專利名稱：：新的含類脂和穩(wěn)定劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的含類脂和穩(wěn)定劑的組合物和其用途。更具體地說，本發(fā)明涉及新的含類脂和穩(wěn)定劑的組合物和其在施用生物活性劑方面的用途。
背景技術(shù)：
：超聲是研究身體不同區(qū)域如脈管系統(tǒng)(包括組織微脈管系統(tǒng))的有價值的診斷成象技術(shù)。超聲具有某些優(yōu)于其它診斷技術(shù)的優(yōu)點。例如，涉及核醫(yī)學和X-射線的診斷技術(shù)通常會導致患者接觸電離電子輻射。所述輻射可能會引起亞細胞物質(zhì)，包括脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)和蛋白質(zhì)的損傷。超聲與所述的潛在損傷性輻射無關(guān)。另外，與其它診斷技術(shù)，包括需要精密和昂貴儀器的計算機化斷層掃描攝影術(shù)(CT)和磁共振成像(MRI)相比，超聲相對較便宜。超聲涉及使患者暴露于聲波中。通常，由于身體組織的吸收引起聲波分散，使其穿透組織或從組織反射回來。聲波從組織的反射通常稱為反散射或反射性，它構(gòu)成了發(fā)展超聲成像的基礎(chǔ)。就此而論，聲波從不同的身體組織差異性地反射。所述差異性反射歸因于各種因素，包括被觀察的特定組織的組成和密度。超聲包括檢測差異性反射波，通常是用可以檢測頻率為1兆赫茲(MHz)到10MHz聲波的振子?？梢詫⒈粰z測的聲波整合成定量的影像，然后將定量的聲波轉(zhuǎn)變成待研究組織的影像。超聲成像技術(shù)通常還涉及造影劑的使用。使用造影劑是用來提高經(jīng)超聲得到的影像的質(zhì)量和實用性。舉證性的造影劑包括，例如固體顆粒的懸浮液、乳化的液體微滴和氣體填充的氣囊。參見Hilmann等人，美國專利4466442和公開的國際專利申請WO92/17212和WO92/21382。已顯著改善了從超聲產(chǎn)生的影像的質(zhì)量。當然，還需進一步的改善，特別是對于涉及組織中的脈管系統(tǒng)的影像，所述組織充滿了脈管血。因此，還需要改進超聲技術(shù)，包括改進能夠提供脈管系統(tǒng)和脈管相關(guān)器官的有醫(yī)學用途的影像的造影劑。聲波從液體-氣體界面的反射是極為有效的。因此，可以將氣囊，包括氣體填充的氣囊用作造影劑。本文所用的術(shù)語“氣囊”指泡囊，通常其特征在于由一層或多層膜或壁包圍著的由氣體或前體填充于其中的中空腔。舉證性氣囊包括，例如脂質(zhì)體、微膠粒等。如下文更詳細討論的，氣囊作為造影劑的有效性取決于各種因素，包括(例如)氣囊的大小和/或彈性。就氣囊大小的影響而言，將提供下列討論。如本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的，氣囊的反射信號是氣囊半徑(r6)的函數(shù)(瑞利散射)。因此，直徑為4微米(μm)的氣囊具有64倍于直徑為2μm的氣囊的散射能力。因此，總的來說，氣囊越大，反射信號越強。然而，氣囊大小受氣囊必須通過的毛細管直徑的限制。通常，由于會堵塞微管，所以含有直徑大于10μm氣囊的造影劑就有危險。因此，要求造影劑中約99％的氣囊的直徑小于10μm。氣囊的平均直徑也很重要，而且應大于1μm，優(yōu)選大于2μm。氣囊體積的加權(quán)平均直徑應為約7-10微米。如上所述，氣囊的彈性也很重要。這是因為高彈性氣囊可以按需要變形以“擠”過毛細管。這樣降低了堵塞的可能性。含氣囊造影劑的有效性還取決于氣囊的濃度。通常，氣囊濃度越高，造影劑的反射性越強。與作為造影劑的氣囊的有效性有關(guān)的另一重要特征是氣囊的穩(wěn)定性。如本文所用的，特別是就氣體填充的氣囊而言，“氣囊穩(wěn)定性”指在暴露于高于大氣壓的壓力后，氣囊將氣體保留在其中的能力。作為有效的造影劑，通常需要在暴露于300毫米(mm)汞柱(Hg)約1分鐘后，氣囊能夠保留50％以上的氣體。特別有效的氣囊在暴露于300mmnHg1分鐘后，可以保留75％的被包裹氣體，能夠保留90％被包裹氣體的氣囊是特別有效的造影劑。還非常需要在釋放了壓力后，氣囊能夠恢復到其原來的大小。這通常稱為“氣囊恢復力”。沒有所需穩(wěn)定性的氣囊不是好的造影劑。例如，如果氣囊在體內(nèi)釋放了截留在其中的氣體，就會削弱其反射能力。同樣，恢復力不好的氣囊的體積，在體內(nèi)會減小，也會導致反射能力降低。在現(xiàn)有技術(shù)中公開的氣囊的穩(wěn)定性通常不適于用作造影劑。例如，現(xiàn)有技術(shù)公開了包括氣體填充的脂質(zhì)體在內(nèi)的氣囊，它們含有類脂壁或膜。參見例如Ryan等人，美國專利4900540和4544545；Tickner等人，美國專利4276855；Klaveness等人，WO93/13809和Schneider等人，EPO0554213和WO91/15244。在前述文獻中公開的氣囊的穩(wěn)定性不好，即，作為氣囊懸浮于其中的溶液，例如在體內(nèi)稀釋時，氣囊的壁或膜會變薄。這更有可能導致破裂。為了努力改善氣囊的穩(wěn)定性，已經(jīng)進行了各種研究。所述研究包括(例如)制備其膜或壁含有經(jīng)交聯(lián)明顯增加了強度的物質(zhì)的氣囊。參見，例如Klaveness等，WO92/17212，其中公開了含有與可生物降解交聯(lián)劑交聯(lián)的蛋白質(zhì)的氣囊。另外，氣囊膜可含有與生物相容性化合物交聯(lián)的非蛋白質(zhì)化合物。參見，例如Klaveness等，WO92/17436，WO92/17718和WO92/21382。穩(wěn)定氣囊的現(xiàn)有技術(shù)(包括交聯(lián))有不同的缺點。例如上述交聯(lián)通常涉及使用新物質(zhì)，包括交聯(lián)的蛋白質(zhì)或其它代謝最終結(jié)果未知的化合物。另外，交聯(lián)需要其它化學加工步驟，包括交聯(lián)化合物的分離和純化。此外，交聯(lián)使氣囊的膜或壁具有了脆性。這導致氣囊的彈性降低，從而降低了變形和通過毛細管的能力。因此用現(xiàn)有技術(shù)中經(jīng)交聯(lián)而穩(wěn)定的造影劑很有可能造成血管堵塞。因此，為了同樣的目的，需要新的和/或更好的穩(wěn)定的造影劑。本發(fā)明涉及這和其它方面的最終目的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及穩(wěn)定的類脂組合物。具體地說，在一方面，本發(fā)明涉及類脂組合物，所述組合物在含水載體中含有類脂和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)。所述穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中。所述類脂組合物還可以根據(jù)需要含有氣體和/或氣體前體。另外，如果需要，所述類脂組合物還可含有生物活性劑。本發(fā)明的另一方面涉及泡囊組合物，所述組合物在含水載體中含有泡囊，所述泡囊含有類脂和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)。所述穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中。所述泡囊組合物還可以根據(jù)需要含有氣體和/或氣體前體。另外，如果需要，所述泡囊組合物還可含有生物活性劑。本發(fā)明的另一方面涉及用于診斷或治療應用的制劑。所述制劑含有生物活性劑、類脂和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)。所述穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中。所述制劑還可以根據(jù)需要含有氣體和/或氣體前體。本發(fā)明的再一方面涉及制備穩(wěn)定的類脂組合物的方法。所述方法包括使類脂和能夠與類脂非共價結(jié)合的穩(wěn)定劑結(jié)合。所述穩(wěn)定劑以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量與所述類脂結(jié)合。本發(fā)明的另一方面涉及制備診斷或治療應用制劑的方法。所述方法包括將生物活性劑和組合物結(jié)合在一起，所述組合物含有類脂和與類脂非共價相連的穩(wěn)定劑。所述穩(wěn)定劑與類脂以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中。本發(fā)明的另一方面涉及穩(wěn)定的類脂組合物，所述組合物是通過將類脂和能夠與所述類脂非共價相連的穩(wěn)定劑結(jié)合在一起而制備的。所述穩(wěn)定劑以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量與類脂結(jié)合。本發(fā)明的另一方面涉及用于診斷或治療應用的穩(wěn)定制劑。所述制劑是通過將生物活性劑和組合物結(jié)合在一起而制備的，所述組合物含有類脂和能夠穩(wěn)定所述制劑的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)。