專利名稱：：經(jīng)皮吸收制劑的制造裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮吸收制劑的制造裝置，特別地涉及能優(yōu)選地用藥劑浸透(impregnating)粘合片的粘合層的裝置。
背景技術(shù)：
：經(jīng)皮吸收制劑一般通過將包含藥物的粘合層層壓在基本上不可滲透藥物的栽體上而制備。這種經(jīng)皮吸收制劑一般通過將在有機(jī)溶劑中包含藥物的粘合劑溶液施用至前述栽體，用干燥的空氣等千燥該粘合層以蒸發(fā)該粘合劑溶液中的有機(jī)溶劑，并且當(dāng)需要時，交聯(lián)所迷粘合劑來制備。然而，當(dāng)藥物被包含在粘合劑溶液中時，因?yàn)橛捎谒幬锖驼澈蠈咏M分的相互作用而產(chǎn)生的不期望的現(xiàn)象可根據(jù)所述藥物和所述粘合層組分的組合而產(chǎn)生，制劑的確定需要考慮消耗的時間和費(fèi)用。而且，當(dāng)對粘合層進(jìn)行交聯(lián)處理時，因?yàn)椴幌Ｍ默F(xiàn)象如交聯(lián)失敗、藥物變性等應(yīng)歸于某一種類的交聯(lián)劑和藥物的相互作用，制劑的確定需要考慮消耗的時間和費(fèi)用。為了消除這種可能性，包括如下步驟的生產(chǎn)方法是有利的施用粘"安慰劑")、當(dāng)需要時施用交聯(lián)處理，用藥液(即液體藥物和/或藥物溶液)涂覆粘合層的表面，和使所述藥物浸入(soakinto)所述粘合層。JP-A-H11-50284(V^開了一種連續(xù)制備包含液體的壓敏皮膚粘合片材料的方法，其通過混合包含所述液體的涂層栽體和聚合物基質(zhì)層制備°,、,、，、、,壓敏皮膚粘合劑中。因此，用液體藥劑有效地浸透壓敏皮膚粘合刑可能有困難。而且，因?yàn)樵摮霭嫖锷婕鞍后w而不是壓敏皮膚粘合劑的涂層栽體，該出版物阻止啟示本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將液體組分加入到粘合層中。而且，該出版物沒有具體地公開關(guān)于其中公開的制造裝置用藥劑浸透基質(zhì)層的方法，更不用說提出適于用涂覆藥物溶液浸透所述粘合層的時間和用于浸透的粘合片移動區(qū)段(section)。如上所述，常規(guī)技術(shù)沒有公開或建議能方便和有效地生產(chǎn)經(jīng)皮吸收制劑，同時避免在經(jīng)皮吸收制劑的生產(chǎn)中將藥物加入粘合劑溶液引起的不利因素的裝置。本發(fā)明的一個目的是提供一種能生產(chǎn)經(jīng)皮吸收制劑的制造裝置，其直接將藥液，即液體藥物和/或藥物溶液施用至粘合層，所述經(jīng)皮吸收制劑具有在剝落時更少物理皮膚刺激和粘附期間良好的感覺。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人為嘗試解決上述問題進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)經(jīng)皮吸收制劑可以通過如下方法獲得單獨(dú)構(gòu)造粘合片的粘合層作為用于用粘合劑和液體組分構(gòu)造經(jīng)皮吸收制劑的基質(zhì)，選擇藥液、粘合劑和液體組分這樣的組合以允許用藥液浸透粘合層，并設(shè)定在將藥液施用至粘合片的粘合面之后粘合片要移動的區(qū)段的給定距離，從而完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明通過下述方案表征。(1)一種經(jīng)皮吸收制劑的制造裝置，包括粘合片供應(yīng)部件，其在通道中提供帶狀第一粘合片，其中所述粘合片具有至少一個粘合層，該粘合層包括粘合劑和與該粘合劑相容的液體組分，藥液施用部件，其將給定量的藥液施用到移動的粘合片的粘合面上，該藥液是液體藥物和/或藥物溶液，其中確定藥液、粘合劑和液體組分的組合以允許用藥液浸透(impregnation)粘合層，和用于浸透的移動區(qū)段，其設(shè)置在通道中藥液施用部件之后，在此期間使粘合片移動施用的藥液浸入粘合層所必需的時間。(2)上述(1)的裝置，其中確定藥液、粘合劑和液體組分的組合以獲得20。至60。的藥液與粘合面的接觸角。(3)上述(1)或(2)的裝置，其中藥液是藥物溶液或液體藥物。(4)上迷(1)至(3)任意一項(xiàng)的裝置，其中構(gòu)造藥液施用部件，以從設(shè)置在粘合面附近的輸送頭將給定量的藥液排出在粘合面上。(5)上述(4)的裝置，其中輸送頭出口的形狀是覆蓋不少于粘合面整體寬度一半的縫槽(slot)，以便在覆蓋不少于粘合面整體寬度一半的區(qū)域上排出藥液。(6)上述(4)或(5)的裝置，其中通道包括與粘合片背面接觸的輥，該輥具有水平旋轉(zhuǎn)軸，以如下方式構(gòu)造所述通道，使得粘合片的粘合面沿著輥?zhàn)韵露系匦D(zhuǎn)180。，并且輸送頭設(shè)置在輥的最低點(diǎn)和最高點(diǎn)之間的中間點(diǎn)附近-90。至+90。范圍內(nèi)。(7)上述(4)至(6)任意一項(xiàng)的裝置，其中定向輸送頭，以將在輸送頭的下游測定的由粘合面與藥液排放方向形成的角01設(shè)定為8O。至110。。(8)上述(1)至(7)任意一項(xiàng)的裝置，進(jìn)一步包括在通道中用于浸透的移動區(qū)段之后的、用于將帶狀剝離襯墊粘附到移動粘合片的粘合面上的剝離村墊層壓部件。(9)上述(1)至(8)任意一項(xiàng)的裝置，其中通道進(jìn)一步包括在用于浸漬的移動區(qū)段之后的、用于提供帶狀第二粘合片的第二粘合片供應(yīng)部件，其具有用于將第二粘合片的粘合面粘附到第一粘合片的粘合面上的構(gòu)造。圖1僅僅圖示了本發(fā)明的制造裝置的主要部件。圖2為本發(fā)明的制造裝置的藥液施用部件的放大圖。圖2(a)為當(dāng)從側(cè)面看時輸送頭的剖面圖。圖2(b)圖示了排出的藥液從層狀至水滴狀的演變。圖3顯示了藥液施用部件的優(yōu)選的實(shí)施方案。圖中每個符號顯示下述的A:粘合片供應(yīng)部件，B:藥液施用部件；C:用于浸透的移動區(qū)段，D:剝離村墊供應(yīng)部件，E:剝離襯墊層壓部件，F(xiàn):產(chǎn)物接收部件，1:栽體片，2:粘合層，3:粘合片，4:藥液，5:剝離襯塾。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的制造裝置特別地具有用于浸透的移動區(qū)段，其在所述粘合片在給定長度的通道中移動期間，使通過藥液施用部件施用于粘合片的藥液浸入所述粘合片。因?yàn)樗稣澈蠈影后w組分，當(dāng)粘合片在通道移動時，在短時間內(nèi)所述藥液可以完全浸入所述粘合層。而且，因?yàn)橛糜诮傅囊苿訁^(qū)段以如下方式形成，使得粘合片可以移動而使粘合層的藥液涂覆面不接觸其它元件，該藥液基本上均勻地浸入所述粘合片。因此，本發(fā)明的制造裝置特別適于通過用藥液浸透包含液體組分的粘合片而連續(xù)和有效地生產(chǎn)經(jīng)皮吸收制劑。另外，即使生產(chǎn)粘合片領(lǐng)域中的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也不能預(yù)知的是，即使當(dāng)將以液滴形式的藥液通過藥液施用部件施用于粘合片時，該藥液在所述粘合片在通道上移動期間浸入粘合片，包含實(shí)際上對均勻性無害的藥物的經(jīng)皮吸收制劑可以根據(jù)本發(fā)明的制造裝置制備。圖l僅僅圖示了本發(fā)明的制造裝置(所述裝置)的主要部件。雖然在圖中的粘合片是層壓材料，為了容易理解作用效果，以夸大的方式繪制每層的厚度。如圖所示，所述裝置具有向所述通道提供帶狀第一粘合片3的粘合片供應(yīng)部件(A)。