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-肟基-2-苯乙基)苯基〕磺?；?1H-吡咯(實(shí)施例34，步驟3)(6.21g，16.85mmol)的THF(100mL)溶液冷至(-78℃)，通過注射器加入正丁基鋰(23.17mL，37.08mmol)。反應(yīng)液回溫至0℃，冷至-40℃，加入一當(dāng)量戊二酸酐的THF(5mL)溶液。溶液回溫至室溫，保持溫度2小時。粗反應(yīng)液用飽和NH4Cl和濃HCl淬火至pH為2。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到棕色油狀物。棕色油狀物(3.10g)的THF(50mL)溶液加濃H2SO4(2mL)，加熱回流2小時。反應(yīng)液冷至室溫，用飽和食鹽水稀釋，分層。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相。合并的有機(jī)相用水洗滌，直到pH為5或稍高。有機(jī)相用MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到棕色油狀物。該油狀物通過閃式硅膠純化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)(含22％乙酸)洗脫，得到4-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交场?3-苯基異噁唑-5-基〕丁-1-酸(1.327g，以肟計，收率17％)，為蓬松狀泡泡糖狀物，不需進(jìn)一步純化即可使用。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.65(d，J＝8.66Hz，2H)，7.437.25(m，7H)，5.88(s，2H)，2.88(t，J＝8.4Hz，2H)，2.48-2.37(m，8H)，2.18-2.02(m，2H)。步驟2.4-〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丁酸的制備將步驟1得到的4-〔4-〔4-〔N-〔2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交场?3-苯基異噁唑-5-基〕丁-1-酸(1.27g，2.734mmol)溶解于TFA(20mL)和水(6.7mL)中，于72℃加熱7小時。反應(yīng)液高真空濃縮，用甲苯帶走痕量的TFA。粗產(chǎn)品溶解于少量NaHCO3水溶液，用乙醚洗滌。得到的水相用濃HCl酸化，得到的沉淀過濾分離得到4-〔4-〔4-(氨基磺?；?苯基〕〕-3-苯基異噁唑-5-基〕丁-1-酸(0.756g，72％)，為粉末mp 203.8-206.9℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)12.13(brs，1H)，7.82(d，J＝8.46Hz，2H)，7.50 7.25(m，9H)，2.82(t，J＝8.46Hz，2H)，2.28(t，J＝7.25，2H)，1.95-1.75(m，2H)。元素分析計算值C19H18N2O5SC，59.06；H，4.70；N，7.25；實(shí)測值C，59.10；H，4.78；N，7.18。
實(shí)施例37
4-〔5-氰基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕羧酸往冷(-78℃)的，攪拌的2，5-二甲基-1-〔〔4-(2-肟基-2-苯乙基)苯基〕磺酰基〕-1H-吡咯(實(shí)施例34，步驟3)(6.41g，17.40mmol)的THF(100mL)溶液中加入新制備的LDA的THF/己烷〔用正丁基鋰(3.8mL，10.0M)的己烷和二異丙基胺(5.02mL，38.27mmol)的THF(25mL)溶液制備〕，得到的黑色溶液在-78℃攪拌30分鐘，在40分鐘內(nèi)回溫至0℃，再冷至大約-25℃。通過注射器加入草酸二甲酯(2.88g，24.36mmol)的THF(5mL)溶液。得到的溶液回溫至室溫，攪拌2小時。反應(yīng)用飽和的NH4Cl溶液淬火，隨后加入足夠量的濃HCl調(diào)pH至2。分層，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用KHSO4(0.25M水溶液)和飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮。得到的粗產(chǎn)品用硅膠管純化，用乙酸乙酯洗脫，減壓濃縮，得到〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕羧酸棕色泡泡糖狀物(6.021g)，不經(jīng)純化，純度完全達(dá)到可以直接使用。質(zhì)譜M+H obs.at m/z423。元素分析計算值C22H18N2O5S·0.55％H2OC，62.20；H，4.33；N，6.59；實(shí)測值C，62.28；H，4.78；N，6.32。步驟2.〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕羧酸甲酯的制備步驟1得到的〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺酰基〕苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕羧酸(4.99g)溶解于TFA(75mL)和水(25mL)，于50℃加熱11小時。反應(yīng)液冷至室溫，高真空濃縮得到棕色固體。一部分固體(3.75g)加入新制備的SOCl2(13mL)和甲醇(250mL)的溶液中。反應(yīng)液加熱回流2小時，冷至室溫，減壓濃縮，得到黑色固體。粗產(chǎn)品用閃式層析純化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1梯度洗至1∶1)洗脫得到〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕羧酸甲酯(1.30g，25％)的綠色油狀物，純度足可以不經(jīng)純化直接使用。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.65(d，J＝8.46Hz，2H)，7.42(d，J＝8.46Hz，3H)，7.38-726(m，4H)，5.88(s，2H)3.90(s，3H)，2.39(s，6H)步驟3.〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3苯基異噁唑-5-基〕酰胺的制備往步驟2得到的〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕羧酸甲酯(1.25g，2.86mmol)的THF(5mL)和乙醇(10mL)溶液中在5℃通氨氣20分鐘。封閉反應(yīng)容器并在室溫攪拌60小時(23psi壓力)，反應(yīng)液小心排氣，減壓濃縮，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/異辛烷結(jié)晶，減壓過濾收集得到〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕酰胺(96mg，80％)為蓬松粉末。mp196℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.44(brs，1H)，8.04(brs，1H)，7.71(d，J＝8.46Hz，2H)，7.51(d，J＝8.46Hz，2H)，7.49-7.41(m，1H)，7.37(t，J＝7.65Hz，2H)，7.22(d，J＝8.46，2H)，5.96(s，2H)，2.30(s，6H)。步驟4.〔4-〔4-氨基磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕酰胺的制備步驟3得到的〔4-〔4-〔N-2，5-二甲基吡咯〕-磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕酰胺(carboxamide)(0.692g，1.64mmol)溶解于TFA(15mL)和水(5mL)，得到的溶液于81℃加熱6小時。溶液冷至室溫，高真空濃縮得到棕色固體。得到的固體用乙酸乙酯研磨，減壓過濾收集固體，得到〔4-〔4-氨基磺酰基〕苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕酰胺(0.388g，69％)，為灰色粉末。mp236.7 278.6℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.40(brs，1H)，8.03(s，1H)，7.77(d，J＝8.26Hz，2H)，7.45-7.28(m，9H)。步驟5.4-〔5-氰基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備步驟4得到的〔4-〔4-氨基磺?；潮交?3-苯基異噁唑-5-基〕酰胺的POCl3(5mL)的攪拌懸浮液于105℃加熱5小時。反應(yīng)液冷至室溫，在高真空下濃縮。加入甲苯后混合物再濃縮。得到的固體通過硅膠柱，用乙酸乙酯洗脫。洗脫液用NaHCO3溶液，KHSO4溶液和飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到4-〔5-氰基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺，為棕黃色粉末(0.204g，70％)。mp218.0-219.4℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)7.93(d，J＝8.26Hz，2H)，7.61(d，J＝8.26，2H)，7.57-7.40(m，7H)。元素分析計算值C16H11N3O3SC，59.07；H，3.41；N，12.92；實(shí)測值C，59.01；H，3.65；N，12.44。
實(shí)施例38
4-〔5-氯-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺POCl3(15mL)加到4-〔5-羥基-3-苯基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺(實(shí)施例12)(1.117g，3.53mmol)和三乙胺(0.73mL，0.53g，5.30mmol)中，于70℃加熱5小時。冷至室溫后，反應(yīng)液減壓濃縮。加入甲苯，得到的溶液減壓濃縮，得到棕色油狀物。該油狀物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用1N HCl溶液和飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到4-〔5-氯-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺，為棕色固體(0.943g，84％)mp186.1-187.4℃。1HNMR(CDCl3with CD3CN)7.85(d，J＝8.46Hz，2H)，7.40-7.25(m，9H)。質(zhì)譜M+H obs.at m/z 335。高分辨質(zhì)譜計算值C15H12ClN2O3S(M+H)335.0274，實(shí)測值335.0271。
實(shí)施例39
4-〔5-三氟甲磺酰氧-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺4-〔5-羥基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺(實(shí)施例12)(0.275g，0.869mmol)、吡啶(0.077mL，0.076g，0.956mmol)和DMAP(0.011g，0.087mmol)的二氯甲烷懸浮液冷至-78℃，用注射器加入三氟甲磺酸酐(0.160mL，0.270g，0.956mmol)。反應(yīng)液在-78℃攪拌1小時，室溫攪拌3小時。得到的混合物用NaHCO3溶液，KHSO4水溶液洗滌，MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮，得到蓬松半固體物。該產(chǎn)品用閃式層析柱純化得到4-〔5-三氟甲磺酰氧-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺(0.123g，32％)，為白色結(jié)晶性固體。mp129.9- 135.3℃。1H NMR(DMSO-d6)7.70(d，J＝8.26Hz，2H)，7.65-7.35(m，7H)，7.31(brs，2H)。19F NMR(DMSO-d6)74.19，質(zhì)譜M+H obs.at m/z 449。高分辨質(zhì)譜計算值C16H12F3N2O6S2(M+H)449.0089，實(shí)測值449.0084。
實(shí)施例40