所述穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中。本發(fā)明的另一方面涉及提供患者體內(nèi)區(qū)域影像的方法。所述方法包括(i)給患者施用類脂組合物，所述組合物在含水載體中含有類脂、氣體或氣體的前體以及能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)，其中所述的穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中；和(ii)用超聲掃描患者以得到所述區(qū)域的可見影像。本發(fā)明的另一方面還涉及提供患者體內(nèi)區(qū)域影像的方法。所述方法包括(i)給患者施用泡囊組合物，所述泡囊組合物在水載體中的含有泡囊，該泡囊含有類脂、氣體或氣體前體以及能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)，其中所述的穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中；和(ii)用超聲掃描患者以得到所述區(qū)域的可見影像。本發(fā)明的另一方面涉及診斷患者體內(nèi)是否存在疾病組織的方法。所述方法包括(i)給患者施用類脂組合物，所述組合物在水載體中含有類脂、氣體或氣體前體以及能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中；和(ii)用超聲掃描患者以得到患者體內(nèi)任何疾病組織的可見影像。本發(fā)明的另一方面還涉及診斷患者體內(nèi)是否存在疾病組織的方法。所述方法包括(i)給患者施用泡囊組合物，所述泡囊組合物在含水載體中含有泡囊，該泡囊含有類脂、氣體或氣體前體以及能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)，其中所述的穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中；和(ii)用超聲掃描患者以得到患者體內(nèi)任何疾病組織的可見影像。本發(fā)明還包括在體內(nèi)治療傳送生物活性劑的方法。所述方法包括給患者施用治療有效量的制劑，所述制劑含有生物活性劑、類脂組合物，所述類脂組合物含有類脂和穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)。所述的穩(wěn)定劑與類脂非共價相連，而且以足以包被類脂但不足以增加組合物粘度的量存在于組合物中。本發(fā)明的這些和其它方面將從本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中變得顯而易見。本發(fā)明詳述如上文和說明書全文中所用的下列術(shù)語，除非另外說明，均應理解為具有下列含義。“類脂”指合成或天然的含有親水組分和疏水組分的親水親油化合物。類脂包括，例如，脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪醇和蠟、萜烯和甾族化合物。“類脂組合物”指含有類脂化合物的組合物。舉證性的類脂組合物包括懸浮液、乳液和泡囊組合物。“類脂制劑”指含有類脂化合物和生物活性劑的組合物?！芭菽摇敝柑卣髟谟趦?nèi)部是空腔的球體。優(yōu)選的泡囊是由包括本文所述的各種類脂在內(nèi)的脂類配制的。在任何所給的泡囊中，所述類脂可以是單層或雙層的形式，而且可以用單一或雙層類脂形成一個或多個單一或雙層。在多于一個單-或雙層的情況下，所述單-或雙層通常是同心的。本文所述的類脂泡囊包括通常稱為脂質(zhì)體、微膠粒、氣囊、微氣囊、微球體等的實體。因此，可以用類脂形成單層泡囊(由一個單層或雙層組成)、寡層泡囊(由約2個或約3個單層或雙層組成)或多層泡囊(由約3個以上的單層或雙層組成)?？梢杂妙愔?包括，例如，含水類脂)、氣體、氣體前體和/或固體或溶質(zhì)物質(zhì)(包括，例如，所需的生物活性劑)填充泡囊的內(nèi)部空腔。“泡囊組合物”指從類脂配制的并含有泡囊的組合物。“泡囊制劑”指含有泡囊和生物活性劑的組合物。“脂質(zhì)體”主要指親水親油化合物(包括類脂化合物)的球形簇或聚集物，通常以一個或多個同心層如雙層的形式存在。本文還將其稱為類脂泡囊。“患者”指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人?！吧锘钚詣敝冈谥委熁蛟\斷應用中使用的物質(zhì)，所述應用是例如用于診斷患者是否患有疾病的方法和/或治療患者疾病的方法。本文所用的“生物活性劑”還可以指在體外和/或體內(nèi)產(chǎn)生生物學效應的物質(zhì)。所述生物活性劑可以是中性或帶正電荷或帶負電荷的。適宜的生物活性劑的實例包括診斷試劑、藥品、藥物、合成的有機分子、蛋白質(zhì)、肽、維生素、甾類化合物和遺傳物質(zhì)(包括核苷、核苷酸和多核苷酸)。“診斷試劑”指在診斷患者是否患有某種疾病時所用的任何試劑。舉證性診斷試劑包括(例如)用于對患者超聲、磁共振成像或計算機斷層造影的造影劑?！斑z傳物質(zhì)”主要指核苷酸和多核苷酸，包括脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。用本領(lǐng)域普通專業(yè)人員已知的化學合成方法，或利用重組技術(shù)或?qū)烧呓Y(jié)合起來可以制備遺傳物質(zhì)。DNA和RNA可選擇性地含有非天然核苷酸，而且可以是單鏈或雙鏈的?！斑z傳物質(zhì)”還指有義和反義DNA和RNA，即，與DNA和/或RNA中特定的核苷酸序列互補的核苷酸序列?！八幤贰被颉八幬铩敝冈谥委?包括預防、診斷、緩解或治愈)患者疾病、病痛或損傷中所用的任何治療或預防性藥物。在藥品或藥物的術(shù)語含義中，包括治療上有用的肽、多肽和多核苷酸。“穩(wěn)定劑”指生物相容性的、并能夠在類脂組合物中促進泡囊形成的物質(zhì)。如本文所用的“穩(wěn)定劑”還指生物相容性的并能夠提高泡囊穩(wěn)定性的物質(zhì)。在特定優(yōu)選的實施方案中，穩(wěn)定劑含有聚合物。如本文所用的“聚合物”指通過兩個或多個重復單元的化學連接而形成的分子。因此，術(shù)語“聚合物”包括(例如)二聚體、三聚體和寡聚體。在特定的其它優(yōu)選實施方案中，穩(wěn)定劑含有非聚合材料，包括(例如)單體分子。在“穩(wěn)定劑”的定義中當然還包括本發(fā)明的生物活性劑。所述穩(wěn)定劑可以是中性的或帶正電荷或帶負電荷的。在中性穩(wěn)定劑中優(yōu)選的是極性物質(zhì)?！芭菽曳€(wěn)定性”指在暴露于約300mmHg的壓力下約1分鐘后，氣體填充的泡囊將截留的氣體保留在其中的能力。用百分比(％)衡量泡囊穩(wěn)定性，它是原來在泡囊中截留的氣體量和釋放壓力后被保留的氣體量的函數(shù)。泡囊穩(wěn)定性還指“泡囊恢復能力”，是在釋放壓力后，泡囊恢復到其原大小的能力?！罢扯取敝赣脴藴收扯葴y量裝置，如粘度計可測量的液體的內(nèi)摩擦?！霸黾诱扯取敝刚扯仍黾蛹s20％以上。“非共價結(jié)合”指在兩個或多個不同分子間的分子間相互作用，所述相互作用與共價鍵無關(guān)。分子間的相互作用取決于許多因素，包括(例如)有關(guān)分子的極性、有關(guān)分子的電荷(正或負)(如果有的話)等。非共價結(jié)合優(yōu)選選自離子相互作用、偶極-偶極相互作用和范德華力及其組合?！半x子相互作用”指兩個或多個分子間的分子間相互作用，所述分子帶有正電荷或負電荷。因此，例如，“離子相互作用”指第一個帶正電荷的分子和第二個帶負電荷的分子間的吸引。舉證性的離子相互作用包括，例如，帶負電荷的穩(wěn)定劑(例如遺傳物質(zhì))和帶正電荷的類脂(例如陽離子類脂，如月桂基三甲基溴化銨)之間的吸引?！芭紭O-偶極相互作用”通常指在兩個或多個極性分子間發(fā)生的吸引。因此“偶極-偶極相互作用”指第一個極性分子的正末端與第二個極性分子的負末端之間的吸引。偶極-偶極相互作用的舉例，例如，為電正性的頭部基團如卵磷脂的膽堿末端和電負性原子如在穩(wěn)定劑(如多糖)中存在的雜原子(如氧、氮或硫)之間的吸引?！芭紭O-偶極相互作用”還指分子間氫鍵作用，其中氫原子作為不同分子電負性原子之間的橋，而且其中氫原子通過共價鍵與第一個分子相連，通過靜電力與第二個分子相連?！胺兜氯A力”指因量子力學而導致的非極性分子間的吸引力。范德華力通常與因相鄰分子誘導并涉及電荷分布改變的瞬時偶極運動有關(guān)?！敖Y(jié)合”指將生物活性劑摻入到本發(fā)明的類脂組合物中。所述生物活性劑可以以任何方式與類脂組合物結(jié)合。例如，當類脂組合物是泡囊組合物時，可以將所述的生物活性劑包裹在泡囊的內(nèi)空腔中。還可以將生物活性劑整合在泡囊的層或壁中，例如將其分散在泡囊層或壁所含的類脂中。另外，設想將生物活性劑放在泡囊的表面上。在這種情況下，所述的生物活性劑可以與泡囊表面進行化學相互作用并基本上保持粘附于其上。所述相互作用可以采取(例如)非共價結(jié)合的形式。在特定的實施方案中，所述相互作用可以穩(wěn)定泡囊?！鞍弧被颉鞍敝阜€(wěn)定劑與類脂和/或泡囊的相互作用，包括非共價相互作用。本發(fā)明的一部分涉及穩(wěn)定的類脂組合物。