專利名稱：激素避孕法的藥物復(fù)合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物復(fù)合制劑，它具有二種在一個包裝單位中空間上分隔成批生產(chǎn)的、適于時間上序列口服用藥的激素成份，它們分別由一定數(shù)量的一日劑量單位所組成，這些劑量單位的藥劑形式在包裝單位中空間分隔并且可以分別取用。其中，第一種激素成份所含有的復(fù)合激素作用物質(zhì)為一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵的劑量的一種孕激素制劑于單級或多級的構(gòu)成中；第二種激素成份所含有的激素作用物質(zhì)只有一種雌激素制劑。其中第一種激素成份包括23或24個一日單位，第二種激素成份包括4、3或2個一日單位，在這二種激素成份之間有2個或1個無作用物質(zhì)的一日單位(安慰劑)，或者具有2或1個盲目丸劑日；并且，激素一日單位的和無作用物質(zhì)一日單位的或者盲目丸劑日的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù)，但至少28天。此外本發(fā)明還涉及相應(yīng)的含有這種復(fù)合制劑的包裝。
復(fù)合制劑形式的口服避孕藥自1960年以來已被熟知為所謂的單相制劑。這些制劑由21個含有作用物質(zhì)的劑量單位和7個無作用物質(zhì)的片劑或糖衣丸劑所組成。一日劑量單位由雌激素和孕激素所組合而成。在單相制劑中，活性物質(zhì)的每日用藥劑量在每個劑量單位中同樣高。如果活性成份的每日用藥劑量在各個劑量單位中在用藥周期的各個階段各不相同，則稱為多相制劑。特別值得一提的代表為Triquilar(DE-A 23 65 103)。
隨著比初始口服避孕藥中所含有的孕激素更新更有效的孕激素的發(fā)展，每日的孕激素劑量得以不斷地減少。每日的雌激素劑量也可以降低，盡管激素避孕藥中的雌激素一如既往地大多仍含有乙炔基雌二醇。
新的改良的口服避孕藥的發(fā)展以以下三個觀點(diǎn)為基礎(chǔ)，即應(yīng)保障1)避孕安全性，2)良好的周期控制，即經(jīng)間期出血的發(fā)生率低，3)最少地出現(xiàn)所不希望的副作用。
避孕安全性主要由孕激素成份所保障。其一日劑量至少相當(dāng)于能抑制排卵所必要的相關(guān)孕激素的界值劑量。在復(fù)合制劑中大多被作為孕激素應(yīng)用的乙炔基雌二醇應(yīng)能提高孕激素的排卵抑制作用并且尤其能保障周期穩(wěn)定性。單獨(dú)應(yīng)用乙炔基雌二醇抑制排卵所必需的一日劑量為100μg。
含有最新一代孕激素的復(fù)合制劑例如有單相制劑Femovan(DE-PS2546062)或Marvalon(去氧孕烯)(DE-OS 2361120)。劑量單位內(nèi)含有最新一代的孕激素即孕二烯酮的多相制劑例如有Milvane(EP-0 148 724)。應(yīng)用這種三相制劑時，在第一階段大多服用4-6粒糖衣丸劑，其中每粒糖衣丸劑含有小劑量的雌激素和小劑量的孕激素。在4-6粒糖衣丸劑的第二階段中每個劑量單位含有相等劑量的或者稍許提高但至多提高2倍的劑量的雌激素以及含有相等劑量的或者稍許提高但至多提高1.5倍的劑量的孕激素。在9-11個單位的第三階段中每粒糖衣丸劑含有相等劑量的或者復(fù)又降低但至多降低至起始值的劑量的雌激素以及含有明顯提高的但至多提高至起始值3倍的劑量的孕激素。
最近還有推薦多相復(fù)合制劑，它可以在28天的周期中延長至24天服用一次含有作用物質(zhì)的劑量單位。在此，每日的孕激素劑量由第一階段經(jīng)第二階段直至第三階段提高(EP-A 0 491 415)或者減低(EP-A 0 491 438)。為了達(dá)到28天長的周期，接著在第一種情況下服用4個盲目丸劑日、4粒安慰劑或者4個只含有孕激素的劑量單位；或者在第二種情況下4至7個盲目丸劑日或4至7粒安慰劑。
