抗hiv病毒的jb蛋白直腸凝膠制劑配方及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種預防艾滋病的凝膠產品及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 艾滋病（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒 (Human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的以全身免疫系統(tǒng)嚴重損害為特征的傳 染性疾病，自其被發(fā)現以來，已嚴重威脅人類的生存，對全球人口健康和社會經濟的發(fā)展產 生巨大的影響。HIV的傳播途徑主要是不安全的性接觸、靜脈注射、輸血、分娩、哺乳等。最 初HIV僅在吸毒和同性戀人群中傳播，而現在性傳播，尤其是異性間性傳播已成為艾滋病 傳播的主要途徑，其比例達80%，在非洲一些國家更高達90%，其中女性感染者比例呈逐漸 增加的趨勢。我國自1985年發(fā)現第一例艾滋病患者開始，HIV感染人數不斷上升，尤以近 年來發(fā)展勢頭迅猛。隨著我國艾滋病傳播模式的轉變，性接觸己逐漸成為我國HIV / AIDS 的主要傳播途徑。因此，對于我們這樣一個人口基數巨大的國家，為了有效地控制艾滋病， 需要加大預防方面的投入，尤其是要注意HIV性傳播的預防。
[0003] 為降低HIV性傳播或性傳播疾病采取了很多預防措施，包括禁欲、一夫一妻制、常 規(guī)使用安全套以及男性包皮環(huán)切術。但是對于HIV高致病地區(qū)的人群，由于社會、經濟和文 化因素不能有效利用上述預防措施。聯合國艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織提出開發(fā)具有預 防功能的新技術來保護人群免受感染。各種新技術中，又以局部使用的殺微生物劑最受關 注，局部使用的殺微生物劑能使性伙伴即使在不使用安全套的情況下避免感染HIV，但遺憾 的是目前所開發(fā)殺微生物劑大多是由于安全性、有效性和可接受性問題導致開發(fā)失敗。因 此，開發(fā)有效的殺微生物劑來預防HIV的性接觸傳播是目前全球艾滋病預防的首要任務和 重要課題。最近的臨床試驗顯示，一種含有1% TDF (核苷類逆轉錄酶抑制劑，NRTI)的陰道 凝膠可顯著降低HIV性傳播的風險。在性交前和后使用該凝膠的婦女HIV感染率平均減少 了 39%。在那些用藥高依從性（即在>80%情況下都堅持使用該凝膠）的女性中，HIV的感染 率可減少54%，而在那些用藥低依從性（即在〈50%情況下堅持使用該凝膠)的女性中，HIV的 感染率只減少了 28%。這些研宄成果為殺微生物劑的凝膠制劑的研發(fā)又點燃了新的希望。
[0004] 殺微生物劑是一種含有抗HIV成分的制劑，包括凝膠、乳脂等不同劑型，可阻止 HIV黏附或侵入陰道或直腸黏膜內的靶細胞或抑制病毒在細胞內的復制，從而起到預防艾 滋病的作用。研發(fā)具有長期或短期緩釋功能的殺微生物劑劑型，并使用比NRTI活性更好 的非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI)或HIV進入抑制劑（EI)成為當前國際殺微生物劑研 宄的熱點和最前沿。早在1996年，國際著名病毒學家姜世勃教授就發(fā)現從牛奶中提取的、 經化學修飾后的一個蛋白質（現稱"JB蛋白"）具有很強的抗HIV活性，后續(xù)研宄不斷證實， JB蛋白是研制預防HIV性傳播的最佳殺微生物劑成分。JB蛋白的殺微生物劑活性可以參 考以下專利：名稱：一種預防和控制人乳頭瘤病毒感染的生物制劑的制備方法，專利號：ZL 201210066696. 9。JB蛋白的殺微生劑生物活性主要來源于其蛋白表面分布的強負電荷，這 種電荷分布使其極易結合病毒粒子表面的正電荷密集區(qū)，從而阻擋病毒粒子結合人體受體 進行感染，達到抗病毒的效果。JB蛋白來源于天然蛋白，對人體親和性高，副作用小。
[0005] 因此，研發(fā)具有長期或短期緩釋功能的殺微生物劑劑型，并使用比NRTI活性更好 的非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI)或HIV進入抑制劑（EI)成為當前國際殺微生物劑研宄 的熱點和最前沿。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種抗HIV病毒的新型直腸凝膠產品及其制備方法，這種 凝膠制品以JB蛋白為主要的殺微生物劑活性物質，以卡波姆為主要基質成分。