所述類脂組合物在含水載體中含有類脂和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)(穩(wěn)定劑)。所述穩(wěn)定劑與類脂非共價結(jié)合，并以足以包被類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在于組合物中。令人驚奇并意想不到地發(fā)現(xiàn)，當與類脂化合物結(jié)合時，本發(fā)明的穩(wěn)定劑能夠促進泡囊的形成。另外，穩(wěn)定劑令人驚奇并意想不到地能夠提高已形成的泡囊的穩(wěn)定性。與現(xiàn)有技術(shù)中穩(wěn)定類脂組合物的技術(shù)相反，本發(fā)明方法和組合物提供了與類脂非共價結(jié)合的穩(wěn)定劑。因此，本發(fā)明提供了簡單有效地穩(wěn)定類脂組合物、特別是泡囊組合物的方法。在本發(fā)明組合物中可以使用許多類脂化合物。當與本發(fā)明的穩(wěn)定劑結(jié)合時，優(yōu)選的類脂化合物是可以形成泡囊的類脂。適宜的類脂包括，例如，磷脂，如帶有飽和和不飽和脂肪酸的磷脂酰膽堿，包括二油酰基磷脂酰膽堿、二肉豆蔻?；字Ｄ憠A、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿；磷脂酰乙醇胺，例如二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、N-琥珀酰二油酰磷脂酰乙醇胺和1-十六烷基-2-棕櫚酰甘油磷酸乙醇胺；磷脂酰絲氨酸；磷脂酰甘油；鞘磷脂；糖脂，如神經(jīng)節(jié)苷脂GM1；糖脂；硫苷脂；糖鞘磷脂；磷脂酸，如二棕櫚酰磷脂酸；棕櫚酸；硬脂酸；花生四烯酸；油酸；帶有類脂的聚合物如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；膽固醇和膽固醇半琥珀酸酯；12-(((7′-二乙氨基香豆素-3-基)羰基)甲氨基)硬脂酸；N-[12-(((7′-二乙氨基香豆素-3-基)羰基)甲氨基)硬脂?；鵠-2-氨基棕櫚酸；(4′-三甲氨基)丁酸膽固醇酯；1，2-二油?；?sn-甘油；1，2-二棕櫚?；?sn-3-琥珀酰基甘油；1，3-二棕櫚?；?2-琥珀酰甘油；和棕櫚酰高半胱氨酸。適宜的類脂化合物還包括用于制備混合微膠粒系統(tǒng)的類脂，例如月桂基三甲基溴化銨；鯨蠟基三甲基溴化銨；肉豆蔻基三甲基溴化銨；烷基二甲基芐基氯化銨(其中烷基是，例如C12，C14或C15)；芐基二甲基十二烷基溴化/氯化銨；芐基二甲基十六烷基溴化/氯化銨；芐基二甲基十四烷基溴化/氯化銨；鯨蠟基二甲基乙基溴化/氯化銨；和鯨蠟基吡啶氫溴酸/鹽酸鹽。適用于本發(fā)明組合物中的類脂還包括攜帶凈電荷如陰離子和/或陽離子的類脂。舉證性的陽離子類脂包括，如N-[(2，3-二油?；?丙基]-N，N，N-三甲基氯化銨(DOTMA)、二油?；?3-(三甲基胺)丙烷(DOTPA)和1，2-二油?；?e-(4′-三甲基胺)丁酰基-sn-甘油。除上述類脂化合物外，本發(fā)明的類脂組合物還可以含有脂族羧酸，例如脂肪酸。優(yōu)選的脂肪酸包括在脂族基團中含有約5-約20個碳原子的脂肪酸。脂族基團可以是線性或支鏈的。舉證性的飽和脂肪酸包括(例如)(異)月桂酸、(異)肉豆蔻酸、(異)棕櫚酸和(異)硬脂酸。舉證性的不飽和脂肪酸包括(例如)月桂烯酸、抹香鯨酸、肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、巖芹酸和油酸。適宜的脂肪酸還包括(例如)其中脂族基團是類異戊二烯和含異戊(間)二烯基的脂脂酸。另外，在本發(fā)明組合物中可以使用攜帶聚合物的碳水化合物。在美國專利4310505中描述了攜帶類脂的碳水化合物，該文獻全文引入本文作為參考。除上述舉證的那些外，在本發(fā)明類脂組合物中可用的其它類脂化合物，在本發(fā)明公開中是顯而易見的。優(yōu)選對用于制備類脂組合物的類脂加以選擇，以優(yōu)化所述組合物的特定所需特性，包括血清穩(wěn)定性和血漿半衰期。除上述舉證的外，以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，在類脂組合物的制備中選擇適宜的類脂，對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是顯而易見的，不必進行過分的實驗即可完成。在本發(fā)明類脂組合物中類脂的濃度是可以改變的，而且取決于各種因素，包括(例如)在所述組合物中所用的具體類脂和穩(wěn)定劑。意想不到并令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，由于摻入了本文所述的穩(wěn)定劑，用相當?shù)蜐舛鹊念愔涂尚纬膳菽?。它的益處在于，給患者施用的類脂化合物量減少。另外，與制備本發(fā)明類脂組合物有關(guān)的成本顯然因需要較低數(shù)量的原料成分如類脂而得以降低。因此，在泡囊組合物如脂質(zhì)體和微膠粒的情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，提供了只有一個雙層或單層的穩(wěn)定泡囊。通常，在本發(fā)明類脂組合物中類脂的濃度為約0.001mg/ml-約200mg/ml，而約0.01mg/ml-約20mg/ml的濃度是優(yōu)選的。更優(yōu)選的是，類脂化合物的濃度為約0.05mg/ml-約10mg/ml，甚為優(yōu)選的是約0.1mg/ml-約5mg/ml的濃度。根據(jù)本發(fā)明，類脂組合物還含有穩(wěn)定劑。已經(jīng)意想不到地發(fā)現(xiàn)，本文所定義的穩(wěn)定劑能夠在類脂組合物中促進泡囊的形成。因此，當按照本文所述方法，將穩(wěn)定劑與類脂化合物結(jié)合時，類脂化合物將理想地聚集形成泡囊。如上所述，就泡囊而言，泡囊濃度對于造影劑的效力是很重要的。當與類脂化合物結(jié)合時，本發(fā)明的穩(wěn)定劑能夠以可提供有效造影劑的濃度促進泡囊的形成。優(yōu)選的，本發(fā)明的穩(wěn)定劑提供了泡囊濃度大于約1×108個泡囊/mL的類脂組合物。更優(yōu)選的，本發(fā)明的穩(wěn)定劑提供了泡囊濃度大于約1×109個泡囊/mL的類脂組合物。穩(wěn)定劑還可改善已形成的泡囊的穩(wěn)定性。優(yōu)選的，本發(fā)明穩(wěn)定劑提供了穩(wěn)定性大于約50％的泡囊。更優(yōu)選的，本發(fā)明穩(wěn)定劑提供了穩(wěn)定性大于約75％的泡囊，最優(yōu)選的，穩(wěn)定性至少為90％。在特定的實施方案中，穩(wěn)定劑含有聚合物。優(yōu)選的聚合物包括其中的重復單元含一個或多個羥基的聚合物(多羥基聚合物)；其中重復單元含一個或多個氨基的聚合物(多胺聚合物)；其中重復單元含一個或多個羧基的聚合物(多羧基聚合物)；其中重復單元含一個或多個糖部分的聚合物(多糖)。聚合物的分子量可以改變，通常為約50-約5000000，而分子量為約100-約50000的聚合物是優(yōu)選的。更優(yōu)選的聚合物的分子量為約150-約10000，最佳的分子量為800-約8000。穩(wěn)定劑包括中性或帶正電荷或帶負電荷的物質(zhì)。優(yōu)選的中性穩(wěn)定劑包括類脂和/或油物質(zhì)、多醇聚合物、糖氨基葡聚糖、碳水化合物(包括單糖、二糖和多糖)、樹膠和纖維素質(zhì)。舉證性中性穩(wěn)定劑包括(例如)油，如花生油、canolaoil、橄欖油、紅花油和玉米油；卵磷脂；鞘磷脂；膽固醇及其衍生物；角鯊烯；萜烯和類萜化合物；甘油三酯；樹膠，如西黃蓍膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜耳膠和角叉膠；甲氧基化果膠；淀粉；瓊脂糖；纖維素和半合成的纖維素，例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲氧基纖維素和羥丙基纖維素；阿拉伯膠；瓊脂；膨潤土，包括純化的膨潤土；糖糊；聚羧乙烯934P；右旋糖；明膠；二-和三羥基取代的烷烴和其聚合物，包括聚乙烯醇；單、二和三甘油酯；氨基醇；單糖或糖醇，如赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、果糖、山梨醇、甘露醇和景天庚酮糖(優(yōu)選的單糖是果糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、甘露醇和山梨醇)；和二糖，如乳糖、蔗糖、麥芽糖和纖維素二糖。適宜的帶正電荷的穩(wěn)定劑包括含(例如)質(zhì)子化氨基或季銨的化合物，包括其中重復單元含一個或多個氨基的聚合物，如肽、多肽、蛋白質(zhì)和脂蛋白如白蛋白和天然脂蛋白。舉證性的帶正電荷的穩(wěn)定劑包括，例如，幾丁質(zhì)；鏈烷醇胺如單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺，和其混合物，包括(例如)三乙醇胺；聚賴氨酸；聚精氨酸；聚乙烯亞胺；脫乙酰幾丁質(zhì)和肽，包括黑素濃縮激素和強啡肽。適宜的帶負電荷的物質(zhì)是含例如羧基(CO2)的化合物，包括多羧基聚合物。舉證性的帶負電荷的穩(wěn)定劑，包括(例如)羧甲基纖維素；藻酸鹽，如藻酸鈉和鈣；糖氨基葡聚糖鹽，包括透明質(zhì)酸的鹽；碳水化合物的磷酸化和磺化衍生物；遺傳物質(zhì)，如白細胞介素-2和干擾素；硫代磷酸酯寡聚物；和帶負電荷的肽，如deltorpin。