專利名稱：治療因雄激素剝奪引起的癥狀的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制、阻止、預(yù)防和治療患有前列腺癌的男性對象的因雄激素剝奪(androgen-deprivation)造成的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或骨礦物質(zhì)密度(BMD)丟失及減少其發(fā)病率。更特異地，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、阻止、抑制患有前列腺癌的男性對象發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險的方法，包括給予患有前列腺癌的男性對象一種抗雌激素制劑(anti-estrogen agent)和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。
背景技術(shù)：
已經(jīng)明確男性的骨礦物質(zhì)密度隨著年齡增加而減低。骨礦物質(zhì)成分含量和密度的減低與骨強(qiáng)度的下降相關(guān)并容易骨折。性激素對非生殖組織的多效作用的分子機(jī)制剛剛開始被了解，但是顯而易見的是生理濃度的雄激素和雌激素在整個生命周期中對骨平衡起著重要作用。因此，當(dāng)發(fā)生雄激素或雌激素剝奪時，這最終造成了骨重建速度的加快，使得骨吸收和骨形成的平衡偏向于骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)的總的丟失。在男性，在成熟期性激素水平的自然下降(雄激素的直接減少以及低水平的外周雄激素芳構(gòu)化來源的雌激素)與骨脆性相關(guān)。這種影響也可以在已閹割的男性中被觀察到。
前列腺癌是美國男性中最常被診斷的非上皮癌之一。治療前列腺癌的方法之一就是雄激素剝奪。男性性激素——睪酮——刺激前列腺癌細(xì)胞的生長，因此它是前列腺癌生長的主要動力。雄激素剝奪的目的是減少睪酮對前列腺癌細(xì)胞的刺激。睪酮正常地是由睪丸生產(chǎn)的，它反應(yīng)于稱為黃體激素(LH)的激素信號的刺激，反過來該激素信號是被黃體激素釋放激素(LH-RH)所刺激?？赏ㄟ^雙側(cè)睪丸切除術(shù)手術(shù)或通過LH-RH拮抗物(LHRH)合用或不合用非甾體抗雄激素以化學(xué)方式完成雄激素剝奪。
目前研究表明有微轉(zhuǎn)移病變患者的早期雄激素剝奪的確可以延長生存期[Messing EM，et al(1999)，N Engl J Med 34，1781-1788；Newling(2001)，Urology 58(Suppl 2A)，50-55]。此外，雄激素剝奪被應(yīng)用于多個新的臨床方案，包括前列腺根治術(shù)前的新輔助治療，放療或手術(shù)后有復(fù)發(fā)高?；颊叩拈L期輔助治療，放療的新輔助治療，以及放療或手術(shù)后的生化復(fù)發(fā)的治療[Carroll，et al(2001)，Urology 58，1-4；Horwitz EM，etal(2001)，IntJ Radiat Oncol Biol Phy Mar 15；49(4)，947-56]。因此，更多的前列腺癌患者已經(jīng)成為雄激素去除的候選者或正在被治療中。此外，這些前列腺癌患者比過去治療的更早和更長，其中一些病例的雄激素剝奪治療可以長達(dá)10年或更長。
不過，雄激素剝奪治療有著嚴(yán)重的副作用，包括熱潮紅、男性乳房女性化、骨質(zhì)疏松癥、肌肉量的減少、抑郁癥和其他情緒改變、性欲減退、以及勃起障礙[Stege R(2000)，Prostate Suppl 10，38-42]。因此，現(xiàn)在雄激素阻斷的并發(fā)癥顯著地造成前列腺癌男性患者的病態(tài)，并在一些病例中造成了死亡。
假定今天有更多患者接受了長期的雄激素剝奪治療，那么骨質(zhì)疏松癥將成為接受雄激素剝奪治療的患有前列腺癌的男性對象的重要的臨床副作用。在雄激素剝奪治療6個月的患者中大多數(shù)出現(xiàn)了骨礦物質(zhì)密度(BMD)的丟失。在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床應(yīng)用方面都急切地需要新的創(chuàng)新的方法來減少患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以治療上述對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的步驟。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以預(yù)防上述對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的步驟。
本發(fā)明涉及一種阻止或抑制患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以阻止或抑制上述對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的步驟。
本發(fā)明涉及一種減少患有前列腺癌的男性對象發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的危險的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以減少上述對象發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的危險的步驟。
本發(fā)明涉及一種治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的BMD減低的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以治療上述對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)丟失的步驟。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的BMD減低的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以預(yù)防上述對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)丟失的步驟。
本發(fā)明涉及一種阻止和抑制患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的BMD減低的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以阻止和抑制上述對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)丟失的步驟。
本發(fā)明涉及一種減少患有前列腺癌的男性對象發(fā)生雄激素剝奪引起的BMD減低的危險的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以減少上述對象發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)丟失的危險的步驟。
本發(fā)明涉及一種治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨折的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以治療上述對象的由雄激素剝奪引起的骨折的步驟。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨折的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以預(yù)防上述對象的由雄激素剝奪引起的骨折的步驟。
