專利名稱：透過皮膚吸收的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一個新穎的能透過皮膚被患者吸收的制劑。制劑中所含活性化合物是3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷。
化合物3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，在美國專利No.5,260,314(‘314)中有介紹，它是具有蕈毒堿活性的化合物，可以治療阿爾茨海默氏疾病，劇烈疼痛和青光眼。該專利(′314)指出，3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，能制備成固體，以供口服，制成栓劑，直腸用藥，或制成無菌注射液，作為腸外用藥。專利中提供了典型片劑制劑，但卻沒有提到制備透過皮膚被患者吸收的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑的可能性或打算。
本專利的申請者已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的皮膚吸收的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑，有驚人的有益效果。按本發(fā)明的方法治療阿爾茨海默氏病和劇痛癥，同用典型的與蕈毒堿激動劑如3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷相關(guān)的藥物相比，本發(fā)明的方法，產(chǎn)生的副作用要小得多。本發(fā)明的皮膚吸收制劑，提供了有效成分的恒定含量，使藥物活性物質(zhì)的血漿濃度持續(xù)不變，使患者樂意使用。
本發(fā)明的皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑，含有效劑量的該有效成分；此外，還有重量上0.1到10份的1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)，重量上30到69.8份的乙醇，重量上29到50份的水，重量上0到30份的丙二醇，以及重量上1到5份的KlucelHFTM。
本發(fā)明的皮膚吸收膏藥，含有有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，還有重量上70到99.8％的丙烯酸酯粘附劑。有效成分3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷直接分散于基質(zhì)中。
此外，本發(fā)明的皮膚吸收膏藥制劑，含有有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，還有重量上85到97份的乙醇及重量上2到14.9份的Klucel HFTM。
最后，本發(fā)明提供的治療與調(diào)節(jié)蕈毒堿受體有關(guān)的治療方法，是利用膏藥制劑，透過患者皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷。
這里提到的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，是指它的游離堿、藥用鹽類或其溶劑化物。游離堿較好。游離堿的結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明提供的皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，具有驚人的優(yōu)越性。當(dāng)病人服用3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷片劑時，可出現(xiàn)不良的類副交感神經(jīng)效應(yīng)。本發(fā)明的申請人發(fā)現(xiàn)，采用皮膚吸收的膏藥制劑，當(dāng)維持藥物活性劑的血漿濃度較高時，仍能降低這種不良反應(yīng)。
雖然本申請采用皮膚吸收的膏藥制劑，是3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷較好的經(jīng)皮送藥形式，其它皮膚吸收的制劑，也可能被應(yīng)用。經(jīng)過皮膚或皮膚吸收給藥，近年，越來越變得實際可行，主要是由于藥物載體增加了藥物對皮膚的滲透性。這種可用于制備3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑的試劑，包括(但不限于此)二甲亞砜(美國專利No.3,55 1,554)，各種1-取代的氮雜環(huán)烷-2-酮，如1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(美國專利，4,562,075，4,405,616,4,326,893，和3,989,816)；糖酯與亞砜或氧膦組合(美國專利，4,130,667，4,130,643，4,046,886，3,952,099和3,896,238)；低級烷基酰胺(美國專利No.3,72,931)；某些脂族亞砜(美國專利No.3,903,256)；單油酸甘油酯、乙醇和肉豆蔻酸異丙基酯組成的組合物(美國專利No.4,335,115)；由1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮與一個二醇，或者與一個二級N-取代的氮雜環(huán)烷-2-酮組成的二元混合物(美國專利，編號4,557,934)；以及一月桂酸聚乙二醇酯(美國專No.4,568,343)。美國專利3,551,554，4,562,075，4,405,616，4,326,893，3,989,816，4,130,667，4,130,643，4,046,886，3,952,099，3,896,238，3,472,931，3,903,256，4,335,115，4,557,934,和4,568,343也列于此，均作為本發(fā)明的參考。
本發(fā)明的皮膚吸收膏藥制劑，期望它對于人類和動物都能適用，即既用于人類的送藥，亦可用于獸醫(yī)，以增加藥物活性物質(zhì)的皮膚吸收。這里用“Percutaneous”(“經(jīng)皮”)這個詞是指藥物透過皮膚(通常為完整皮膚)。
