專利名稱：：治療皮膚病的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥品
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說是治療多形性日光疹、植物日光性皮炎、異位性皮炎及濕疹等皮膚疾病的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑。技術(shù)背景青蒿素是我國藥學(xué)工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類化合物。在此基礎(chǔ)上，我國醫(yī)藥界自主研發(fā)了青蒿素系列衍生藥物如雙氫青蒿素、蒿甲醚與青蒿琥酯。青蒿素類藥具有高效、速效、低毒的抗瘧活性，特別是對腦型瘧和抗氯喹惡性瘧的療效尤為突出，被世界衛(wèi)生組織稱為"治療瘧疾的最大希望"。近年來，藥理研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可對朗格罕氏細(xì)胞產(chǎn)生影響。皮膚及皮下的朗格罕氏細(xì)胞具有攝取、加工、處理抗原的作用，作為特異性免疫的啟動者，其在免疫過程中扮演著極為重要的角色，而青蒿素類藥能抑制朗格罕氏細(xì)胞的活性，達(dá)到阻斷皮膚過度免疫反應(yīng)的效果。此外，青蒿素類藥還可抑制成纖維細(xì)胞的增殖，并降低細(xì)胞外膠原合成量，使瘢痕明顯軟化、變平，從而發(fā)揮抗瘢痕作用。因此，青蒿素類藥物有望增加新的適應(yīng)癥，即應(yīng)用于一些皮膚類疾病的治療。相關(guān)臨床研究已有報(bào)道，鄧丹琪等通過口服蒿甲醚膠囊治療多形性日光疹G2例，有效率84.4%)及慢性光化性皮炎(63例，有效率85.7%)，與陽性對照藥硫酸羥氯喹片相比，療效無顯著性差異，且未發(fā)現(xiàn)副作用。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)，蒿甲醚對紫外線照射后受損的永生化角質(zhì)形成細(xì)胞株-HaCaT細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種可直接作用于患處皮膚表面，并能透過表皮進(jìn)入真皮層及皮下組織、提高療效的治療皮膚病的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑。本發(fā)明選擇青蒿素衍生物中脂溶性較強(qiáng)(易透皮)且具有一定臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的蒿甲醚，將其制成經(jīng)皮給藥制劑。本發(fā)明的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑由主藥蒿甲醚、透皮吸收促進(jìn)劑或透皮吸收載體及其他藥用輔料組成，蒿甲醚的重量百分比為0.1~20%。制劑中蒿甲醚的重量百分比優(yōu)選范圍為0.2~10%。本發(fā)明的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑包括可供臨床使用的各種外用劑型，如軟膏劑、貼劑、凝膠劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、散劑、洗劑、搽劑、涂劑、涂膜劑等。本發(fā)明的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑中所用透皮吸收促進(jìn)劑包括表面活性劑、二甲基亞砜及其類似物、氮酮類化合物、脂肪酸及其酯、脂肪醇、角質(zhì)保濕及軟化劑、環(huán)糊精類、萜類、醇類化合物及植物揮發(fā)油中的一種或幾種。本發(fā)明的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑中所用透皮吸收載體包括脂質(zhì)體、傳遞體、醇質(zhì)體、微乳、固體脂質(zhì)納米粒、環(huán)糊精包合物及非離子表面活性劑囊泡中的一種或幾種。本發(fā)明的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑可根據(jù)制備的需要加入其他藥用輔料，如賦形劑、防腐劑等。本發(fā)明的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、異位性皮炎及濕疹等皮膚疾病的治療。