〔5-甲基-3-(4-甲硫基苯基)異噁唑-4-基〕-4-吡啶步驟1.1-(4-硫代甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-乙-1-酮的制備4-(甲硫基)苯甲酸甲酯(8.77g，48mmol)，4-甲基吡啶(4.47g，48mmol)和二甲氧基乙基醚(150mL)在室溫攪拌，加入氫化鈉(60％)甘油溶液(5.76g，144mmol)?；旌衔锛訜峄亓?2小時，傾到冰水中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)相，和水(2×50mL)洗滌，MgSO4干燥。慢慢加入己烷，直到沉淀出黃色固體，過濾收集產(chǎn)品(4.1g，35％)。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.5(d，J＝4.4Hz，2H)，7.9(d，J＝8.5Hz，2H)，7.4(d，J＝8.3Hz，2H)，7.3(d，J＝4.4Hz，2H)，4.4(s，2H)，2.5(s，3H)。步驟2.1-(4-硫代甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-乙-1-酮-肟的制備步驟1得到的1(4硫代甲基苯基)-2-(4-吡啶基)乙-1-酮(3.0g，12mmol)與鹽酸羥胺(0.9g，13mmol)溶解在乙醇(150mL)中，加熱回流過夜?；旌衔锢鋮s，加入水，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得溶液。合并的萃取液用水(2×50mL)洗滌，MgSO4干燥、濃縮。該產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到黃色固體(3.1g)，不經(jīng)純化或定性可直接用于下步。步驟3.4-〔5-甲基-5-羥基-4-(4-吡啶基)異噁唑啉-3-基〕硫苯甲醚的制備步驟2得到的1-(4-硫甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-乙-1-酮-肟(3.0g，1.2mmol)溶解在四氫呋喃(150mL)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至-78℃。溫度維持在-65℃下滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液，13.2mL，26.4mmol)。攪拌0.5小時后加入乙酸酐(3.68g，36mmol)。反應(yīng)混合物慢慢回溫至-30℃，然后傾到冰水中。得到的水溶液用乙酸乙酯(3×50mL)的萃取。合并的萃取液用飽和食鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥。得到的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化和/或定性直接用于下步反應(yīng)。步驟4.4-〔5-甲基-4-(4-吡啶基)異噁唑-3- 基〕苯甲硫醚的制備硫酸(30mL)冷于-78℃，加入步驟3得到的4〔5-甲基-5-羥基-4-(4-吡啶基)異噁唑啉-3-基〕苯甲硫醚(3.2g，11mmol)。撤除冷浴，混合物攪拌1小時。傾到冰水中?；旌衔镉枚燃淄?50mL)稀釋，加固體NaHCO3處理直到用pH試紙表明為中性。該溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的萃取液用水洗滌，MgSO4干燥、濃縮。得到的粗產(chǎn)物用閃式層析法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫。濃縮適宜的組分，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到黃色固體(0.4g，7.5％)。mp 120.6-125.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.6(d，J＝5.4Hz，2H)，7.3(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(d，J＝8.7Hz，2H)，7.1(d，J＝6.0Hz，2H)，2.5(s，3H)。高分辨質(zhì)譜計算值C16H15N2SO(M+H)283.0905，實(shí)測值283.0861。
實(shí)施例41
4-〔5-甲基-4-苯基異噁唑-3-基〕苯磺酰胺步驟1.1-(4-溴苯)-2-苯基-乙-1-酮的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，4-溴苯甲醛(10.0g，54mmol)，二氯甲烷(100mL)和碘化鋅(5mg)在0℃攪拌，滴加三甲基氰化硅(5.95g，60mmol)處理。反應(yīng)液攪拌16小時，然后滴加水(5mL)?；旌衔镉蔑柡褪雏}水洗滌(2×30mL)，MgSO4干燥，高真空濃縮。得到的油狀殘留物溶解在THF(150mL)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷至-78℃。滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，30mL，60mmol)，維持反應(yīng)溫度在-60℃下，溶液攪拌0.5小時，然后加入溴芐(10.26g，60mmol)處理。溶液回溫至-15℃，然后傾到攪拌著的1N HCl(150mL)和三氟醋酸(10mL)溶液中。攪拌1小時后，混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌、濃縮。得到的黑色油狀殘留物用2.5N的NaOH處理，過濾，用丙酮/乙醇/水重結(jié)晶，得到亮棕色固體(11.5g，77％)mp111.4-111.5℃。步驟2.1-(4-溴苯)-2-苯基-乙-1-酮肟的制備步驟1得到的1-(4-溴苯基)-2-苯基-乙-1-酮(10.16g，37mmol)、乙醇(100mL)、水(50mL)、羥胺鹽酸鹽(5.14g，74mmol)和醋酸鈉(10.07g，74mmol)合并，于75℃加熱2小時?；旌衔锛拥剿?100mL)中，過濾分離沉淀的肟得到黃色固體(7.07g，66％)mp136.5-136.9℃。步驟3.4-〔5-甲基-4-苯基異噁唑-3-基〕溴苯的制備步驟2得到的1-(4-溴苯)-2-苯基-乙-1-酮肟(5.8g，20mmol)和THF(150mL)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于-78℃攪拌。滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，22mL，22mmol)，維持溫度在-50℃以下。該溶液回溫至-30℃，加N-乙?；溥?2.42g，22mmol)處理?；旌衔飻嚢?，直到溫度達(dá)到0℃。然后將溶液傾到1N HCl(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，分層。有機(jī)層用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，MgSO4干燥、濃縮。得到的混合物用閃式柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫。濃縮適宜的組分后，產(chǎn)物溶解在；甲醇中，加入結(jié)晶的對甲苯磺酸。加熱回流16小時后，濃縮混合物，用乙醇/水重結(jié)晶。過濾收集白色固體(3.8g，60％)。mp108.1-108.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)，7.6(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(m，5H)，7.3(m，2H)，2.4(s，3H)。元素分析計算值C16H12BrNOC，61.17；H，3.85；N，4.46；實(shí)測值C，61.07；H，3.88N，4.45。步驟4.4-〔5-甲基-4-苯基異噁唑-3-基〕苯磺酰胺的制備步驟3得到的4-〔5-甲基-4-苯基異噁唑-3-基〕溴苯(1.73g，5.5mmol)和THF(100mL)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于-78℃攪拌。滴加丁基鋰(1.6M的己烷溶液，4.1mL，6.6mmol)，維持溫度在60℃以下。-78℃攪拌0.5小時以后，溶液表面上用不銹鋼針頭通二氧化硫氣體。1分鐘后，溶液從桔黃色變清亮，10分鐘后pH試紙表明為酸性。停止通氣，除去冷浴。1小時后，混合物濃縮至25mL，加入己烷(100mL)。形成的白色沉淀過濾分離。該固體溶解在水(50mL)中，加入醋酸鈉(4.5g，55mmol)和羥胺-O-硫酸(0.75g，6.6mmol)。得到的混合物地室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、濃縮。白色固體用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶(0.8g，46％)mp 150.9-152.3℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)7.9(d，J＝9.7Hz，2H)，7.6(d，J＝9.7Hz，2H)，7.4(m，3H)，7.3(m，2H)，6.7(bs，2H)，2.5(s，3H)。元素分析計算值C16H14N2O3SC，61.13；H，4.49；N，8.91；實(shí)測值C，61.18；H，4.52；N，8.85。高分辨質(zhì)譜計算值(M+H)315.0803，實(shí)測值315.0793。
實(shí)施例42
4-〔3-(3，5-二氟苯基-5-甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下3，5-二氟苯甲醛(10.0g，70mmol)，二氯甲烷(100mL)和碘化鋅(5mg)在0℃攪拌。滴加二甲基氰化硅，伴有輕微放熱。反應(yīng)進(jìn)行16小時，然后滴加水(5mL)。混合物用飽和食鹽水(2×30mL)洗滌，MgSO4干燥，高真空下濃縮。得到的油狀殘留物溶解在THF(150mL)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷至-78℃。滴加進(jìn)二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，38.5mL，77mmol)，維持溫度在-60℃以下。溶液攪拌0.5小時，加入溴苯(13.17g，77mmol)。除去冷浴，混合物攪拌直到溫度達(dá)到-15℃，混合物傾到攪拌的1N HCl(150mL)和三氟醋酸(10mL)溶液中。攪拌1小時后，混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌。濃縮。得到的黑色油狀物用2.5N NaOH處理，用乙醚萃取(3×50mL)。合并的萃取液用水洗滌，MgSO4干燥。濃縮溶液，殘留物用乙醚/己烷析晶，得到黃色固體(15.0g，92％)。該固體不經(jīng)純化或定性可直接用于下步反應(yīng)。步驟2.1-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟的制備步驟1得到1-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮(5.00g，21.6mmol)、乙醇(110mL)、水(30mL)、羥胺鹽酸鹽(3.00g，43.1mmol)和醋酸鈉(5.87g，43.1mmol)混合，于75℃加熱2小時?；旌衔锛拥剿?100mL)中，過濾分離沉淀，得到黃色固體(2.1g，39％)。該固體不經(jīng)純化或定性可直接用于下步反應(yīng)。步驟3.3-(3，5-二氟苯基)-4-苯基-5-甲基異噁唑的制備步驟2得到的1-(3，5-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(1.9g，7.7mmol)和THF(100mL)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于-78℃攪拌。往里滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，9.5mL，19mmol)，維持溫度在-50℃以下。溶液回溫至-20℃，加入N-乙酰咪唑(1.06g，9.6mmol)，反應(yīng)液再維持在-20℃1小時。溶液傾到1N HCl(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL)，分層。有機(jī)相用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮。得到的混合物用閃式柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫。濃縮適當(dāng)?shù)慕M分后，該產(chǎn)物溶解于甲醇中，加入對甲苯磺酸(10mg)。溶液加熱回流16小時，減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液、水洗滌、MgSO4干燥、濃縮，得到亮棕色油狀物(1.3g，62％)。該油狀物不經(jīng)純化或定性該產(chǎn)物可直接使用。步驟4.4-〔5-甲基-3-(3，5-二氟苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備氯磺酸(40mL)冷至-78℃，滴加步驟3得到的3-(3，5-二氟苯基)-4-苯基-5-甲基異噁唑與少量二氯甲烷(6mL)配成的溶液進(jìn)行反應(yīng)。除去冷浴，混合物攪拌6小時，然后將該混合物滴加至冰水(500mL)中，將氫氧化銨(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入到混合物中，室溫攪拌16小時。分層，有機(jī)相用飽和食鹽水和水洗滌，MgSO4干燥、濃縮。產(chǎn)物用閃式柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，濃縮適當(dāng)?shù)慕M分得到黃色油狀物，該油狀物經(jīng)放置后析晶(0.3g，21％)mp58.9-62.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝9.3Hz，2H)，7.5(d，J＝9.3Hz，2H)，7.2(m，1H)，7.0(m，2H)，6.7(bs，2H)，2.8(s，3H)。元素分析計算值C16H12F2N2O3SC，53.80；H，3.60；N，7.84；實(shí)測值C，53.86；H，3.72；N，7.56。高分辨質(zhì)譜計算值(M+H)351.0615，實(shí)測值351.0626。