[0007] 本發(fā)明是采用如下技術方案實現的： 一種抗HIV病毒的JB蛋白直腸凝膠制劑配方，包括如下重量比例的組分： JB蛋白 （XI~5%， 卡波姆 0. 1~10%， 丙二醇 0. 5~10%， 甘油 5~15%， 羥乙基纖維素 0. 1~3%， 尼泊金甲酯 0. 1~1%， 尼泊金丙酯 0. 1~1%， 水 余量。
[0008] 優(yōu)選的，包括如下重量比例的組分： JB蛋白 0.5~L5%， 卡波姆 2~5%， 丙二醇 2~5%， 甘油 8~10%， 羥乙基纖維素 1~3%， 尼泊金甲酯 0.1~0.5%， 尼泊金丙酯 0. 5~1%， 水 余量。
[0009] 上述的抗HIV病毒的JB蛋白直腸凝膠制劑的制備方法，包括如下步驟： 先將甘油、丙二醇、羥乙基纖維素溶解到純水中，然后加入卡波姆，使其充分溶解，再加 入尼泊金甲醋和尼泊金丙醋，充分攪拌均勾后，115°C滅菌30分鐘，最后加入用0. 22 μπι的 膜過濾過的JB蛋白，繼續(xù)攪拌，然后用純水將余量補足，攪拌均勻，最后用NaOH溶液將得到 的凝膠調節(jié)PH值至6. 5到7. 5之間，即得成品。
[0010] 卡波姆（Carbomer)是含有聚烯基聚醚交聯的丙烯酸聚合物，是一類非常重要的流 變調節(jié)劑，中和后的卡波姆是優(yōu)秀的凝膠基質，有增稠、懸浮等重要用途，工藝簡單，穩(wěn)定性 好，很低的用量下就能產生高效的增稠作用，從而制備出很寬粘度范圍和不同流變性的噴 劑、乳液、膏霜、凝膠和透皮制劑。且具水溶性基質的特點，外觀透明美觀，搽于皮膚上有特 別的細膩滑爽感，與皮膚組織藕合效果很好。本發(fā)明配方中，通過膠狀卡波姆可將失活的 HIV吸附、包裹排出體外，并加快受損、糜爛組織快速修復與再生，促進愈合。
[0011] 甘油為無色澄清黏稠液體，無臭，有暖甜味。廣泛應用于醫(yī)藥、食品、煙草、化妝品、 牙膏、油墨、涂料、國防、皮革、印染、合成樹脂、農藥等行業(yè)。在本發(fā)明配方中用于調節(jié)直腸 凝膠的性狀。
[0012] 丙二醇為一種化學試劑，與水、乙醇及多種有機溶劑混溶。丙二醇可用作不飽和聚 酯樹脂的原料，在化妝品、牙膏和香皂中可與甘油或山梨醇等配合用作潤濕劑。在本發(fā)明配 方中用于調節(jié)直腸凝膠的性狀。
[0013] 羥乙基纖維素是一種白色或淡黃色、無味、無毒的纖維狀或粉末狀固體，由堿性纖 維素和環(huán)氧乙烷(或氯乙醇）經醚化反應制備，屬非離子型可溶纖維素醚類。由于羥乙基纖 維素具有良好的增稠、懸浮、分散、乳化、粘合、成膜、保護水分和提供保護膠體等特性，已被 廣泛應用在石油開采、涂料、建筑、醫(yī)藥食品、紡織、造紙以及高分子聚合反應等領域。在本 發(fā)明配方中用于配合調節(jié)直腸凝膠的性狀。
[0014] 尼泊金酯類是國際上公認的廣譜性高效食品防腐劑，抑菌范圍廣，對霉菌、酵母菌 和革蘭氏陰性菌的抑制效果好。目前尼泊金酯已廣泛應用于食品、飲料、化妝品、醫(yī)藥等領 域。在本發(fā)明配方中用尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作為抑菌防腐劑。
[0015] 本發(fā)明中的抗HIV病毒的JB蛋白直腸凝膠制劑中的主要活性成分為JB蛋白，這 是由國際著名病毒學家姜世勃教授發(fā)現的。后續(xù)研宄不斷證實，JB蛋白是研制預防HIV性 傳播的最佳殺微生物劑成分。JB蛋白的殺微生劑生物活性主要來源于其蛋白表面分布的 強負電荷，這種電荷分布使其極易結合病毒粒子表面的正電荷密集區(qū)，從而阻擋病毒粒子 結合人體受體進行感染，達到抗病毒的效果。同時，配方中的其它凝膠基質成分可以輔助將 失活的HIV病毒排出體外。本發(fā)明的核心體現在利用JB蛋白，通過甘油、丙二醇、羥乙基纖 維素和卡波姆的合理配合，制備出用于直腸部位的抗HIV病毒制劑，采用優(yōu)選配方，效果更 佳。
[0016] 本發(fā)明中的抗HIV病毒的JB蛋白直腸凝膠制劑具有非常強的抗HIV感染的作用， 如表1所述，這種凝膠對目前比較流行的HIV-I的兩種亞型HIV-I IIIB和HIV-I Bal都有 很強的抑制效果，IC5tl均