除上述舉證的外，以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，其它穩(wěn)定劑對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。本發(fā)明的一個重要方面是穩(wěn)定劑與類脂非共價結(jié)合。因此，按照本文所述的方法，通過將類脂和穩(wěn)定劑結(jié)合在一起可以達到穩(wěn)定類脂組合物的目的，所述方法通常包括將類脂和穩(wěn)定劑混合。通過將類脂用穩(wěn)定劑包被達到穩(wěn)定的目的。因此，本發(fā)明的方法和組合物避免了通過不可缺少的復雜化學反應，如現(xiàn)有技術(shù)用于穩(wěn)定組合物的共價結(jié)合反應而將類脂和穩(wěn)定劑共價結(jié)合在一起的需要。參見，例如，Klaveness等，WO92/17212。所述穩(wěn)定劑優(yōu)選經(jīng)一種或多種下列作用方式與類脂結(jié)合離子作用、偶極-偶極作用和范德華力和其組合。盡管本發(fā)明人不希望被任何理論所束縛，但確信穩(wěn)定劑促進了泡囊的形成并以下列方式穩(wěn)定了已形成的泡囊。不論是中性的或帶正電荷或帶負電荷的，本文所用的穩(wěn)定劑均含有疏水和親水結(jié)構(gòu)域。據(jù)信，在本發(fā)明的類脂組合物中，穩(wěn)定劑與類脂結(jié)合從而使穩(wěn)定劑的疏水結(jié)構(gòu)域與類脂的疏水結(jié)構(gòu)域相互作用，穩(wěn)定劑的親水結(jié)構(gòu)域與類脂的親水結(jié)構(gòu)域相互作用。認為相似的作用發(fā)生于，例如多胺穩(wěn)定劑的正電荷區(qū)和脂肪酸的負電荷區(qū)如羧基之間。這種相互作用有利于泡囊的形成。在泡囊形成后，認為穩(wěn)定劑包被泡囊，從而使穩(wěn)定劑的疏水結(jié)構(gòu)域與泡囊的主要疏水表面或其它疏水區(qū)相互作用，而穩(wěn)定劑的親水結(jié)構(gòu)域向外指向含水環(huán)境。因此將泡囊保護在，如“穩(wěn)定的繭”中，這樣將泡囊與可能引起其破裂的物質(zhì)隔離開。如上所述，穩(wěn)定劑在促進由低濃度的類脂化合物形成泡囊方面是非常有效的。因此，本發(fā)明方法和組合物的另一益處是提供了具有所需彈性和變形性的穩(wěn)定的、薄壁泡囊。因此，本發(fā)明組合物提供了可以很容易變形以擠過血管的泡囊；血管堵塞的危險由此得以降低。本發(fā)明類脂組合物中的穩(wěn)定劑的濃度可以改變，而且取決于所用的特定類脂和/或穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑的優(yōu)選濃度至少足以包被類脂，但不足以增加類脂組合物的粘度。在優(yōu)選的實施方案中，穩(wěn)定劑的濃度為約0.01mg/ml-約200mg/ml。更優(yōu)選的，穩(wěn)定劑的濃度為約0.05mg/ml-約5mg/ml，約15mg/ml-約2.5mg/ml的濃度為最佳。令人意想不到的是，本發(fā)明穩(wěn)定劑所提供的穩(wěn)定性作用基本上與粘度無關(guān)。在本文中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在將本發(fā)明穩(wěn)定劑加到只含類脂(沒有穩(wěn)定劑)的組合物中形成了本發(fā)明的組合物后，粘度沒有增加(即，增加不到約20％)。這令人驚奇是因為現(xiàn)有技術(shù)的穩(wěn)定劑通常使類脂組合物的粘度有顯著的改變，通常是增加粘度的傾向。優(yōu)選的，粘度的增加不大于約15％，粘度的增加不大于約10％是更優(yōu)選的。甚為優(yōu)選粘度增加不大于約5％，而粘度沒有增加(0％)是最好的。在本發(fā)明特定的實施方案中，發(fā)現(xiàn)在將本發(fā)明穩(wěn)定劑加到只含類脂(沒有穩(wěn)定劑)的組合物中形成了本發(fā)明的組合物后，粘度降低。如上所述，這是完全是意想不到的，因為將現(xiàn)有技術(shù)的穩(wěn)定劑加入到只含類脂(不含穩(wěn)定劑)的組合物中通常會使粘度增加。優(yōu)選的，粘度降低約5％或更多，或更優(yōu)選的為粘度降低約10％或更多。最好是粘度降低約15％或更多的，更優(yōu)選降低約20％或更多。在本發(fā)明特定的實施方案中，類脂組合物含有泡囊組合物。泡囊組合物可以含有微膠粒和/或脂質(zhì)體。有許多制備泡囊組合物的方法，包括(例如)振蕩、干燥、氣體注入、噴霧干燥等。制備泡囊組合物的適宜方法記載于，例如美國申請序號為307,305(1994年9月16日申請)的申請中，該文獻引入本文作為參考。優(yōu)選從保持凝膠狀態(tài)的類脂制備泡囊。下表列出了一些代表性類脂和其相變溫度。表I飽和的二?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿主鏈熔化轉(zhuǎn)變溫度</tables>參見例如DerekMarsh，類脂雙層CRC手冊，139頁(CRC出版，BocaRaton，F(xiàn)L1990)。就制備具體的微膠粒組合物而言，提供下列討論。用對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見的任何一種常規(guī)微膠粒制備方法，均可制備微膠粒。這些方法一般包括將類脂化合物懸浮在有機溶劑中，蒸發(fā)溶劑，重懸在含水介質(zhì)中，聲處理和離心。在Canfield等，酶學方法，189卷，418-422頁(1990)；El-Gorab等，生物化學和生物物理學報，306卷，58-66頁(1973)；膠體表面活性劑，Shinoda，K.，Nkagana，Tamamushi和Isejura，AcademicPress，NY(1963)(特別是“微膠粒的形成”，Shinoda，第1章，1-88頁)；微膠粒和巨分子系統(tǒng)的催化(CatalysisinMicellarandMacromolecularSystems)，F(xiàn)endlerandFendler，AcademicPress，NY(1975)中討論了前述以及其它方法。所有上述文獻全文引入本文作為參考。如上所述，泡囊組合物可含有脂質(zhì)體。在任何給定的脂質(zhì)體中，類脂化合物可以是單層或雙層的形式，而可以用單或雙層類脂形成一個或多個雙層。在多于一個單或雙層的情況下，單-或雙層通常是同心的。因此，可以用類脂形成單層脂質(zhì)體(含有一個單層或雙層)、寡層脂質(zhì)體(含有兩個或三個單層或雙層)或多層脂質(zhì)體(含有三個以上單層或雙層)。有許多制備脂質(zhì)體組合物的方法。因此可以用對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見的各種常規(guī)脂質(zhì)體制備技術(shù)中的任何一種，制備脂質(zhì)體。這些技術(shù)包括溶劑透析、Frenchpress、擠壓(用或不用凍融)、反相蒸發(fā)、微乳化和簡單凍融?？梢杂冒ㄕ袷幓驕u旋在內(nèi)的各種方法制備脂質(zhì)體。例如，可利用機械振蕩裝置如Wig-L-BugTM(CrescentDental，Lyons，IL)達到該目的。也可以使用常規(guī)的微乳化裝置如MicrofluidizerTM(Microfluidics，Wobum，MA)。制備脂質(zhì)體組合物的其它方法包括，例如，聲處理、螯合透析、勻漿、溶劑灌輸、自發(fā)形成、溶劑蒸發(fā)、控制的洗滌劑透析等，它們均涉及以各種方式制備脂質(zhì)體。就制備脂質(zhì)體而言，涉及凍融技術(shù)的方法是優(yōu)選的。適宜的凍融技術(shù)記載于例如，未決美國申請序號為07/838,504(1992年2月19日申請)的申請中，該文獻全文引入本文作為參考?？梢栽谌芤喝绾}溶液、含水磷酸鹽緩沖液或無菌水中完成脂質(zhì)體的制備。如果需要，可以用各種技術(shù)，包括擠壓、過濾、聲處理和勻漿調(diào)整脂質(zhì)體的大小。另外，可以通過將液體核的層束導入到液體不可溶的鞘中來調(diào)整脂質(zhì)體的大小。以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，調(diào)整脂質(zhì)體大小和調(diào)節(jié)所得脂質(zhì)體的生物分布和清除脂質(zhì)體的其它方法對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。優(yōu)選在壓力下，使脂質(zhì)體經(jīng)擠壓通過確定大小的孔隙，調(diào)整脂質(zhì)體的大小。盡管本發(fā)明所用的脂質(zhì)體可以是任何大小的，但優(yōu)選小的脂質(zhì)體，即外徑小于約100nm。