在下文中，所述"帶狀第一粘合片"僅簡單地表示為"粘合片"，除了當(dāng)需要與下文提及的"第二粘合片"區(qū)別時。在本發(fā)明中，所述粘合片在切成用于連續(xù)生產(chǎn)的片狀產(chǎn)物和加工片狀產(chǎn)物之前，其具有長帶狀形狀和原始寬度，在縱向移動。所述片供應(yīng)部件本身的詳細(xì)機(jī)構(gòu)沒有顯示。所述通道是粘合片的通過路徑，其由輥、導(dǎo)板等組成。粘合片3包括至少一個粘合層2，所述粘合層2進(jìn)一步包括粘合劑和液體組分，其中所述液體組分與所述粘合劑相容。所述粘合劑和液體組分的每種物質(zhì)的詳細(xì)組成如下所述。所述粘合片的優(yōu)選實(shí)施方案包括栽體片1和粘合層2的層壓材料，如圖1所示。本發(fā)明的裝置包括用于施用給定量的藥液4至移動的粘合片3的粘合面2a(即粘合層2的兩個主要表面，對施用的藥物暴露的表面)的藥液施用部件(B)。在本文中，[被施用到藥液施用部件(B)的藥液]和[包含在所述粘合片的粘合層中的粘合劑，一種液體組分]之間的關(guān)系對于構(gòu)造所迷裝置是重要的。在本發(fā)明中，在藥液施用部件(B)中施用的藥液需要相對快速地浸入或轉(zhuǎn)入粘合層，不能作為單獨(dú)的液體剩余在所述粘合面上，從而形成浸透狀態(tài)。因此，在本發(fā)明中，預(yù)先選擇[藥液]和[包含在粘合層中的粘合劑，液體組分]的關(guān)系，其中如上所述，在施用該藥液至該粘合面后，該藥液快速地浸入該粘合層，得到經(jīng)皮吸收制劑。藥液的具體實(shí)例和相應(yīng)物質(zhì)的組合及優(yōu)選的施用方法如下所迷。根據(jù)如上所述選擇的[藥液]和[包含在粘合層中的粘合劑，液體組分]的組合，所述裝置具有用于浸透的移動區(qū)段(c)，其在通道中的藥液施用部件之后形成。在用于浸透的移動區(qū)段(c)中，粘合片移動而不使粘合層的藥液施用表面(用藥液涂覆的粘合面)與其它元件接觸至少一段時間，該時間適于所施用的藥液完全浸入所述粘合層。所述"適于將施用的藥液完全浸入所述粘合層的時期"不僅指將施用的藥液完全浸入所迷粘合層需要的最短時間，而且指必要的多余時間。片的移動中的"其它元件"指當(dāng)與所述粘合面接觸時相反地影響藥液浸入粘合層的元件，例如與粘合面接觸形成以改變所迷粘合片的前進(jìn)方向的輥或?qū)虬?、粘附以得到產(chǎn)物的剝離襯墊等。在圖1中，在移動穿過用于浸透的區(qū)段(C)后，首先與粘合面接觸的其它元件為剝離襯墊5，其位于下文提及的剝離村墊層壓部件(E)中的粘合面上。在粘合片的常規(guī)制造裝置中，將包含藥物、有機(jī)溶劑等的粘合劑溶液施用于帶狀栽體、剝離襯墊等，并且在涂覆后，立即用在通道中形成的源自干燥裝置如干燥器等的熱空氣等蒸發(fā)涂覆的粘合片以除去在所述粘合劑溶液中的有機(jī)溶劑等。因此，即使建議在這種常規(guī)裝置中從粘合層除去液體組分，也未建議用液體組分浸透。不用說，在常規(guī)裝置中也未建議用于浸透的移動區(qū)段，其是本發(fā)明獨(dú)特的，其中所述粘合片可以移動適于涂覆的藥液完全浸入粘合層的給定時間。根椐本發(fā)明的粘合片的制造裝置，可以通過只移動該粘合片穿過這種移動區(qū)段，而不用設(shè)定該粘合片作為干燥裝置的靶點(diǎn)，粘合層就可主動地被藥液浸透。因此，根椐本發(fā)明的制造裝置，因?yàn)闆]有放置粘合層中的藥物和粘合層，在將粘合劑溶液施用于帶狀栽體、剝離襯墊等后，在由于來源于干燥裝置的熱、氣壓等的惡劣條件下，對所述粘合層的不利影響會減少。特別地，在本發(fā)明中可以抑制由藥物的分散、散射或熱變性引起的常規(guī)缺陷。在本發(fā)明中，因?yàn)樾纬闪擞糜诮傅囊苿訁^(qū)段(C)，施用于粘合面以在其中溶脹的藥液可以自然地浸入所述粘合層而不與其它元件干擾性接觸，至少在通過該區(qū)段期間，由此可以荻得均勻的且優(yōu)選的經(jīng)皮吸收制劑。在說明用于浸透的藥液施用部件(B)和移動區(qū)段(C)的詳細(xì)實(shí)施方案之前，現(xiàn)在說明藥液、包含在粘合層中的粘合劑和液體組分及作為生產(chǎn)目標(biāo)的經(jīng)皮吸收劑的實(shí)施方案，它們是確定優(yōu)選的實(shí)施方案的前提。在本發(fā)明中的藥液包括液體藥物，其為液體狀態(tài)的藥物、其中藥物溶于任意液體的藥物溶液，其中細(xì)藥物顆?；旧暇鶆虻胤稚⒃谌我庖后w中的藥物分散液及其混合物。因?yàn)橹苽洳襟E方便，藥物溶液或液體藥物作為藥液是優(yōu)選的，并且液體藥物是更優(yōu)選的。前迷液體的實(shí)例包括有機(jī)化合物和/或無機(jī)化合物等，其可以是其一種或多種的組合?？紤]到與藥物的相容性和與粘合刑的相容性，這種液體優(yōu)選是有機(jī)化合物。所述液體有機(jī)化合物的實(shí)例包括脂肪酸烷基酯、的;例被包含在粘合層中的液體S機(jī)化合物r可以從中選擇與要用于所述液體組分的物質(zhì)無關(guān)的液體。為了有效地將藥液浸入粘合層中，要包含在藥液中的液體和要包含在粘合層中的液體組分優(yōu)選是相同的。另外，所述藥物溶液可包含增稠劑、聚合樹脂等。藥液的藥物濃度沒有特別地限制，只要所述藥物以超過0wt。/。的比例包含并且所述藥液是液體。當(dāng)使用藥物溶液或藥物分散液時，所述藥物的濃度少于100wt%，并且當(dāng)使用液體藥物時，將液體藥物用作藥液而不用溶劑稀釋。換言之，因?yàn)樗幰嚎梢允撬幬锉旧恚幰旱乃幬餄舛炔怀^100\\^%。所迷藥物沒有特別地限制，并且可以穿過皮膚向哺乳動物給藥的藥物，即經(jīng)皮吸收藥物是優(yōu)選的。這種藥物的具體實(shí)例包括全身麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、解熱和抗炎鎮(zhèn)痛藥、暈船藥、精神病藥、骨骼肌肉松弛藥、自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物、解痙藥、抗震顫麻痹藥、抗組胺藥、強(qiáng)心藥、抗心律失常藥、利尿藥、降血壓藥、血管收縮劑、冠狀血管擴(kuò)張劑、外周血管擴(kuò)張劑、抗動脈^硬化藥、心血管藥、呼吸刺激劑、止咳藥和祛痰藥、激素藥、用于膿性疾病的外用藥、止痛藥'止癢藥收斂藥'抗炎藥、用于寄生皮膚病的藥物、止血藥、痛風(fēng)藥、糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗生素、化療藥、麻醉藥、抗抑郁藥、戒煙助刑等。本文提及的液體藥物指在室溫或在25。C顯示流動性的藥物，即其粘度為0.05-100,000mPa's的藥物。所迷液體藥物的實(shí)例包括依美斯汀、克羅他米通、戈洛帕米、硝化甘油、特比萘芬、奧昔布寧、卜阻滯藥、煙堿及其衍生物等?？紤]到經(jīng)皮吸收制劑的生產(chǎn)效率，快速浸入粘合層的藥液是優(yōu)選的，這種藥液的實(shí)例包括煙堿。雖然所述藥液的粘度沒有特別地限制，考慮到應(yīng)用的容易性，0.05-100000mPa.s是優(yōu)選的。在保持藥液樣品的溫度在25'C的同時用E型粘度計(jì)測定本文提及的液體藥物或藥液的粘度。雖然浸入粘合層的所述藥物的量可以適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)給藥目的確定，但所述藥物優(yōu)選地以粘合層的約l-40wt%，更優(yōu)逸l-20wtQ/。，最優(yōu)選5-20wtn/。的比例包含在內(nèi)。當(dāng)其少于lwt。/o時，治療效果可能變得不足，當(dāng)其超過40wt。/。時，可能產(chǎn)生皮膚刺激，其可導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)不利因素。