本發(fā)明的皮膚吸收制劑，使用時可能利用本領(lǐng)域介紹過的各種裝置。例如，這些裝置在下列美國專利中有介紹(但不限于此)，這些專利編號為3,598,122，3,598,123，3,710,795，3,731,683，3,742,951，3,814,097，3,921,636，3,972,995，3,993,072，3,993,073，3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,077,407，4,201,211，4,230,105，4,292,299,和4,292,303,其中每個專利均列為本發(fā)明的參考。按照本發(fā)明的膏藥，在制劑時，可采用在工藝中易于處理的某些藥用賦型劑。這些賦形劑包括膠化劑、膏基之類的物質(zhì)，但不限于此。
3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷在本發(fā)明的劑型中的量，是有效劑量。所謂“有效劑量”是這樣計算出來的，含在膏藥中的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷量，在一定時間內(nèi)，使它在血液中的濃度，達到并維持滿足治療要求。有效量大小，取決于需要達到有效治療效果的藥理活性劑的量，用一張或同時用幾張膏藥，根據(jù)膏藥特別的制劑，患者的年齡及表現(xiàn)癥狀等因素。在任何特殊情況下，熟練的技術(shù)人員都能采用傳統(tǒng)的劑量滴定技術(shù)來測定藥劑中所含3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的含量。典型的，是每張膏藥含3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷量在約1mg到100mg之間。較好的含量范圍是每張膏藥含上述化合物約1mg到50mg。有效量可以在約1mg至300mg之間，膏藥中的確切含量，取決于上面談到的有關(guān)因素及每張膏藥規(guī)定使用天數(shù)。
有藥理活性的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的使用技術(shù)，是眾所周知的，例如將含有藥劑和皮膚吸收制劑的膏藥貼于體表，使藥劑與有關(guān)傳送成分，源源不斷地透過皮膚吸收到體內(nèi)。
皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑之一是采用乙醇，水，1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮，和任選的丙二醇，以提高該藥理活性物質(zhì)，透過皮膚的能力。如上所述，1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮是皮膚滲透增強劑，它可按美國專利No.4,316,893介紹的方法來制備，比專利亦作為本發(fā)明的參考。
本發(fā)明的皮膚吸收制劑，可通過常方法來制備，例如將各成分簡單地放到一起，徹底地混合。技術(shù)人員都樂意，采用除了丙二醇以外的其它二醇，采用除了乙醇以外的其它醇(例如2-丙醇)可作為皮膚吸收膏藥的成分用在本發(fā)明制劑中。一個制劑只要能達到體現(xiàn)本發(fā)明組合物的特征的程度，那么，這種制劑就被認為屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明提供的皮膚吸收膏藥制劑，含有有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，重量上0.1到10份的1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮，30到69.8份乙醇，重量上29到50份的水，重量上0到30份的丙二醇和重量上1到5份的Klucel HF。制劑組成較好的含量范圍是，重量上2到4份的1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮，重量上30到55份的乙醇，重量上0到20份的丙二醇，35到45份的水和2.5到3.5份Klucl HF。制劑的一個較好的實施例是自制劑中去掉丙二醇。
提供了一種皮膚吸收膏藥，其中所含有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，直接分布于基質(zhì)中，較好的基質(zhì)，應(yīng)是壓力敏感的粘附劑。
本發(fā)明提供的皮膚吸收膏藥制劑，含有有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷及約70％到99.8％的丙烯酸酯粘附劑。丙烯酸粘附劑較好的含量范圍是重量比為約66％到99.8％，進一步較好的丙烯酸粘附劑的含量范圍是約70到98％(W/W)。丙烯酸酯粘附劑另一個較好范圍是約80到98份(W/W)。丙烯酸酯粉附劑市場上有出售，可從公司購買，例如國立淀粉和化學(xué)藥品公司，Bridgewater，New Jersey 08807，產(chǎn)品號為80-1054。丙烯酸酯粘附劑標準含量是在33％乙酸乙酯/28％庚烷/34％異丙醇/5％甲苯(W/W)中，含有48％的固體丙烯酸酯。丙烯酸酯比較好的含量范圍是重量比為80到98份。
另外，本發(fā)明的皮膚吸收膏藥制劑，含有有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，重量上占85到97的份乙醇，和2到14.9份的Klucel HF。Klucel HF是一種可以從市場上購買的膠化劑，如可從Aqualon公司買到。熟練技術(shù)人員可以選擇其它適當(dāng)?shù)哪z化劑。制劑中較好的含量范圍，是重量上乙醇占92到96份，Klucel HF或其它適當(dāng)?shù)哪z化劑占2.5到3.5份。制劑的另一個較好的含量范圍是重量上乙醇占約93到95份，膠化劑占3到3.5份。
