專利名稱：一種治療酒精依賴的化學(xué)藥復(fù)合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種治療酒精依賴的化學(xué)藥復(fù)合制劑。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)期以來(lái)，酒精作為一種合法的成癮物質(zhì)已廣泛為人們所飲用并導(dǎo)致成癮與濫用，給 個(gè)人、家庭、國(guó)家造成巨大的經(jīng)濟(jì)和財(cái)產(chǎn)損失，嚴(yán)重影響社會(huì)的穩(wěn)定與安全。為此人們一 直在尋找能夠治療酒精依賴的藥物。
酒精長(zhǎng)期大量飲用可形成酒精依賴，其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為1、依賴者對(duì)酒的體驗(yàn)開 始飲酒后很快就體會(huì)到心情愉快、酒后話多、感到緊張疲勞等全消，正是在這種體驗(yàn)的支 配下不間斷的每日飲酒，個(gè)人對(duì)酒的渴求越來(lái)越重；2、耐受性為達(dá)到初期飲酒的體驗(yàn)， 飲酒量逐漸增大，病人常想處于醉酒狀態(tài)，出現(xiàn)不講衛(wèi)生、不關(guān)心周圍及家人的表現(xiàn)；3、 軀體依賴斷飲時(shí)出現(xiàn)戒斷綜合癥即已形成軀體依賴，這時(shí)斷飲可出現(xiàn)程度不一的軀體和 精神癥狀。為滿足渴求及不出現(xiàn)戒斷癥狀的痛苦體驗(yàn)，依賴者可不顧及時(shí)間、地點(diǎn)及周圍 情況而飲酒。重者把飲酒變成一切活動(dòng)的中心，人格發(fā)生變化；4、心理依賴即是對(duì)酒 的渴求，這種渴求程度隨飲酒時(shí)間增長(zhǎng)越來(lái)越大，以致斷飲即會(huì)出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象。為滿足渴 求心理，免除戒斷現(xiàn)象出現(xiàn)，出現(xiàn)四處覓酒行為；5、戒斷綜合征早期表現(xiàn)為焦慮、抑 郁、惡心、嘔吐、納差、發(fā)冷、出汗、心慌、脈頻不齊、眠差、惡夢(mèng)、部分有高血壓，隨 著進(jìn)展出現(xiàn)震顫、幻覺、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作等；6、軀體并發(fā)癥酒精對(duì)全身細(xì)胞均有 毒性，除對(duì)中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)有損害外，對(duì)肝膽、胃、心、腎等亦有損害。
戒酒是指酒精依賴者戒除反復(fù)和大量飲酒的惡習(xí)。對(duì)酒精依賴者進(jìn)行戒酒治療，主要 包括三個(gè)階段脫酒、康復(fù)、抗復(fù)飲。(1)脫酒為減輕酒精依賴者停飲后出現(xiàn)的戒斷反 應(yīng)，給予藥物治療或控制其出現(xiàn)戒斷反應(yīng)的過(guò)程。脫酒是戒酒治療的第一步和基礎(chǔ)。(2) 康復(fù)脫酒后仍存在心理依賴和一定的軀體依賴，對(duì)酒精的渴求反應(yīng)仍要持續(xù)一段時(shí)間， 所以對(duì)酒精依賴者在脫酒基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物康復(fù)治療，以鞏固脫酒效果，降低心理依賴。(3) 抗復(fù)飲是指在完成上述兩個(gè)階段后，通過(guò)藥物治療提高其抗拒酒精誘惑的能力，降低酒 精渴求程度和復(fù)飲率。如何有效、安全、低成本、綜合地進(jìn)行脫酒、康復(fù)、抗復(fù)飲三個(gè)階 段的戒酒藥物治療已成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。
雖然對(duì)酒精的神經(jīng)藥理學(xué)作用和成癮機(jī)制還未了解透徹，但研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴與一些
3神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的變化密切相關(guān)，如多巴胺(DA)、乙酰膽堿(Ach)、阿片、N—甲基一D —天門冬氨酸(NMDA )、 y—氨基丁酸(GABA)、 5-羥色胺(5—HT)等，治療酒精依 賴可通過(guò)不同的神經(jīng)遞質(zhì)作用靶點(diǎn)和調(diào)節(jié)途徑而實(shí)現(xiàn)。