當(dāng)藥液顯示出特定的接觸角，即90-180°，并且所述藥液直接施用于一般粘合層時，所述藥液受所述粘合層的排斥且不會立即浸入該粘合層，其可能損害用于經(jīng)皮吸收所述藥液的經(jīng)皮吸收制劑的生產(chǎn)效率。因此，如下所述，將適于用藥液浸透的液體組分加入到所述粘合層中，由此可以使用本發(fā)明的制造裝置有效地生產(chǎn)經(jīng)皮吸收制劑。因?yàn)檎澈蠈影罅康囊后w組分，所以將由所述裝置生成的經(jīng)皮吸收制劑的優(yōu)選劑型優(yōu)選地為層壓品，其中所迷粘合層在載體片上形成。另外，作為該產(chǎn)品的實(shí)施方案，優(yōu)選地用剝離襯墊覆蓋所述粘合層的粘合面。當(dāng)所述制劑的最終形式為層壓品如上述提及的那種時，在所述裝置上形成的層壓丄r或相k地可以是其中粘合t層在剝離辟于墊上形成的層壓品?？梢允褂萌我粋€實(shí)施方案，只要藥物可以被施用于所述層壓品的粘合層的表面。當(dāng)提供其中粘合層在剝離襯墊上形成的層壓品時，在該粘合層的兩個主表面中，栽體片被置于施用藥物的粘合面上，并且當(dāng)使用時，該剝離襯墊側(cè)面的粘合面是接觸活生物體的面。其它層可存在于所述栽體片和所述粘合層之間，視需要而定。所述裝置的粘合片供應(yīng)部件(A)可以由用于將粘合片供料至通道所需的機(jī)構(gòu)提供，例如保持包括纏繞粘合片的材料輥、重繞和供料該材料輥的裝置，用于分離所述剝離襯墊和當(dāng)時纏繞其的裝置等。這種機(jī)構(gòu)可以是在所迷裝置的外部協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)的不同的裝置。在這種情況下，所述裝置的粘合片供應(yīng)部件僅僅是接受入口，或者用于接受從所述裝置外傳送的粘合片和排出該粘合片至通道的裝置等。所述裝置的粘合片供應(yīng)部件可以是任意的，只要其構(gòu)造成將粘合片供料至通道。雖然作為所迷粘合層的構(gòu)造組分的粘合劑，可以使用在經(jīng)皮吸收制劑領(lǐng)域中通常使用的粘合劑，例如橡膠粘合劑、乙烯基粘合劑、丙烯酸系粘合劑等，但具有能交聯(lián)處理的性質(zhì)的粘合劑是優(yōu)逸的。所述橡膠粘合劑的實(shí)例包括包含硅橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、丁笨橡肢、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠等作為主要組分的粘合劑。所述乙烯基粘合劑的實(shí)例包括包含聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚、聚乙酸乙烯酯等作為主要組分的粘合劑。雖然丙烯酸系粘合劑沒有特別的限制，但其中(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要組分共聚合的共聚物是優(yōu)選的，因?yàn)榻宦?lián)處理容易進(jìn)行。作為(甲基)丙烯酸烷基酯，其中所述烷基部分為具有4至18個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、2-乙基己基、環(huán)己基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯為優(yōu)選的。一種或多種這些(甲基)丙烯酸坑基酯可以組合使用。在這些中，優(yōu)選降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的單體以在環(huán)境溫度提供粘合性，并且其中烷基部分為具有4至8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基(例如丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、環(huán)己基等，優(yōu)逸丁基、2-乙基己基或環(huán)己基，特別優(yōu)逸2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯是更優(yōu)選的。其中烷基具有4至8個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯的實(shí)例包括丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸環(huán)己酯和甲基丙烯酸環(huán)己酯是優(yōu)選的，丙烯酸2-乙基己基酯是最優(yōu)選的。另外，作為與上迷單體共聚合的第二組分，可以使用具有當(dāng)使用交聯(lián)劑時可以成為交聯(lián)點(diǎn)的官能團(tuán)的單體。在本發(fā)明中，優(yōu)選地使用包含羥基或羧基作為官能團(tuán)的乙烯基單體。作為第二組分單體，可以使用例如(甲基)丙烯酸羥乙酯(例如丙烯酸2-羥乙基酯)、(甲基)丙烯酸羥丙酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、曱基富馬酸、檸康酸、戊彿二酸等。這些第二單體組分中的一種或多種可以組合使用。除了上迷第二單體組分外，可以共聚合第三單體組分。使用所述組分用于控制粘合層的內(nèi)聚性或控制藥液的溶解度和釋放性能。所迷第三單體組分的實(shí)例包括乙烯基酯如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等，乙烯基醚如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等，乙烯基酰胺如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺等，(曱基)丙烯酸烷基酯，含羥基的單體如(甲基)丙紼酸羥丙酯、丙烯酸oc-羥曱基酯等，含酰胺基的單體如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺等，含烷氧基的單體如(曱基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯等，乙烯基單體如苯乙烯、乙烯基吡淀、乙烯基咪唑、乙烯基嗎啉等等。這些第三單體組分的一種或多種可以組合使用。在本發(fā)明中，當(dāng)使用上述的(曱基)丙烯酸烷基酯和上述的第二單體組分的共聚物作為丙烯酸系粘合劑時，雖然沒有特別的限制，但是例如共聚可以通過以(甲基)丙浠酸烷基酯:第二單體-約40_".9:0.1-10的重量比混合進(jìn)行。而且，當(dāng)使用上述的第三單體組分時，雖然沒有特別的限制，但是共聚可以通過以(甲基)丙烯酸烷基酯第二單體第三單體-約40-99.9:0.1-10:0-50的重量比混合進(jìn)行。所述聚合反應(yīng)可以通過本身已知的方法進(jìn)行，實(shí)例包括其中加入上迷單體與聚合引發(fā)劑(例如過氧苯甲酰、2,2，-偶氮二異丁腈等)，和在50-7(TC在溶劑(乙酸乙酯等)中反應(yīng)5-48小時的方法。在上述粘合劑中，從交聯(lián)處理可以使用交聯(lián)劑容易地進(jìn)行的方面來說，硅橡膠和丙烯酸系粘合劑是優(yōu)選的粘合劑。特別地，從當(dāng)包含下述的液體組分時，藥液可以容易地浸入粘合層的方面來說，丙烯酸系粘合劑是優(yōu)選的。在本發(fā)明中，將與上述粘合劑相容的液體組分包含在粘合層中。所述[與粘合劑相容的液體組分]不僅包括化學(xué)溶出物，而且包括基本上均勻的分散液。在本發(fā)明中，因?yàn)檎澈掀后w組分，所以可以抑制所述液體施用期間藥液流出在粘合表面上。因此，所迷藥液可以均勻地施用，并快速地浸入所述粘合片。