在美國專利4728578；英國專利申請GB2193095A；美國專利4728575；美國專利4737323；國際申請PCT/US85/01161；Mayer等，生物化學和生物物理學報，858卷，161-168頁(1986)；Hope等，生物化學和生物物理學報，812卷55-65頁(1985)；美國專利4533254；Mayhew等，酶學方法，149卷，64-77頁(1987)；Mayhew等，生物化學和生物物理學報，755卷，169-74頁(1984)；Cheng等，放射學研究，22卷，47-55頁(1987)；國際申請PCT/US89/05040；美國專利4162282；美國專利4310505；美國專利4921706和脂質(zhì)體技術(shù)，Gregoriadis，G.等編輯，I卷，29-31、51-67和79-108頁(CRCPressInc.，BocaRaton，F(xiàn)L1984)中討論了許多前述脂質(zhì)體制備技術(shù)以及其它技術(shù)(所有文獻均全文引入本文作為參考)。盡管可以使用許多改進的技術(shù)，但優(yōu)選用振蕩技術(shù)制備本發(fā)明的泡囊組合物。優(yōu)選的，振蕩技術(shù)包括用機械振蕩裝置，如Wig-L-BugTM(CrescentDental，Lyons，IL)，如在未決美國申請No.160232(1993年11月30日申請)公開的那些(該文獻全文引入本文作為參考)進行攪拌。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員將會認識到，可以將類脂組合物和/或類脂制劑凍干進行貯存，然后通過(例如)劇烈攪拌用含水介質(zhì)(如無菌水或磷酸鹽緩沖液或含水鹽溶液)重建。為了防止因凍干而引起的類脂聚集或融合，可以使用添加劑以防止所述融合或聚集的發(fā)生?？梢允褂玫奶砑觿┌ㄉ嚼娲?、甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇如PEG400。在如美國藥典，USPXXII，NFXVII，TheUntiedStatesPharmacopeia，TheNationalFormulary，UnitedStatesPharmacopeialConventionInc.，12601TwinbrookParkway，Rockville，MD20852中描述了這些和其它添加劑(所述文獻全文引入本文作為參考)。凍干制劑的貯存期限通常較長。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，將氣體(如惰性氣體)摻入到類脂組合物中。所述氣體使類脂組合物的反射性增強，特別是將氣體包裹在泡囊中的泡囊組合物。這樣提高了其作為造影劑的效用。優(yōu)選的氣體是惰性且生物相容性氣體，即對生物功能沒有損傷的氣體。優(yōu)選的氣體包括選自空氣、稀有氣體如氦、氖、氬和氙、二氧化碳、氮氣、氟、氧氣、六氟化硫、碳氟化物、全氟化碳和其混合物的那些氣體。以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，其它氣體(包括上述舉證的氣體)對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。在優(yōu)選的實施方案中，氣體含有全氟化碳。優(yōu)選的全氟化碳選自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟環(huán)丁烷和其混合物。更優(yōu)選的全氟化碳氣體是全氟丙烷或全氟丁烷，而全氟丙烷是特別優(yōu)選的。另一優(yōu)選氣體是四氟化硫。在特定優(yōu)選的實施方案中，將氣體如空氣或全氟化碳氣體與液體全氟化碳如全氟己烷、全氟庚烷、全氟辛基溴(PFOB)、全氟萘烷、全氟十二靈(perfluorododecalin)、全氟辛基碘、全氟三丙基胺和全氟三丁基胺混合。也可以在類脂組合物中摻入氣體物質(zhì)的前體。所述前體包括在體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)變成氣體的物質(zhì)。所述氣體前體優(yōu)選是生物相容的，而且在體內(nèi)生成的氣體也是生物相容的。適用于本發(fā)明組合物的氣體前體是pH敏感劑。這些試劑包括那些在暴露于中性或酸性pH后能夠釋放氣體的物質(zhì)。所述pH敏感劑的實例包括無機酸的鹽、有機酸的鹽和其混合物。碳酸(H2CO3)是適宜無機酸的實例，氨基丙二酸是適宜有機酸的實例。以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，包括無機和有機酸在內(nèi)的其它酸對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。氣體前體優(yōu)選選自堿金屬鹽、銨鹽和其混合物。更優(yōu)選的是，所述鹽選自碳酸鹽、碳酸氫鹽、倍半碳酸鹽、氨基丙二酸鹽和其混合物。用于本發(fā)明類脂組合物的氣體前體的實例包括碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鎂、碳酸銨、碳酸氫銨、倍半碳酸銨、倍半碳酸鈉、氨基丙二酸鈉和氨基丙二酸銨。氨基丙二酸鹽是本領(lǐng)域熟知的，而且其制備(例如)被描述于Thanassi，生物化學，9卷，(3)，525-532頁(1970)；Fitzpatrick等，無機化學，13卷，(3)568-574頁(1974)；和Stelmashok等，KoordinatsionnayaKhimiya，3卷(4)，524-527頁(1977)中，所有文獻均引入本文作為參考。除對pH變化敏感外，氣體前體物質(zhì)還可以含有對溫度敏感的化合物。所述溫度敏感劑包括沸點高于約37℃的物質(zhì)。舉證性的溫度敏感劑是乳酸甲酯、全氟戊烷和全氟己烷。氣體前體還可以是光激活的物質(zhì)，如重氮離子和氨基丙二酸鹽。如下文詳細討論的，可以設計出特定的類脂組合物、特別是泡囊組合物，以便在靶組織處或通過聲對粒子的作用形成氣體。氣體前體的實例被描述于(例如)美國專利5088499和5149319中。這些專利全文引入本文作為參考。除上述舉證的外，以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，其它氣體前體對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。優(yōu)選將氣體物質(zhì)和/或氣體前體摻入到本發(fā)明的類脂組合物中而不用考慮所述組合物的物理性質(zhì)。因此，將氣體物質(zhì)和/或其前體摻入到其中的類脂基本上是隨機聚集的組合物中，以及其中的類脂形成泡囊(包括微膠粒和脂質(zhì)體)的組合物中?？梢杂迷S多方法將氣體物質(zhì)和/或其前體摻入到類脂組合物中。例如，通過振蕩或振搖含氣體或氣體前體和本發(fā)明類脂的含水混合物可以形成氣體填充的泡囊。這有利于形成氣體或氣體前體包被在其中的穩(wěn)定的泡囊。另外，可以將氣體直接鼓泡到本發(fā)明類脂化合物的含水混合物中。此外，可以使用(例如)美國專利5352435和5228446(所述文獻全文引入本文作為參考)中公開的氣體注入法。在陽離子類脂組合物中摻入氣體或氣體前體的適宜方法還公開在美國專利4865836(該文獻引入本文作為參考)中。以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，其它方法對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是顯而易見的。優(yōu)選在加入穩(wěn)定劑后或過程中和/或形成泡囊的過程中，在類脂組合物中注入氣體。在優(yōu)選的實施方案中，將氣體物質(zhì)和/或氣體前體物質(zhì)摻入到泡囊組合中，含有微膠粒和脂質(zhì)體的是優(yōu)選的。如下文將詳細討論的，包被了氣體或氣體前體或兩者的泡囊的優(yōu)點在于，它們在體內(nèi)的反射性得到改善。在本發(fā)明特定的實施方案中，所述組合物還含有生物活性劑。本文將這些組合物稱為“類脂制劑”，可以用所述組合物在體內(nèi)治療性地傳遞生物活性劑。優(yōu)選類脂制劑含有泡囊制劑。在泡囊制劑中，經(jīng)非侵染性方法，可以觀察泡囊循環(huán)并傳遞到靶組織。就氣體前體或氣體填充的泡囊而言，如果需要，可以使用高能超聲波、放射頻率、光能，例如激光和/或熱以產(chǎn)生高熱區(qū)，從而使泡囊在體內(nèi)破裂，由此促進被包裹氣體(或其前體)和生物活性劑的釋放。因此，泡囊制劑可以在體內(nèi)有控制地釋放生物活性劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，就診斷、治療和/或預防疾病而言，需要給患者施用的特定的生物活性劑也可以穩(wěn)定類脂組合物。在這些實施方案中，生物活性劑同時作為穩(wěn)定劑和診斷或治療物質(zhì)而起作用。這些生物活性劑通常能夠與類脂化合物非共價結(jié)合，所述非共價相互作用包括，例如，離子相互作用、偶極-偶極作用和范德華力及其組合。特別適用于本發(fā)明類脂制劑并也可作為穩(wěn)定劑的生物活性劑包括，例如，遺傳物質(zhì)如DNA和RNA、肽和物品或藥物如萘啶酸和長春新堿。在泡囊組合物(包括微膠粒和脂質(zhì)體)的情況下，設想將生物活性劑截留在脂質(zhì)體或微膠粒的泡囊中。在特定的情況下，還可以將生物活性劑摻入到泡囊的膜壁中。在其中的類脂基本上是隨機聚集或基本上不聚集的類脂組合物的情況下，通常將生物活性劑完全均勻地分散在組合物中。