發(fā)展新的含有減少的每日激素劑量的口服避孕藥的目的在于使流行病學(xué)研究中所描述的副作用降至最低。新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明較低劑量的藥劑在心血管的副作用方面傾向于有較好的耐受性。[Thorogood M.，口服避孕藥和心血管疾病流行病學(xué)概觀；藥物流行病學(xué)和藥物安全性，第2期3-16頁(1993年)；Gerstman B B，Piper J M，Tomita D K，F(xiàn)erguson W J，Stadel B V，Lundin F E；口服避孕雌激素劑量和深部靜脈血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)性，美國流行病學(xué)雜志(Am J E)，133期，第1卷，32-36頁(1991年)；Lidegaard O，口服避孕法和腦血栓栓塞性疾病發(fā)作的危險(xiǎn)性病例對照研究的結(jié)果；BMJ，306期，956-63頁(1993年)；Vessey M，Mant D，Smith A，Yeates D.，口服避孕藥和靜脈血栓栓塞大量前瞻性研究的結(jié)果；NMJ，292期，(1986年)；Mishell DR，口服避孕法過去、現(xiàn)在和將來的觀點(diǎn)；國際生育雜志(Int J Fertil)，36增刊，7-18頁(1991年)]。
據(jù)認(rèn)為每日雌激素劑量的大小和心血管并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)聯(lián)。
目前含有最低劑量雌激素的藥劑為Mercilon，已進(jìn)入市場，它于每個一日劑量單位中含有20μg乙炔基雌二醇和150μg去氧孕烯，用藥21天接著有7天不服丸劑的間歇。與含有較高劑量雌激素的藥劑相比較，該藥劑的周期控制較預(yù)期的差。此外還另有一個具有臨床意義的問題，即在多個研究中一致性地觀察到含有20μg乙炔基雌二醇的藥劑具有輕微的卵巢抑制作用。明顯可見在此很低的雌激素劑量下在許多婦女中出現(xiàn)卵泡的成熟，它們可以通過超聲波檢查以及激素檢查證實(shí)[Lunell N O，Carstroem K，Zador G，用一種含有20μg乙炔基雌二醇和250μg去氧孕烯的復(fù)合口服避孕藥抑制排卵；Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.8817-21頁(1979年)；MallHaefeli M，Werner-Zodrow I，Huber PR，在特別兼顧卵泡功能的情況下應(yīng)用Mercilon和Marvelon的臨床經(jīng)驗(yàn)；婦產(chǎn)科學(xué)，51版35-38頁，Georg Thieme出版社，斯圖加特-紐約(1991年)；Strobel E，應(yīng)用口服避孕藥的治療方法；高等醫(yī)學(xué)(Fortschr.Med.)110 Jg.20期(1992年)；致編輯者的信，避孕法45期519-521頁(1992年)；TeichmannAT，BrillK，減低OCs中乙炔基雌二醇的劑量是否有卵泡抑制和周期控制的危險(xiǎn)？摘要匯編，第八屆人類生育國際學(xué)術(shù)會議，巴厘島，印度尼西亞(1993年)]。