因此，有可能直接將藥液施用至粘合層，并連續(xù)地生產(chǎn)經(jīng)皮吸收制劑，同時保持高度精確含量的均勻性。.另外，當(dāng)從皮膚上剝落經(jīng)皮吸收劑時，所述液體組分增塑粘合刑以賦予其柔軟的感覺，并有效地減少由于對皮膚粘附的疼痛和皮膚剌激。另外，液體組分調(diào)節(jié)藥液相對于不施用藥物的粘合層(即在施用藥液之前)的接觸角至適于浸泡的20-60°等。因此，所述液體組分可以是任意的，只要其能通過例如增塑粘合劑、調(diào)節(jié)藥液相對于粘合層的接觸角、改善粘合層的吸收速度等生產(chǎn)經(jīng)皮吸收制劑。當(dāng)同時使用多個藥物時，也可以使用具有用于改善經(jīng)皮可吸收性的吸收促進(jìn)作用的藥物。作為液體組分，從與粘合劑的相容性方面來說，有機(jī)化合物是優(yōu)選的。其實(shí)例包括脂肪和油類如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等，有機(jī)溶劑如二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二曱基十二烷基酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等，液體表面活性劑，增塑劑如己二酸二異丙基酯、鄰苯二甲酸(二)酯(例如鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二曱酸二(2-乙基己基)酯等)、癸二酸二乙酯等，烴如液體石蠟等，脂肪酸烷基S旨(例如其中坑基部分為具有1至13個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基的醇和具有8至18個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的酯等，具體地為油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯等)，脂肪酸甘油酯(例如甘油和具有8至16個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的酯等，具體地為三(辛酸/癸酸)甘油酯等)，脂肪酸丙二醇酯(例如丙二醇和具有8至16個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的酯等，具體地為二辛酸丙二醇酯等)，脂肪酸酯如吡咯烷酮羧酸烷基酯等，脂族二羧酸烷基酯(例如其中烷基部分為具有1至4個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基的醇和具有6至16個碳原子的飽和或不飽和脂族二羧酸的酯等，具體地為己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯等)，高級醇如辛基十二烷醇等，硅油，乙氧基化硬脂醇等。其一種或多種可以以混合物使用。在這種液體有機(jī)化合物中，上述脂肪酸烷基酯(例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等)和脂肪酸甘油酯(例如三(辛酸/癸酸)甘油酯等)是優(yōu)選的，并且肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和脂肪酸甘油酯是特別優(yōu)選使用的。在脂肪酸甘油酯中，三(辛酸/癸酸)甘油酯是特別優(yōu)選的。在本發(fā)明中，藥液相對于不含藥物的粘合層(即施用藥液以前)的接觸角優(yōu)選地通過上述液體組分調(diào)節(jié)至20-60°。當(dāng)所迷接觸角大于60°時，施用的藥液在所述粘合面上被排斥，不能獲得均勻的施用。當(dāng)所述接觸角小于20。時，藥液在粘合片上流動，不能荻得均勻的施用。將所述接觸角降低至小于20。，需要將上述液體組分的比例設(shè)定為非常高的水平，其引起粘附力、內(nèi)聚性、粘性等的不平衡粘合性能，并且容易產(chǎn)生剝落和粘合劑殘余物。所述接觸角更優(yōu)選地為25°-55°之內(nèi)，最優(yōu)選地在25。-50。之內(nèi)。如本文使用的"接觸角"指當(dāng)使l.lnL的藥液液滴接觸粘合面的表面時獲得的接觸角，該接觸角在室溫(23士2'C)、相對濕度(60±10%RH)的條件下l秒后測定，除非有特定限制。藥液相對于粘合面的接觸角具體地如下測定將樣品固定在玻璃載片上，粘合層的粘合面向上，并將該玻璃固定在裝置上。使藥液液滴(l，l^L)接觸所述粘合面，在上述條件下l秒后測定接觸角。連續(xù)地，每9秒測定接觸角的時程變化達(dá)3分鐘。詳細(xì)地，一使用接觸角測量設(shè)備(ModelDropMaster700，KyowaInterfaceScienceCo.，Ltd制造)測定上述接觸角.所述測定裝置的測定功能如下測定范圍接觸角0-180°，測定精度接觸角士l。，分辨率接觸角O.l。，測定位置的確定在PC顯示上進(jìn)行，給定量的液滴制劑自動，液體接觸控制/液體接觸識別自動，接觸角分析自動。將(交聯(lián)的)粘合層固定在玻璃栽片上，剝離村墊的表面向上，并將玻璃固定在裝置上。剝離所述剝離襯墊，使藥液液滴接觸粘合層暴露的粘合面，在室溫23士2。C、相對濕度60±10%RH的條件下1秒后測定接觸角。調(diào)節(jié)所述藥液液滴的量至l.lnL。當(dāng)需要時，每9秒連續(xù)測定所述接觸角的時程變化達(dá)3分鐘。為了穩(wěn)定地生產(chǎn)經(jīng)皮吸收制劑，所施用的藥液快速吸收進(jìn)入粘合層的過程是必需的，實(shí)際上，粘合層對藥液的吸收已被證實(shí)。因此，藥液在粘合面上的接觸角是不穩(wěn)定的，其中粘合劑對藥液的吸收降低了接觸角。當(dāng)接觸角的降低(變化率)高時，可以提供穩(wěn)定的生產(chǎn)條件。在本發(fā)明中，在如下式所定義的藥液相對于粘合劑的接觸角中，優(yōu)逸地使用如下粘合層，其顯示出在滴加藥液l秒后的接觸角相對于在滴加藥液3分鐘的接觸角變化率不少于15%。接觸角的變化率={(接觸角的改變量)/(1秒后的接觸角)}><100，其中(接觸角的改變量)=(3分鐘后的接觸角)-(1秒后的接觸角)當(dāng)藥液為煙堿時，優(yōu)選地通過適當(dāng)調(diào)節(jié)所迷液體組分的種類或數(shù)量來調(diào)節(jié)煙堿在粘合層中的滲透速率(浸入速度)在0.3-6.7mg/cn^.min的范圍內(nèi)。當(dāng)所述滲透速率不少于0.3mg/cn^'min時，給定量的煙堿可以以適當(dāng)?shù)囊苿铀俣群驮谟糜诮傅倪m當(dāng)?shù)囊苿訁^(qū)段浸入粘合層，其抑制了煙石成的成分分散。當(dāng)滲透速率不超過6.7mg/cn^mm時，所述液體組分在粘合層中的比例在優(yōu)選的范圍內(nèi)，粘合性能如粘附力、凝固狀態(tài)(coagulationposer)、粘性等是良好平衡的，其抑制了分離和粘合劑殘余物。當(dāng)藥液為煙堿時，滲透速率的更優(yōu)選范圍為0.5-5.0mg/cm2'min,最優(yōu)選的范圍為0.8-3.8mg/cm2*min。為了測定落入該范圍的滲透速率，粘合劑和液體組分在粘合層中的混合比為(1:0.25)-(1:1.8)的重量比，考慮到皮膚刺激，其優(yōu)選為(1:0.4)-(1:1.6)。換句話說，液體組分優(yōu)選地以大量包含。特別地，當(dāng)所述藥液是煙堿時，優(yōu)選地使用脂肪酸烷基酯，特別是肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸甘油酯，更特別是三(辛酸/癸酸)甘油酯等作為液體組分，并且設(shè)定所述粘合劑和所述液體組分在粘合層中的混合比落入上述范圍之內(nèi)。