化合物3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，可按美國專利No.5,260,314 Sauerberg等(′314)介紹的方法來制備。該專利列為參考。根據(jù)該專利公開的內(nèi)容，化合物3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷能用于治療阿爾茨海默氏病、劇痛癥、青光眼，亦可用于促進哺乳動物的前腦和海馬部分的識別能力。
3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的膠囊制劑和口服懸浮液制劑己用于治療劇烈疼痛的患者，但患者服用后，曾出現(xiàn)類副交感神經(jīng)的不良反應(yīng)。而出乎意料的是，用本發(fā)明的皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑，使藥物活性物質(zhì)維持不變的治療要求的血漿濃度時，這種不良反應(yīng)卻減少了，或完全被消除。
本發(fā)明提供的治療方法，與調(diào)節(jié)蕈毒堿受體有聯(lián)系，經(jīng)過皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，減少或消除了類副交感神經(jīng)的不良反應(yīng)。與調(diào)節(jié)蕈毒堿受體有關(guān)的疾病狀態(tài)病例包括(但不限于此)識別能力的降低，阿爾茨海默氏病以及劇痛。較好的皮膚吸收膏藥制劑包括(但不限于此)含有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、乙醇、水及任意選擇的丙二醇和Klucel HF；有效劑量3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷直接分布于基質(zhì)中；有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷和丙烯酸粘附劑；有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷、乙醇和Klucel HF；以及在本發(fā)明中介紹過的有關(guān)制劑。
藥劑的血漿濃度，采用技術(shù)人員所熟悉的氣相色譜方法來測定。技術(shù)人員可以自己建立適當(dāng)?shù)臏y定條件，下面是建議的一組氣相色譜測定條件30cm×0.25μum毛細管柱(例如，購自Jand W Scientific(公司)；氫氣流速3.2mL/min；氦流速14.3mL/min，空氣流速115.0mL/min。梯度柱溫是90到270℃。檢測溫度250℃，注射器溫度250℃。建議用氮一磷檜檢器。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解。亦可選用其它條件；但上述建議的條件可作為他們選擇最適合條件的一個指導(dǎo)。
應(yīng)當(dāng)了解，其它有助于藥物透過皮膚的增強劑和有關(guān)物質(zhì)，亦可以包括在本發(fā)明的制劑中。
下面各個例子僅用來更充分地解釋本發(fā)明，但不是限制發(fā)明的范圍。
例1皮膚吸收制劑中的有效藥物游離堿將0.5g的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的游離堿溶于9.25g乙醇中(200proof)。在攪拌情況下，往乙醇混合物中加入0.75gl-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮和5.0g-份的丙二醇。再加10g水。最后加入0.75gKlucel，并攪拌使之完全分散開?；旌衔镬o置24小時，用注射器吸取2.0g上述制備的制劑分散于儲液型皮膚吸收粘附系統(tǒng)中。將上述制備的膏藥。貼到刮了毛的狗皮膚上。貼上膏藥經(jīng)過0、3、6、9、12、15、24、32和48小時后，檢測狗血漿中有效藥物的濃度(ng/mL)。檢測結(jié)果表明，皮膚吸收的制劑，能有效地輸送藥物透過皮膚屏障。
例2不含聚乙二醇的皮膚吸收制劑將0.5g的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的游離堿溶于13.0g乙醇中(200proof)。在攪拌情況下，加入0.75gl-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。再加入11.25g水，最后，加入0.75g Klucel，并攪拌使之分散開?；旌衔镬o置24小時。用注射器吸取2.0g上述制備的制劑，分散到儲液型皮膚吸收粘附系統(tǒng)中。將上述制備的膏藥制劑，貼到刮了毛的狗皮膚上。貼上膏藥之后，經(jīng)0、3、6、9、12、15、24、28、32和48小時，分別測定狗血漿中藥物濃度(ng/mL)，結(jié)果表明，藥物能透過皮膚屏障，被有效地吸收。藥物能透過皮膚，還可以通過把膏藥貼到刮毛的猴胸上，得到證實。去掉膏藥，再取血測定，表明血中的藥物含量隨時間減少。
例3皮膚吸收的在丙烯酸粘附劑中的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷將600mg的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的游離堿溶于41.6g壓力敏感的丙烯酸粘附劑中(產(chǎn)品編號80-1054，國家淀粉和化學(xué)藥品分司，Bridgewater新澤西州，08807)。用三輥滾軋機將混合物攪動混合2小時。采用能提供20密耳(miL)間隙的刀式涂布器將混合物沿著3密耳(miL)厚度剝離襯墊涂布。這20密耳的間隙，在剝離襯墊上提供有效的20密耳厚度的制劑樣品涂布層。樣品置于空氣中干燥24小時，樣品就在聚酯襯墊上形成薄層。
按上述方法制備的膏藥貼到大鼠身上。貼上膏藥后的不同時間里，將大鼠成對處死。取出鼠腦冷凍。測定腦中MI拮抗劑配位體，3H-pirenzepine，與蕈毒堿受體的結(jié)合量。結(jié)合量的減少，就表明腦中有藥物或其代謝的活性物質(zhì)的存在。口服給藥，藥效延續(xù)少于6小時。給藥后6小時，12小時，24小時和48小時，檢測離體pirenzepine結(jié)合的百分數(shù)。
進一步將膏藥貼到刮了毛的狗皮膚上，并在貼后0、3、6、9、12、15、24、28、32和48小時檢測藥物在狗血漿中的濃度。另外，將膏藥貼到刮了毛的猴胸上，也可證實藥物能透過皮膚被吸收。去掉膏藥后，再抽血檢測，表明血中藥物含量隨時間而減少。