本發(fā)明涉及一種阻止和抑制患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨折的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以阻止和抑制上述對象的由雄激素剝奪引起的骨折的步驟。
本發(fā)明涉及一種減少患有前列腺癌的男性對象發(fā)生雄激素剝奪引起的骨折的危險的方法，該方法包括給予上述對象有效量的一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以減少上述對象發(fā)生雄激素剝奪引起的骨折的危險的步驟。
在一個實(shí)施方案中，抗雌激素(anti-estrogen)為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。在另一個實(shí)施方案中，抗雌激素為三苯乙烯(triphenylethylene)。在另一個實(shí)施方案中，抗雌激素為托瑞米芬(Toremifene)。
本發(fā)明提供了一種安全和有效地治療、預(yù)防、阻止、抑制雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低或減少其發(fā)生危險的方法，且特別適用于治療有著發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低的高危險性的患有前列腺癌的男性對象。


通過下面的詳細(xì)描述以及結(jié)合附圖可以更充分地了解本發(fā)明。附圖描述如下圖1托瑞米芬對大鼠I型膠原C-端肽的作用(RatLaps ELISA)。
圖2托瑞米芬對血清骨鈣蛋白水平的作用。A)10天和30天；B)60天和120天。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供了1)一種治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法；2)一種預(yù)防患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法；3)一種阻止或抑制患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的方法；4)一種減少患有前列腺癌的男性對象發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥的危險的方法；5)一種治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的BMD減低的方法；6)一種預(yù)防患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的BMD減低的方法；7)一種阻止或抑制患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的BMD減低的方法；8)一種減少患有前列腺癌的男性對象發(fā)生雄激素剝奪引起的BMD減低的危險的方法；9)一種治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨折的方法；10)一種預(yù)防患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨折的方法；11)一種阻止或抑制患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的骨折的方法；12)一種減少患有前列腺癌的男性對象發(fā)生雄激素剝奪引起的骨折的危險的方法；包括給予患者一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。
如這里所提供的，結(jié)果表明給予抗雌激素例如托瑞米芬有保骨作用。這是通過測定提示骨吸收和骨形成的骨特異性血清標(biāo)記物的水平證實(shí)的。進(jìn)一步的，本發(fā)明表明抗雌激素例如托瑞米芬(和/或17-β-雌二醇)增加骨礦物質(zhì)密度。
在一個實(shí)施方案中，治療、預(yù)防、阻止、抑制雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低或減少其發(fā)生的危險的抗雌激素是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明所包含的SERM包括但不局限于以下實(shí)例三苯烷撐類(triphenyl alkylenes)例如三苯乙烯類(triphenylethylenes)，其中包括他莫昔芬(Tamoxifen)、屈洛昔芬(Droloxifene)、托瑞米芬(Toremifene)、艾多昔芬(Idoxifene)、克羅米芬(Clomiphene)、恩氯米芬(Enclomiphene)和珠氯米芬(Zuclomiphene)；苯并噻吩(benzothiphene)衍生物例如雷洛昔芬(Raloxifene)和LY 353381；苯并吡喃(benzopyran)衍生物例如EM 800(SCH 57050)和它的代謝物EM 652；萘(naphthalene)衍生物例如拉索昔芬(Lasofoxifene)(CP 336，156)；色原烷類(chromans)例如左美洛昔芬(Levormeloxifene)或它們的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。
托瑞米芬是一種三苯烷撐類化合物，描述于Toivola等的美國專利號No.4,696,949和5,491,173，在此將其闡述并入作為參考。在Jalonen等的美國專利號No.5,571,534和在DeGregorio等的美國專利號No.5,605,700中描述了將含有托瑞米芬的組合物經(jīng)胃腸外或局部給予哺乳動物對象，在此將其闡述并入作為參考。
如同這里所關(guān)注的，本發(fā)明所包括的其他抗雌激素種類包括但決不限制于以下實(shí)例己二烯雌酚(Cycladiene)，默克手冊，10th版，#3085，以及美國專利號No.2,464,203和美國專利號No.2,465,505；萘福昔定(Nafoxidine)，USAN和USP藥名字典，p.327(1983)；C1-680，未上市藥物，28(10)169(o)(1976)；C1-628，未上市藥物，26(7)106(1)(1974)；CN-55，945-27，或硝米芬檸檬酸鹽(nitromifene citrate)，未上市藥物，27(12)194(n)(1975)；R2323或13-乙基-17a-乙炔基-17B-hydroxygona-4，9，11-三亞乙基四胺-3-酮(13-ethyl-17a-ethynl-17B-hydroxygona-4，9，11-trien-3-one)，未上市藥物，23(3)34(b)(1971)；MER-25；U-11，555A；U-11，100A；IC1-46，669和ICI-46，474；所有的都描述于L.Terenius等“關(guān)于抗雌激素和抗孕激素的作用方式”，激素和拮抗物，Gynec.Invest.398；Diphenol hydrochrysene；erythro-MEA；和Park Davis CN-55，945；所有的都闡述于C.Geynet等“雌激素和抗雌激素”，激素和拮抗物，Gynec.Invest.312-13(1972)；Allenolic酸(Allenolic acid)和環(huán)芬尼(cyclofenyl)，闡述于C.Geynet等激素和拮抗物，Gynec.Invest.317(1972)；氯烯雌醚(Chlorotrianisene)，默克手冊，10th版，#2149；乙胺氧三苯醇(Ethamoxytriphetol)，默克手冊，10th版，#3668；以及曲帕拉醇(Triparanol)，默克手冊，10th版，#9541和美國專利號No.2,914,562。
骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特點(diǎn)是低骨量和骨組織退化，隨之伴有骨脆性增加和易骨折。在骨質(zhì)疏松癥患者，骨強(qiáng)度是不正常的，這造成骨折危險增加。骨質(zhì)疏松癥缺失了骨中正常所見的鈣和蛋白膠原，這造成骨質(zhì)量的異常以及骨密度的減低。骨質(zhì)疏松癥所影響的骨可以在正常不會造成骨折的輕微摔倒或損傷時發(fā)生骨折。這種骨折可以是分裂骨折(例如髖骨折)或塌陷骨折(例如脊柱的壓縮性骨折)。脊柱、髖和腕是常見的骨質(zhì)疏松癥的骨折部位，盡管骨折可以發(fā)生在其他的骨骼部位。
BMD是真實(shí)骨量的測量計算值。利用骨礦物質(zhì)密度(BMD)所測定的骨的絕對量通常與骨強(qiáng)度和它的負(fù)重能力相關(guān)。通過測定BMD預(yù)測骨折的危險是有可能的，如同測定血壓可以幫助預(yù)測卒中危險同樣的方式。
在一個實(shí)施方案中，可以利用已知的骨礦物質(zhì)成分繪制技術(shù)測定BMD?？梢岳酶鞣N技術(shù)測定髖、脊柱、腕或跟骨的骨密度。優(yōu)選的BMD測定方法是雙能x射線密度測定儀(DXA)。利用這種方法可以測定髖、前后(AP)位脊柱，側(cè)位脊柱和腕的BMD。任何部位的測定可以預(yù)測骨折的總的危險，但是來自特定部位的信息是該部位骨折的最好的預(yù)測值。定量計算機(jī)斷層掃描(QCT)也可以用于測定脊柱的BMD。見例如，Wahner HW，Dunn W L，Thorsen H C等“核醫(yī)學(xué)定量方法”，Toronto Little，Brown&Co.出版，1983，(見107-132頁)。一篇發(fā)表于核醫(yī)學(xué)雜志，pp1134-1141，(1984)的名為“骨礦物質(zhì)評價1部分”的文章，；另一篇發(fā)表于核醫(yī)學(xué)雜志，pp13-39，Vol.26，No.11，(1985)Nov的名為“橈骨的骨礦物質(zhì)密度”文章，關(guān)于伽瑪照相術(shù)應(yīng)用于測定骨礦物質(zhì)成分的總結(jié)為(a)S.Hoory等放射學(xué)，Vol.157(P)，p87(1985)和(b)C.R.Wilson等，Radiology，Vol.157(P)，p88(1985)。
本發(fā)明提供了一種安全和有效地治療、預(yù)防、阻止、抑制雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低或減少其發(fā)生的危險的方法，以及特別適用于治療有著增加發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低的危險的患有前列腺癌的男性對象。在一個實(shí)施方案中，男性對象是一種哺乳動物對象。在另一個實(shí)施方案中，男性對象是人。
此外，這里的抗雌激素能有效地治療、阻止或抑制伴有骨質(zhì)丟失的骨質(zhì)減少?！肮琴|(zhì)減少(osteopenia)”指的是鈣質(zhì)或骨密度的減少。這個名詞包括所有的出現(xiàn)這種狀態(tài)的骨骼系統(tǒng)。
如同這里所關(guān)注的，本發(fā)明涉及使用一種抗雌激素制劑和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合來治療、預(yù)防、阻止、抑制由雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低或減少其發(fā)生的危險。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的類似物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的衍生物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的代謝物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的藥用可接受的鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的藥用產(chǎn)物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的水合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的N-氧化物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種抗雌激素的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物的任意的組合。
如在此所定義的，名詞“異構(gòu)體”包括但不局限于光學(xué)異構(gòu)體和類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和類似物、構(gòu)象異構(gòu)體和類似物等等。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用抗雌激素化合物的各種光學(xué)異構(gòu)體。本領(lǐng)域人員理解本發(fā)明的抗雌激素包含至少一個手性中心。因此，本發(fā)明的方法所使用的抗雌激素可以以光學(xué)活性或外消旋的形式獨(dú)立存在。一些化合物可以表現(xiàn)為多態(tài)性。本發(fā)明包括任何外消旋，光學(xué)活性，多態(tài)性，或立體異構(gòu)體形式，或它們的混合物，其中這些形式具有治療這里所描述的雄激素相關(guān)病變的有效特性。在一個實(shí)施方案中，抗雌激素是純(R)-異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，抗雌激素是純(S)-異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，抗雌激素是(R)和(S)的混合物。在另一個實(shí)施方案中，抗雌激素是包括等量(R)和(S)異構(gòu)體的外消旋混合物。如何制備光學(xué)活性形式在本領(lǐng)域是熟知的(例如，通過利用重結(jié)晶技術(shù)溶解外消旋形式，通過從光學(xué)活性原材料合成，通過手性合成，或通過手性靜止期的色析法分離)。
本發(fā)明包括有機(jī)或無機(jī)酸和氨基取代化合物的“藥用可接受的鹽”，例如檸檬酸和鹽酸。本發(fā)明也包括這里所描述的化合物的氨基取代物的N-氧化物。也可以利用例如氫氧化鈉的無機(jī)堿處理苯酚化合物來制備藥用可接受的鹽。也可以用脂肪酸和芳香族酸制備苯酚化合物酯，例如乙酸酯和苯甲酸酯。
本發(fā)明進(jìn)一步包括抗雌激素衍生物。名詞“衍生物”包括但不局限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等等。另外，本發(fā)明進(jìn)一步包括抗雌激素化合物的水合物。名詞“水合物”包括但不局限于半水化合物、單水化合物、雙水化合物、三水化合物等等。
本發(fā)明進(jìn)一步包括抗雌激素化合物的代謝物。名詞“代謝物”指的是通過代謝或一個代謝過程從另一種物質(zhì)所產(chǎn)生的任何物質(zhì)。
本發(fā)明包括抗雌激素化合物的藥用產(chǎn)物。名詞“藥用產(chǎn)物”指的是一種合適于藥用的組合物(藥物組合物)，如同在此所定義的。
另外，本發(fā)明包括在此所定義的抗雌激素化合物的純(Z)和(E)異構(gòu)體以及它們的混合物，以及純(RR，SS)和(RS，SR)的成對鏡象體和它們的混合物。