為了獲得經(jīng)皮吸收性和粘合性之間的特別良好的平衡，同時使用脂肪酸烷基酯和脂肪酸甘油酯是優(yōu)選的。為了容易地獲得所述液體組分的上述混合比，交聯(lián)的丙烯酸系粘合劑是優(yōu)選的。藥液與粘合劑的接觸角也通過部分地混合與加入到所述粘合劑中相同的液體組分和用于施用的藥液而降低。這是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。加入的液體組分的含量越大，所迷接觸角可以降低得越多。然而，因?yàn)樗幰簩⒁砸?guī)定量施用，所以當(dāng)所述液體組分的含量非常大時，所述液體需要非優(yōu)逸地以大量施用。當(dāng)要加入的所述液體組分的含量非常小時，所述接觸角降低的作用變小。因此，相對于所述藥液和所述液體組分的整個混合物，要加入到藥液中的所迷液體組分的比例優(yōu)選地為l-50wt%,更優(yōu)選5-30wt。/。，仍更優(yōu)選10-20wt%。雖然粘合層的厚度沒有特別地限制，但其通常為約40-250pm,優(yōu)選50-240nm，從藥液的皮膚粘合性和經(jīng)皮吸收性方面來說，其優(yōu)選為60-200，更優(yōu)選70-200,為了提供用于施用于人類皮膚等的適當(dāng)?shù)哪棠芰?，?yōu)選地對粘合層進(jìn)行交聯(lián)處理。交聯(lián)處理的實(shí)例包括使用交聯(lián)劑如異氰酸酯化合物(例如CORONATEHL(商品名，由JapanPolyethyleneCorporation制備)等)、金屬螯合物(例如由鈦、鋯、鋅或鋁組成的金屬螯合物，具體地是乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁)、有機(jī)過氧化物、環(huán)氧化合物、三聚氛胺樹脂、金屬醇鹽等的化學(xué)交聯(lián)處理，和使用UV、y-射線、電子射線等的物理交聯(lián)處理。在這些中，從反應(yīng)性和處理的方面來說，使用交聯(lián)劑如由異氰酸酯化合物、鈦、鋯、鋅或鋁組成的金屬醇鹽或金屬螯合物等的化學(xué)交聯(lián)處理是優(yōu)選的。這些交聯(lián)劑在施用和千燥前不會產(chǎn)生溶液的增稠現(xiàn)象，因此，其在可操作性方面非常優(yōu)越。相對于100重量份的粘合劑，所述交聯(lián)劑的混合量為約0.01-5.0重量份。在該范圍內(nèi)，粘合層顯示出粘合層的粘合性能和皮膚的粘附之間良好的平衡，并且抑制了在剝落期間出現(xiàn)的粘合劑殘余物和皮膚刺激?；瘜W(xué)交聯(lián)處理可以通過本身已知的方法進(jìn)行。一般，該處理可以通過加入交聯(lián)劑和加熱所述混合物至不低于交聯(lián)反應(yīng)溫度的溫度來進(jìn)行。加熱溫度和時間可以根據(jù)交聯(lián)劑的種類適當(dāng)?shù)剡x擇。一般，加熱溫度為約50-140'C，加熱時間為約l天-l周。雖然對所述栽體片的材料或組織沒有特別地限制，但選用不允許浸透所迷粘合層的藥液穿過所述栽體片通過和損失引起含量降低者。換句話說，由對所述藥液不滲透的材料制備者是優(yōu)選的。作為優(yōu)選的栽體片，可以使用例如聚酯、尼龍、絲龍、聚乙烯、聚丙彿、乙晞-乙酸乙烯酯共聚物、聚(氯乙烯)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚(對苯二甲酸乙二酯)等的單層膜及其一種或多種的層壓膜等。在這些中，為了改善栽體片和粘合層之間的粘合性(固定性能)，優(yōu)選地制造例如無孔片的層壓片的栽體片，所述層壓片由上述材料及下述的多孔片組成，并且在所述多孔片側(cè)上形成粘合層。這種多孔片沒有特別地限制，只要其改善了所述栽體片和所迷粘合層之間的固定性能。例如，可以提及在紙、織造織物、非織造織物(例如聚(對苯二甲酸乙二酯)非織造織物等)、上述膜(例如聚酯、尼龍、絲龍、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(氯乙烯)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚(對笨二曱酸乙二酯)等的單層膜及其一種或多種的層壓膜等)上進(jìn)行機(jī)械性穿孔處理的片材，并且紙、織造織物、非織造織物(例如聚(對苯二曱酸乙二酯)非織造織物等)是特別優(yōu)選的?？紤]到所述整個制劑的固定性能和柔韌性的改善，所迷栽體片的厚度優(yōu)選在10-500pm的范圍之內(nèi)。當(dāng)使用織造織物或非織造織物作為多孔片時，所述織物的重量含量優(yōu)選地為5-50g/m2，從固定性能的改善方面來說，所述織物的重量含量優(yōu)選地為8-40g/m2。由無孔片和多孔片制備的層壓片的實(shí)例包括聚(對苯二曱酸乙二酯)膜和聚(對苯二甲酸乙二酯)非織造織物的層壓片等。上述藥液與粘合劑的接觸角和浸入粘合層的速率與不同于藥液的藥物相同?？梢赃m當(dāng)?shù)剡x擇所述粘合層的厚度、所述粘合層的交聯(lián)處理等以提供用于每種藥物的最佳值。作為提供給所述裝置的粘合片的生產(chǎn)方法，可以提及下述實(shí)施方案。(i)充分?jǐn)嚢韪鶕?jù)需要加入的粘合劑、液體組分和交聯(lián)劑的混合溶液。將所述溶液施用于栽體(或剝離襯墊)并干燥，得到具有粘合層的層壓品。當(dāng)該步驟是與所述裝置無關(guān)的不同步驟時，可以將剝離襯墊(或栽體)一次性放置在所述粘合層上。而且，當(dāng)需要時可以進(jìn)行交聯(lián)處理如加熱等。(ii)然后，將具有待用藥物施用的暴露的粘合面的粘合片從粘合片供應(yīng)部件提供至所述通道。在經(jīng)過藥液施用部件和用于浸透的移動區(qū)段后，將用于完成產(chǎn)物所必需的片材如剝離襯墊、栽體片等適當(dāng)?shù)貙訅涸谄渖?。?dāng)所述移動的粘合片作為第一粘合片時，將帶狀第二粘合片供料在其上，并且第一粘合片和第二粘合片可以以如下方式彼此粘附，以使第一粘合片的粘合面粘附到第二粘合片的粘合面上。該過程旨在增裯所述粘合層。簡單的施用方法不足以增稠粘合層超過給定的水平。然而，通過彼此粘附兩種片材，粘合層可以容易地被增稠。粘合層的厚度越大意味著藥物的總含量越大，因?yàn)榈诙澈掀恼澈蠈影幬?。因此，在粘附后可以較長時間地提供更大量的藥物。在這種生產(chǎn)實(shí)施方案中，在通道中用于浸透的移動區(qū)段之后形成供給帶狀第二粘合片的第二粘合片供應(yīng)部件，其中第二粘合片以與粘附剝離襯墊相同的方式粘附到移動的第一粘合片上。在這種生產(chǎn)實(shí)施方案中，可以使用所述栽體片之一作為剝離片(剝離襯墊)。而且，包含在第二粘合片的粘合層中的藥物可以與包含在第一粘合片的粘合層中的藥物組合物相同或不同。作為用于直接將藥液施用于藥液施用部件中粘合面的方法，可以使用在印刷領(lǐng)域中使用的印刷方法。例如，可以提及諸如凹版印刷涂布器、苯胺印刷涂布器(flexocoater)、壓延涂布器、噴涂器、簾流涂布器、噴射涂布器、模頭涂布器、噴墨等技術(shù)。當(dāng)在印刷方法中需要調(diào)節(jié)粘度時，可以適當(dāng)?shù)丶尤胩砑觿┮赃_(dá)到經(jīng)皮吸收性和粘度不受影響的程度。這些方法可以施用于一般需要高精度的薄膜涂層。當(dāng)如在本發(fā)明中要求藥物含量均勻性時，有利地使用這些方法。另外，因?yàn)樗幰河米髟诒景l(fā)明中的施用液體，施用方法優(yōu)選為可以獲得高施用精確性者，即使采用具有低粘度的施用液體。而且，因?yàn)樗幰壕哂蟹浅８叩亩拘?，施用方法理想地為對于生產(chǎn)工人高度安全者，其理想地不是開放系統(tǒng)。