還有說明其它的藥劑，它們含有一種雌激素和孕激素的作用物質(zhì)并且通常以每個劑量單位中相等的劑量用藥21天以上，在服用含有雌激素和孕激素的作用物質(zhì)的劑量單位之前先服用僅僅含有雌激素的劑量單位(Ijerman，US-A 3,502,772；Pasquale，US-A 4,921,843；Kuhl等，EP-A 0 499348)。在應(yīng)用這些藥劑時，在用藥的開始的第一個周期日(Kuhl)或者最早第二個周期日(Pasquale)即已開始服用只含有雌激素作用物質(zhì)的劑量單位，并且其劑量低于雌激素成份的排卵抑制劑量，由此可以出現(xiàn)卵泡發(fā)育。卵泡發(fā)育致使穿破性排卵(Chowdhury等，由于漏失低劑量的復(fù)合口服避孕丸劑致使婦女“逸出”排卵，避孕方法，22期241-247頁，1980年；Molloy B.G.等，“漏失丸劑”妊娠現(xiàn)實(shí)還是虛構(gòu)？大不列顛醫(yī)學(xué)雜志，290期，1474-1475頁，1985年)。避孕保護(hù)因此而產(chǎn)生疑問。尤其是當(dāng)服藥中遺漏20μg乙炔基雌二醇制劑時妊娠的危險(xiǎn)性便較高。
本發(fā)明的任務(wù)是制備一種可以使用的復(fù)合制劑，它于每個劑量單位中含有盡可能低量的雌激素同時于每個用藥周期中又含有較低的總激素含量，在達(dá)到避孕安全性高的同時使卵泡發(fā)育的發(fā)生率盡可能地低，在可靠地避免經(jīng)間期出血如穿破性出血和“點(diǎn)滴”以及盡可能少出現(xiàn)經(jīng)閉的情況下達(dá)到無可非議的周期控制，并且避免所不希望的副作用。
通過制備本文前面所說明的雙相復(fù)合制劑而解決了這一任務(wù)，在該雙相復(fù)合制劑中在第一種和第二種激素成份之間有2個或1個無作用物質(zhì)的一日單位(安慰劑)或者指示有2個或1個盲目丸劑日。
在第一階段，從第一個周期日開始每天服用一個含有雌激素與孕激素成份的劑量單位共23或24天。接著這23或24個一日劑量單位之后服用2個或1個無作用物質(zhì)的一日單位或者指示2個或1個盲目丸劑日。接著開始第二階段，即在優(yōu)選包括28天為一周期的剩余時間內(nèi)服用雌激素共4、3或2天。
第一個既含有雌激素又含有孕激素的階段也可以按照專業(yè)人員所熟知的方式組建成多個階段。
服用本發(fā)明的復(fù)合制劑時，在第一個用藥周期即已抑制了占優(yōu)勢卵泡的募集現(xiàn)象的發(fā)生率，這種現(xiàn)象在自發(fā)周期中在月經(jīng)周期的頭6天時出現(xiàn)。因此，應(yīng)用本發(fā)明的復(fù)合制劑時在第一個服藥周期即可以抑制卵泡發(fā)育從而避免穿破性排卵，并因此而提高避孕安全性。
它對服藥遺漏時尤其有非常重要的意義，尤其是當(dāng)應(yīng)用含有較低一日劑量的乙炔基雌二醇的激素避孕藥時。因?yàn)榉猛鑴┑膵D女中25％會出現(xiàn)服藥遺漏(遺漏劑量單位或者在延長每日服用二個劑量單位之間的間隔超過24小時以上)(Finlay I.G.，Scott M.B.G.在一個內(nèi)部城市實(shí)踐中服用避孕丸劑的模式。Br.Med.J.1986年，293期601-602頁)，所以如果應(yīng)用本發(fā)明的復(fù)合制劑作為排卵抑制藥物可以提高避孕安全性。尤其是在較低劑量的制劑時。
如果將含有雌激素和孕激素的劑量單位的數(shù)目超過通常的21天提高至23或24天，則可以明顯縮短無丸劑的時間間隔，傳統(tǒng)的復(fù)合制劑例如在一個正常的月經(jīng)周期中會選擇卵泡并因此出現(xiàn)卵泡發(fā)育和內(nèi)原性雌激素的產(chǎn)生增多。這些卵泡正如以上所述能導(dǎo)致穿破性排卵。尤其是當(dāng)服藥遺漏時更常出現(xiàn)這種穿破性排卵。
接著服用2個或1個無激素的一日單位和應(yīng)用2個或1個盲目丸劑日，以及之后的階段中共4、3或2天每日服用只含有雌激素成份作為激素作用物質(zhì)的劑量單位，這些可以保證中斷出血并且與常用的較低劑量的藥劑相比較在之后的用藥周期中經(jīng)間期出血率減小。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，由以下化合物組選出第一種激素成份的雌激素17β-雌二醇，乙炔基雌二醇和17β-雌二醇戊酸酯和由以下化合物組選出孕激素孕二烯酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，Drospironenon，