藥物組合物在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括施用一種藥物組合物，其包括一種抗雌激素和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合；以及藥用可接受的載體。將藥物組合物給予患有前列腺癌的男性對象，用于治療和/或預(yù)防雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低；用于阻止或抑制雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低；和/或減少男性患者發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低的危險。
在此所使用的“藥物組合物”指的是“治療有效量”的活性成分，也就是抗雌激素，以及藥用可接受的載體或稀釋物?！爸委熡行Я俊痹诖酥傅氖悄転榻o定的病變和施用方式提供治療作用的劑量。
可以經(jīng)任何本領(lǐng)域人員熟知的方法將含有抗雌激素的藥物組合物給予患者，例如胃腸外、腫瘤旁、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)、心室內(nèi)、顱內(nèi)、陰道內(nèi)、或腫瘤內(nèi)施用。
在一個實(shí)施方案中，藥物組合物被口服施用，以及被設(shè)計為適合于口服施用的制劑，也就是固體或液體制劑。適用的固體口服制劑包括片劑、膠囊、藥丸、顆粒、藥丸等等。適用的液體口服制劑包括溶液、混懸劑、分散體、乳狀液、油等等。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，抗雌激素化合物被設(shè)計為膠囊。根據(jù)本實(shí)施方案，本發(fā)明的組合物除了抗雌激素活性化合物和惰性載體或稀釋物外，還包括一種硬明膠膠囊。
進(jìn)一步的，在另一個實(shí)施方案中，經(jīng)靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射液體制劑來給予藥物組合物。適用的液體制劑包括溶液、混懸劑、分散體、乳劑、油等等。在一個實(shí)施方案中，經(jīng)靜脈內(nèi)給予藥物組合物，因此該組合物被設(shè)計為適合于靜脈內(nèi)施用的制劑。在另一個實(shí)施方案中，經(jīng)動脈內(nèi)給予藥物組合物，因此該組合物被設(shè)計為適合于動脈內(nèi)施用的制劑。在另一個實(shí)施方案中，經(jīng)肌肉內(nèi)給予藥物組合物，因此該組合物被設(shè)計為適合于肌肉內(nèi)施用的制劑。
進(jìn)一步的，在另一個實(shí)施方案中，將藥物組合物局部施用到體表，因此它被設(shè)計為適合于局部施用的制劑。適用的局部施用制劑包括凝膠、軟膏、面霜、洗劑、滴劑等等。對于局部施用，抗雌激素制劑或它們的生理可耐受衍生物，如鹽、酯、N-氧化物等被制備和應(yīng)用為具有或不具有藥用載體的生理可接受稀釋物中的溶液、混懸劑或乳劑。
進(jìn)一步的，在另一個實(shí)施方案中，藥物組合物被作為栓劑施用，例如直腸內(nèi)栓劑或尿道內(nèi)栓劑。進(jìn)一步的，在另一個實(shí)施方案中，藥物組合物經(jīng)皮下種植的藥丸施用。在另一個實(shí)施方案中，藥丸在一定時間內(nèi)提供了抗雌激素制劑的控速釋放。
在另一個實(shí)施方案中，活性成分以小囊形式轉(zhuǎn)運(yùn)，尤其是脂質(zhì)體(見Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等，治療感染性疾病和腫瘤的脂質(zhì)體，Lopez-Berestein和Fidler，Liss，NY，pp353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp317-327；見同上)。
在此所指的“藥用可接受的載體或稀釋物”是本領(lǐng)域人員所熟知的。載體或稀釋物可以是固體載體或固體制劑的稀釋物、液體載體或液體制劑的稀釋物、或它們的混合物。
固體載體/稀釋物包括，但不局限于，口香糖、淀粉(例如谷類淀粉、pregeletanized淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖、蔗糖、葡萄糖)、纖維素物質(zhì)(例如微結(jié)晶纖維素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石粉、或它們的混合物。
對于液體制劑，藥用可接受的載體可以是水性或非水性溶液、混懸劑、乳劑或油。非水性溶液的實(shí)施例為丙烯乙二醇、聚乙二醇、以及可注射的有機(jī)酯例如油酸酯。水性載體包括水、乙醇/水溶液、乳劑或混懸劑，包括鹽和緩沖介質(zhì)。油的實(shí)施例為石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物質(zhì)油、橄欖油、向日葵油和魚肝油。
胃腸外載體(用于皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射)包括氯化鈉溶液、Ringer葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉，乳酸化Ringer和不揮發(fā)性油(fixedoil)。靜脈內(nèi)載體包括液體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑，電解質(zhì)補(bǔ)充劑例如基于Ringer葡萄糖的載體等等。實(shí)施例為無菌液體例如水和油，有和沒有添加表面活性物質(zhì)和其他可藥用佐劑。通常的，水、鹽、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液，以及乙二醇例如丙烯乙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，尤其是對于注射溶液。油的實(shí)施例為那些石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物質(zhì)油、橄欖油、向日葵油和魚肝油。
另外，該組合物可以進(jìn)一步包括結(jié)合劑(例如，阿拉伯膠、谷類淀粉、凝膠、卡波姆、乙基纖維素、口香糖、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)、分解劑(例如，谷類淀粉、土豆淀粉、海藻酸、二氧化硅、croscarmelose sodium、crospovidone、口香糖、淀粉甘醇酸酯鈉)、各種pH和離子強(qiáng)度的緩沖劑(例如Tris-HCl、乙酸、磷酸)、例如白蛋白或凝膠的添加劑以阻止表面的吸收、去污劑(例如Tween20、Tween80、Pluronic F68、膽汁酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性物質(zhì)(例如十二烷基硫酸鈉)、穿透增強(qiáng)劑、溶解劑(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化劑(例如，花生四烯酸、焦亞硫酸鈉、丁羥茴醚)、穩(wěn)定劑(例如，羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素)、增粘劑(例如，卡波姆、膠體二氧化硅、乙基纖維素、口香糖)、甜味劑(例如，阿司帕坦、檸檬酸)，防腐劑(例如硫柳汞、苯甲醇、對羥苯甲酮酸酯(parabens))、潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)、流動輔助劑(膠體二氧化硅)、可塑劑(例如，苯二甲酸二乙酯，三乙基檸檬酸)、乳化劑(例如，卡波姆、羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物包膜(例如聚羥亞烴或poloxamines)、包膜和薄膜形成劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐劑。