考慮到這些點(diǎn)，使用具有模頭涂布器或壓電系統(tǒng)的墨噴印刷機(jī)的方法是特別優(yōu)選的，因?yàn)槠湓谕扛簿_性方面優(yōu)越，并可以容易地轉(zhuǎn)變成封閉系統(tǒng)。用于在藥液施用部件中施用藥液的最優(yōu)選的裝置的構(gòu)造為例如模頭涂布器。在模頭涂布器中，將藥液提供至輸送頭bl,其被稱為使用來自供應(yīng)罐(沒有顯示)的計(jì)量泵(沒有顯示)的"才莫頭(die)"。如圖1所示，構(gòu)造由栽體片l(或剝離襯墊)支撐的粘合層(包含液體組分)2以穿過托膜輥Rl和輸送頭bl之間的間隙，將藥液從設(shè)置在所述粘合面2a附近的輸送頭bl定量和均勻地排出在粘合面2a上。圖l示意性顯示了一種實(shí)施方案，其中藥液以給定量從模頭的頂部排出至粘合面上，所述模頭為輸送頭bl。在圖l的實(shí)施方案中，所迷藥液連續(xù)地排出。然而，由于排放量、粘合片的供料量和藥液與粘合面之間的接觸角之間的關(guān)系，所迷藥液在施用后立即再分成水滴，而不會在所述粘合面上連續(xù)地形成液層。圖l示意性顯示了這種過程。圖2(b)為示意性顯示從所迷模頭頂部排出的部分藥液從層狀到水滴的透視圖。而且，圖l示意性顯示了分裂成逐漸浸入用于浸透的所述移動區(qū)段中所述粘合層的小部份的藥液。在該圖中，通過陰影顯示浸入所述粘合層的所述藥液。由于排放量、粘合片的供料量和藥液與粘合面之間的接觸角之間的關(guān)系，所述連續(xù)排出的藥液可逐漸地浸入用于浸透的所迷移動區(qū)段中的所述粘合層，同時在所述粘合片的粘合面上形成液層。所述模頭是模頭涂布器的輸送頭，其實(shí)例包括簾流模頭、超級模頭(ultradie)、唇式模頭、縫型模頭等。在這些中，其出口形狀類似于能覆蓋不少于所述粘合面的一半寬度，優(yōu)選整個寬度的縫槽以便藥液可以在不少于粘合面的一半寬度，優(yōu)選整個寬度上排放的縫槽是優(yōu)選的，因?yàn)榭梢愿呔鹊厥┯玫驼扯热芤??？p型模頭出口的開口形狀如圖2(b)所示為具有細(xì)縫槽空隙(t)作為短邊的矩形，并且提供輸送頭以使矩形的長邊的方向與所述粘合面的寬度方向相同。所述輸送頭的位置沒有特別地限制，只要所述出口與粘合片成對角。如圖1所示，使得用于改變所述片材前進(jìn)方向的輥R1與粘合片的背面(在粘合面對邊上的表面)接觸的位置是優(yōu)選的。當(dāng)粘合片由輥R1托膜(支撐)時，粘合層的表面保持光滑，并且可以容易地控制要施用的藥液的精確量。如圖1所示，施用粘合片以通過具有水平旋轉(zhuǎn)軸的輥R1支撐。當(dāng)所述粘合面2a沿著輥?zhàn)韵露闲D(zhuǎn)180度時，所述輸送頭的位置優(yōu)選在其中所述輥存在于所述粘合片背面上的范圍內(nèi)(即在圖3(b)中，粘合片沿著所迷輥R1的最低點(diǎn)至最高點(diǎn)移動的范圍；換言之，在中間位置m附近土90度的范圍之內(nèi))。在這種情況下，因?yàn)樽鳛橥心さ妮伵c所述粘合片的背面密切接觸，所述粘合層的表面和所述輸送頭之間的間隙是穩(wěn)定的，雖然所述粘合片的厚度變化。因此，可以準(zhǔn)確地控制所述間隙，并且生產(chǎn)是穩(wěn)定的。在圖3(b)的實(shí)施方案中，所述輸送頭位置的更優(yōu)選范圍在粘合片沿著水平輥Rl運(yùn)動的最低點(diǎn)和最高點(diǎn)之間的中點(diǎn)(m)附近(-20。)至(+S0。)范圍之內(nèi)。在指定的范圍內(nèi)，所述中點(diǎn)m附近土20。是優(yōu)選的，±10。是特別優(yōu)選的。當(dāng)將所述輸送頭設(shè)定在所述水平輥的最低點(diǎn)附近時，需要大致直上地排出所述藥液，并且所述藥液可部分地沿著所述輸送頭的外側(cè)向下運(yùn)動。施用至粘合面的藥液可能在浸入之前向下運(yùn)動，使得所迷藥液的施用不均勻。,另外，當(dāng)將輸送頭設(shè)置在所迷水平輥的最高點(diǎn)附近時，需要k致直下地排出所迷藥液。雖然向下排出不會極大地影響施用性本身，但操作者需要從底部至頂部盯著看出口以完成精調(diào)，導(dǎo)致用于調(diào)節(jié)的操作性困難。相反，當(dāng)將所迷輸送頭設(shè)置在最低點(diǎn)和最高點(diǎn)之間的中點(diǎn)(m)附近時，所述藥液可以在大致水平方向排出。因此，涂覆狀態(tài)的監(jiān)測、精調(diào)等是容易的。所述輸送頭的位置對于所述粘合片沿著輥?zhàn)韵露?80。的轉(zhuǎn)動和沿著輥以小于180。的角度改變方向是相同的。所述輸送頭(特別是縫口模頭)的姿勢，即所述粘合面與所述藥液的排出方向形成的角度沒有限制。然而，在所述輸送頭的下游側(cè)(如圖3(a)所示，其中所述粘合片進(jìn)一步從所述輸送頭的位置移動的側(cè)面)測定的角度ei優(yōu)選地在80。-UO。的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在85°-100。的范圍內(nèi)。當(dāng)由所述粘合面與藥液的排出方向形成的角度ei少于80。時，所述藥液向著所述粘合片供應(yīng)部件的側(cè)面(上游側(cè))過量排出，因此可引起滴落。相反，當(dāng)所述角度ei超過iio。時，所述藥液朝著下游側(cè)的方向過量排出，從而可能難以獲得光滑施用。在圖l的實(shí)施方案中，構(gòu)造通道以使所述粘合面2a在所述輸送頭bl的出口前面向上和向下移動。而且，構(gòu)造通道以使在通過所述出口后所述粘合面2a立即改變移動方向90。，并且所述粘合面2a作為上表面水平地移動。用這種方法，可以提供縮小化整個制造裝置的效果。計(jì)量泵的實(shí)例包括注射器泵、齒輪泵、mohno泵、膜式泵、磁泵等。從高精度等方面來說，注射器泵是優(yōu)選的，齒輪泵和磁泵也是優(yōu)選的。泵的計(jì)量精確度作為具有對藥液施用的含量均勻性有影響的因素是重要的。除了計(jì)量泵的種類外，其當(dāng)然是重要的，驅(qū)動所述泵的電動機(jī)也同樣重要。優(yōu)選使用顯示出由擾動引起旋轉(zhuǎn)數(shù)改變較少的伺服電動機(jī)。而且，在施用藥液期間粘合面的運(yùn)動速度(粘合片的移動速度)及其精確度同樣重要?？蓛H僅通過轉(zhuǎn)數(shù)和旋轉(zhuǎn)精確度及計(jì)量泵的移動速度大致地確定所述藥液的施用量和施用精確度。根椐本發(fā)明的生產(chǎn)方法，因?yàn)樗幰旱奈账俾适亲銐蚩斓模?jì)量泵的轉(zhuǎn)數(shù)和線速度的精確度可以直接作為施用精確度。另外，影響藥液施用的含量均勻性的因素包括藥液供給線內(nèi)部的壓力變化和模頭內(nèi)部藥液的流變特性。藥液供給線內(nèi)部的壓力變化不僅由計(jì)量泵的精確度水平引起，而且由在供給線中的氣泡引起。希望除去藥液供給線中的氣泡。至于藥液供給，當(dāng)將托膜輥RH殳定用于構(gòu)成水平旋轉(zhuǎn)軸時，藥液理想地主要提供給穿過所述托膜輥R1的轉(zhuǎn)動軸的水平面和所述托膜輥R1的外部圓周表面交叉部分，以使氣泡可以被容易地除去。而且，氣泡俘獲裝置(沒有顯示)理想地設(shè)置在所述管線中。對于藥液供給線的管道，優(yōu)選地使用薄管來容易地除去氣泡。所述管直徑的結(jié)構(gòu)根據(jù)所述藥液的供應(yīng)量改變，一般可能是不確定的。然而，當(dāng)所述藥液的供應(yīng)量為約3mL/min時，所述管的內(nèi)徑理想地為2-4mm。所述管的材料可以是任意的，只要其不能被藥液侵蝕。因?yàn)樗鏊幰嚎赡苁怯卸疚镔|(zhì)，不銹的(stainless)是優(yōu)選的。即使當(dāng)所述管的材料被藥液侵蝕，也可以將具有對藥液耐腐蝕性的涂層施涂至所述管的內(nèi)部。為了證實(shí)所述管內(nèi)的氣泡，也優(yōu)選地使用Teflon(注冊商標(biāo))管。