本發(fā)明的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑相關(guān)實(shí)驗(yàn)及結(jié)果如下1、不同透皮吸收促進(jìn)劑對蒿甲醚經(jīng)皮滲透的影響采用改良Franz擴(kuò)散池法進(jìn)行體外透皮試驗(yàn)。將處理好的大鼠腹部皮膚固定于擴(kuò)散池的接口處，有效擴(kuò)散面積為2.8cm2,接受池容積7.0mL，30%乙醇為接受液，透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀的磁力攪拌轉(zhuǎn)速為200r，min"，水浴溫度為32土0.2。C。向供給池中加入2.0mL含不同促透劑(0.5%)的蒿甲醚SDS(1%十二烷基硫酸鈉)飽和溶液。分別于l，2，4，6，8，10，12及24h從接受池中取樣0.2mL，同時補(bǔ)加等溫等體積接受介質(zhì)。樣品用HPLC法測定含量，計(jì)算累計(jì)透過量(g)，將g對滲透時間(r)作圖得附圖1，二者進(jìn)行線性回歸所得斜率即為滲透速率常數(shù)(A),24h累計(jì)透過量為^"。24h時，取下皮膚，用棉簽蘸取30%乙醇擦去皮膚內(nèi)外表面殘留藥物，剪碎，再用無水乙醇提取，測定其中藥物含量，得24h皮膚滯留量(Os)。以蒿甲醚SDS飽和溶液(原藥)為對照，不同透皮吸收促進(jìn)劑對蒿甲醚經(jīng)皮滲透的影響結(jié)果見表1，表明這幾種常用促透劑可不同程度地增加蒿甲醚的經(jīng)皮滲透速率、透過量及皮膚滯留量。表l不同透皮吸收促進(jìn)劑組的經(jīng)皮滲透特性(n=5)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>2、不同透皮吸收載體對蒿甲醚經(jīng)皮滲透的影響體外透皮試驗(yàn)方法同上，供給池內(nèi)分別加入蒿甲醚的各種透皮吸收載體，蒿甲醚SDS飽和溶液(原藥)為對照，結(jié)果見附圖2與表2，表明微乳、醇質(zhì)體等透皮吸收載體也可使蒿甲醚的經(jīng)皮滲透速率、透過量及皮膚滯留量顯著提高。表2不同透皮吸收載體組的經(jīng)皮滲透特性(n=5)透皮參數(shù)原藥脂質(zhì)體傳遞體醇質(zhì)體微乳固體脂質(zhì)納米粒((ig.cm-2'h—1)2.8±0.84.2±0.83.3±1.08.1±1,99.8±1.42.6±0.3^"(Hg'cm-2)69.1±3.098.9±6.288.9±4.3144.2±12.0227.1±13,467.8±5.7(Hg'cm-2)58.9±3.6110.0±5,363.9±1.398.1±19.0322.5±34.458.2±4.83、家兔皮膚刺激性試驗(yàn)取健康雄性家兔12只，體重2.02.5kg，隨機(jī)分為6組，分別為蒿甲醚SDS溶液組、蒿甲醚脂質(zhì)體組、蒿甲醚傳遞體組、蒿甲醚醇質(zhì)體組、蒿甲醚微乳組及蒿甲醚固體脂質(zhì)納米粒組。試驗(yàn)前24h，將家兔背部脊柱兩側(cè)毛剪短后用10%硫化鈉脫去，每側(cè)脫毛面積約為50cm2。分別于左側(cè)皮膚涂以不含藥基質(zhì)作空白對照，右側(cè)涂以等量含藥供試制劑，然后用兩層紗布覆蓋，并用自制兔套固定。給藥24h后，去除覆蓋物并清除皮膚上殘留物后，觀察給藥部位出現(xiàn)紅斑和水腫情況，按表3，4中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，每日給藥1次，連續(xù)7d，結(jié)果見表5，表明供試蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑無明顯的皮膚刺激性。表3皮膚剌激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)_剌激反應(yīng)_積分紅斑無紅斑0輕度紅斑(勉強(qiáng)可見)1中度紅斑(明顯可見)2重度紅斑3嚴(yán)重紅斑(紫紅色)至輕度焦痂形成4水腫無水腫0輕度水腫(勉強(qiáng)可見)1中度水腫(明顯隆起)2重度水腫(皮膚隆起lmm，輪廓清楚)3嚴(yán)重水腫(皮膚隆起超過lmm，范圍擴(kuò)大)4表4皮膚刺激強(qiáng)度分級積分均值_強(qiáng)度<0.5無刺激性<2.0輕刺激性<6.0中刺激性6.0~8.0強(qiáng)刺激性表5家兔皮膚刺激性試驗(yàn)供試積分均值刺激強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本發(fā)明的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑給藥后蒿甲醚可直接作用于患處皮膚表面，并能透過表皮進(jìn)入真皮層及皮下組織，與蒿甲醚現(xiàn)有給藥途徑(口服與注射)相比，可大大增加蒿甲醚在患處皮膚(靶部位)中的藥量，以提高療效，減小劑量。