在一個實(shí)施方案中，所提供的藥物組合物是控釋的組合物，也就是組合物中的抗雌激素化合物在施用后的一段時間內(nèi)被釋放?？蒯尰蚝汜尰衔锇ㄓH脂長效藥劑的制劑(例如脂肪酸、蠟、油)。在另一個實(shí)施方案中，組合物是快速釋放組合物，也就是組合物中的抗雌激素化合物在施用后被迅速釋放。
還在另一個實(shí)施方案中，藥物組合物可以在控釋系統(tǒng)中被釋放。例如利用靜脈內(nèi)輸注、植入的滲透泵、經(jīng)皮粘片、脂質(zhì)體或其他施用方式施用。在一個實(shí)施方案中，也可以適用泵(見Langer，supra；Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald et al.，Surgery 88507(i980)；Saudek etal.，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實(shí)施方案中，可以適用聚合物材料。還在另一個實(shí)施方案中，控釋系統(tǒng)可以被放置在治療靶點(diǎn)的近端，例如腦部，因此只需要全身劑量的一部分(見，例如Goodson，控制釋放的醫(yī)學(xué)應(yīng)用supra，vol.2，pp.115-138(1984)。在Langer(Science 2491527-1533(1990)的綜述中討論了其他控釋系統(tǒng)。
本組合物也可以包括將活性材料結(jié)合進(jìn)或結(jié)合到聚合物材料的特殊制劑，例如聚乳酸、聚羥乙酸、水凝膠等，或結(jié)合到脂質(zhì)體、微乳劑、微膠粒、單板層狀或多板層狀載體、紅細(xì)胞殘體、或原生質(zhì)球)。這些組合物將影響體格狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速度、和體內(nèi)清除速度。
本發(fā)明也包括特殊的包被有聚合物(例如聚羥亞烴或poloxamines)的組合物以及結(jié)合有直接對抗組織特異性受體、配體或抗原或結(jié)合于組織特異性受體的配體的抗體的化合物。
本發(fā)明也包括用水溶性聚合物共價結(jié)合所改造的化合物，這些聚合物例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙烯二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸。已知在靜脈內(nèi)注射后，這些改造化合物比相應(yīng)的未改造化合物表現(xiàn)出更長的血半衰期(Abuchowski et al.，1981；Newmark et al.，1982；and Katre et al.，1987)。這些改造也可以增加化合物在水性溶液中的溶解度，消除化合物的聚集，增加化合物的物理和化學(xué)的穩(wěn)定性，以及大幅度地減少化合物的免疫原性和反應(yīng)性。因此，通過給予比未改造化合物更少次數(shù)或更小劑量的這些聚合物-化合物可以獲得所需的體內(nèi)生物活性。
制備含有活性成分的藥物組合物在本領(lǐng)域是熟知的，例如通過混合、顆粒化或形成片劑的過程。通常將活性的治療成分和賦形劑混合，這些賦形劑是藥物學(xué)可接受的以及與活性成分相兼容的。對于口服施用，將抗雌激素制劑或它們的生理可耐受衍生物，例如鹽、酯、N-氧化物等與本方法常用的添加劑混合，例如載體、穩(wěn)定劑、或惰性稀釋物，然后通過常用方法轉(zhuǎn)化為合適的施用制劑，例如片劑、包膜片劑、硬或軟膠囊、水性、酒精性或油性溶液。對于胃腸外施用，將雌激素藥物或它們的生理可耐受衍生物，例如鹽、酯、N-氧化物等轉(zhuǎn)化為溶液、混懸劑、乳劑，如果需要，可合用本方法常用的和適用的物質(zhì)，例如溶解劑或其他物質(zhì)。
活性成分可以被制成中性藥用可接受的鹽形式的組合物。藥用可接受的鹽包括添酸鹽(和多肽或抗體分子的游離氨基形成)，它是用無機(jī)酸，例如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸，例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。游離羧基形成的鹽也可以來自無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、鉀、銨、鈣或鐵，以及有機(jī)堿，例如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、普魯卡因等。
對于醫(yī)學(xué)應(yīng)用，抗雌激素的鹽是藥用可接受的鹽。然而，其他鹽可以用于制備依照本發(fā)明的化合物或它們的藥用可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)乃幱每山邮艿柠}包括添酸鹽，它可以例如通過將本發(fā)明的化合物溶液和可藥用酸溶液混合形成，這些酸例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
如同在此所定義的，“接觸”指的是將本發(fā)明的抗雌激素化合物引入到試管、燒瓶、組織培養(yǎng)物、芯片、陣列、平板、微平板、毛細(xì)管等內(nèi)的含有酶的樣本中，在能有效地允許抗雌激素結(jié)合于酶的溫度和時間內(nèi)孵育。將標(biāo)本和抗雌激素或其他特異性結(jié)合成分接觸的方法對于本領(lǐng)域人員是已知的，可以根據(jù)所運(yùn)行方法的類型來選擇方法。孵育方法也是標(biāo)準(zhǔn)的并被本領(lǐng)域人員所熟知的。
在另一個實(shí)施方案中，名詞“接觸”指的是將本發(fā)明的抗雌激素成分引入到接受治療的對象中，允許該抗雌激素化合物在體內(nèi)和雌激素受體相接觸。
名詞“治療”在此指的是預(yù)防性治療以及緩解疾病治療。名詞“減少”、“阻止”和“抑制”在此有著共同的意思，意思是減少或降低。名詞“進(jìn)展”在此指的是范圍或嚴(yán)重程度的增加、緊張、或惡化。名詞“復(fù)發(fā)”在此指的是疾病在緩解后再次發(fā)作。
名詞“施用”在此指的是將本發(fā)明的抗雌激素化合物和一對象相接觸。在此，施用可以是在體外完成的，例如在試管中，或在體內(nèi)，例如在細(xì)胞中或活有機(jī)體的組織中，例如人。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括將本發(fā)明的化合物施用于對象。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種作為唯一活性成分的抗雌激素化合物。然而，也包含于本發(fā)明范圍內(nèi)是用于激素治療的方法，用于治療前列腺癌的方法，用于延緩前列腺癌進(jìn)展的方法，以及用于預(yù)防和/或治療前列腺癌復(fù)發(fā)的方法，它包括給予聯(lián)合有一種或多種治療藥物的抗雌激素化合物。這些藥物包括但不局限于LHRH類似物、可逆性抗雄激素藥物(例如比卡魯胺(bicalutamide)或氟他胺(flutamide))，附加的抗雌激素制劑、抗腫瘤藥物、5-α還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、孕激素、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)或通過其他核激素受體起效的藥物。