例4皮膚吸收的在凝膠中的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷將1.0g3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的游離堿溶于47.5g乙醇中(200proof)，然后加入1.5g Klucel膠化劑。攪拌使之完全分散。靜置24小時，用注射器吸取2.0g上述制備的制劑分散于儲液型皮膚吸收粘附系統(tǒng)中。
將上述制備的膏藥貼到大鼠身上。貼上膏藥后在不同時間間隔內(nèi)，將大鼠成對處死，鼠腦取出冷凍。測定腦中MI拮抗劑配位體3H-pirenzepine，與蕈毒堿受體的結(jié)合量。結(jié)合量的減少就表明腦中有藥物或其代謝的活性物質(zhì)的存在?？诜o藥，藥效延續(xù)少于6小時。給藥后6，12，24，和48小時，檢測離體pirenzepine結(jié)合的對照百分數(shù)。
進一步將上述制備的膏藥貼到刮了毛的狗的皮膚上，貼上后經(jīng)過0、3、6、9、12、15、24、28、32和48小時，檢測狗血漿中藥物濃度，另外將膏藥貼到刮了毛的猴胸上，也可證實藥物能透過皮膚被吸收。去掉膏藥后，再抽血檢測表明血中藥物的量將隨時間而減少。
權(quán)利要求
1. 3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的皮膚吸收膏藥制劑，其中包含有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，重量約0.1到10份的1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮，重量約30到69.8份的乙醇，重量約29到50份的水，重量約0到30份的丙二醇和重量約1到5份的膠化劑。
2.權(quán)利要求1的皮膚吸收膏藥制劑，其中包含重量0份的丙二醇。
3.權(quán)利要求2的皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑，其中膠化劑是KlucelHF。
4. 3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的皮膚吸收膏藥制劑，其中包含有效劑量的活性成分3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷及約88到99.8％的丙烯酸酯膠化劑。
5.權(quán)利要求4的皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑，其中含約80％到98％的丙烯酸粘附劑。
6. 3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的皮膚吸收膏藥制劑，包含有效劑量的活性成分3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，重量約80到97份的乙醇及約2到20份的膠化劑。
7.權(quán)利要求6的皮膚吸收3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷膏藥制劑，其中含有重量約85到97份的乙醇和約2到15份的膠化劑。
8.權(quán)利要求6到7之一的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的皮膚吸收膏藥制劑，其中膠化劑是Klucel HF。
9.如權(quán)利要求1到8的任何一種3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷的、可透過皮膚的膏藥制劑，用于治療與調(diào)節(jié)蕈毒堿受體有關(guān)的癥狀。
10.權(quán)利要求9的制劑，治療的癥狀是劇痛癥。
11.權(quán)利要求9的制劑，治療的癥狀是阿爾茨海默氏病。
12.皮膚吸收膏藥制劑，其中含有的有效成份是有效劑量的3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷。
13.權(quán)利要求12的膏藥制劑，其中3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷，直接分布于基質(zhì)中。
14.權(quán)利要求12到13之一的膏藥制劑，其基質(zhì)中含有壓力敏感的粘附劑。
15.權(quán)利要求12到14的任何一個膏藥制劑，其中壓力敏感的粘附劑含丙烯酸粘附劑。
16.權(quán)利要求12到14的任何一個皮膚吸收膏藥制劑，其中還包含有皮膚滲透增強劑。
17.權(quán)利要求12到16之一的皮膚吸收膏藥制劑，其中滲透增強劑是1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。
18.權(quán)利要求12到17之一的皮膚吸收膏藥制劑，其中3-〔4-(丁硫基)-1，2，5-噻二唑-3-基〕-1-氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷含量，相對于基質(zhì)的總重量，為0.1到35％。
全文摘要
本發(fā)明提供用3－[4－(丁硫基)－1,2,5－噻二唑－3－基]－1－氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷皮膚吸收制劑治療與蕈毒堿受體調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明提供所需的皮膚吸收的3－[4－(丁硫基)－1,2,5－噻二唑－3－基]－1－氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷膏藥制劑。
文檔編號A61P25/04GK1181007SQ96193122
公開日1998年5月6日 申請日期1996年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月17日
發(fā)明者F·P·拜馬斯特爾, H·E·沙龍, L·A·思普賴, K·H·瓦利爾 申請人:伊萊利利公司