圖1是本發(fā)明的不同透皮吸收促進(jìn)劑組的經(jīng)皮滲透曲線。圖2是本發(fā)明的不同透皮吸收載體組的經(jīng)皮滲透曲線。具體實(shí)施方式實(shí)施例1處方蒿甲醚10g75%乙醇加至100mL制法取蒿甲醚用75%乙醇溶解并定容，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚搽劑，其中乙醇溶液既是溶劑也是消毒劑同時還具有促透作用。實(shí)施例2處方蒿甲醚20g氧化鋅20g冰片2g滑石粉加至100g制法取蒿甲醚、氧化鋅、薄荷腦及滑石粉細(xì)粉(過100目篩)，采用等量遞增法充分混合，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚散劑。實(shí)施例3處方蒿甲醚lg聚乙烯醇-12430g薄荷腦10g乙醇500mL甘油100mL純化水加至1000mL制法取聚乙烯醇-124加入甘油和水中充分膨脹后，加熱使完全溶解；另取蒿甲醚與薄荷腦用乙醇溶解，并在攪拌下緩緩加至聚乙烯醇-124溶液中，再加水至全量，攪勻后迅速分裝，密閉，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚涂膜劑。實(shí)施例4處方蒿甲醚硬脂酸液狀石蠟十二烷基硫酸鈉純化水50g100g100g10g480mL硬脂酸甘油酯白凡士林甘油羥苯乙酯70g120g120glg制法取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液狀石蠟加熱熔化為油相；另將甘油及水加熱至卯'C，再加入十二烷基硫酸鈉及羥苯乙酯溶解為水相；然后將水相緩緩倒入油相中，邊加邊攪，直至冷凝；最后將蒿甲醚細(xì)粉(過IOO目篩)加入上述基質(zhì)中，攪拌均勻，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚乳膏劑。實(shí)施例5處方蒿甲醚琥珀酸肉豆蔻酸異丙酯2g2g6g聚丙烯酸樹脂EudragitE咖30g癸二酸二丁酯10g制法取處方中的藥物及輔料，用適量丙酮-乙醇(2:1)溶解，將混合液均勻涂布于背襯材料上，自然揮干溶媒，在6(TC烘箱中固化10min，冷卻后蓋上防粘材料，切片，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚貼片。實(shí)施例65g卵磷脂20g5g純化水500mL卵磷脂、膽固醇用適量乙醚溶解，并置于圓底燒瓶中，37t:下減壓37T:下旋轉(zhuǎn)水合30min，冰浴探頭超聲60s，即得用于經(jīng)皮給藥的處方蒿甲醚膽固醇制法取蒿甲醚、蒸去乙醚，再加入水，蒿甲醚脂質(zhì)體。實(shí)施例7處方蒿甲醚5g卵磷脂14g去氧膽酸鈉4g純化水500mL制法取蒿甲醚、卵磷脂、去氧膽酸鈉用適量乙醚溶解，并置于圓底燒瓶中，37'C下減壓蒸去乙醚，再加入水，37。C下旋轉(zhuǎn)水合30min，冰浴探頭超聲60s，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚傳遞體。實(shí)施例8處方蒿甲醚5g卵磷脂15g乙醇200mL純化水300mL制法取蒿甲醚、卵磷脂溶于乙醇中，將該乙醇液在攪拌下緩慢滴入水中，滴完后持續(xù)攪拌10min，冰浴探頭超聲60s，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚醇質(zhì)體。實(shí)施例9油酸乙醇25g135g16g90g250mL油酸、吐溫-80及乙醇，充分混勻，攪拌下滴入水，即得用于經(jīng)皮處方蒿甲醚吐溫-80純化水制法取蒿甲醚，給藥的蒿甲醚微乳。實(shí)施例10處方蒿甲醚5g硬脂酸10g大豆磷脂11g純化水500mL制法取蒿甲醚、硬脂酸、大豆磷脂，于7(TC水浴中用適量無水乙醇溶解得有機(jī)相；另取水作為水相，加熱至相同溫度，將有機(jī)相注入水相中，80'C攪拌2h，形成初乳；然后將初乳冰浴探頭超聲300s，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚固體脂質(zhì)納米粒。