待施用藥物的粘合面可具有約±50nm的細(xì)微凹面和凸面。另外，所述粘合面可以成尺寸為約±50nm的波狀，取決于所述分散液在所述粘合層中的厚度。當(dāng)其超過土50nm時，施用量可能變得不勻。在該裝置中，將藥液直接用作施用液體而沒有溶于輔助物質(zhì)如溶劑等中。因此，施用液體具有低粘度，并且施用線速度可以增加，其對于生產(chǎn)率和施用精確性非常有益。在所述模頭中的施用液體的流變特性對于均勻地施用同樣重要。特別地，在寬模頭中的寬度方向中的均勻性取決于所述模頭的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。因此，優(yōu)選地使用充分設(shè)計(jì)用于施用液體的模頭。將對藥液惰性的金屬膜或塑料膜用作墊片，并放入模頭中，由此可以調(diào)節(jié)排出縫槽的間隙。作為墊片，可以使用具有多種厚度的膜。對藥液惰性的金屬膜的實(shí)例包括不銹膜、鋅箔膜、鈦箔膜等。對藥液惰性的塑料膜的實(shí)例包括聚(對苯二甲酸乙二酯)膜、Teflon(注冊商標(biāo))膜、乙酸纖維素膜、聚(氯乙烯)膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酰胺膜等。而且，考慮到機(jī)械強(qiáng)度，所述墊片的最優(yōu)選材料為聚(對苯二甲酸乙二酯)膜和不銹膜。所述墊片的厚度受施用厚度和施用線速度的影響。當(dāng)施用厚度為15-20nm時，20pm-100pm是優(yōu)選的。如圖2(a)所示，所述模頭的頂面和粘合面2a之間的間隙優(yōu)選為50Hm-1000nm，特別優(yōu)選100800pm。當(dāng)所述間隙少于50nm時，由于粘合層的表面上的凹面和凸面，分散液的施用量變得顯著，而當(dāng)其超過1000nm時，可能發(fā)生滴落。而且，考慮到施用液體可能為有毒物質(zhì)，希望提供自動洗滌模頭接頭、模頭的內(nèi)部、管道和槽的機(jī)構(gòu)。而且，考慮到藥液從暴露部分的揮發(fā)，希望在所述藥液的暴露部分上設(shè)置防護(hù)革或在工作室中安裝通風(fēng)裝置。雖然藥液一般在室溫下施用，要施用的藥液的溫度優(yōu)選地保持在給定的水平，因?yàn)槭覝氐淖兓淖兯幰旱谋戎匾约笆┯昧俊榱吮３炙幰旱臏囟仍诮o定的水平，可以將保持恒溫的裝置提供在模頭、管道和槽上。當(dāng)施用具有高溫的藥液時，藥液滲入粘合層的速率增加，但因?yàn)樗幰旱膿]發(fā)，工人可能處于危險中。因此，從工人安全的方面來說，藥液優(yōu)選地在低溫施用。藥液的溫度優(yōu)選地保持在0-40'C，優(yōu)選5-30°C，更優(yōu)選10-25'C。溫度變化優(yōu)選在土2。C之內(nèi)。當(dāng)將煙堿用作藥液時，應(yīng)優(yōu)選地避免在沒有濕度控制的地方以高濕度長期保存，因?yàn)闊焿A具有吸濕性。然而，在非常低的濕度下，煙堿可能由于靜電火花著火。因此，希望在控制濕度獲得40-60%的相對濕度的地方施用。雖然用于浸透的移動區(qū)段(C)的長度可以根據(jù)藥液的種類變化，其優(yōu)選為70mm-30000mm,更優(yōu)選IOOOmm-20000mm。當(dāng)其小于70mm時，存在可能不能保證充分的浸透時間的擔(dān)心，而當(dāng)其超過30000mm時，存在裝置按比例放大在經(jīng)濟(jì)上不利的擔(dān)心。進(jìn)一步給出其中藥液為煙堿的具體實(shí)例。當(dāng)使用煙堿作為藥液時，用于浸透的移動區(qū)段(C)的長度根據(jù)每單位面積的煙堿施用量(供應(yīng)量)、煙堿在粘合層中的滲透速率和粘合片的供料速率確定。用于浸透的移動區(qū)段的長度為最小長度。當(dāng)可以采用較大規(guī)模的裝置時，即使在以使其它固體不接觸粘合面的方式測定區(qū)段后，在考慮上述范圍時，粘合片也可以繼續(xù)移動。煙；威在粘合層中的滲透速率優(yōu)選為0.3mg/cm2'mm-6.7mg/cm2.min，更優(yōu)選0.5mg/cm2.min-5.0mg/cm2.minn，最優(yōu)選0.8mg/cm2.min-3.8mg/cm2.min(min-分鐘)。當(dāng)其不超過6.7mg/cm、min時，所述液體組分在粘合層中的比例在優(yōu)選的范圍之內(nèi)，并且粘合性能如粘附力、凝固能力、粘性等良好地平衡，其抑制了剝落和粘合劑殘余物。當(dāng)滲透速率不小于0.3mg/cm、min時，在施用步驟期間，給定量的煙堿可以有效地浸入粘合層。從處理效果和經(jīng)濟(jì)方面來說，每單位面積的煙堿施用量優(yōu)選對于具有最低濃度的制劑為約1.6(mg/cm2)，而且對于具有最高濃度的制劑為約5.5(mg/cm2)。如上所述，煙堿在粘合層中的滲透速率優(yōu)選為約0.3-6.7(mg/cm、mm)(混合粘合劑和液體組分以獲得這種滲透速率)。此時，施用在粘合層的粘合面上的所有煙堿滲透所需時間優(yōu)選為約15秒-1100sec，更優(yōu)選20-660sec，最優(yōu)選25-410sec(sec=秒)。至少這一范圍的時間由用于浸透的移動區(qū)段保證。另一方面，從粘合片的強(qiáng)度和穩(wěn)定的施用方面來說，粘合片的移動線速度優(yōu)選為0.064mm/sec-2000mm/sec，更優(yōu)選0.64mm/sec-200mm/sec，最優(yōu)選4.7mm/sec—27mm/sec。當(dāng)用于浸透的移動區(qū)段的長度比前述范圍短時，在粘合面上保持為液體的藥液接觸其它元件，不能得到均勻涂層。當(dāng)用于浸透的移動區(qū)段的長度比前述范圍長很多時，也不優(yōu)選地出現(xiàn)了缺點(diǎn)，例如整個裝置變得比相應(yīng)得范圍更大等。在藥液的施用期間，如前所述，因?yàn)槭┯镁_性僅僅取決于計(jì)量泵的轉(zhuǎn)數(shù)和在通道中的粘合片的供料速率之比，所以可以形成用于控制計(jì)量泵和線速度之間的電信號或用于轉(zhuǎn)數(shù)的反饋的機(jī)構(gòu)，希望將其設(shè)計(jì)成能自動地以響應(yīng)增加的線速度的給定速率增加泵的轉(zhuǎn)速。而且，用于將帶狀剝離襯墊粘附至移動的粘合片的藥物浸透粘合層的剝離襯墊層壓部件(E)是在通道中用于浸透的移動區(qū)段之后形成的。在圖l的實(shí)施方案中，在兩個輥R2和R3之間的粘合片通過期間，同時由剝離襯墊供應(yīng)部件(D)提供的剝離襯墊5被粘附至粘合片3，并且作為最終產(chǎn)品被輸送至產(chǎn)物接收部件(F)，輥R2和R3為剝離襯墊層壓部件(E)的主要部件。關(guān)于在剝離襯墊供應(yīng)部件(D)中提供剝離村墊的裝置的構(gòu)造，和用于同時將剝離襯墊層壓在剝離襯墊層壓部件(E)中的粘合面上的機(jī)構(gòu)和技術(shù)本身，可以使用通常已知的粘合片生產(chǎn)技術(shù)。作為剝離襯墊，可以使用一般用作經(jīng)皮吸收制劑的村墊。例如，可提及用已知的剝離處理劑(例如包含長鏈烷基的聚合物、硅氧烷聚合物、氟聚合物等)處理聚(對苯二甲酸乙二酯)膜剝離等。所述剝離襯墊的厚度一般為25-500nm。在圖l的構(gòu)造中，所迷通道的最終部件為產(chǎn)物接收部件(F)。所述產(chǎn)物接收部件(F)可以是作為輥用于纏繞通過賦予剝離襯墊5而作為產(chǎn)物完成的經(jīng)皮吸收制劑(帶狀產(chǎn)物)的部件，或同時在所述裝置外面工作的纏繞裝置，或用于提供經(jīng)皮吸收制劑至下一個加工裝置的簡單出o。通過所述裝置產(chǎn)生的經(jīng)皮吸收制劑的形狀和尺寸沒有特別地限制，可以是根據(jù)粘附部位等的任意形狀和尺寸。形狀可以是例如帶子、片材等。