實(shí)施例43
4-〔3-(4-溴苯基)-5甲基-異噁唑-4-基〕苯磺酰胺氯磺酸(25mL)冷至-78℃，然后用4-〔5-甲基-4-苯基異噁唑-3-基〕溴苯(實(shí)施例41，步驟3)(1.5g，48mmol)處理。除去冷浴，混合物攪拌4小時，然后滴加到冰水(500mL)中。加入氫氧化銨(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，混合物在室溫攪拌16小時。分層，有機(jī)相用飽和食鹽水和水洗滌，MgSO4干燥、濃縮。產(chǎn)物用乙醇/水結(jié)晶得到白色固體(0.6g，32％)。mp 151.9-153.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.9(d，J＝8.3Hz，2H)，7.6(d，J＝8.3Hz，2H)，7.4(d，J＝8.7Hz，2H)，7.3(d，J＝8.7Hz，2H)，6.7(bs，2H)，2.5(s，3H)。元素分析計算值C16H13BrN2O3SC，48.87；H，3.33；N，7.12；實(shí)測值C，48.90；H，3.37；N，7.04。高分辨質(zhì)譜計算值(M+H)392.9909，實(shí)測值392.9887。
實(shí)施例44
4-〔5-二氟甲基-3-(3-氟-4甲氧基苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-l-酮的制備氯化鋁(42.17g，3l6mmol)和二氯甲烷(350mL)冷至2℃，加入苯乙酰氯(40.50g，262mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。加入2-氟苯甲醚(32.77g，260mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。除去冷浴，混合物攪拌1小時。反應(yīng)混合物傾到濃鹽酸(150mL)中，通過硅藻土過濾，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，MgSO4、濃縮。用二氯甲烷/己烷結(jié)品得到白色固體(29.2g，4.6％)mp 105-106℃。步驟2.1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?-乙-1-酮的制備氯磺酸(75mL)冷至0℃，分次加入步驟1得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)2-苯基-乙-1-酮(15.24g，62.4mmol)處理。除去冷浴，混合物在室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，然后滴加到冰水(500mL)中。加入氫氧化銨(250mL)，混合物再攪拌16小時。過濾收集白色固體(8.1g，40％)。不經(jīng)純化或定性，該產(chǎn)物可直接用于下步反應(yīng)。步驟3.1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?-乙-1-酮肟的制備步驟2得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；?苯基-乙-1-酮(3.0g，9.3mmol)、乙醇(100mL)、水(10mL)、羥胺鹽酸鹽(1.29g，18.6mmol)和醋酸鈉(1.53g，18.6mmol)混合，于75℃加熱2小時?；旌衔锛拥剿?100mL)中，過濾分離得到肟，為白色固體(2.8g，89％)mp 183.9-186.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.7(s，1H)，7.8(d，J＝9.3Hz，2H)，7.5(m，4H)，7.1(t，J＝9.8Hz，2H)，6.5(bs，2H)，4.3(s，2H)，3.9(s，3H)。元素分析計算值C15H15FN2O4SC，53.25；H，4.47；N，8.28；實(shí)測值C，53.01；H，4.51；N，8.12。步驟4.4-〔5-二氟甲基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備步驟3得到的1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?-乙-1-酮肟(2.0g，5.9mmol)與三乙胺(0.60g，5.9mmol)溶解在THF(100mL)中，在室溫用雙(1，2-氯二甲基硅基)乙烷(1.27g，5.9mmol)處理。15分鐘后，該溶液冷至-78℃，滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，7.75mL，19.5mmol)。該溶液升溫至-15℃，加二氟乙酸乙酯(0.89g，6.5mmol)。攪拌0.5小時后，加入三氟醋酸(40mL)和水(10mL)。得到的黑色混合物加熱回流20小時、濃縮、溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用飽和食鹽水，飽和NaHCO3水溶液和水洗滌，MgSO4干燥、濃縮。用乙酸乙酯/己烷使黑色油狀固體結(jié)晶，得到白色固體(0.3g，13％)mp 188.2-190.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.6(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(m，3H)，7.1(t，J＝51.9Hz，1H)，6.7(bs，2H)，3.9(s，3H)。元素分析計算值C17H13F3N2O4SC，51.26；H，3.29；N，7.03；實(shí)測值C，51.35；H，3.33；N，6.89。
實(shí)施例45
4-〔5-二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下4-甲氧基苯甲醛(7.35g，54mmol)，二氯甲烷(100mL)和碘化鋅(10mg)在0℃攪拌，并滴加三甲基氰基硅(5.95g，60mmol)處理。反應(yīng)液攪拌4小時，然后滴加水(5mL)。混合物用飽和食鹽水洗滌(2×30mL)，MgSO4干燥，高真空濃縮。得到的油狀殘留物溶解在THF(150mL)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷至-78℃。滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，30mL，60mmol)，維持溫度在-60℃以下。該溶液攪拌1小時，然后用溴苯(10.26g，60mmol)處理。除去冷浴，混合物攪拌至溫度為-10℃。溶液傾到攪拌的1N HCl(150mL)和三氟乙酸(10mL)中。攪拌1小時后，混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的萃取液用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，濃縮。加入氫氧化鈉(2.5N)，直到pH試紙表明堿性?；旌衔飻嚢?小時，用乙醚(2×50mL)萃取。合并的萃取液用飽和食鹽水，水洗滌，MgSO4干燥、濃縮。用乙醚/己烷重結(jié)晶后，過濾收集蓬松固體(4.2g，34％)mp 76.7-77.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.7Hz，2H)，7.3(m，5H)，7.0(d，J＝9.3Hz，3H)，4.3(s，2H)，3.9(s，3H)。元素分析計算值C15H14O2C，79.62；H，6.24；實(shí)測值C，79.39；H，6.25。步驟2.1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨磺酰基苯基)-乙-1-酮的制備氯磺酸(30mL)冷至- 78℃，與步驟1得到的1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙-1-酮(4.0g，18mmol)反應(yīng)?；旌衔锘販刂?℃攪拌2小時，然后滴加到冰水(500mL)中。加入氫氧化銨(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，溶液攪拌16小時。過濾分離得到的粘狀白色固體溶解在沸丙酮水中，放置過夜。過濾分離白色固體(2.4g，44％) mp 253.7-257.7℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.1Hz，2H)，7.7(d，J＝7.5Hz，2H)，7.4(d，J＝7.8Hz，2H)，7.2(bs，2H)，7.0(d，J＝7.8Hz，2H)，4.4(s，2H)，3.8(s，3H)。元素分析計算值C16H13BrN2O3SC，48.87；H，3.33；N，7.12；實(shí)測值C，48.77；H，3.21；N，6.99。步驟3.1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?-乙-1-酮肟的制備步驟2得到的1-(4-甲氧苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-乙-1-酮(1.8g，5.9mmol)、乙醇(100mL)、水(10mL)、羥胺鹽酸鹽(0.82g，11.8mmol)，和乙酸鈉(0.97g，11.8mmol)混合，于75℃加熱2小時?；旌衔锛拥剿?100mL)中，過濾分離形成白色固體(1.3g，69％)mp142.5-144.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.5(s，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7(d，J＝8.7Hz，2H)，7.5(d，J＝8.4Hz，2H)，6.8(d，J＝9.0Hz，2H)，6.5(bs，2H)，4.3(s，2H)，3.8(s，3H)。步驟4.4-〔5-二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備步驟3得到的1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?-乙-1-酮肟(1.2g，3.7mmol)、THF(100mL)、和三乙胺(0.37g，3.7mmol)室溫攪拌，與雙(1，2-氯二甲基硅基)乙烷(0.80g，3.7mmol)反應(yīng)。反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷至-78℃。往里滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯的溶液，6.1mL，12.2mmol)，除去冷浴。溫度達(dá)到15℃時，加入二氟乙酸乙酯(0.51g，4.1mmol)。攪拌0.5小時后，加入三氟醋酸(30mL)和水(10mL)。得到的黑色混合物加熱回流20小時，濃縮，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用飽和食鹽水洗滌，飽和NaHCO3洗滌，水洗滌，MgSO4干燥、濃縮。黑色油狀固體用閃式柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫。適宜的組分濃縮，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到白色固體(0.21g，15％)mp 181.6-182.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.6(d，J＝8.1Hz，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，7.4(d，J＝9.0Hz，2H)，7.1(t，J＝51.9Hz，1H)，6.7(bs，2H)，3.8(s，3H)。元素分析計算值C17H14F2N2O4SC，53.68；H，3.71；N，7.36；實(shí)測值C，53.71；H，3.74；N，7.27。
