專利名稱：用于經(jīng)皮給藥的設備和操作這種設備的方法
用于經(jīng)皮給藥的設備和操作這種設備的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮給藥的設備，并且涉及一種操作這種設備的 方法。
經(jīng)皮給藥設備允許通過患者的皮膚層吸收藥物化合物并且允許藥物化 合物進入患者血流。將這種設備粘附在患者皮膚上。許多藥物化合物不適 于經(jīng)由已知的經(jīng)皮給藥設備施予，因為它們不透過皮膚進入血流。已知使 用諸如超聲能量(超聲)的能量增強某些藥物的經(jīng)皮輸送。超聲是頻率高
于20000Hz的聲音，這大約是人類聽覺的上限。使用超聲增加皮膚對于藥 物分子的滲透性還已知為"超聲促滲技術"或"超聲透入法"。雖然已知在 一些應用中使用某些超聲頻率來增強某些藥物的輸送，但是這種應用的結 果非常令人失望。在許多情況下，所利用的給藥路徑允許初始量的藥物透 過患者皮膚，但是由于對皮膚上相同位置施加較長時間段的超聲，給藥速 率下降或者減少至零。在一些說明中，該效應稱為"飽和效應"。
使用超聲來增強經(jīng)皮給藥的已知方法需要臨床超聲輸送設置，即在醫(yī) 生辦公室、醫(yī)院或診所進行給藥。這些方法是不合需要的，因為在使用超 聲來給藥時患者需要前往診所，并且保持在治療臺上。
本發(fā)明的一個目的是提供一種經(jīng)皮給藥技術，其中，不管超聲的使用， 而維持給藥率。
根據(jù)本發(fā)明，該目的是由一種向目標區(qū)域、例如患者皮膚進行經(jīng)皮給 藥的設備實現(xiàn)的，該設備包括藥物儲存器和適于與所述藥物儲存器協(xié)作的 超聲膜片換能器(membrane transducer),所述超聲膜片換能器包括形成換 能器陣列的至少兩個換能器元件，每個換能器元件具有膜片，多個電極設 置在每個換能器元件表面上并且耦合至膜片，用于施加電場以使膜片彎曲， 從而產(chǎn)生超聲信號，控制單元用于以如下方式分別控制施加電場以使每個 換能器元件的膜片彎曲，所述方式即由換能器元件發(fā)射的超聲信號呈現(xiàn)出
4用于產(chǎn)生換能器陣列的可聚焦總超聲信號的相位差。本發(fā)明的目的還由一 種操作向目標區(qū)域、例如患者皮膚進行經(jīng)皮給藥的設備的方法來實現(xiàn)，所 述設備包括藥物儲存器和適于與所述藥物儲存器協(xié)作的超聲膜片換能器， 所述超聲膜片換能器包括形成換能器陣列的至少兩個換能器元件，所述方 法包括下列步驟，即以如下方式控制換能器元件，所述方式即由換能器元 件發(fā)射的超聲信號呈現(xiàn)出用于產(chǎn)生換能器陣列的可聚焦總超聲信號的相位 差。
本發(fā)明的核心概念是避免在給藥時間段期間由超聲促滲技術通過改變 目標區(qū)域、例如患者皮膚的條件而引起的上述飽和效應。換句話說，與現(xiàn) 有技術相比，在現(xiàn)有技術中在整個給藥時間段期間向整個目標區(qū)域提供恒 定水平的超聲，而根據(jù)本發(fā)明以更可變的方式向目標區(qū)域提供超聲。這包 括例如超聲信號水平的變化、目標的接收區(qū)域的變化以及特定目標區(qū)域的 接收時間的變化。優(yōu)選地，以如下方式持續(xù)地提供變化，所述方式即整個 目標區(qū)域接收預定的恒量超聲。作為選擇，根據(jù)本發(fā)明的設備可以以如下 方式變化，即目標區(qū)域的已定義部分接收的超聲可以多于相同目標區(qū)域的 其它部分。