因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有LHRH類似物的組合物和藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有可逆性抗雄激素藥物的組合物和藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有附加的抗雄激素藥物的組合物和藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有抗腫瘤藥物的組合物和藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有5-α還原酶抑制劑的組合物和藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有芳香酶抑制劑的組合物和藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有孕激素的組合物和藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有SARM的組合物和藥物組合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括使用含有抗雌激素，以及聯(lián)合有通過其他核激素受體起效的藥物的組合物和藥物組合物。
本發(fā)明有著各種劑量范圍的實(shí)施方案。劑量可以是在1-80mg/天的范圍內(nèi)。劑量可以是在5-80mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量是在35-66mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量是在20-60mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量是在40-60mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量是在45-60mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量是在15-25mg/天的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，劑量是在55-65mg/天的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，劑量為20mg/天。在另一個實(shí)施方案中，劑量為40mg/天。在另一個實(shí)施方案中，劑量為40mg/天。
以下的實(shí)施例用于更好的說明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。但是，它們絕不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是限制了本發(fā)明寬廣的范圍。
試驗詳情部分實(shí)施例1托瑞米芬對人男性對象骨轉(zhuǎn)換的影響在確認(rèn)托瑞米芬是否有抗前列腺癌的化學(xué)預(yù)防作用的IIa期臨床試驗中，用60mg/d托瑞米芬治療18例高度前列腺上皮內(nèi)腫瘤(HGPIN)4個月。在第120天，血清鈣從基礎(chǔ)水平顯著下降(平均-0.12，p＝0.005)，在第60天和第120天，堿性磷酸酶比基礎(chǔ)水平有顯著下降(第60天平均＝-18.7，第120天為-21.0，兩者都p＜0.001)。
這些臨床數(shù)據(jù)顯示抗雌激素的托瑞米芬表現(xiàn)出了對骨的雌激素源作用并正性地影響男性的骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物。
實(shí)施例2托瑞米芬對雄性鼠骨的影響藥物輸送體系用Durect公司(Cupertino，CA)生產(chǎn)的ALZA泵輸送測試藥物、陽性對照和安慰劑。利用適當(dāng)?shù)耐饪萍夹g(shù)將泵種植在皮下囊中。本研究所使用的泵在30天內(nèi)以連續(xù)的速度傳遞藥物，其中以1.8mg/d(2mL泵)釋放托瑞米芬和以70μg/d釋放17-β-雌二醇(陽性對照)。該泵生產(chǎn)商所提供的數(shù)據(jù)證實(shí)可在28d時間內(nèi)具有恒定的藥物傳遞速度，并表明預(yù)期該恒定速度可保持到更長的時間。將動物麻醉，并在31天，61天和91天分別為每個劑量組種植泵，以在120天內(nèi)提供藥物傳遞。研究中的每個動物都種植了皮下藥片以控制與種植手術(shù)相關(guān)的潛在的混雜變量。
研究組本試驗中使用體重為將近0.35kg的成年雄性Sprague-Dawley鼠(研究開始時為14周大)。本研究采用了5個測試組，每組12只鼠。治療組包括安慰劑對照(閹割的和假裝被手術(shù)的)、17-β-雌二醇(閹割的)和托瑞米芬(閹割的和假裝被手術(shù)的)。在第60天和120天處死每組治療組中的5只動物，并測定骨代謝標(biāo)記物，以及收集骨用于測定生物力學(xué)強(qiáng)度和密度。
表1托瑞米芬對骨作用的治療組

觀察臨床觀察急性籠邊觀察并每周記錄一次(每天檢查籠子記錄任何異常)。觀察對生命功能的作用。用肌肉內(nèi)注射氯胺酮/賽拉嗪(87/13)麻醉發(fā)現(xiàn)垂死或出現(xiàn)急性中毒征象的任何動物，并利用腹主動脈放血將其處死。
體重每周測量三次并平均一次體重。
在第60和120天將動物處死。每次處死包括來自每個治療組的5只鼠，用2只動物在30，60，90和120天確定血漿中的藥物(指的是表1中所分配的治療和處死組)。用肌肉內(nèi)注射氯胺酮/賽拉嗪(87/13)麻醉發(fā)現(xiàn)垂死或出現(xiàn)急性中毒征象的任何動物，并利用腹主動脈放血將其處死。在放血過程中收集血液以收集血清。
用血清標(biāo)記物評價骨重建以分析治療鼠的骨吸收和骨形成。表2中所列舉的試驗說明了骨重建分類和分析所需的血清量。在AniLytics，Inc.(Gaithersburg，MD)進(jìn)行血鈣、磷、膽紅素和肌酐水平的血清生化分析。
表2測定鼠的骨重建血清標(biāo)記物

除了血液，收集包括股骨的標(biāo)本。
標(biāo)本收集除了血液還包括股骨。血液用于加工血清。血清是aliquote并冷凍于-80℃直到分析。在GTx公進(jìn)行骨鈣蛋白水平(骨形成標(biāo)記物)和c-端肽(骨吸收標(biāo)記物)的血清測定。從每只動物中取出股骨后，將外圍組織剝離，并儲存于-20℃直到進(jìn)行生物力學(xué)強(qiáng)度和骨礦物質(zhì)密度分析。
隨機(jī)/指定分組在研究之前，將10個組進(jìn)行隨機(jī)分組治療，然后動物資源管理處訂購了60只12周大的鼠，并進(jìn)行耳部標(biāo)記和稱重。然后將60只動物隨機(jī)分成10個治療組，每組6只?？ǚ綑z驗用于評價體重之間有無顯著差異(平均體重的10％以內(nèi)是可接受的)。動物數(shù)已經(jīng)受限以及不能被進(jìn)一步限制。如果有顯著差異，它應(yīng)當(dāng)被備注提醒，但不進(jìn)行分配上的改動。骨參數(shù)沒有被體重所標(biāo)準(zhǔn)化。以絕對值報告骨參數(shù)值，并根據(jù)比較于適當(dāng)對照組的組的平均值進(jìn)行評價。
化合物測試藥物1鑒定托瑞米芬描述白色結(jié)晶粉末，提取自作為活性成分的托瑞米芬片劑測試藥物2(陽性對照)鑒定17-β-雌二醇(Sigma Aldrich，用于實(shí)驗室研究)實(shí)施例3托瑞米芬對雄性鼠的骨密度和骨重建的血清標(biāo)記物的作用本研究的目的是確定將托瑞米芬給予雄性鼠是否是骨節(jié)余的，目前這可以通過測定提示骨吸收和形成的骨特異性血清標(biāo)記物水平來確定(其中17-β-雌二醇被作為陽性對照)。也通過骨密度和力學(xué)強(qiáng)度測試確定托瑞米芬(以及17-β-雌二醇)對雄激素誘導(dǎo)的骨丟失的作用。