實(shí)施例46
4-〔5-二氟甲基-3-(4-甲基苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1-(4-甲苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制備過氮?dú)獗Ｗo(hù)下4-甲苯甲醛(12.01g，100mmol)，二氯甲烷(200mL)和碘化鋅(10mg)在0℃攪拌下與三甲基氰化硅(10.91g，110mmol)反應(yīng)。反應(yīng)液攪拌4小時，然后滴加入水(5mL)。混合物用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，MgSO4干燥，高真空濃縮。得到的油狀殘留物溶解在THF(200mL)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷于-78℃。滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯的溶液，55mL，110mmol)，維持溫度在-60℃以下。該溶液攪拌1小時，然后加入溴芐(18.8g，110mmol)?；旌衔锘販刂?10℃，然后將溶液傾到攪拌著的1N HCl(150mL)和三氟醋酸(10mL)的溶液中。攪拌1小時后，混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的萃取液用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，濃縮。加入氫氧化鈉(2.5N，75mL)，過濾分離形成的黃色固體。該黃色固體溶解在沸丙酮/乙醇中，并通過滴加水析晶。過濾收集亮黃色固體(16.7g，79％)mp 109.6-112.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.1Hz，2H)，7.3(m，7H)，4.3(s，2H)，2.4(s，3H)。元素分析計算值C15H14OC，85.68；H，6.71；實(shí)測值C，85.77；H，6.70。步驟2.1-(4-甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)-乙-1-酮的制備氯磺酸(30mL)冷至-78℃，加入步驟1得到的1-(4-甲苯基)-2-苯基-乙-1-酮(4.0g，18mmol)?；旌衔锘販刂?℃攪拌2小時。然后滴加至冰水(500mL)中。加入氫氧化銨(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，混合物攪拌16小時。過濾分離形成的白色固體。粗產(chǎn)物酮溶解在沸丙酮/乙醇/水，并放置過夜，過濾收集形成的白色固體(4.2g，31％)mp 250.4-255.2℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.1Hz，2H)，7.7(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(d，J＝8.1Hz，2H)，7.3(d，J＝7.8Hz，2H)，7.2(bs，2H)，4.5(s，2H)，2.4(s，3H)。高分辨質(zhì)譜計算值C15H15NO3S290.0851，實(shí)測值290.0834。步驟3.1-(4-甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)-乙-1-酮肟的制備1-(4-甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基)-乙-1-酮(步驟2)(3.5g，12mmol)、乙醇(100mL)、水(10mL)、羥胺鹽酸鹽(1.67g，24mmol)和乙酸鈉(1.97g，24mmol)混合，于75℃加熱2小時。該混合物加到水(100mL)中，過濾分離得到的產(chǎn)物，為白色固體(2.1g，57％)mp 163.4-165.8℃。步驟4.4-〔5-二氟甲基-3-(4-甲苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備步驟3得到的1-(4-甲苯基)-2-(4-氨磺酰苯基-乙-1-酮肟(2.0g，6.6mmol)，THF(100mL)，和三乙胺(0.67g，6.6mmol)在室溫攪拌下與雙(1，2-氯二甲基硅基)乙烷(1.42g，6.6mmol)反應(yīng)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下該溶液冷至-78℃。滴加二異丙基氨基鋰(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，10.9mL，21.8mmol)，除去冷浴。溫度達(dá)到-15℃時，立即加入全部二氟乙酸乙酯(0.82g，6.6mmol)。攪拌0.5小時后，加入三氟醋酸(30mL)和水(10mL)。得到的黑色混合物加熱回流20小時，濃縮，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用飽和食鹽水，飽和NaHCO3水溶液和水洗滌，MgSO4干燥、濃縮。黑色油狀固體用閃式柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。濃縮適當(dāng)?shù)慕M分，用乙酸乙酯/己烷析晶得到白色固體(0.23g，10％)mp 169.0-172.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.0(d，J＝8.4Hz，2H)，7.5(d，J＝8.1Hz，2H)，7.3(d，J＝8.1Hz，2H)，7.2(d，J＝8.1Hz，2H)，7.1(t，J＝51.9Hz，1H)，6.7(bs，2H)，2.4(s，3H)。高分辨質(zhì)譜計算值C17H15F2N2O3S(M+H)365.0771，實(shí)測值365.0779。
實(shí)施例47
5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基異噁唑步驟1.2-苯基丙烯酸的制備苯乙酸(45.46g，334mmol)，4-(甲硫基)苯甲醛(50.35g，331mmol)，三乙胺(34.54g，341mmol)和醋酐(200mL)混合，加熱回流0.9小時。反應(yīng)液冷至90℃，慢慢加入水(200mL)。形成黃色沉淀，冷至室溫后，過濾收集固體，用甲苯重結(jié)晶得到二芳基丙烯酸，為黃色針狀物(48.04g，61％)mp 164-168℃。1H NMR(丙酮-d6)300MHz 7.82(s，1H)，7.38(m，3H)，7.26(m，2H)，7.05(m，4H)，2.45(s，3H)。步驟2.2-(4-甲硫苯基)-1-苯乙酮的制備步驟1得到的二芳基丙烯酸(54.10g，200mmol)和三乙胺(22.92g，226mmol)溶解在甲苯(260mL)中，冷到0℃，與二苯基磷酸疊氮化物(55.35g，201mmol)反應(yīng)。反應(yīng)液在室溫攪拌4.4小時，傾到水中，用乙醚萃取，MgSO4干燥，減壓濃縮。該溶液加熱至回流并劇烈放出產(chǎn)生的氣體。1.67小時后，反應(yīng)液中加入叔丁醇(10mL，120mmol)。再過1小時后，加入濃鹽酸(16.5ml)，反應(yīng)在75℃加熱過夜(14小時)。冷卻后，形成白色沉淀。過濾沉淀，用水，乙酸乙酯洗滌，干燥得到酮。濾液用水，飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、減壓濃縮，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到另一部分酮，為黃色粉末(總量33.58g，69％)mp 123-127℃。1H NMR(丙酮-d6)300MHz8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51-7.62(m，3H)、7.25(m，4H)，4.35(s，2H)，2.46(s，3H)。步驟3.2-(4-甲硫苯基)-1-苯乙酮肟的制備羥胺鹽酸鹽(9.76g，140mmol)溶解在乙醇(40mL)中，在室溫下加入氫氧化鉀(7.98g，142mmol)攪拌反應(yīng)0.67小時。加入甲苯(200mL)和步驟2得到的酮(33.58g，139mmol)，反應(yīng)液加熱回流4小時。趁熱過濾反應(yīng)混合物。冷至室溫，過濾得到的白色沉淀，干燥得到的肟，為白色粉末(20.19g，57％)mp 122-123.5℃。1HNMR(丙酮-d6)300MHz 10.61(s，1H)，7.70(m，2H)，7.31(m，3H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，4.21(s，2H)，2.43(s，3H)。步驟4 5-二氟甲基-4-(4-甲硫苯基)-3-苯基異噁唑的制備步驟3得到的肟(14.13g，54.9mmol)溶解在THF(150mL)中，冷至-78℃，與2.1當(dāng)量正丁基鋰反應(yīng)。反應(yīng)液回溫至10℃，歷時1.9小時，與二氟乙酸乙酯(7.03g，56.7mmol)反應(yīng)，在室溫攪拌3.2小時。反應(yīng)用水淬火，用乙酸乙酯萃取，用飽和NaHCO3水溶液，和飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、減壓濃縮得到棕色油狀物(12.17g)。該油狀物溶解在THF(50MLL)中，加三乙胺(8.02g，79.2mmol)，二甲基氨基吡啶(1.13g，9.2mmol)和對甲苯磺酰氯(7.72g，40.5mmol)。溶液加熱回流1.8小時，加入乙酸乙酯，反應(yīng)混合物用3NHCl，飽和NaHCO3，飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、域壓濃縮。該產(chǎn)物純化(硅膠，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫)得到異噁唑，為棕色油狀物(6.12g，35％)1H NMR(CDCl3)300MHz 7.32-7.45(m，5H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.63(t，J＝52.4Hz，1H)，2.51(s，3H)。19F NMR(丙酮-d6)282MHz -116.26(d)。質(zhì)譜M+＝317。步驟5.5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-苯基異噁唑的制備步驟4得到的異噁唑(6.29g，19.8mmol)溶解在THF，乙醇，和水(1∶1∶1，60mL)的混合溶液中。反應(yīng)液與過硫酸氫鉀制劑(24.43g，39.7mmol)反應(yīng)，在室溫攪拌1.25小時，過濾并減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3、和飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥、減壓濃縮，通過硅膠柱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到的砜為白色固體(4.74g，68％)mp 126-128℃。1H NMR(丙酮-d6)300MHz 8.02(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42-7.46(m，5H)，7.18(t，J＝52.0Hz，1H)，3.18(s，3H)。19F NMR(丙酮-d6)282MHz-118.36(d)。高分辨質(zhì)譜計算值C17H154F2NO3S350.0662，實(shí)測值350.0664。
實(shí)施例48