那些變化可以借助于明確定義的控制方法而實現(xiàn)，根據(jù)該控制 方法向壓電膜片換能器的激勵電極提供特別定義的驅動電壓。這樣，使用 時間偏移量、即時間的移位激活換能器的單一元件，從而使得換能器元件 發(fā)射的超聲信號呈現(xiàn)出產(chǎn)生總超聲信號的相位差，該總超聲信號能夠有目 的地聚焦在超聲區(qū)域上。本發(fā)明的另一核心概念是在用于經(jīng)皮給藥的設備 中使用如上所述的超聲膜片換能器。這將避免需要臨床環(huán)境，并且增加了 患者舒適度。根據(jù)本發(fā)明，可以以對便攜方案足夠的尺寸提供這種設備， 即可以提供用于經(jīng)皮給藥的便攜設備。
本發(fā)明的這些和其它方面將基于從屬權利要求中界定的下列實施例而 進一步詳細描述。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，超聲膜片換能器可以包括壓電微型機械加
工超聲換能器(PMUT)或電容微型機械加工超聲換能器(CMUT)。使用 PMUT，該膜片包括壓電層，并且借助于通過向壓電層施加電場對壓電層提 供壓電激勵而使膜片彎曲。使用CMUT，將換能器元件的第一電極連接至 膜片，而換能器元件的靜態(tài)第二電極面對第一電極。在第一電極和第二電
5極之間施加電壓產(chǎn)生了使膜彎曲的靜電力。CMUT和PMUT是薄膜超聲膜 片換能器領域中的熟知概念，并且允許使用低成本半導體處理來制造超聲 換能器陣列?？梢允褂脡弘姾挽o電激勵的組合。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，超聲膜片換能器的控制單元適于以如下方 式控制施加電場以使每個換能器元件的膜片彎曲，所述方式即總超聲信號 的焦點可以在時間和/或尺寸上變化。尤其，控制單元適于控制所施加的電 場，從而使得總超聲信號的聚焦區(qū)域可以在大小上變化和/或使得總超聲信 號在目標區(qū)域上的焦點位置可以隨時間變化。換句話說，可以實現(xiàn)暴露的 時間表，根據(jù)該時間表，超聲應用以適于防止飽和效應的方式變化。而且， 可以為每個患者建立單獨的超聲應用。所述變化可以僅通過將電場合適地 施加于超聲膜片換能器的換能器元件的壓電層上、換句話說，通過對相應 的激勵電極施加合適的驅動電壓而實現(xiàn)。
超聲能量透入存活軟組織的滲透深度與頻率成反比，因而使用高頻率 以通過將該效應集中在最外皮膚層、角質層來改善通過皮膚的藥物滲透。 然而，可以使用低頻沖擊波來改善藥物通過皮膚。因而，本發(fā)明建議使用 低頻超聲和脈沖高頻超聲的組合。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施例，超聲膜片換能 器的控制單元適于以如下方式控制將電場施加于每個換能器元件的膜片， 所述方式即總超聲信號以脈沖模式輸送。脈沖率優(yōu)選在每秒20000和100000 個脈沖之間。根據(jù)本發(fā)明，使用脈沖高頻超聲以激發(fā)通過皮膚的轉運機制， 所述轉運機制基于低頻超聲。換句話說，使用高超聲頻率和低超聲頻率的 不同轉運機制來增強藥物微粒滲透通過皮膚。應當相信，所增強的滲透基 于空泡(cavitation bubble)的產(chǎn)生。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施例，該設備包括藥物儲存器，其接觸區(qū)域包括半 透膜，其通過率取決于總超聲信號的信號強度。因而，暴露于高強度超聲 的皮膚區(qū)域接收高藥物濃度。換句話說，在高藥物滲透的情況下，可以提 高藥物劑量。另外，以積極的方式影響飽和效應。作為膜片，優(yōu)選使用多 孔聚合物膜。