雄性的骨礦物質(zhì)密度和雌性一樣隨著年齡而減少已經(jīng)成為共識。骨礦物質(zhì)量和密度的減少與骨強(qiáng)度減少油光，并易患骨折。性激素對非生殖組織的多效作用的分子機(jī)制剛剛開始被了解，但是明確的是生理濃度的雄激素和雌激素在整個生命周期中對保持骨平衡起到了重要作用。因此，當(dāng)發(fā)生雄激素和/或雌激素剝奪時，造成骨重建速度加快，這使得骨吸收和骨合成的平衡傾向于吸收，造成骨質(zhì)的過度流失。在雄性中，成熟期的性激素的天然減少(雄激素的直接減少以及低水平的來源于周圍雄激素芳香化的雌激素)與骨脆性相關(guān)。這種影響在已經(jīng)被閹割的雄性中也可觀察到。既往的鼠的研究表明選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)藥物治療對雄激素缺乏雄鼠的骨礦物質(zhì)密度有正性作用以及骨質(zhì)可以被保持或甚至增加(Broulik，Horm Metab Res，2000；32181-184)。在人類，認(rèn)為這種處理可以終止骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或至少減少它的嚴(yán)重程度。重要的，最近的人類數(shù)據(jù)表明老年男性的雌激素缺乏對于短期的骨轉(zhuǎn)變比雄激素缺乏是更為關(guān)鍵的。相信選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑托瑞米芬(商品名為AcapodeneTM和屬名為托瑞米芬)與其他非甾體類抗雌激素(例如他莫昔芬)比較有著相似的建骨作用，并且對于老年男性將是預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和保持骨密度的臨床有效藥物。這里使用的模型是睪丸切除術(shù)模型，它是用于模仿例如前列腺癌的LHRH拮抗劑治療造成的雄激素剝奪類型的試驗?zāi)Ｐ汀?br> 材料和方法研究設(shè)計將14周大的雄性Sprague-Dawley鼠(Harlan Sprague Dawley)用于研究。它們被隨機(jī)分成5組假手術(shù)后僅用載體(安慰劑，或P)、睪丸切除術(shù)(Orx)后僅用載體、假手術(shù)后用托瑞米芬(5mg/kg/day)、睪丸切除術(shù)后用托瑞米芬、以及睪丸切除術(shù)后用17-β-雌二醇(0.5mg/kg/day)。用Alzet泵皮下給予測試藥物。每30天重新安置泵直到研究結(jié)束。在治療后60和120天，分別處理每組中的5到6只鼠，收集股骨，剝離周圍軟組織和肌肉，并-80℃下分別儲存于聚丙烯小瓶中直到進(jìn)行骨密度和力學(xué)強(qiáng)度測試的分析。此外，在15、30、60、90和120天收集血清以測定骨代謝標(biāo)記物和進(jìn)行血清化學(xué)檢測。
收集后，將血清分成三份并儲存于-80℃直到分析。125μl用于AniLytics，Gaithersburg，MD進(jìn)行的血清生化檢測(骨特異性堿性磷酸酶、鈣、磷、肌酐和膽紅素)。100μl用于血清鼠骨鈣蛋白ELISA和血清C-末端端肽s的RatLaps ELISA測定。剩余的收集的血清留下用于必要時的重復(fù)測定。
將骨從軟組織和肌肉中剝離出來并在-80℃分別儲存于15ml小瓶中，直到進(jìn)一步測定。
鼠血清的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的分析血清RatLaps ELISA，Osteometer BioTech A/S，Denmark每個測定用雙復(fù)孔進(jìn)行，每個用20μ血清以及標(biāo)準(zhǔn)物和對照物。簡單的，每孔用100μl生物素結(jié)合的RatLaps抗原孵育30分鐘，洗滌條，并往適當(dāng)?shù)目字屑尤?0μl標(biāo)準(zhǔn)、對照和未知標(biāo)本，之后加入100μl初級抗體(對抗合成肽EKSQDGGR的多克隆抗體，特異于鼠I型膠原的C末端端肽阿爾法鏈的一部分)。4℃下過夜孵育后，洗滌孔，每個孔中加入100μl過氧化物酶結(jié)合的山羊抗兔IgG抗體并孵育60分鐘。洗滌條后，每個孔中加入100μl顯色底物溶液，15分鐘后終止反應(yīng)并在450nm測定吸光度。計算雙復(fù)孔吸光度值的平均值，利用4-參數(shù)邏輯曲線fit繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。用interpolation確定樣本的RatLaps濃度。
鼠骨鈣蛋白EIA，生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，MA該測定特異于鼠骨鈣蛋白，可識別羧基化和去羧基化鼠骨鈣蛋白。將抗骨鈣蛋白N-末端區(qū)域的單克隆抗體結(jié)合于聚苯乙烯孔。本測定用雙復(fù)孔進(jìn)行。將100μl標(biāo)準(zhǔn)、對照和1到20稀釋的標(biāo)本加入到合適的孔中并在4℃孵育過夜。洗滌條后，加入100μl對鼠骨鈣蛋白的C末端高度特異的山羊多克隆抗體并在37℃孵育60分鐘。洗滌后，加入100μl過氧化物酶結(jié)合的驢抗山羊IgG抗體并在22℃暗處孵育30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，在450nm測定吸光度。利用4-參數(shù)邏輯曲線fit繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，通過interpolation確定樣本的骨鈣蛋白濃度。
骨分析方法學(xué)周圍定量性計算機(jī)斷層掃描(pQCT)將右側(cè)股骨用于使用Stratec XCT-RM和相關(guān)軟件(StratecMedizintechnik GmbH，Pforzheim，Germany.Software version5.40 C)進(jìn)行的pQCT分析。在兩個部位掃描股骨，分別是從股骨遠(yuǎn)端測定的股骨總長度的20％和50％處。用探查性圖像確定位置，記錄了兩個來自與股骨干長徑垂直的0.5mm薄片的掃描結(jié)果。
力學(xué)測定利用材料測定系統(tǒng)(Model 5501 RInstron Corp.，Canton，MA)，在右側(cè)股骨進(jìn)行了兩種類型的力學(xué)測定。利用力學(xué)軟件(Merlin ll，Instron Corp.)收集負(fù)重和延伸曲線。利用一個5kN負(fù)重單元以恒定的6mm/min的負(fù)重速度進(jìn)行所有試驗。在Turner和Burr(Bone，1993；14595-608)以及Ke等et al(Bone，1998；23，249-255)中描述了該測定的一般性應(yīng)用。
遠(yuǎn)端股骨的壓迫試驗用壓迫試驗確定遠(yuǎn)端股骨的力學(xué)特性。
利用緩速的鉆鋸在恒定的鹽水沖洗下取出遠(yuǎn)端condyle的直接近端的3mm片斷作為遠(yuǎn)端股骨測試樣本。用電子測徑器測定骨的平均前/后直徑(a)、內(nèi)/外直徑(b)以及高度(h)。從負(fù)重和延伸曲線獲得外在參數(shù)、最大負(fù)重(Fu)、硬度(S)和能(W)。從測定值中計算出以下的內(nèi)在參數(shù)橫斷面面積(CSA)＝(π*a*b)/4；極限強(qiáng)度(σ)＝Fu/CSA；彈性系數(shù)(E)＝S/(CSA/h)；強(qiáng)度(T)＝W/(CSA*h)。
結(jié)果/討論骨轉(zhuǎn)換的血清標(biāo)記物的分析骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物對于臨床科學(xué)家已經(jīng)是一種監(jiān)測骨活性的有效的，準(zhǔn)確的工具。最終的，評價針對于骨質(zhì)疏松癥治療和預(yù)防的新治療的最好的結(jié)果的數(shù)據(jù)是顯示出骨本身的質(zhì)量的改善。然而，因為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的改變和骨強(qiáng)度測定有著很好的相關(guān)性，所以在本研究中，我們分析了C-端肽(C-telopeptide)和骨鈣蛋白作為暫時分析和補(bǔ)充的數(shù)據(jù)以支持治療的有效性。