實(shí)施例11處方蒿甲醚5g羥丙基-P-環(huán)糊精30g制法取羥丙基-P-環(huán)糊精用60mL純化水溶解，蒿甲醚用適量無水乙醇溶解后在攪拌下滴入羥丙基-卩-環(huán)糊精溶液中，包合溫度為45'C，恒溫?cái)嚢?h后停止加熱，繼續(xù)攪拌冷卻至室溫得包合物溶液，冷凍干燥后研細(xì)，過80目篩，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚羥丙基-(3-環(huán)糊精包合物。實(shí)施例12處方蒿甲醚lg司盤-8020g膽固醇10g純化水500mL制法將蒿甲醚、司盤-80、膽固醇用適量乙醚溶解，并置于圓底燒瓶中，37。C下減壓蒸去乙醚，再加入水，37'C下旋轉(zhuǎn)水合30min，冰浴探頭超聲60s，即得用于經(jīng)皮給藥的蒿甲醚非離子表面活性劑囊泡。發(fā)明效果鑒于建立動物模型的困難，以及蒿甲醚注射、口服制劑幾十年臨床應(yīng)用的安全性，采用自愿受試者對本發(fā)明產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明不限于以上實(shí)施例。權(quán)利要求1、一種治療皮膚病的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述制劑由主藥蒿甲醚、透皮吸收促進(jìn)劑或透皮吸收載體及其他藥用輔料組成，蒿甲醚的重量百分比為0.1～20％。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療皮膚病的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于所述的制劑中蒿甲醚的重量百分比為0.2~10%。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療皮膚病的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于該制劑包括可供臨床使用的各種外用劑型軟膏劑、貼劑、凝膠劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑、散劑、洗劑、搽劑、涂劑、涂膜劑。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于該制劑中所用透皮吸收促進(jìn)劑包括表面活性劑、二甲基亞砜及其類似物、氮酮類化合物、脂肪酸及其酯、脂肪醇、角質(zhì)保濕及軟化劑、環(huán)糊精類、萜類、醇類化合物及植物揮發(fā)油中的一種或幾種。5、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于該制劑中所用透皮吸收載體包括脂質(zhì)體、傳遞體、醇質(zhì)體、微乳、固體脂質(zhì)納米粒、環(huán)糊精包合物及非離子表面活性劑囊泡中的一種或幾種。6、權(quán)利要求1或2所述的蒿甲醚經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、異位性皮炎及濕疹等皮膚疾病的治療。全文摘要本發(fā)明涉及一種蒿甲醚的經(jīng)皮給藥制劑，由主藥蒿甲醚、透皮吸收促進(jìn)劑或透皮吸收載體及其他藥用輔料組成。研究表明，抗瘧藥蒿甲醚作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑可用于某些皮膚類疾病的治療。本發(fā)明所述經(jīng)皮給藥制劑中的蒿甲醚可直接作用于患處皮膚表面，并能透過表皮進(jìn)入真皮層及皮下組織，與蒿甲醚其他給藥途徑相比，可大大增加蒿甲醚在患處皮膚中的藥量，以提高療效，減小劑量。本發(fā)明提供了一種蒿甲醚的新劑型，具有給藥方便，靶向性強(qiáng)，無皮膚刺激性且制備簡便等優(yōu)點(diǎn)，可用于多形性日光疹、植物日光性皮炎、異位性皮炎及濕疹等皮膚疾病的治療。文檔編號A61P29/00GK101244027SQ20081005819公開日2008年8月20日申請日期2008年3月20日優(yōu)先權(quán)日2008年3月20日發(fā)明者何峻瑤,侯世祥,楊兆祥,錚蔡申請人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司