藥物儲存器不僅用于包含將輸送至患者的藥物。優(yōu)選地，藥物儲存器 還用于"匹配"所涉及的聲阻抗。尤其，藥物儲存器適于匹配膜片換能器 的聲阻抗和患者皮膚的聲阻抗。如果藥物儲存器直接位于換能器和患者皮
6膚之間，那么藥物儲存器的聲阻抗優(yōu)選設置為換能器和皮膚的聲阻抗的平 均值。如果換能器具有多層或"夾層"結構，優(yōu)選以這樣的方式選擇這些 層的聲阻抗，即在換能器和皮膚之間存在聲阻抗的平滑過渡。
根據(jù)本發(fā)明，換能器產(chǎn)生波陣面，其將聚焦在患者皮膚的特定目標區(qū) 域上。然而，在遠場僅能實現(xiàn)較好定向的聚焦，而在近場，這種有目的的 聚焦是不可能的。因而，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施例，超聲膜片換能器和目標 區(qū)域之間的距離是使用的超聲信號的波長的至少兩倍。根據(jù)V二Xf，使用約
lMHz的低頻，超聲膜片換能器和目標區(qū)域之間的5mm的距離是足夠的， 其中，V指示聲速，人指示波長，而f指示頻率。
根據(jù)本發(fā)朋又一優(yōu)選實施例，設備的藥物儲存器以易于更換的方式連 接至外殼。這允許更新藥物儲存器，而設備的其它部分，最值得注意的是 帶有控制單元等的超聲膜片換能器，保持不變并且可以重復使用數(shù)次。
本發(fā)明可以優(yōu)選地用于醫(yī)學環(huán)境中，例如，用于經(jīng)皮給藥(諸如肽、 蛋白質和基于DNA的治療方法的輸送)和疼痛處理。
下文將參考下列實施例和隨附附圖通過實例詳細描述本發(fā)明的這些和 其它方面，其中


圖1示出了超聲膜片換能器的示意圖； 圖2示出了超聲膜片換能器的一部分的圖示(透視圖)； 圖3示出了便攜式設備的第一視圖(側視圖)； 圖4示出了便攜式設備的第二視圖(側視圖)； 圖5示出了使用的便攜式設備的第一視圖(側視圖)； 圖6示出了使用的便攜式設備的第二視圖(側視圖)；以及 圖7示出了目標區(qū)域的視圖(頂視圖)。
附圖標記
1:超聲膜片換能器 2:換能器元件 3:膜片襯底 4:控制單元5:換能器陣列 6:壓電層 7:激勵電極 8:接觸電極 9:晶片
10:總超聲信號
11:便攜式設備
12:皮膚
13:藥物
14:外殼
15:墊
16:電源
17:超聲凝膠
18:邊界
19:凹窩
20:半透膜
21:目標區(qū)域
22:焦點
23:處理單元
24:聚焦區(qū)域
101:單一換能器元件的超聲信號 102:單一換能器元件的超聲信號 103:單一換能器元件的超聲信號
根據(jù)本發(fā)明的超聲膜片換能器1包括作為膜片襯底(membrane substrate)3的部分的多個、例如64個換能器元件2，該膜片襯底呈現(xiàn)了 lpm 至10nm的厚度，并且控制單元4電耦合至換能器元件2，參見圖l。
該多個換能器元件2形成二維換能器陣列5。在圖2所示的實施例中， 僅完整地示出了一個換能器元件2，并且部分地示出了兩個其它換能器元件 2。例如可以通過使得交變電磁場穿過材料來改變壓電晶體或其它電機械元件，從而產(chǎn)生超聲。在本實施例中，換能器元件2包括薄膜壓電層6和設 置在換能器元件2的表面上的多個激勵電極7。換能器元件2優(yōu)選使用低成 本標準半導體薄膜技術制造。激勵電極7耦合至壓電層6，用于將電場施加 于壓電層6。結果，換能器元件2被偏離，并且產(chǎn)生總超聲信號10。換能 器元件2在0.5MHz和50MHz之間的頻率范圍內工作。這種超聲膜片換能 器1的基本技術已經(jīng)從超聲成像設備已知。