4-〔3-(3-氯苯基)-5甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1-(3-氯苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制備攪拌下將氰基三甲基硅烷(13.36mL，105.6mmol)加入到3-氯苯甲醛(15.0g，108.3mmol)和碘化鋅(0.75g)的無水二氯甲烷(100mL)溶液中(氮?dú)庀拢?0℃)。反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，傾到碳酸氫鈉水溶液(200mL)中。有機(jī)相用飽和食鹽水(200mL)洗滌、干燥、濃縮得到氰醇。THF(100mL)和六甲基二硅基氨基鋰(96.4mL，1N，96.4mmol)的溶液冷至-78℃。氰醇為THF(50mL)溶液，慢慢加到上述混合物中。在-78℃15分鐘后，加入溴芐(15.11g，88.4mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1小時，回溫至室溫?；旌衔飪A到含10％水的三氟醋酸(200mL)中，攪拌2小時?；旌衔镉霉腆wNaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取(300mL)，用飽和食鹽水(200mL)洗滌、干燥、濃縮。殘留物與NaOH水溶液(2N，200mL)攪拌。形成的固體過濾收集。用水洗滌、干燥、用己烷重結(jié)晶得到期待的酮(19.5g，78％)mp 153-156℃。1H NMR(CDCl3)7.99-7.82(m，4H)，7.51-7.19(m，5H)，4.03(s，2H)，步驟2.1-(3-氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟的制備1-(3-氯苯基)-2-苯基-乙-1-酮(步驟1)(9.3g，40.4mmol)，羥胺鹽酸鹽(7.29g，105.0mmol)，乙酸鈉(20.6g，251mmol)，乙醇(90mL)和水(90mL)的混合物加熱回流4小時，用水(200mL)稀釋、冷卻。形成的沉淀過濾、干燥、用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到期待的肟(8.2g，83％)mp 120-121℃，1H NMR(CDCl3)7.62-7.21(m，9H)，4.20(s，2H)。步驟3.4-〔5-甲基-3-(3-氯苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備在-78℃，將丁基鋰(11.8mL，1.6N，18.9mmol)加到步驟2得到的1-(3-氯苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(2.11g，8.60mmol)的無水THF(45mL)溶液中。反應(yīng)混合液在-78℃攪拌30分鐘，回溫至0℃，然后再冷至-78℃。乙酸乙酯(0.832g，9.45mmol)加到反應(yīng)混合物中并回溫至室溫。反應(yīng)混合液用飽和NH4Cl淬火，用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮。殘留物層析純化(硅膠閃式層析，己烷∶乙酸乙酯(2∶1))得到期待的水合物。在0℃將該水合物加到氯磺酸(10mL)中，攪拌3小時。反應(yīng)液用二氯甲烷(25mL)稀釋，然后小心地傾到冰水混合物中。停止反應(yīng)的混合物用二氯甲烷(200mL)萃取。有機(jī)相加到氫氧化銨(200mL)中攪拌18小時。有機(jī)相分層，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)、濃縮、殘留物用閃式硅膠層析純化(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)，得到期待的產(chǎn)物為結(jié)晶性產(chǎn)物(0.40g)mp 72-83℃。1H NMR(CDCl3)7.93(d，2H，J＝8.5)，7.46 7.13(m，6H)，5.4(s，2H)，2.46(s，3H)。FABMS計算值C16H13ClN2O3S348(M+)，實(shí)測值＝348。
實(shí)施例49
4-〔3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮的制備氰基三甲基硅烷(13.36mL，105.6mmol)加到攪拌的3，4-二氟苯甲醛(15.0g，105.6mmol)和碘化鋅(0.90g)的無水二氯甲烷(100mL)混合物中(氮?dú)獗Ｗo(hù)下，10℃)。混合物攪拌90分鐘后傾到NaHCO3水溶液(200mL)中。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(200mL)，MgSO4干燥、過濾和濃縮得到氰醇、THF(100mL)和六甲基二硅基氨基鋰(118.0mL，1N，118.0mmol)的溶液冷至-78℃。將氰醇的THF(50mL)溶液慢慢加到上述混合物中。-78℃15分鐘后加入溴芐(18.06g，106.67mmol)?；旌衔飻嚢?小時然后回溫至室溫。混合物傾到三氟乙酸(90％)中，攪拌2小時，用固體NaHCO3中和?；旌衔镉靡宜嵋阴?300mL)萃取，用飽和食鹽水(200mL)洗滌、干燥、濃縮。殘留物與NaOH水溶液(2N，200mL)攪拌。形成的固體過濾，用水洗滌、干燥、己烷重結(jié)晶得到期待的酮(13.55g，55％)。mp 116-121℃。1H NMR(CDCl3)7.86-7.5(m，2H)，7.37-7.18(m，7H)，4.23(s，2H)。步驟2.1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟的制備1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮(步驟1)(12.5g，53.88mmol)，羥胺鹽酸鹽(9.4g，135.4mmol)和乙酸鈉(268.5mmol)與乙醇/水(1∶1，250mL)混合物加熱回流4小時。加水(200mL)形成沉淀。過濾沉淀，干燥、己烷重結(jié)晶得到期待的肟(10g，75％)mp 81-82℃，1H NMR(CDCl3)7.5-7.06(m，9H)4.18(s，2H)。步驟3.4-〔5-甲基-3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備-78℃下丁基鋰(18.1mL，1.6N，45mmol)加到1-(3，4-二氟苯基)-2-苯基-乙-1-酮肟(步驟2)(5.505g，20.5mmol)的無水THF(200mL)溶液中。-78℃反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，回溫至0℃，然后冷至-78℃。反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(1.801g，20.45mmol)，混合物回溫至室溫。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液淬火，用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，減壓濃縮。純化殘留物(硅膠閃式層析)己烷∶乙酸乙酯(2∶1)得到期待的水合物，0℃下水合物加到氯磺酸(10mL)中攪拌3小時?；旌衔镉枚燃淄?25mL)稀釋，小心傾到冰-水混合物中?；旌衔镉枚燃淄?200mL)萃取，有機(jī)相加到氫氧化銨(200mL)中攪拌18小時。分離有機(jī)層，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，MgSO4干燥、減壓濃縮。硅膠閃式層析(1∶1乙酸乙酯/己烷)純化得到的殘留物，得到期待的產(chǎn)物，為結(jié)晶性產(chǎn)物(0.360g)mp 149-153℃。1H NMR(CDCl3)7.88(d，2H，J＝7.85Hz)，7.25(d，2H，J＝8.25Hz)，7.04-7.19(m，3H)，3.28(s，2H)，2.41(s，3H)。FABMS計算值C16H12F2N2O3S350(M+)，實(shí)測值＝350。
實(shí)施例50
4-〔〔4-〔4-(氨磺?；?苯基〕-3苯基異噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸甲酯4-羥基苯甲酸甲酯(152.0mg，1.00mmol)，4-〔5-氯甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺〔實(shí)施例1(k)，300.0mg，0.86mmol)和K2CO3(200mg，1.44mmol)與二甲基甲酰胺(5.0mL)混合后室溫反應(yīng)168小時。該溶液傾到乙酸乙酯(100mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)和飽和食鹽水(2×50mL)洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠閃式層析純化，己烷和乙酸乙酯洗脫。合并適當(dāng)?shù)慕M分濃縮得到4-〔〔4-〔4-(4-氨磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸甲酯，為白色泡泡糖狀物(149mg，37％)1H NMR(CDCl3)3.90(s，3H)，4.87(bs，2H)，5.17(s，2H)，6.96(d，2H，j＝8.7Hz)，7.35-7.44(m，7H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.98(d，2H，j＝9.1Hz)。質(zhì)譜計算值C24H20N2O6S464，實(shí)測值＝465(m+H+)。
實(shí)施例51
4-〔〔4-〔4-(氨磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸4-〔〔4-〔4-(氨磺?；?苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸甲酯(實(shí)施例50)(65.0mg，0.14mmol)溶解在THF/甲醇/水(5.0mL，7∶2∶1)中，加入氫氧化鋰(10mg，0.250mmol)。溶液加熱回流4小時，冷至室溫。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物用制備型高壓液相色譜C18反相柱純化。合并適當(dāng)組分，濃縮得到純4-〔〔4-〔4-(氨磺酰基)苯基〕-3-苯基異噁唑-5-基〕甲氧基〕苯甲酸，為白色結(jié)晶產(chǎn)物(38mg，60％)mp 206.4-207.9℃。1H NMR(CD3OD)5.29(s，2H)，7.01(d，2H，8.4Hz)，7.25-7.45(m，7H)，7.84 7.97(m，4H)。質(zhì)譜計算值C23H18N2O6S450，實(shí)測值＝451(m+H-)。
實(shí)施例52
4-〔3-苯基5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺步驟1.〔〔4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯基〕磺酰基〕氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備往攪拌著的4-〔5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺(實(shí)施例1)(10.42g，33.1mmol)的二氯甲烷(100mL)懸浮液中加入二碳酸二叔丁酯(7.59g，34.80mmol)，二甲基氨基吡啶(0.202g，1.66mmol)和三乙胺(5.07mL，3.68g，36.4mmol)。得到的均相溶液攪拌過夜。反應(yīng)液用乙酸乙酯和二氯甲烷稀釋，用KHSO4溶液(0.25M)和飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到白色粉末。該粉末溶解在熱乙酸乙酯中，用異辛烷稀釋，得到〔〔4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯基〕磺?；?氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯，為細(xì)白色粉末(9.94g，72％)mp 167.6-170.5℃。1H NMR(CDCl3)8.01(d，J＝8.66Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.46-7.30(m，7H)，2.50(s，3H)，1.40(3，9H)。LRMS M+H obs at m/z 415。元素分析計算值C21H22N2O5SC，60.86；H，5.35；N，6.76。實(shí)測值C，60.79；H，5.40；N，6.75。步驟2.〔〔4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)異異噁唑-4-基〕苯基〕磺?；?氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯的制備冷的(-78℃)，攪拌的，步驟1得到的〔〔4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯基〕磺酰基〕-氨基甲酸，1，1-二甲基乙基酯(2.344g，5.655mmol)的THF(50mL)溶液與正丁基鋰(7.8mL的1.6M的己烷溶液，12.44mmol)反應(yīng)。得到的紅色溶液回溫至0℃，冷至-24℃，與三氟乙酸乙酯(0.34mL，0.40g，2.83mmol)反應(yīng)并升溫至室溫。反應(yīng)用飽和NH4Cl淬火，溶液用1N HCl調(diào)pH至2。混合物用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥、過濾、減壓濃縮。粗產(chǎn)物用閃式層析純化，得到〔〔4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)異噁唑-4-基〕苯基〕磺?；?氨基甲酸，1，1-二甲基二乙基酯(1.38g，48％)，為粘性油狀物，純度適合于進(jìn)一步使用。步驟3.4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺的制備步驟2得到的〔〔4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)異噁唑-4-基〕苯基〕磺?；?氨基甲酸，1，1-二甲基二乙基酯溶解在三氟乙酸(25mL)和水(2mL)中。4小時后反應(yīng)在高真空下濃縮，加入甲苯，混合物再濃縮除去痕量的三氟乙酸。得到的白色半固體溶解在熱的乙酸乙酯中，加入異辛烷，混合物部分濃縮，得到結(jié)晶性固體。懸浮液減壓過濾，得到4-〔3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)異噁唑-4-基〕苯磺酰胺，為白色粉末(0.302g，29％)mp132.1-138.7℃。1H NMR(CD3CO2D)8.01-7.90(m，2H)，7.53(d，J＝8.46Hz，1H)，7.507.30(m，6H)，6.02(s，0.4H)，3.37(s，1H)。LRMS M+H obs at m/z 411。元素分析計算值C18H13N2O4SF·0.5H2OC，51.58；H，3.45；N，6.64，實(shí)測值C，51.28；H，3.45；N，6.64。