在特定的實施方案中，需要在類脂組合物中摻入含有穩(wěn)定劑，例如聚合物如藻酸聚合物的物質(zhì)，所述穩(wěn)定劑與生物活性劑共價相連。所述穩(wěn)定劑的實例是萘啶酸藻酸鹽，其中穩(wěn)定劑(藻酸聚合物)與生物活性物質(zhì)(萘啶酸)共價相連。所述穩(wěn)定劑是非常需要的，因它們能夠穩(wěn)定類脂組合物并提供生物活性劑源。就此而言，如上所討論的，通過所述穩(wěn)定劑可以達到穩(wěn)定類脂組合物的目的。還可在給藥后，在體內(nèi)將穩(wěn)定劑水解成生物活性劑(萘啶酸)和穩(wěn)定劑(藻酸)。在特定的環(huán)境中，需要將一種或多種帶電荷的物質(zhì)摻入到類脂組合物中。如下所討論的，所述帶電荷的物質(zhì)有助于由本發(fā)明穩(wěn)定劑提供的穩(wěn)定性作用。舉證性的適宜電荷種類包括，例如，陽離子(如金屬離子)或陰離子。舉證性的陽離子包括，例如，鈣、錳、鎂、銅、釓或鏑陽離子，或其它任何與藥物應用相容的陽離子。適宜的陰離子包括，例如，硫、過氧化物或超氧化物。陰離子物質(zhì)可與螯合劑如乙二胺四乙酸(EDTA)和二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)螯合。盡管本發(fā)明人不希望被任何理論所束縛，但仍認為所述帶電荷的物質(zhì)能夠在類脂和穩(wěn)定劑之間形成鍵橋，例如離子鍵。因此，例如陰離子，如硫可以與帶正電荷的類脂(如DOTMA)和帶正電荷的穩(wěn)定劑(如聚賴氨酸)非共價結(jié)合。除上述討論的與類脂非共價結(jié)合的穩(wěn)定劑外，在特定的實施方案中，需要包括與類脂共價結(jié)合的穩(wěn)定劑。所述共價結(jié)合的穩(wěn)定劑可以采用(例如)帶聚合物的穩(wěn)定劑的形式，包括帶聚合物的類脂、蛋白質(zhì)和/或糖。舉證性的聚合物包括親水聚合物，如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、polyoxomer和聚氧乙基醚和聚乙烯醇。在PEG聚合物中優(yōu)選的是PEG2000、PEG5000和PEG8000，其分子量分別為2000、5000和8000。以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，其它適宜的聚合物對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是顯而易見的?？梢酝ㄟ^與類脂的烷基化或?；磻鴵饺氲木酆衔飳τ谔岣哳愔M合物的穩(wěn)定性是特別有用的。舉證性的帶親水聚合物的類脂包括，例如，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺-PEG、二油酰磷脂酰乙醇胺-PEG和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG。除上述舉證的那些外，以本發(fā)明公開為基礎(chǔ)，在制備穩(wěn)定的類脂組合物中可以使用的其它物質(zhì)對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是顯而易見的。例如可以在類脂組合物中包含抗菌劑和/或防腐劑。這些物質(zhì)的實例包括苯甲酸鈉、季銨鹽、疊氮化鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbylpalmitate)、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、氯丁醇、脫氫乙酸、乙二胺、硫代甘油、苯甲酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、山梨酸鉀、亞硫酸氫鈉、二氧化硫和有機汞鹽。還需要包括有助于類脂組合物穩(wěn)定性和/或泡囊組合物形成的物質(zhì)。所述物質(zhì)的實例是非離子物質(zhì)，包括(例如)聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯化的山梨醇脂肪酸酯、甘油聚乙二醇氧硬脂酸酯、甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯、乙氧基化的大豆甾醇、乙氧基化的蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物和聚氧乙烯脂肪酸硬脂酸酯。如上所述，存在各種制備本發(fā)明類脂組合物的技術(shù)。相似地，有許多用于制備類脂制劑的技術(shù)。例如，可以從類脂化合物、生物活性劑和氣體或氣體前體的混合物制備類脂制劑。在這種情況下，如上所述制備的類脂組合物含有生物活性劑。因此，例如，可以在存在生物活性劑的情況下制備微膠粒。就含有氣體的類脂組合物而言，制備可包括(例如)將氣體直接鼓泡到類脂化合物和穩(wěn)定劑的的混合物中。另外，可以從類脂化合物和氣體或氣體前體制備類脂組合物。在后種情況下，在使用前，將生物活性劑加到類脂組合物中。例如，可以制備脂質(zhì)體和氣體的含水混合物，向其中加入生物活性劑，然后攪動該混合物以提供脂質(zhì)體制劑。也很容易分離該脂質(zhì)體制劑，因為氣體和/或生物活性劑填充的脂質(zhì)體泡囊通常會浮到含水溶液的上面。從剩下的含水溶液中可以回收過量的生物活性劑?？梢詫⒈景l(fā)明制劑在體外或體內(nèi)應用。在體外應用(包括細胞培應用)的情況下，可以將類脂制劑加到培養(yǎng)的細胞中，然后進行培養(yǎng)。如果需要，當使用脂質(zhì)體時，可以將能量如聲能應用到培養(yǎng)基中以使脂質(zhì)體破裂，然后釋放任何治療藥物。就體內(nèi)應用而言，可以將本發(fā)明制劑以適合于所選給藥途徑，即胃腸道外、口服或腹膜內(nèi)的各種形式施用于患者。胃腸道外給藥是優(yōu)選的，包括下列途徑靜脈內(nèi)；肌肉內(nèi)；間質(zhì)；動脈內(nèi)；皮下；眼內(nèi)；滑膜腔內(nèi)；經(jīng)上皮，包括經(jīng)皮；經(jīng)吸入到肺；眼；舌下和頰；局部給藥，包括眼；皮；眼；直腸；和經(jīng)鼻吸入。在胃腸道外給藥中，靜脈內(nèi)給藥是優(yōu)選的。在診斷應用如超聲的情況下，將還可以含有氣體或氣體前體的類脂組合物施用給患者。將能量(優(yōu)選以超聲能的形式)應用于患者身體的至少一部分以使靶組織成像。然后得到患者體內(nèi)區(qū)域的可見圖象，從而可以確定是否存在患病組織。超聲成像技術(shù)(包括二次諧波成像)是本領(lǐng)域熟知的，而且記載于，例如，Uhlendorf“超聲造影成象物理學在線性范圍內(nèi)掃描”(“PhysicsofUltrasoundContrastImagingScatteringintheLinearRange”)，IEEETransactonsonUltrasonics，F(xiàn)erroelectrics，andFrequencyControl，14(1)，70-79頁(1994)和Sutherland等，“彩色多普勒心肌成像用于評估心肌功能的新技術(shù)”，美國超聲心動描記法會志，7(5)卷，441-458頁(1994)(所有文獻均全文引入本文作為參考)。超聲可以用于診斷和治療目的。總之，來自診斷超聲的能量不足以引起泡囊的破裂，并有利于生物活性劑的釋放和細胞吸收。此外，診斷超聲包括應用一種或多種聲脈沖。脈沖之間的間隔可以使反射的聲信號被接收和分析。在診斷超聲中所用的有限量的脈沖限制了傳遞到待研究組織中的有效能量。另一方面，較高能量的超聲如由治療超聲裝置產(chǎn)生的超聲通常能夠使泡囊破裂?？偠灾?，根據(jù)待用超聲治療的組織的區(qū)域，治療超聲機械用約10-約100％的工作循環(huán)。肌肉較多的身體區(qū)域，如背和大腿以及高度維管化組織如心組織需要較大的工作循環(huán)，如最高達約100％。在治療超聲中，用連續(xù)超聲波傳遞較高的能量。為了使泡囊破裂，連續(xù)超聲波是優(yōu)選的，盡管也可以使用脈沖聲能。如果使用脈沖聲能，通常將聲波以每次約8到約20個或更多脈沖的回波鏈長(echotrainlengths)傳送。優(yōu)選，回波鏈長為每次約20個脈沖。另外，所用的聲頻可以在約0.25到約100MHz的范圍內(nèi)變化?？傊?，治療超聲的頻率在約0.75到約3MHz之間是優(yōu)選的，在約1到約2之間是更優(yōu)選的。另外，能量水平可以在約0.5瓦特(W)/cm2到約5.0W/cm2之間變化，能量水平在約0.5到約2.5W/cm2之間是優(yōu)選的。與高熱有關(guān)的治療超聲的能量水平通常為約5W/cm2到50W/cm2之間。對于很小的泡囊，例如泡囊直徑小于0.5μm的泡囊，較高的聲頻通常是優(yōu)選的。這是因為較小的泡囊能夠更有效地吸收高頻聲波的聲能。當使用甚高頻時，例如，大于約10MHz，聲能通常穿透液體和組織，只到達有限的深度。因此，聲能的外用適用于皮膚或其它表皮組織。但是，對于深層結(jié)構(gòu)，通常需要聚集超聲能以便優(yōu)先到達聚焦區(qū)內(nèi)。另外，可以通過間質(zhì)探針、維管內(nèi)超聲導管或內(nèi)腔導管應用超聲能。例如在用于診斷和/或治療食管癌的食管中使用所述探針或?qū)Ч?。