控制單元4適于以如下方式分別控制施加電場至每個換能器元件2的 壓電層6，所述方式即換能器元件2發(fā)射的超聲信號101、 102、 103…呈現(xiàn) 出用于產(chǎn)生換能器陣列5的可聚焦總超聲信號10的相位差。為此目的，換 能器元件2的激勵電極7與接觸電極8電接觸，該接觸電極位于晶片9等 上，該晶片被粘合或焊接至膜片襯底3。膜片換能器l的總厚度(即， 一起 承載接觸電極8的膜片襯底3與晶片9)大約0.5mm。
圖3 (分解的)和4 (組裝的)中示出了一種用于經(jīng)皮給藥的便攜式設 備11。設備11使用超聲膜片換能器1，來增加患者皮膚12對化學物質或 藥物13的滲透性。除了超聲膜片換能器1，設備11還包括用于超聲膜片換 能器1的外殼14，以及連接至所述外殼14的墊15形式的藥物儲存器，該 墊15定位為接近超聲膜片換能器1。激勵電極7和控制單元4連接至位于 外殼14中的電源16?？刂茊卧?的部分或者整個控制單元4可以以晶片水 平集成在承載接觸電極8的晶片9上，以使設備11小型化。
墊15中藥物13和膜片換能器1之間的超聲凝膠17保證超聲信號進入 墊15，而在邊界18處幾乎沒有反射。優(yōu)選將超聲凝膠17設置為墊15的部 分。換句話說，藥物13和凝膠17形成單一的墊單元。優(yōu)選將藥物13自身 溶解在超聲凝膠17或者具有接近超聲凝膠17的聲阻抗的液體中。優(yōu)選地， 具有夾層結構的超聲膜片換能器1以如下方式設計和改變，其中在所有邊 界或層之間存在最優(yōu)聲阻抗匹配，例如，在換能器陣列5和患者皮膚12之 間使用"匹配"層。
便攜式設備11的墊15可以以使所述墊15易于更換的方式連接至外殼 14。例如，墊借助于緊固件(未示出)連接至外殼14的凹窩19。設備11 以如下方式設計，即超聲膜片換能器1和患者皮膚12之間的距離至少是使 用的超聲信號的波長的兩倍。墊15的下表面包括半透膜20。半透膜20的通過率取決于所述膜20接 收的總超聲信號10的信號強度。
便攜式設備1適于以如下方式定位，所述方式即墊15緊密接觸矩形皮 膚目標區(qū)域21，該皮膚目標區(qū)域21對應于半透膜20的區(qū)域。例如設備ll 包括連接裝置(未示出)，用于將設備固定至患者手、臂、腿、臀、胸等。 該連接裝置可以包括線帶、皮帶、膠帶(石膏)等。
設備11中的上述超聲膜片換能器1的操作如下控制單元4分別經(jīng)由 對應的激勵電極7施加驅動電壓至每個換能器元件2。驅動電壓以分別控制 施加于每個換能器2的壓電層6的電場的方式施加。因而，每個換能器2 產(chǎn)生的所得到的超聲信號IOI、 102、 103…可以被分別控制。這借助于控制 單元4以這樣的方式實現(xiàn)，即換能器元件2發(fā)射的超聲信號呈現(xiàn)出用于產(chǎn) 生換能器陣列5的可聚焦總超聲信號10的相位差。尤其，總超聲信號10 在目標區(qū)域21上的焦點22的位置可以隨時間變化，參見圖5和6，其中示 出了換能器元件的陣列。超聲換能器1作為相控陣列工作，其中換能器元 件2之間的相位角可以持續(xù)或分步變化。圖5中，多個換能器元件2的超 聲信號IOI、 102、 103…朝向目標區(qū)域21的左側聚焦，而圖6中，該相同 數(shù)量的換能器元件2的超聲信號101、 102、 103…朝向目標區(qū)域21的右側 聚焦。使控制單元4改變以使得總超聲信號10的焦點22以已定義的方式 移動穿過目標區(qū)域21。