生物評價大鼠角叉菜膠足墊浮腫試驗完成角叉菜膠足墊浮腫試驗所用的材料，試劑和方法基本上與Winter et al.描述的相同(見于Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))。每組選定的雄性Sprague-Dawley大鼠的平均體重盡可能接近。實(shí)驗前16小時大鼠禁食，自由飲水。大鼠口服劑量(1mL)是化合物懸浮在0.5％甲基纖維素和0.025％表面活性劑的賦形劑中，或只口服賦形劑。1小時后，在腳底下面注射給藥，注射0.1mL的角叉菜膠無菌的0.9％生理鹽水的1％溶液，接受注射的腳的體積用連接到數(shù)字顯示的壓力換能器的置換式體積描記儀測量。注射了角叉菜膠3小時后，再測量注射過角叉菜膠的足的體積。用藥動物組平均足促脹程度與對照動物組相比較，測量浮腫的百分抑制率(Otterness and Bliven，Laboratory Models for Testig NSAIDS，in Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs(J.Lombardino，ed.1985))。抑制百分?jǐn)?shù)說明用該方法測定的墊體積相對對照組降低的百分?jǐn)?shù)。表I總結(jié)了選定的本發(fā)明的化合物的數(shù)據(jù)。大鼠角叉菜膠誘導(dǎo)的止痛法試驗完成大鼠角叉菜膠的止痛試驗所用的材料，試劑和方法基本上按照Hargreaves et al.，(Pain，32，77(1988))描述的。雄性Sprague-Dawley大鼠用前面描述過的角叉菜膠足墊浮腫試驗方法預(yù)先處理。注射角叉菜膠3小時后，大鼠放在特殊的有機(jī)玻璃容器內(nèi)，底部透明，下面有一個高強(qiáng)度燈作為照射的熱源。最初的20分鐘周期后，開始對注射過的足和另一個未注射過的足進(jìn)行熱刺激。足墊收縮切斷光線時光電池關(guān)閉燈和計時器。然后計算大鼠收回它的足的等待時間。測定對照組和用藥組收回足延續(xù)時間秒數(shù)，并測定痛覺過敏足收回的抑制百分?jǐn)?shù)。結(jié)果見表I大鼠足墊水腫抑制百分?jǐn)?shù)痛覺抑制百分?jǐn)?shù)@10mg/kg體重 @10mg/kg體重實(shí)施例129 331(j) 37 2814 27*10 57 7447 24-*＠30mg/kgCOX-1和COX-2體外活性評價本發(fā)明的化合物顯示體外抑制COX-2。實(shí)施例中說明的本發(fā)明的化合物的COX-2抑制活性用下述方法測定。
a、重組COX桿狀病毒的制備重組的COX-1和COX-2用Gierse等描述的方法〔J.Biochem.，305，479-84(1995)〕制備。含有人或鼠的COX-1或人或鼠的COX-2的編碼區(qū)域的2.0kb片斷克隆到桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體PVL1393(Invitrogen)的BamH1位置，使產(chǎn)生COX-1和COX-2的桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體，使用的方法與D.R.O′Reilly等(桿狀病毒表達(dá)載體；實(shí)驗室手冊(1992))方法類似。用磷酸鈣方法將4μg桿狀病毒轉(zhuǎn)移載體DNA與200ng的線性化的桿狀病毒質(zhì)粒DNA一道轉(zhuǎn)染到SF9昆蟲細(xì)胞(2×108)內(nèi)，分離重組的桿狀病毒。見M.D.Summers and G.ESmith，A Manual of Methods for Baculovirus Vectors andInsect Cell Culture Procedures，Texas Agric Exp. Station Bull1555(1987)。用三輪噬菌斑純化重組病毒，制備高滴定率(107-108pfu/mL)品系的病毒。對于大規(guī)模的生產(chǎn)，在10升發(fā)酵罐(0.5×106/mL)中用重組桿狀病毒品系轉(zhuǎn)染SF9昆蟲細(xì)胞，使轉(zhuǎn)染的多樣性為0.1。72小時后，離心細(xì)胞，細(xì)胞團(tuán)均勻分布在含1％3-〔(3-乙醇胺酰胺基丙基)二甲基氨基〕-1-丙磺酸鹽(CH APS)的Tris/蔗糖(50mM25％pH8.0)中的勻漿在10000XG離心30分鐘，得到的上層清液在測定COX活性前貯存在-80℃。
b、測定COX-1和COX-2活性用ELISA測定形成的PGE2/μg蛋白/時間作為COX活性以確定前列腺釋放能力。在含腎上腺素，苯酚，和加入花生四烯酸(10μM)的血紅素的磷酸鉀緩沖液(50mM，pH8.0)中孵化含合適的COX酶的CHAPS可溶的昆蟲細(xì)胞膜。化合物在加入花生四烯酸前用酶預(yù)孵化10-20分鐘。在37℃/室溫條件下于10分鐘后通過轉(zhuǎn)移40μl的反應(yīng)混合物到160μl ELISA緩沖液和25μM消炎痛，終止花生四烯酸和酶之間的任何反應(yīng)。用標(biāo)準(zhǔn)的ELISA技術(shù)測定形成的PGE2(CaymanChemical)。結(jié)果見表II。
表 II實(shí)施例COX-2 COX-1ID50_μM ID50_μM1 ＜0.1 ＞1001a＜0.1 17.41b＜0.1 13.21c＜0.1 6.21d＜0.1 25.81e＜0.1 37.71f0.2 541g＜0.1 ＞1001h＜0.1 4.71i＜0.1 8.61j＜0.1 ＞1001k＜0.1 50.71l1.5 ＞1001m51 ＞1001n＜0.1 ＞1001o0.1 ＞1002 0.9 17.43 2.6 0.64 3 ＞1004a＜0.1 90.54b＜0.1 ＞1004c＜0.1 66.54d＜0.1 444e2 ＞1004f＞100 ＞1005 4.0 ＞1006 35.7＞1007 86.7＞1008 ＞100 ＞1009 1.4 ＞100100.2 ＞1001135122.5 ＞10013＜0.1 6.4表 II(續(xù))實(shí)施例COX-2 COX-1ID50_μM ID50_μM14 ＜0.110015 0.1 5916 3.1 ＞10017 2.1 ＞10018 0.6 ＞10019 8.7 ＞10020 4.7 ＞10021 5.2 ＞10022 5.3 ＞10023 0.2 5624 8.4 ＞10025 79 ＞10026 69.5 ＞10027 46 ＞10028 0.1 ＞10029 0.3 ＞10030 ＜0.14131 1.3 ＞10032 0.5 7633 ＜0.12634 3.5 ＞10035 5.1 ＞10036 1.5 ＞10037 20 ＞10038 ＜0.1＞10039 0.9 ＞10040 91 2.341 57.5 8142 22.5 ＞10043 0.6 ＞10044 1.7 ＞10045 ＜0.11646 0.5 10047 ＜0.1 ＞100表 II(續(xù))實(shí)施例COX-2 COX-1ID50_μM ID50_μM48 0.39349 1.0＞10050 ＜0.1 ＞10051 19 ＞10052檢測這些化合物的細(xì)胞因子抑制活性的生物試驗范例見于WO95/13067，1995年5月18日公開。
本發(fā)明還包括一類藥物組合物，這類藥物組合物包括這種聯(lián)合治療的活性化合物與1個或多個與之有關(guān)的非毒性、藥物可以接受的載體和/或稀釋劑和/或輔助劑(這里統(tǒng)稱為“載體”材料)和，希望的話還包括其它活性成分。本發(fā)明的活性化合物可用任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，優(yōu)選的藥物組合物的劑型應(yīng)適于這種途徑，并以治療所需的有效劑量使用。例如，活性化合物和組合物可以口服、血管內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥或局部給藥。
口服給藥，藥物組合物的劑型可以是，例如片劑、膠囊、懸浮劑或液體劑。藥物組合物最好制成含特殊量活性成分的劑量單元的劑型。這種劑量單元的例子有片劑或膠囊劑。該活性成分也可以以這里的組合物的形式注射給藥，例如，生理鹽水、葡萄糖或水也可作為適宜的載體。
用本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病所使用的治療活性化合物的量和劑型取決于多種因素，包括年齡、體積、性別和客觀醫(yī)療條件、疾病的嚴(yán)重性、給藥途徑和次數(shù)，以及使用特定的化合物，這樣因素可能非常多。藥物組合物可能含活性成分范圍大約在大約0.1到2000mg，優(yōu)選的范圍大約為0.5到500mg，最優(yōu)選為大約1到100mg之間。每天劑量比較合適的是大約在0.01到100mg/kg體重，優(yōu)選為大約0.5到大約20mg/kg體重，最優(yōu)選為大約0.1到10mg/kg體重之間。每天的劑量可以是每天1到4次給藥。
在牛皮癬和其它皮膚病的情況下，優(yōu)選將用本發(fā)明的化合物的局部制劑用到感染部位，每天用藥2到4次。
對于眼部或其它外面組織的炎癥，例如，嘴和皮膚，配方優(yōu)選以局部軟膏或乳膏應(yīng)用，或作為栓劑，按重量計的所含的活性成分占總量的量為，例如，0.075到30％w/w，優(yōu)選為0.2到20％w/w，最優(yōu)選為0.4到15％w/w。以軟膏配方時，活性成分或與石蠟可混溶的軟膏基質(zhì)一塊應(yīng)用或與水可混溶的軟膏為基質(zhì)一塊應(yīng)用。另外，活性成分也可用水包油乳膏為基質(zhì)配方到乳膏中。如果需要，乳膏基質(zhì)的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，例如丙二醇，例如丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它們的混合物。局部配方可能需要包括通過皮膚或其它有影響的區(qū)域使活性成分的吸收或滲透增加的化合物。這種使皮膚滲透性增加的化合物例子包括二甲基亞砜和相關(guān)的類似物，本發(fā)明的化合物也可以用透皮劑型給藥。優(yōu)選的局部給藥方式或是儲存器和多乳膜型的膏藥或是固體基型的膏藥。無論使用何種膏藥，活性化合物都是從貯器或微囊中通過膜不連續(xù)地釋放到活性化合物可滲透的與患者的皮膚或肌內(nèi)接觸的膠粘劑內(nèi)。如果活性化合物通過皮膚吸收，給患者施用的活性化合物的量是受到控制和預(yù)測定的。若活性化合物由微囊釋放，那么包裹劑也有膜的功能。
本發(fā)明的乳化劑的油相按已知方法由已知成分組成。盡管油相可以僅含一種乳化劑，但油相仍然可以由含至少一種乳化劑和一種脂肪或者一種油的混合物組成或者由含至少一種乳化劑和一種脂肪及一種油的混合物組成。親水乳化劑優(yōu)選包括起穩(wěn)定劑作用的親脂乳化劑。優(yōu)選包括油和脂肪?？偤系?，含穩(wěn)定劑或不含穩(wěn)定劑的乳化劑構(gòu)成所謂的乳化蠟，該蠟與油和脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化軟膏基質(zhì)。該乳化軟膏基質(zhì)形成乳劑配方的油分散相。適合用于本發(fā)明的配方的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括吐溫60、Span80、cetostearyl醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯，和十二烷基硫酸鈉，以及其它適用的醇。
選擇適用于配方的油或脂肪的根據(jù)是需要的美容性質(zhì)，因為活性化合物在類似的藥用乳化配方中使用的油中的溶解度都非常低。因此，乳膏應(yīng)當(dāng)優(yōu)選為非油脂性的，非染色的和可以洗掉的產(chǎn)品，且產(chǎn)品具有適當(dāng)?shù)某矶纫员苊鈴脑嚬芑蚱渌萜髦新┏?。直鏈或支鏈，單或二元烷基酯，例如異己二酸二酯、硬脂酸異十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚?-乙基己酯或用支鏈混合酯。這些酯是單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用取決于需要的性能。另外，高熔點(diǎn)的脂類例如白色的軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油也可以使用。