除上述討論的治療用途外，可以在食管癌或在治療動脈粥樣硬化的冠狀動脈中使用本發(fā)明組合物，還包括例如在美國專利5149319(該文獻全文引入本文作為參考)中所描述的治療用途。給藥的有用劑量和給藥的特定方式將根據(jù)如年齡、體重和具體的動物以及其待治療區(qū)、所用的具體類脂化合物和穩(wěn)定劑、是否存在生物活性劑、將要進行的診斷和治療用途以及制劑形式(例如，微膠?；蛑|(zhì)體)等因素而改變，這對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。通常，以較低劑量給藥，然后增加劑量直到達到所需的治療效果。施用的類脂化合物量可以改變，而且通常取決于所施用的具體類脂化合物和穩(wěn)定劑的量。用下列實施例來進一步描述本發(fā)明。在這些實施例中，實施例1和3是實際實施例，剩余的實施例(實施例2和4)是預示性實施例。這些實施例只是為了說明，而不構(gòu)成對權(quán)利要求的限制。實施例在下列實施例中所用的各種材料均是市售的。聚賴氨酸、藻酸和脫乙酰幾丁質(zhì)是從SigmaChemicalCo.(St.Louis，MO)購買的。聚乙烯亞胺是從AldrichChemicalCo.(Milwaukee，WI)購買的。在下列實施例中，“DPPE”指二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺；“DPPA”指二棕櫚酰磷酸；而“DPPC”指二棕櫚酰磷脂膽堿。“PEG5000”指分子量為約5000的聚乙二醇聚合物。“DPPE-PEG-5000”指與PEG5000共價結(jié)合的DPPE。實施例1本實施例描述了在本發(fā)明范圍內(nèi)的泡囊組合物的制備和分析。所述分析涉及確定組合物中泡囊的數(shù)量和大小。制備了13種類脂組合物，每種均含有DPPE-PEG5000(62mg)、DPPA(9.2mg)和DPPC(153.2mg)的混合物。由穩(wěn)定劑(聚賴氨酸、聚乙烯亞胺、藻酸或脫乙酰幾丁質(zhì))和去離子水配制儲備溶液(10mg/ml)。將儲備溶液加到12種類脂組合物中，以便將7.6mg(5wt.％)、15.4mg(10wt.％)和30.6mg(20wt％)的各穩(wěn)定劑加到類脂樣品中。剩下的類脂樣品中不加穩(wěn)定劑(對照)。將水加到各類脂樣品中。將樣品攪拌過夜，然后在約45℃加熱1到2小時，然后再攪拌直到得到均勻混合物。然后將混合物冷卻到4℃，然后凍干。將各凍干物(10-20mg)重懸在生理鹽水∶丙二醇∶甘油(8∶1∶1，v∶v∶v)的混合物中，達到1mg/ml的濃度。將混合物加熱到45℃，然后過濾(0.22μm)。將所得的混合物(1.5ml)放在2ml小瓶(1.1ml液面上氣體)(VWR，LosAngeles，CA，IL)中。密封小瓶，然后以3300rpm的振蕩速率，在Wig-L-BugTM(CrescentDentalLyons，IL)上振蕩1分鐘以得到氣體填充的泡囊，氣體是空氣。取各樣品(20ul)，在Accusizer779型粒度測定儀(ParticleSizingSystems，SantaBarbara，CA)上測定泡囊大小。在下列表中列出了分析結(jié)果。表II</tables>“N/S”指不顯著。前述結(jié)果表明，本發(fā)明的含類脂和穩(wěn)定劑的組合物與沒有穩(wěn)定劑的組合物(對照)相比，有高濃度的泡囊。實施例2(A)本實施例說明生物活性劑(包括肽)可作為有效的穩(wěn)定劑。制備實施例1中所述的類脂組合物，但用囊性纖維變性跨膜受體(CFTR)代替各穩(wěn)定劑(聚賴氨酸、聚乙烯亞胺、藻酸和脫乙酰幾丁質(zhì))。按照實施例1所述，形成氣體填充的泡囊。這說明CFTR可作為穩(wěn)定劑。將含CFTR的制劑，靜脈內(nèi)注射(1ml)給患囊性纖維變性的患者。在治療4星期后，患者的癥狀消除。實施例2(B)重復實施例2(A)，但用長春新堿(5mg)代替實施例1中所述的穩(wěn)定劑?？梢孕纬蓺怏w填充的泡囊，說明長春新堿可以作為穩(wěn)定劑。用該組合物治療伴有肝轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)腸癌結(jié)腸造口術(shù)后患者。腫瘤負荷減小，同時有害后遺癥減至最小。實施例3用帶CP42錠子的BrookfieldEngineeringLabsViscometer測定實施例1中制備的組合物的粘度。錠子轉(zhuǎn)速為1.1秒-1。結(jié)果示于下列表中。穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑的重量％粘度(mPas)(以總類脂含量為基礎(chǔ))對照02.0聚賴氨酸201.1聚乙烯亞胺201.1脫乙酰幾丁質(zhì)202.4藻酸202.4上表的粘度測量結(jié)果表明，由穩(wěn)定劑提供的穩(wěn)定性作用與粘度無關(guān)。這說明，例如在不含有穩(wěn)定劑、而且其中基本上不形成氣體填充的泡囊的對照組合物中，其粘度基本上與含藻酸或脫乙酰幾丁質(zhì)、而且其中提供了所需濃度的氣體填充泡囊的組合物的粘度相似。另外，含多賴氨酸或聚乙烯亞胺作為穩(wěn)定劑的組合物的粘度是對照組合物和含藻酸和脫乙酰幾丁質(zhì)的組合物的約一半。如上所述，含多賴氨酸和聚乙烯亞胺的組合物還提供了所需濃度的氣體填充的泡囊。實施例4本實施例描述與生物活性劑共價相連的穩(wěn)定劑的用途。向250ml圓底燒瓶中加入萘叮酸(5g，20mmole)和平均分子量為240000的藻酸聚合物(4.5g，20mmole單體等同物)。將混合物溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，向該混合物中邊攪拌邊加入羰基二咪唑(3.2g，20mmole)。將所得的混合物攪拌1小時，然后真空濃縮。使所得的產(chǎn)物通過凝膠大小排阻柱以得到共價結(jié)合的萘叮酸藻酸酯。制備實施例1中的類脂組合物，但用萘叮酸藻酸酯取代穩(wěn)定劑(多賴氨酸、聚乙烯亞胺、藻酸和脫乙酰幾丁質(zhì))。用實施例1中所述的方法，制備氣體填充的泡囊。將含作為穩(wěn)定劑的萘叮酸藻酸酯的組合物靜脈內(nèi)注射給(50ml)帶革蘭氏陰性菌(銅綠假單胞菌)的患者。細菌被消除，可能是由于血液中非特異性酯酶的裂解而從萘叮酸藻酸酯中釋放了萘叮酸的結(jié)果。文中所述的各專利文獻、專利申請和出版物均以全文引入本文作為參考。根據(jù)前文描述，除本文描述的那些外，本發(fā)明的各種改變，對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是顯而易見的。所述改變也應在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種組合物，在含水載體中含有類脂和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，而且以足以包被類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的類脂包括磷脂。3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中所述的磷脂選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酸。4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述的磷脂膽堿選自二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿。5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述的磷脂酰膽堿包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿。6.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述的磷脂酰乙醇胺選自二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、N-琥珀酰二油?；字Ｒ掖及泛?-十六烷基-2-棕櫚酰甘油磷酸乙醇胺。7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述的磷脂酰乙醇胺是二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。8.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述的磷脂酸含有二棕櫚酰磷脂酸。9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的穩(wěn)定劑包括聚合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述的聚合物選自多羥基、多胺、多羧基和多糖聚合物。11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，是泡囊組合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，選自微膠粒和脂質(zhì)體。13.