I型膠原的C-端肽如圖1所示，睪丸切除的動物的C-端肽水平相應(yīng)地比安慰劑的15和30天組輕微增加了22和9.5％，這說明閹割后，骨吸收活性增加以及I型膠原被降解，伴有含交連分子的片斷被釋放到血中。進(jìn)一步的，用托瑞米芬和陽性對照，17-β-雌二醇治療睪丸切除動物，將C-端肽水平減少到或低于對照值(也就是，未睪丸切除的、安慰劑治療的動物)，并且對于17-β-雌二醇組，30天的治療趨于顯著差異。
因為托瑞米芬和17-β-雌二醇減少了血清C-端肽的水平，數(shù)據(jù)表明這些藥物作用于預(yù)防雄激素剝奪誘導(dǎo)的骨的吸收。
骨鈣蛋白同其他發(fā)表的文獻(xiàn)一樣，申請者發(fā)現(xiàn)閹割提高了骨鈣蛋白水平。托瑞米芬顯著地減少閹割動物的骨鈣蛋白水平到完全對照水平(15天p＜0.05以及30天p＜0.02，圖2A)。閹割15天后骨鈣蛋白水平的增加最為明顯，即使托瑞米芬和17-β-雌二醇連續(xù)顯著地減少骨鈣蛋白水平到低于完全對照鼠直到120天(圖2B)。這些結(jié)果說明睪丸切除后雄性的骨合成速度是提高的以代償增加的吸收活性。17-β-雌二醇和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑托瑞米芬穩(wěn)定了骨吸收和合成過程，因此減少了總的血清中可測定的骨鈣蛋白水平。
骨的生物力學(xué)分析閹割造成的雄激素缺乏已經(jīng)被用作為雄性骨質(zhì)疏松癥的模型。在這個模型中，絕大多數(shù)的骨質(zhì)丟失發(fā)生在松質(zhì)骨。為了進(jìn)一步了解托瑞米芬對骨礦物密度和力學(xué)強(qiáng)度的作用，活體研究期結(jié)束后收集骨并送到SkeleTech(Bothell，WA)測定。在分析前將所有的骨浸泡于生理鹽水中。用SAS軟件(SAS Institute，Cary，NC)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。進(jìn)行One-way方差分析(組)。用治療組2(閹割后+安慰劑)作為參考組，Dunnett方法確定每個，對照組122例術(shù)后服用鈣劑及維生素D3，分別觀察術(shù)后腫痛(表3)、堿性磷酸酶(ALP)活性(表4)，骨密度(表5)及影像學(xué)表現(xiàn)。結(jié)果顯示本發(fā)明能迅速緩解疼痛，增強(qiáng)ALP活性，使患者骨密度增加。影像學(xué)觀察實(shí)驗組骨愈合時間明顯縮短。
表3 手術(shù)側(cè)髖疼痛緩解時間(天)(n＝275)

表4 堿性磷酸酶測定(ALP)單位u/L

注#P＞0.05 *P＜0.05表5 骨密度變化(BMC/BW)

注*P＜0.05藥效學(xué)研究與臨床試驗均證實(shí)，本發(fā)明可以改善局部血液循環(huán)，加速新骨生成，是治療股骨頭缺血性壞死的有效藥物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一若制備專治股骨頭缺血性壞死的口服中藥膠囊劑300粒，其配方中的各藥物的重量組成如下當(dāng)歸13.5g 丹參18g 黃芪22.5g 延胡索9g 紅花7.2g乳香8.64g 沒藥10.98g 麝香0.18g本發(fā)明所述治療股骨頭缺血性壞死的口服中藥制劑的制備工藝如下第一步將處方中當(dāng)歸、丹參、黃芪、延胡索、紅花、乳香、沒藥按配比量取凈藥材飲片，于75℃干燥4小時；第二步將上述干燥好的藥材采用藥用粉碎機(jī)，用混合粉碎法，粉碎后過100目篩，得細(xì)粉混勻，備用；第三步另取麝香按配比量備齊，采用打底套色法及等量遞增法與上述備用細(xì)粉套研，<p>遠(yuǎn)端股骨的壓迫試驗在遠(yuǎn)端股骨測試了力學(xué)強(qiáng)度，這是松質(zhì)骨富集的部位。比較于假手術(shù)動物，Orx動物的最大負(fù)重、硬度、極限強(qiáng)度和彈性系數(shù)都是更低的。托瑞米芬對Orx動物的治療將各個參數(shù)的水平改善到比假手術(shù)動物更佳的水平。17-β-雌二醇治療顯示這些參數(shù)值的統(tǒng)計學(xué)顯著改善。如同pQCT數(shù)據(jù)中所預(yù)期的，托瑞米芬和17-β-雌二醇治療的動物的橫斷面面積有所減少，表4中總結(jié)了這些結(jié)果。
表4遠(yuǎn)端右側(cè)股骨壓迫試驗的總結(jié)

P＜0.05對TG2n.s.＝無顯著差異n.a.＝不適用的總結(jié)雄激素缺乏模型動物有著血清骨吸收標(biāo)記物C-端肽和骨鈣蛋白水平的增高。閹割后，用托瑞米芬和17-β-雌二醇治療顯著地減少了這些血清標(biāo)記物水平。進(jìn)一步的，雄激素缺乏造成松質(zhì)骨礦物質(zhì)量和密度的34％的丟失。重要的，應(yīng)用托瑞米芬部分預(yù)防了這種丟失。如同預(yù)期的那樣，雌激素對預(yù)防雄激素缺乏造成的松質(zhì)骨丟失是非常有效的。此外，遠(yuǎn)端股骨的壓迫試驗表明用托瑞米芬治療改善了睪丸切除組的強(qiáng)度參數(shù)，以及雌激素治療有著統(tǒng)計學(xué)差異的改善。這些測定是與該部位的總骨礦物質(zhì)是部分相關(guān)的?？偠灾?，這里的數(shù)據(jù)提示選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑托瑞米芬對進(jìn)行雄激素剝奪治療的患有前列腺癌的男性對象的骨改善有著正性作用。
本領(lǐng)域人員可以明了本發(fā)明并不局限于在此具體說明和闡述的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合在制備一種用于治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的熱潮紅、肌肉量減少、性欲減退、或勃起障礙的藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述SERM是三苯乙烯。
3.托瑞米芬和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合在制備一種用于治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的熱潮紅、肌肉量減少、性欲減退、或勃起障礙的藥物組合物中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的用途，其中所述藥物組合物以液體形式經(jīng)靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射而施用于所述對象；以含有所述藥物組合物的藥丸的形式經(jīng)皮下埋植而施用于所述對象；以液體或固體形式經(jīng)口服而施用于所述對象；或通過施加在所述對象的皮膚表面而局部施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥物學(xué)可接受的鹽、藥用產(chǎn)物、水合物、N－氧化物、或其任意的組合在制備一種用于治療患有前列腺癌的男性對象的由雄激素剝奪引起的熱潮紅、肌肉量減少、性欲減退、或勃起障礙的藥物組合物中的用途。
文檔編號A61P15/10GK1679956SQ200510063870
公開日2005年10月12日 申請日期2002年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月29日
發(fā)明者米切爾·S.·斯坦納, 沙蘭·拉戈豪 申請人:Gtx公司