適合于局部給藥到眼部的配方還包括眼滴劑，其中活性化合物溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)妮d體中，特別適用的載體是活性化合物的水性溶劑。存在于這樣的配方中的抗炎癥活性成分濃度優(yōu)選為0.5至20％，有利的是0.5到10％，特別優(yōu)選為大約1.5％w/w。
為了治療目的，本發(fā)明的組合物中活性化合物常與1個或多個適合于指定的給藥途徑的賦形劑組合。如果經(jīng)口給藥，化合物可與乳糖、蔗糖、淀粉粉末、鏈烷酸纖維素酯、纖維素烷基酯?；邸⒂仓?、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇摻合，然后壓片或裝膠囊以便給藥。這種膠囊或片子，由于以使活性化合物在羥丙甲基纖維素中分散，因而可以含有控釋配方。非腸道給藥的配方可能是水溶液或非水溶液等滲無菌的注射溶液或注射用的懸浮液。這些溶液和懸浮液可能從含有1種或多種提到的用于口服給藥的配方的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備?；衔锟赡苋芙庠谒⒕垡叶?、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉、和/或各種緩沖液中。其它賦形劑和給藥方式是藥學(xué)專業(yè)人員廣為了解的。
雖然本發(fā)明已經(jīng)用特定的實(shí)例作了描述，但這些實(shí)例的細(xì)節(jié)不能解釋為對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或它們可以藥用的鹽類
其中R1選自烷基、羧烷基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰烷基、烷氧羰烷基、羧基、氰基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基烷硫基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、烷氨基烷基、芳氧烷基、芳硫烷基、羥基、氨基、羥烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳烷基、鹵素、烷氨基、芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷氨基、雜芳烷氨基、N-烷基-N-雜芳烷氨基、N-烷基-N-環(huán)烷基烷氨基、烷氧烷氧烷基、芳基(羥烷基)、鹵代烷磺酰氧基、芳基羰氧基烷基、芳基羰硫烷基、烷氧羰氧烷基、羧烷氧烷基、羧芳氧烷基、烷氧羰基芳氧烷基、烷氨基羰氧烷基、烷氧羰硫烷基、和烷氨基羰硫烷基；其中R2選自烷磺?；?、羥磺酰基、和氨磺?；?；和其中R3選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基；其中R3是在可以取代的位置上被1個或多個獨(dú)立選自下述基團(tuán)的基團(tuán)隨意取代的基團(tuán)烷基、氰基、羧基。烷氧羰基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、氨烷基、硝基、烷氧烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨磺?；Ⅺu素、烷氧基和烷硫基；當(dāng)R2取代的苯基在異噁唑的3位時，R2是氨磺?；?。
2.權(quán)利要求1的化合物或它們的可以藥用的鹽類，其中R1選自羥基、氨基、低級烷基、低級羧烷基、低級烷氧羰基、氨基羰基、羧基、氰基、低級氨羰基烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、低級芳基烷氧基、低級雜芳烷氧基、低級環(huán)烷基烷氧基、低級烷硫基、低級芳烷硫基、低級雜芳烷硫基、低級環(huán)烷基烷硫基、低級烷氧烷基、低級烷氧烷氧烷基、低級芳烷氧烷基、低級烷硫烷基、低級芳烷硫烷基、低級烷氨基烷基、低級芳氧烷基、低級芳硫烷基、低級羥烷基、低級鹵代烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、5-或6-員雜環(huán)基，低級雜環(huán)烷基，低級芳烷基、鹵素，低級鹵代烷磺酰氧基、低級芳基(羥烷基)，低級烷氨基、低級芳烷氨基、低級N-烷基-N-芳烷氨基、低級雜芳烷氨基、低級N-烷基N-雜芳烷氨基、低級N-烷基-N-環(huán)烷基烷氨基、低級芳羰氧烷基、低級烷氧羰氧烷基、低級烷氨基羰氧烷基、低級羧烷氧烷基、低級羧芳氧烷基、低級烷氧羰芳氧烷基、低級烷氧羰硫烷基、和低級烷氨基羰硫烷基；其中R2選自低級烷磺酰基，羥磺?；?、和氨磺?；?；和R4選自低級環(huán)烷基，低級環(huán)烯基，芳基、和雜芳基；其中R3是在可以取代的位置上用1個或多個獨(dú)立選自下述基團(tuán)的基隨意取代的基團(tuán)低級烷基亞磺?；?，低級烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級鹵代烷基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、低級芳氨基、低級氨烷基、硝基、鹵素、低級烷氧基、低級烷磺?；?、氨磺?；?、和低級烷硫基。
3.權(quán)利要求2的化合物或它們的可以藥用的鹽類，其中R1選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧烷基、低級烷氧羰基烷基、低級芳烷基、低級烷氧烷基、低級烷氧烷氧烷基、低級芳烷氧烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷磺酰氧基、低級羥烷基、低級芳基(羥烷基)，低級羧基烷氧烷基、低級羧基芳氧烷基、低級烷氧羰基芳氧烷基、低級環(huán)烷基和低級環(huán)烷基烷基；其中R2選自甲磺?；⒘u基磺?；?、和氨磺?；?；和其中R3選自苯基和5-6員環(huán)雜芳基；其中R3是在可以取代的位置上用1個或多個獨(dú)立選自下述基團(tuán)的基隨意取代的基低級烷基亞磺?；?，低級烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級鹵代烷基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、低級芳氨基、低級氨烷基、硝基、鹵素、低級烷氧基、氨磺?；偷图壨榱蚧?。
4.權(quán)利要求3的化合物和它們的可以藥用的鹽類，其中R1選自羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、氯、羧基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、芐氧甲基、苯乙氧甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥甲基、羥丙基、羥乙基、三氟甲磺酰氧基、2-(4-氯苯基)-2-羥乙基、羧甲氧甲基、(4-羧苯基)氧甲基、(4-甲氧羰苯基)氧甲基、環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)庚基丙基、和選自芐基和苯乙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)在可以取代的位置上可被氟、氯、溴、碘、甲基和甲氧基隨意取代；其中R2選自甲磺?；⒘u磺?；?，和氨磺?；?；和其中R3選自苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和呋喃基；其中R3是在可以取代位置上被1個或多個獨(dú)立取自下述基團(tuán)的基隨意取代的基三氟甲氧基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二丙胺基、N-丁胺基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氰基、羧基、甲氧羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氟乙基、二氯丙基、羥基、羥甲基、、氨基、硝基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、二氧代亞甲基、氨磺?；?、甲硫基、乙硫基、丁硫基和己硫基。
5.通式II的化合物或它們的可以藥用的鹽類
其中R4選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧烷基、低級烷氧羰基烷基、低級芳烷基、低級烷氧烷基、低級烷氧烷氧烷基、低級芳烷氧烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷磺酰氧基、低級羥烷基、低級芳基(羥烷基)、低級羧烷氧烷基、低級羧芳氧烷基、低級烷氧羰基芳氧烷基、低級環(huán)烷基和低級環(huán)烷基烷基，其中R5選自甲基、羥基、和氨基；和其中R6選自芳基和5-6員雜芳環(huán)；其中R6是在可以取代的位置上被1個或多個獨(dú)立選自下述基團(tuán)的基隨意取代的基低級烷基亞磺?；?，低級烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級鹵代烷基，羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、低級芳氨基、低級氨烷基、硝基、鹵素、低級烷氧基、氨磺酰基、和低級烷硫基。
6.權(quán)利要求5的化合物或它們的可藥用的鹽類，其中R4選自羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、氯、羧基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、甲氧甲基、甲氧乙氧甲基、芐氧甲基、苯乙氧甲基、氟甲基、二氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥甲基、羥丙基、羥乙基、三氟甲磺酰氧基、2-(4-氯苯基)-2-羥乙基，(4-羧苯基)氧甲基、羧甲氧甲基、(4-甲氧羰基苯基)氧甲基、環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)庚基丙基、和選自芐基和苯乙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)在可以被取代的位置上可被氟、氯、溴、碘、甲基和甲氧基隨意取代；和其中R6選自苯基和3-吡啶基；其中R6是在可以取代的位置上被獨(dú)立選自下述基團(tuán)的1個或多個取代基隨意取代的基三氟甲氧基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、N-乙氨基、N，N-二丙氨基、N-丁氨基、N-甲基-N-乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆?、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氰基、羧基、甲氧羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羥基、羥甲基、、氨基、氨甲基、硝基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、二氧代亞甲基、甲硫基、乙硫基、丁硫基、和己硫基。