環(huán)丙孕酮醋酸酯，諾孕酯和炔諾酮以及由以下化合物組選出第二種激素成份的雌激素17β-雌二醇，乙炔基雌二醇和17β-雌二醇戊酸酯。
按照本發(fā)明另一種優(yōu)選的方式是第一種激素成份的雌激素的每個一日劑量單位的劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.015-0.025mg乙炔基雌二醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯和孕激素的每個一日劑量單位的劑量為0.05-0.075mg孕二烯酮，0.05-0.125mg左炔諾孕酮，0.06-0.15mg去氧孕烯，0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，1.0-3.0mg Drospironenon，1.0-2.0mg環(huán)丙孕酮醋酸酯，0.2-0.3mg諾孕酯，0.35-0.75mg炔諾酮。
第二種激素成份所含有雌激素的每個一日劑量單位的優(yōu)選劑量為
1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.002-0.04mg乙炔基雌二醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯按照本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，第二種激素成份所含有的雌激素為乙炔基雌二醇，其每個一日劑量單位的劑量為0.01-0.015mg。
按照本發(fā)明的一種制劑總共包含優(yōu)選28個激素一日單位。
作為第一種和第二種激素成份中的雌激素首先考慮乙炔基雌二醇。
在所列舉的作為第二種激素成份的孕激素中首推孕二烯酮；左炔諾孕酮也為優(yōu)選的。
17β-雌二醇戊酸酯可以作為雌激素包含在第一種以及第二種激素成份中，在此只是作為這種17β-雌二醇酯的一個可能性的代表被列舉出來；其它類似的激素酯也可以作為雌激素成份應(yīng)用于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
以下實(shí)施例可以進(jìn)一步說明本發(fā)明實(shí)施例天數(shù) 1 2 3 4 5 6 7組合 C C C C C C C天數(shù) 8 9 10 11 12 13 14組合 C C C C C C C天數(shù) 15 16 17 18 19 20 21組合 C C C C C C C天數(shù)22 23 24 25 26 27 28組合C C C P P E E實(shí)施例1C C P P E E E實(shí)施例2C C C P E E E實(shí)施例3C C P E E E E實(shí)施例4天數(shù)＝月經(jīng)周期的天數(shù)，第1天為出血的第一天C＝雌激素和孕激素的復(fù)合(＝第一種激素成份)E＝雌激素(＝第二種激素成份)P＝安慰劑或顯示一個盲目丸劑日。
劑量單位的劑型構(gòu)成按照常規(guī)應(yīng)用制備含有雌激素/孕激素以及只含雌激素的片劑、丸劑、糖衣丸劑等所熟知的佐劑。
無作用物質(zhì)的一日單位僅僅由佐劑構(gòu)型。替代2個或1個無作用物質(zhì)的一日單位的方法有在本發(fā)明的復(fù)合制劑中還可以含有一些指示，它們給(應(yīng)用者)以信號第一種激素成份的服用之后應(yīng)該是間歇2天或者1天不服用任何劑量單位，之后繼續(xù)服用4、3或2天的第二種激素成份。