在圖7中，示出了用于本發(fā)明一個實施例的移動圖案的實例，其中使 用二維換能器陣列。焦點22隨時間在整個目標區(qū)域21上改變位置。對于 to、 t戶t。、 t2:^和t^t2示出了不同的焦點位置?？偝曅盘?0的焦點22的 面積24在該實施例中是恒定的。另一移動圖案將產(chǎn)生自線性換能器陣列(未 示出)。該情況中，焦點將示為波束的形式，其穿過患者皮膚從目標區(qū)域21 的一側至另一側。
超聲信號可以持續(xù)或以脈沖模式發(fā)射。在本實施例中，換能器元件5 可以由控制單元4以脈沖模式驅動，其中脈沖率在每秒20000和100000個 脈沖之間。
對控制單元4的操作優(yōu)選借助于計算機軟件實現(xiàn)，該計算機軟件包括 計算機指令，當該軟件在控制單元4的處理單元23中執(zhí)行時所述計算機指令適于如上所示的控制驅動電壓。因而，根據(jù)本發(fā)明必需的技術效果可以 基于根據(jù)本發(fā)明的計算機程序的指令而實現(xiàn)。作為選擇，控制驅動電壓的
方法可以在硬件中實施，例如，使用一個或多個集成電路。處理單元23自 身可以包括功能性模塊或單元，其可以實施為硬件、軟件或兩者組合的形 式。
概括地說，本發(fā)明建議使用超聲膜片換能器l，來增加患者皮膚12對 藥物分子的滲透性。為此目的，定位成陣列5形式的換能器元件2借助于 專用控制單元4以如下方式進行控制，所述方式即換能器陣列5的總超聲 信號10可以聚焦并且可控制地移動穿過目標區(qū)域21。
對于本領域技術人員而言顯然的是，本發(fā)明不局限于前述示意性實施 例的細節(jié)，并且本發(fā)明可以實施為其它專用形式，而不脫離其精神或實質 屬性。因而，認為本發(fā)明在所有方面都是示意性的，而非限制性的，本發(fā) 明的范圍由隨附權利要求表示，而非由前述說明表示，并且因而，在權利 要求的等價意義和范圍中的所有改變意于囊括在其中。還顯然的是，詞語 "包括"不排除其它元件或步驟，詞語"一"或"一個"不排除復數(shù)形式， 并且單一元件、諸如計算機系統(tǒng)或另一單元可以滿足權利要求中所述的數(shù) 個裝置的功能。權利要求中的任意附圖標記不應理解為限制相關的權利要 求。
權利要求
1、一種用于向目標區(qū)域(21)、例如患者皮膚(12)進行經(jīng)皮給藥的設備(11)，包括藥物儲存器(15)和適于與所述藥物儲存器(15)協(xié)作的超聲膜片換能器(1)，所述超聲膜片換能器(1)包括—形成換能器陣列(5)的至少兩個換能器元件(2)，每個換能器元件(2)具有膜片(6)，—多個電極(7)，其設置在每個換能器元件(2)的表面上并且耦合至所述膜片(6)用于施加電場以使所述膜片(6)彎曲，從而產(chǎn)生超聲信號，—控制單元(4)，用于以如下方式分別控制施加所述電場以使每個換能器元件(2)的所述膜片(6)彎曲，所述方式即由所述換能器元件(2)發(fā)射的超聲信號(101，102，103，…)呈現(xiàn)出用于產(chǎn)生所述換能器陣列(5)的可聚焦總超聲信號(10)的相位差。
2、 根據(jù)權利要求l所述的設備(11)，其中，所述膜片(6)包括壓電 層，并且所述膜片(6)由于壓電激勵而彎曲。
3、 根據(jù)權利要求l所述的設備(11)，其中，所述膜片(6)由于靜電 激勵而彎曲。
4、 根據(jù)權利要求1所述的設備(11)，其中，所述超聲膜片換能器(1) 的控制單元(4)適于以如下方式控制施加所述電場以使每個換能器元件(2) 的所述膜片(6)彎曲，所述方式即所述總超聲信號(10)的焦點(22)可 以隨時間變化。