7選自下面一組化合物的權(quán)利要求6的化合物，和它們的藥用可以接受的鹽〔4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基〕-3-甲基丁-1-酸；〔〔4[4-(氨磺?；?苯基]-3苯-基異噁唑-5-基〕-甲氧基〕乙酸；4-[4-[4-(氨磺?；?苯基]]-3-苯基異噁唑-5-基]丁酸；4-[5-氰基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-氯-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-苯基-5-(三氟甲磺酰氧基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3，5-二氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-溴苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-(4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；5-二氟甲基4(4-甲磺酰苯基)-3-苯基異噁唑；4-[3-(3-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-甲氧基]苯甲酸甲酯；4-[[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]甲氧基]苯甲酸；4-[5-乙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-苯基-5-丙基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-異丙基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-丁基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-異丁基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-環(huán)己基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-新戊基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-環(huán)己基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-氯甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酸；4-[3-苯基-5-丙基異噁唑-4-基]苯磺酸；4-[5-甲氧甲基]-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-羥丙基)-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氯-4-甲苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-(3-吡啶基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]羧酸；4-[5-羥基-3-苯基-4-異噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；5-甲基-4〔4-(甲磺?；?苯基〕-3-苯基-異噁唑；4-[3-苯基-5-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；3(3-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]異噁唑；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]乙酸；[4[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]丙酸；[4-[4-(氨磺?；?苯基]-3-苯基異噁唑-5-基]丙酸乙酯；[3-(3-氟-4甲氧苯基)4-〔4-(甲磺酰基)苯基〕異噁唑-5-基]乙酸；和[4-[4-(氨磺酰基)苯基]-3-(3-氟-4-甲氧苯基)異噁唑-5-基]丙酸。
8.權(quán)利要求6的化合物，為4-〔5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺，或它們的藥用可以接受的鹽。
9.權(quán)利要求6的化合物，為4-〔5-羥甲基-3-苯基異噁唑-4-基〕苯磺酰胺，或它們的藥用可以接受的鹽
10.通過III的化合物或它們的可以藥用的鹽類
其中R7選自羥基、低級烷基、羧基、鹵素、低級羧烷基、低級烷氧羰基烷基、低級烷氧烷基、低級羧烷氧烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷磺酰氧基、低級羥烷基、低級芳基(羥烷基)、低級羧芳氧烷基、低級烷氧羰基芳氧烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、和低級芳烷基；和其中R8是1個或多個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫，低級烷亞磺?；?、低級烷基、氰基、羧基、低級烷氧羰基、低級鹵代烷基、羥基、低級羥烷基、低級鹵代烷氧基、氨基、低級烷氨基、低級芳氨基、低級氨烷基、硝基、鹵素、低級烷氧基、氨磺酰基、和低級烷硫基。
11.通式IV的化合物或它們的可以藥用的鹽類
其中R9選自低級烷基、低級羧烷基、低級烷氧羰烷基、低級烷氧烷氧烷基、低級羥烷基，和低級芳烷基；其中R10是1個或多個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫，低級烷基，低級鹵代烷基，鹵素和低級烷氧基；和其中R11選自甲基和氨基。
12.權(quán)利要求11的化合物或它們的可以藥用的鹽類，其中R9選自甲基，乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰甲基、甲氧羰乙基、甲氧乙氧甲基、羥甲基、羥丙基、羥乙基、和選自芐基和苯乙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)上可以取代的位置被氟、氯、溴、碘、甲基和甲氧基隨意取代；其中R10是1個或多個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的基團(tuán)氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基，和二氧代亞甲基和其中R11為甲基或氨基
13.權(quán)利要求12的選自下面一組化合物的化合物，和它們的藥用可以接受的鹽4-[3乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-異丙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-丙基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-丁基-5-苯基異噁唑-4-基[苯磺酰胺；4-[3-甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺4-[3-甲基-5(4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3甲基-5-(3-氯苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-羥甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-(4-氨磺酰苯基)-5-苯基異噁唑-3-乙酸；3-甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基異噁唑；4-[3-[2-(4-氯苯基)-2-羥乙基]-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；3-乙基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-(4-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5(3-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(2-氟苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(2-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-乙基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-氯-4-甲氧苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙氧乙氧甲基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-乙基-5-(3-氟-4-甲苯基)異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[3-異丁基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[4-[3-芐基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-(4-氨磺?；交?-5-苯基異噁唑-3-丙酸；4-(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基異噁唑-3-丁酸；4-(4-氨磺?；交?-5-苯基異噁唑-3-戊酸；和4-(4-氨磺?；交?-5-苯基異噁唑-3-己酸；
14.通式V的化合物或它們的可以藥用的鹽類
其中R12是1個或多個獨(dú)立選自下述基團(tuán)的基氫，鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基和低級烷基；其中R13選自低級烷基、低級羧烷基、低級烷氧羰基烷基和低級芳烷基；和其中R14選自甲基和氨基。
15.權(quán)利要求14的化合物和它們的可以藥用的鹽類，其中R12是1個或多個獨(dú)立選自下述基團(tuán)的基氫、甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、戊氧基、和二氧代亞甲基；和其中R13選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、羧丁基、羧戊基、甲氧羰甲基、甲氧羰乙基和選自芐基和苯乙基的低級芳烷基，其中苯環(huán)上可以取代的位置隨意被氟、氟、溴、碘、甲基和甲氧基隨意取代。
16.權(quán)利要求15的選自下面一組化合物的化合物，和它們的藥用可以接受的鹽4〔4-(4-氯苯基)-3-甲基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4〔4-(4-氟苯基)-3-甲基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；3-甲基-5-(4-甲磺酰苯基)-4-苯基異噁唑；4-〔3-甲基-4-苯基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-異噁唑-3-丙酸；5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-異噁唑-3-丁酸；5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-異噁唑-3-戊酸；5-(4-氨磺酰苯基)-4-苯基-異噁唑-3-己酸；4-〔3-乙基-4-苯基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4-〔3-異丙基-4-苯基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4-〔3-異丁基-4-苯基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4-〔3-芐基-4-苯基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4-〔3-丙基-4-苯基異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4-〔3-甲基-4-(4-甲苯基)異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4-〔3-甲基4-(4-三氟甲苯基)異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4-〔3-乙基-4-(4-甲苯基)異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；4-〔3-乙基-4-(4-三氟甲苯基)異噁唑-5-基〕苯磺酰胺；和4-〔3-乙基4-(4- 氟甲苯基)異噁唑-5-基〕苯磺酰胺。
17.由治療有效量的化合物組成的藥物組合物，所述化合物選自權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的化合物族；或藥用可以接受的它們的鹽。
18.治療標(biāo)題所示的炎癥或與炎癥有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括用治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的化合物，或藥用可以接受的它們的鹽，對具有標(biāo)題疾病或?qū)λ黾膊∶舾械幕颊哌M(jìn)行治療。
19.用于治療炎癥的權(quán)利要求18的方法。
20.用于治療與炎癥有關(guān)的疾病的權(quán)利要求18的方法。
21.權(quán)利要求20的方法，其中與炎癥有關(guān)的疾病是關(guān)節(jié)炎。
22.權(quán)利要求20的方法，其中與炎癥有關(guān)的疾病是疼痛。
23.權(quán)利要求20的方法，其中與炎癥有關(guān)的疾病是發(fā)熱。
全文摘要
本申請敘述了一類取代的異噁唑化合物用于治療炎癥和與炎癥有關(guān)的疾病。通式(Ⅲ)是特別有意義的化合物,其中R
文檔編號A61P27/02GK1181075SQ96193240
公開日1998年5月6日 申請日期1996年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月13日
發(fā)明者R·S·羅格爾斯, J·J·塔爾賴, D·L·布朗恩, S·拿加拉雅, J·S·卡爾特爾, R·M·維也, M·A·斯蒂賴, P·W·科林斯, K·塞伯特, M·J·格拉尼托, X·D·徐, R·帕爾蒂斯 申請人:G·D·瑟爾公司