本發(fā)明的復(fù)合制劑用于婦女接受避孕，方法是從某一月經(jīng)周期的當(dāng)天(月經(jīng)血的第一天)開始應(yīng)用第一種激素成份的一日劑量單位共23或24天，接著為2天或1天的激素間歇，然后是4天、3天或2天僅僅含有雌激素(E)的一日劑量單位，但總共至少28天的用藥周期。用這種復(fù)合制劑可以達(dá)到明顯的卵巢抑制而常常無卵泡成熟，在每個用藥周期中應(yīng)用較低的雌激素一日劑量、較低的總雌激素劑量以及較低的總激素劑量而達(dá)到優(yōu)異的周期控制。
這種通常用藥28天以上的本發(fā)明的復(fù)合制劑(排卵抑制藥物)與迄今所說明的制劑相比較具有其優(yōu)點(diǎn)，尤其是乙炔基雌二醇的一日劑量低于30μg和具有較長不服用丸劑的間隔的那些制劑，它們具有以下特征1.應(yīng)用者的卵泡發(fā)育的發(fā)生率明顯降低。這意味著穿破性排卵的危險(xiǎn)性低，因此具有較高的避孕安全性尤其是在服藥遺漏時。2.通過延長至23或24天服用復(fù)合制劑，在第一個周期即已抑制占優(yōu)勢卵泡的募集現(xiàn)象。3.服用23或24天復(fù)合制劑劑量，以及2天或1天的間歇，接著服用4、3或2天一日劑量單位的雌激素，結(jié)果可以明顯改善周期控制并降低副作用如月經(jīng)期前綜合癥的頭疼的發(fā)生率。4.由于明顯波動的內(nèi)原性雌激素水平所引起的其它臨床癥狀，例如乳房緊漲，通過明顯增強(qiáng)的卵泡抑制同樣地明顯降低。5.有較好的周期控制，并且由第一個用藥周期開始。通過用藥23或24天劑量單位的復(fù)合制劑后和在服用4、3或2天的雌激素劑量單位之前接著1天或2天的用藥間歇，即已保障了可靠的中斷出血以及降低了經(jīng)閉的發(fā)生率。6.改善的周期控制和很小的經(jīng)閉發(fā)生率致使較高的順應(yīng)性。
用于制備本發(fā)明復(fù)合制劑的雌激素和孕激素的劑型構(gòu)型完全類同于已知的具有21天服用作用物質(zhì)時間的傳統(tǒng)口服避孕藥例如Femovan(乙炔基雌二醇/孕二烯酮)或Microgynon(乙炔基雌二醇/去氧孕烯)。僅僅含有雌激素的劑量單位的劑型構(gòu)型方法也完全類同于已知的可以購得的口服應(yīng)用的含雌激素的藥劑例如ProgynonC。
含有本發(fā)明復(fù)合制劑的包裝方法同樣地類同于已知的市面上可以購得的口服避孕藥，不同的是23或24個這種劑量單位代替了含有活性成份的通常的21個劑量單位，其形式為2或1個無作用物質(zhì)的一日單位或者2個或1個提示的盲目丸劑日，接著4、3或2個僅僅含有雌激素的劑量單位。本發(fā)明復(fù)合制劑的包裝形式一般為傳統(tǒng)的泡罩劑型，當(dāng)然也可以考慮其它的適于這一目的的已知包裝形式。
為了確定乙炔基雌二醇和17β-雌二醇的當(dāng)量劑量以及各種孕激素如孕二烯酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯和3-酮去氧孕烯的當(dāng)量劑量可以參見EP-A-0 253 607中的說明。確定各種孕激素作用物質(zhì)的劑量當(dāng)量的其它細(xì)節(jié)例如可以參見“劑量發(fā)現(xiàn)中的問題性激素”；F.Neumann等的“藥物研究”27期，2a，296-318頁(1977年)以及“激素避孕方法的現(xiàn)代發(fā)展”；H.Kuhl的“婦科學(xué)”25版231-240頁(1992年)。
權(quán)利要求
1.一種藥物復(fù)合制劑，它具有二種在一個包裝單位中空間上分隔成批生產(chǎn)的、適于時間上序列口服用藥的激素成份，它們分別由一定數(shù)量的一日劑量單位所組成，這些劑量單位的藥劑形式在包裝單位中空間分隔并且可以分別取用，其中，第一種激素成份所含有的復(fù)合激素作用物質(zhì)為一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵的劑量的一種孕激素制劑于單級或多級的構(gòu)成中；第二種激素成份所含有的激素作用物質(zhì)只有一種雌激素制劑，其中第一種激素成份包括23或24個一日單位，第二種激素成份包括4、3或2個一日單位，在這二種激素成份之間有2個或1個無作用物質(zhì)的一日單位(安慰劑)，或者具有2或1個盲目丸劑日；并且，激素一日單位的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù)，但至少28天。