5、 根據(jù)權利要求l所述的設備(11)，其中，所述超聲膜片換能器(1) 的所述控制單元(4)適于以如下方式控制施加所述電場以使每個換能器元 件(2)的所述膜片(6)彎曲，所述方式即以脈沖模式輸送所述總超聲信 號(10)，優(yōu)選脈沖率在每秒20000和100000個之間。
6、 根據(jù)權利要求1所述的設備(11)，其中，所述藥物儲存器(15) 包括半透膜(20)，其通過率取決于所述總超聲信號(10)的信號強度。
7、 根據(jù)權利要求1所述的設備(11)，其中，所述超聲膜片換能器(1) 和所述目標區(qū)域(21)之間的距離至少是使用的超聲信號(101、 102、 103…) 的波長的兩倍。
8、 根據(jù)權利要求1所述的設備(11),其中，所述設備(11)的部件 以如下方式改變，即所述部件的聲阻抗等于或近似等于所述患者皮膚(12) 的聲阻抗。
9、 根據(jù)權利要求1所述的設備(11)，其中，所述藥物儲存器(15) 是可更換的。
10、 根據(jù)權利要求l所述的設備(11)，包括用于所述超聲膜片換能器 (1)的外殼(14)，所述藥物儲存器(15)連接至所述外殼(14)，且所述藥物儲存器(15)定位為接近所述超聲膜片換能器(1)，所述設備(11) 適于以使得所述藥物儲存器(15)緊密接觸所述目標區(qū)域(21)的方式定 位。
11、 一種操作用于向目標區(qū)域(21)、例如患者皮膚(12)進行經(jīng)皮給 藥的設備(11)的方法，所述設備(11)包括藥物儲存器(15)和適于與 所述藥物儲存器(15)協(xié)作的超聲膜片換能器(1)，所述超聲膜片換能器(1)包括形成換能器陣列(5)的至少兩個換能器元件(2)，所述方法包 括以如下方式控制所述換能器元件(2)的步驟，所述方式即所述換能器元 件(2)發(fā)射的超聲信號(101、 102、 103…)呈現(xiàn)出用于產(chǎn)生所述換能器 陣列(5)的可聚焦總超聲信號(10)的相位差。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于向目標區(qū)域(21)、例如患者皮膚(12)進行經(jīng)皮給藥的設備(11)。而且，本發(fā)明還涉及一種操作這種設備(11)的方法。為了提供用于經(jīng)皮給藥的技術，其中不管超聲的使用而維持輸送率，建議了一種設備(11)，包括藥物儲存器(15)和適于與所述藥物儲存器(15)協(xié)作的超聲膜片換能器(1)，所述超聲膜片換能器(1)包括形成換能器陣列(5)的至少兩個換能器元件(2)，每個換能器元件(2)具有膜片(6)，還包括多個電極(7)，其設置在每個換能器元件(2)表面上并且耦合至膜片(6)，用于施加電場以使膜片(6)彎曲，從而產(chǎn)生超聲信號，以及還包括控制單元(4)，用于以如下方式分別控制施加電場而使每個換能器元件(2)的膜片(6)彎曲，所述方式即換能器元件(2)發(fā)射的超聲信號(101、102、103)呈現(xiàn)出用于產(chǎn)生換能器陣列(5)的可聚焦總超聲信號(10)的相位差。
文檔編號A61M37/00GK101466432SQ200780022049
公開日2009年6月24日 申請日期2007年6月4日 優(yōu)先權日2006年6月14日
發(fā)明者H·佩爾策 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司