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的穩(wěn)定劑以足以降低所述組合物粘度的量存在。14.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的非共價結(jié)合選自離子作用、偶極-偶極作用和范德華力。15.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還含有生物活性劑。16.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的穩(wěn)定劑包括生物活性劑。17.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還含有氣體或氣體前體。18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述的氣體選自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷和全氟環(huán)丁烷。19.一種泡囊組合物，在含水載體中含有泡囊，所述的泡囊含有類脂和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，而且以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在。20.根據(jù)權(quán)利要求19的泡囊組合物，選自微膠粒和脂質(zhì)體。21.根據(jù)權(quán)利要求19的泡囊組合物，其中所述的穩(wěn)定劑包括聚合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21的泡囊組合物，其中所述的聚合物選自多羥基、多胺、多羧基和多糖聚合物。23.根據(jù)權(quán)利要求17的泡囊組合物，還含有能夠穩(wěn)定所述組合物并與所述類脂共價結(jié)合的物質(zhì)。24.根據(jù)權(quán)利要求23的泡囊組合物，其中所述的能夠穩(wěn)定所述組合物并與所述類脂共價結(jié)合的物質(zhì)包括聚合物。25.根據(jù)權(quán)利要求24的泡囊組合物，其中所述的聚合物選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、polyoxomers、聚氧乙烯和聚乙烯醇。26.根據(jù)權(quán)利要求25的泡囊組合物，其中所述的PEG選自PEG2000、PEG5000和PEG8000。27.根據(jù)權(quán)利要求23的泡囊組合物，其中所述的能夠穩(wěn)定所述組合物并與所述類脂共價結(jié)合的物質(zhì)是二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺-PEG5000。28.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，還含有生物活性劑。29.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中所述的穩(wěn)定劑包括生物活性劑。30.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，還含有氣體或氣體前體。31.根據(jù)權(quán)利要求30的泡囊組合物，其中所述的氣體選自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷和全氟環(huán)丁烷。32.治療或診斷用制劑，含有生物活性劑、類脂和能夠穩(wěn)定所述制劑的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，并以足以包被所述類脂但不足以增加所述制劑粘度的量存在。33.根據(jù)權(quán)利要求32的制劑，其中所述的組合物選自微膠粒和脂質(zhì)體。34.根據(jù)權(quán)利要求33的制劑，其中所述的生物活性劑基本上被包在所述的微膠粒或脂質(zhì)體中。35.根據(jù)權(quán)利要求32的制劑，還含有氣體或氣體前體。36.根據(jù)權(quán)利要求35的制劑，其中所述的氣體選自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷和全氟環(huán)丁烷。37.制備穩(wěn)定的類脂組合物的方法，包括將類脂和穩(wěn)定劑結(jié)合在一起，所述穩(wěn)定劑能夠與所述類脂非共價結(jié)合，其中所述的穩(wěn)定劑以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量與所述的類脂結(jié)合。38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述的組合物選自微膠粒和脂質(zhì)體。39.制備診斷或治療用制劑的方法，包括將生物活性劑和含有類脂和穩(wěn)定劑的組合物結(jié)合在一起，所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，其中所述的穩(wěn)定劑以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在于所述的組合物中。40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述的組合物選自微膠粒和脂質(zhì)體。41.通過將類脂和穩(wěn)定劑結(jié)合在一起而制備的穩(wěn)定的類脂組合物，所述的穩(wěn)定劑能夠與所述的類脂非共價結(jié)合，其中所述的穩(wěn)定劑以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量與的所述的類脂結(jié)合。42.通過將生物活性劑和組合物結(jié)合在一起而制備的診斷或治療用的穩(wěn)定制劑，所述組合物含有類脂和能夠穩(wěn)定所述制劑的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，并以足以包被所述類脂但不足以增加所述制劑粘度的量存在。43.提供患者體內(nèi)區(qū)域圖象的方法，包括(i)給患者施用類脂組合物，所述組合物在含水載體中含有類脂、氣體或氣體前體和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，并以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在；和(ii)用超聲掃描患者以得到所述區(qū)域的可見圖象。44.提供患者體內(nèi)區(qū)域圖象的方法，包括(i)給患者施用泡囊組合物，所述組合物在含水載體中含有泡囊，所述泡囊含有類脂、氣體或氣體前體和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，并以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在；和(ii)用超聲掃描患者以得到所述區(qū)域的可見圖象。45.診斷患者體內(nèi)是否存在疾病組織的方法，包括(i)給患者施用類脂組合物，所述組合物在含水載體中含有類脂、氣體或氣體前體和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，并以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在；和(ii)用超聲掃描患者以得到患者體內(nèi)任何疾病組織的可見圖象。46.診斷患者體內(nèi)區(qū)是否存在疾病組織的方法，包括(i)給患者施用泡囊組合物，所述組合物在含水載體中含有泡囊，所述泡囊含有類脂、氣體或氣體前體和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合，并以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在；和(ii)用超聲掃描所述患者以得到該患者體內(nèi)任何疾病組織的可見圖象。47.體內(nèi)治療性傳遞生物活性劑的方法，包括給患者施用治療有效量的制劑，所述制劑含有生物活性劑、類脂組合物，所述類脂組合物含有類脂和穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)，其中所述的穩(wěn)定劑與所述的類脂非共價結(jié)合并以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在。全文摘要組合物,在含水載體中含有類脂和能夠穩(wěn)定所述組合物的物質(zhì)。所述穩(wěn)定劑與所述類脂非共價相連,而且以足以包被所述類脂但不足以增加所述組合物粘度的量存在。所述組合物特別適用于診斷應用,包括超聲。所述組合物可以采用泡囊組合物的形式,如微膠粒和脂質(zhì)體。文檔編號A61K49/22GK1180310SQ96193069公開日1998年4月29日申請日期1996年3月27日優(yōu)先權(quán)日1995年4月5日發(fā)明者艾文·C·安格爾申請人:ImaRx藥物公司