2.按照權(quán)利要求1的復(fù)合制劑，其特征為由以下化合物組選出第一種激素成份的雌激素17β-雌二醇，乙炔基雌二醇和17β-雌二醇戊酸酯和由以下化合物組選出孕激素孕二烯酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，Drospironenon，環(huán)丙孕酮醋酸酯，諾孕酯和炔諾酮以及由以下化合物組選出第二種激素成份的雌激素17β-雌二醇，乙炔基雌二醇和17β-雌二醇戊酸酯。
3.按照權(quán)利要求2的復(fù)合制劑，其特征為第一種激素成份中雌激素的每個一日劑量單位的劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.015-0.025mg乙炔基雌二醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯孕激素的每個一日劑量單位的劑量為0.05-0.075mg孕二烯酮，0.05-0.125mg左炔諾孕酮，0.06-0.15mg去氧孕烯，0.06-0.15mg 3-酮去氧孕烯，1.0-3.0mg Drospironenon，1.0-2.0mg環(huán)丙孕酮醋酸酯，0.2-0.3mg諾孕酯，0.35-0.75mg炔諾酮。
4.按照權(quán)利要求2或3的復(fù)合制劑，其特征為第二種激素成份所含有的每個一日劑量單位的優(yōu)選劑量為1.0-6.0mg 17β-雌二醇，0.002-0.04mg乙炔基雌二醇1.0-4.0mg 17β-雌二醇戊酸酯。
5.按照權(quán)利要求4的復(fù)合制劑，其特征為第二種激素成份的每個一日劑量單位中含有乙炔基雌二醇的劑量為0.01-0.015mg。
6.按照以上權(quán)利要求的復(fù)合制劑，其特征為激素一日單位和無作用物質(zhì)的一日單位或者盲目丸劑日的總數(shù)為28天。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種藥物復(fù)合制劑,它具有二種在一個包裝單位中空間上分隔成批生產(chǎn)的、適于時間上序列口服用藥的激素成分,它們分別由一定數(shù)量的一日劑量單位所組成,這些劑量單位的藥劑形式在包裝單位中空間分隔并且可以分別取用,其中,第一種激素成分所含有的復(fù)合激素作用物質(zhì)為一種雌激素制劑和至少足以抑制排卵的劑量的一種孕激素制劑;第二種激素成分所含有的激素作用物質(zhì)只有一種雌激素制劑,其中第一種激素成分包括23或24個一日單位,第二種激素成分包括4、3或2個一日單位,在這二種激素成分之間有2個或1個無作用物質(zhì)的一日單位(安慰劑),或者具有2或1個盲目丸劑日;并且,激素一日單位的和無作用物質(zhì)一日單位的或者盲目丸劑日的總數(shù)等于所希望周期的總天數(shù),但至少28天。該復(fù)合制劑用于女性計(jì)劃生育,允許在每個劑量單位中有盡可能低的雌激素含量并且每個用藥周期中還具有較低的總激素含量,具有較高的避孕安全性、較低的卵泡發(fā)育發(fā)生率、在可靠地避免經(jīng)間期出血和不希望的副作用的情況下有無可非議的周期控制。
文檔編號A61K31/565GK1181011SQ96193156
公開日1998年5月6日 申請日期1996年4月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月8日
發(fā)明者J·斯波納, B·杜斯特伯格 申請人:舍林股份公司