制劑的尺寸為例如5-S0cm2。用于藥物輔助治療，該治療符合通常實(shí)施的或?qū)⒁谖磥韺?shí)施的戒煙計(jì)劃，其旨在抑制吸煙者(特別是希望戒煙的那些人)的日常吸煙等。雖然通過本發(fā)明的方法生產(chǎn)的經(jīng)皮吸收制劑的劑量根據(jù)藥物的種類、患者的年齡和體重、疾病的嚴(yán)重性等而變化，包含5-120mg藥物的經(jīng)皮吸收制劑通常以每O.5-2天一次的頻率施用于5-30cm2的成年人皮膚。實(shí)施例(粘合劑溶液的制備)在氮?dú)夥障拢瑢⒈┧?-乙基己酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)、丙烯酸(3份)和乙酸乙酯(200份)裝在燒瓶中，加入偶氮二異丁腈(0.3份)作為聚合引發(fā)劑，并開始聚合。62。C，并且滴加乙酸乙酯。進(jìn)行聚合反應(yīng)，并制備粘合劑溶液。(在剝離襯墊上粘合層的形成)在反應(yīng)容器中測定用量對應(yīng)于粘合劑固相含量(59.79份)的上述粘合劑溶液。加入棕櫚酸異丙酯(10份)，然后向所述粘合劑溶液中加入COCONADMT(30份，由KAOCORPORATION制造，三(辛酸/癸酸)甘油酯)和乙酰丙酮鋁(相對于粘合劑0.35°/o,SIGMA-ALDRICHCorporation制造)，充分4覺拌該混合物。將獲得的溶液施用于聚(對苯二曱酸乙二酯)剝離襯墊的一個表面上至干燥后厚度為70nm，該表面已經(jīng)被剝離處理。在70。C干燥2分鐘后，進(jìn)一步在90。C干燥該表面2分鐘以形成粘合層。(栽體的粘附)將2pm厚的聚(對苯二甲酸乙二酯)膜層壓在聚酯非織造織物(織物重量12g/m"上，擠塑成型得到栽體。將所述栽體的非織造織物側(cè)面粘附到上述粘合層的粘合面上，得到層壓品。其后，將所述層壓品緊緊密封，并在6(TC放置48小時。交聯(lián)所述粘合層，得到交聯(lián)的粘合層，獲得在粘合層中沒有藥物的安慰劑粘合片。作為經(jīng)皮吸收制劑的制造裝置，生產(chǎn)在圖l中顯示的裝置。將不含剝離襯墊的安慰劑粘合片3由粘合片供應(yīng)部件(A)送至通道，同時分離所述安慰劑粘合片的第一剝離襯墊以暴露所迷粘合面。提供模頭涂布器作為在藥液施用部件(B)上的施用裝置。使用所述模頭涂布器，將沒有形成鹽的游離形式的煙堿施用于所述交聯(lián)的粘合層的粘合面。將裝有35pm厚的聚(對苯二甲酸乙二酯)墊片的模頭涂布器設(shè)置在水平位置，并設(shè)置模頭的輸送頭垂直于交聯(lián)的粘合層。為了在沖壓出尼古丁含量為1.8mg/cn^的煙堿經(jīng)皮吸收制劑之前獲得片材，將所述模頭頂部和交聯(lián)的粘合層之間的間隙設(shè)定為500pm，將經(jīng)過施用部件的安慰劑粘合片的線速度設(shè)定為2m/min，將游離形式的煙堿的供應(yīng)量設(shè)定為3.6mL/min,并且將施用寬度設(shè)定為IOcm。在這些條件下，施用煙堿。在這點(diǎn)上，如圖2(b)所示，在將煙堿排出在所述粘合片的表面上后，煙堿立即以液滴狀態(tài)存在于所述交聯(lián)的粘合層的粘合面上。然而，煙堿均勻地浸入所述交聯(lián)的粘合層，同時所述粘合片移動通過通道的用于浸透的移動區(qū)段(C)。此后，將剝離處理的聚(對苯二甲酸乙二酯)剝離村墊的剝離處理表面粘附到施用煙堿的表面上以得到寬度為10cm和長度為78m的煙堿經(jīng)皮吸收制劑的粗片材(rawsheet)。在施用開始后從0.5m開始每2m從所述粗片材中沖壓出方形片(5cm勺以得到經(jīng)皮吸收制劑，所述片的中心為在縱向上距所迷粗片材的一個邊緣的末端2cm，并且距另一個邊緣的末端2cm。通過HPLC測定每個經(jīng)皮吸收制劑的尼古丁含量。結(jié)果顯示在表i中。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>從以上表l清晰可見，在一個經(jīng)皮吸收制劑的粗片材的兩個邊緣上的尼古丁含量為平均值(A)(1.81mg/cm2),標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)(0.02mg/cm2)，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。/。(CW。，SD+AxlOO)(1.10%)，并且發(fā)現(xiàn)所迷經(jīng)皮吸收制劑均勻地包含煙堿。工業(yè)實(shí)用性根椐本發(fā)明的制造裝置，可以有效地生產(chǎn)其中將藥液直接施用于粘合層的經(jīng)皮吸收制劑，其減少了由于熱歷史、散射由分解引起的損失，在分離時對皮膚引起的物理刺激更少，并且提供在粘附期間良好的感覺。本申請基于在日本提交的專利申請2006-343395，在此將其內(nèi)容全文引入作為參考。權(quán)利要求1.一種經(jīng)皮吸收制劑的制造裝置，包括粘合片供應(yīng)部件，其在通道中提供帶狀第一粘合片，其中所述粘合片具有至少一個粘合層，該粘合層包括粘合劑和與該粘合劑相容的液體組分，藥液施用部件，其將給定量的藥液施用到移動的粘合片的粘合面上，該藥液是液體藥物和/或藥物溶液，其中確定藥液、粘合劑和液體組分的組合以允許用藥液浸透粘合層，和用于浸透的移動區(qū)段，其設(shè)置在通道中藥液施用部件之后，在此期間使粘合片移動施用的藥液浸入粘合層所必需的時間。2.權(quán)利要求1的裝置，其中確定藥液、粘合刑和液體組分的組合以獲得20°至60°的藥液與粘合面的接觸角。3.權(quán)利要求l的裝置，其中藥液是藥物溶液或液體藥物。4.權(quán)利要求1的裝置，其中構(gòu)造藥液施用部件，以從設(shè)置在粘合面附近的輸送頭將給定量的藥液排出在粘合面上。5.權(quán)利要求4的裝置，其中輸送頭出口的形狀是覆蓋不少于粘合面整體寬度一半的縫槽，以便在覆蓋不少于粘合面整體寬度一半的區(qū)域上排出藥液。6.權(quán)利要求4的裝置，其中通道包括與粘合片背面接觸的輥，該輥具有水平旋轉(zhuǎn)軸，以如下方式構(gòu)造所述通道，使得粘合片的粘合面沿著輥?zhàn)韵露系匦D(zhuǎn)180°，并且輸送頭設(shè)置在輥的最低點(diǎn)和最高點(diǎn)之間的中間點(diǎn)附近-90°至+90°范圍內(nèi)。7.權(quán)利要求4的裝置，其中定向輸送頭，以將在輸送頭的下游測定的由粘合面與藥液排放方向形成的角ei設(shè)定為80°至110°。8.權(quán)利要求1的裝置，進(jìn)一步包括在通道中用于浸透的移動區(qū)段之后的、用于將帶狀剝離村墊粘附到移動粘合片的粘合面上的剝離村墊層壓部件。9.權(quán)利要求l的裝置，其中通道進(jìn)一步包括在用于浸透的移動區(qū)段之后的、用于提供帶狀第二粘合片的第二粘合片供應(yīng)部件，其具有用于將第二粘合片的粘合面粘附到第一粘合片的粘合面上的構(gòu)造。全文摘要本發(fā)明公開了一種經(jīng)皮吸收制劑的制造裝置，包括粘合片供應(yīng)部件A，其在通道中提供帶狀第一粘合片3，其中所述粘合片具有至少一個粘合層，該粘合層包括粘合劑和與該粘合劑相容的液體組分，用于將給定量的藥液施用至粘合面2b的藥液施用部件B，和用于浸透的移動區(qū)段C，其設(shè)置在通道中藥液施用部件B之后，在此期間使粘合片移動施用的藥液浸入粘合層而沒有使所述粘合層的藥液涂覆面接觸其它元件所必需的時間。文檔編號A61K9/70GK101204383SQ200710199389公開日2008年6月25日申請日期2007年12月20日優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日發(fā)明者二宮和久,岡田勝博,明見仁,菊池俊悅,里田史朗申請人:日東電工株式會社