目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于酒精依賴 治療的藥物有四種(1)戒酒硫(Disulfimm): 1949年批準(zhǔn)，作用靶點(diǎn)為乙醛脫氫酶，其 作用機(jī)制是阻斷酒精代謝產(chǎn)物乙醛的進(jìn)一步代謝，但這種阻斷會(huì)導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)積累，從 而引發(fā)惡心、嘔吐、頭痛、精神萎靡與疲乏感，少數(shù)可產(chǎn)生精神異常等不良反應(yīng)，因而在 臨床上的應(yīng)用受到很大限制；(2)納曲酮(Naltrexone): 1994年批準(zhǔn)，作用靶點(diǎn)為阿片p 受體，作用機(jī)制是通過(guò)阿片受體的拮抗起到戒酒作用，但這種藥物服用時(shí)惡心、頭痛、腹 痛等副作用明顯，加上阿片受體拮抗作用能導(dǎo)致鎮(zhèn)痛療效散失，臨床上的治療效果有一定 局限性；(3)阿坎酸鈣(Acamprosate): 2004年批準(zhǔn)，作用靶點(diǎn)為NMDA和GABA受體， 它為?；撬岬难苌?，是一種GABA受體激動(dòng)劑，同時(shí)對(duì)NMDA受體具有抑制作用，該 藥能避免戒酒者復(fù)發(fā)，但服用成本較高，常見的副作用有頭痛、腹瀉、胃腸氣脹或惡心等； (4) Naltrexone Depot: 2006年批準(zhǔn)，作用靶點(diǎn)為阿片p受體，作用機(jī)制是通過(guò)阿片受體 的拮抗起到戒酒作用，但這種藥物導(dǎo)致鎮(zhèn)痛療效散失等其它副作用有待進(jìn)一步研究。近年 來(lái)，成癮過(guò)程中神經(jīng)遞質(zhì)的變化和某些神經(jīng)遞質(zhì)間相互作用關(guān)系的研究己取得了較大的進(jìn) 展，這些進(jìn)展為酒精依賴治療藥物的研發(fā)提供了新的切入點(diǎn)和新的思路，具體表現(xiàn)在以下 幾個(gè)方面。
一、M受體及其拮抗劑
幾乎所有存在濫用潛力的化學(xué)物質(zhì)都有一個(gè)共同特性，即服用后引起中腦邊緣系統(tǒng)等 腦區(qū)DA增加和Ach減少，實(shí)現(xiàn)藥物的獎(jiǎng)賞和強(qiáng)化作用。而急性戒斷期將導(dǎo)致Ach增加和 DA減少，進(jìn)而改變?cè)蠨A和Ach之間平衡，產(chǎn)生藥物戒斷癥狀和渴求。
酒精可導(dǎo)致中腦邊緣系統(tǒng)某些神經(jīng)遞質(zhì)的變化并進(jìn)而影響某些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間的 平衡關(guān)系。酒精依賴患者在酒精陶醉時(shí)DA水平增加而在戒斷癥狀發(fā)作時(shí)DA水平下降。大 鼠酒精依賴動(dòng)物模型試驗(yàn)結(jié)果顯示，酒精戒斷癥狀發(fā)作狀態(tài)下，大鼠腦內(nèi)DA水平下降而 Ach水平增加，該現(xiàn)象與納洛酮催促戒斷癥狀的結(jié)果一致。此結(jié)果提示能有利于改變戒斷 癥狀和渴求中出現(xiàn)高水平Ach和低水平DA，重新維持DA和Ach之間平衡的藥物可能有利于 酒精依賴的治療?？鼓憠A能藥物能降低Ach水平，使其在低水平上維持與DA的平衡，這類 藥物以M受體拮抗劑鹽酸苯海索(Benzhexol Hydrochloride)最為常見。鹽酸苯海索的作用 在于選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，抑制Ach亢進(jìn)，而對(duì)外周抗膽堿作用較弱，從 而相應(yīng)提高腦內(nèi)DA效應(yīng)，有利于維持或恢復(fù)DA和Ach兩大遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡，有直接抑制副交感神經(jīng)系統(tǒng)和解除肌痙攣?zhàn)饔谩ＥR床適應(yīng)癥上鹽酸苯海索用于帕金森病、帕金森綜合 癥，也可用于藥物引起的錐體外系疾患。臨床適應(yīng)癥上未見鹽酸苯海索用于酒精戒斷綜合 癥的治療。
二、 GABAB受體及其激動(dòng)劑
酒精依賴者在戒斷期引起帕金森樣的錐體外系疾病，主要表現(xiàn)為震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌 張力障礙、肌陣攣、流涎、植物神經(jīng)功能障礙(汗液、唾液及皮脂分泌過(guò)多等)。GABAB 受體的激動(dòng)劑可以減少這類癥狀并降低對(duì)藥物的渴求，GABAB受體激動(dòng)有可能成為酒精 依賴新的治療靶點(diǎn)。GABAB受體激動(dòng)劑中最為常見的是巴氯芬(Baclofen),傳統(tǒng)上一直作 為解痙藥。該藥通過(guò)激動(dòng)GABAB受體而使興奮性氨基酸如谷氨酸、門冬氨酸的釋放受到抑 制，從而抑制單突觸和多突觸反射在脊髓的傳遞而起到解痙效果。臨床適應(yīng)癥上巴氯芬用 于緩解由有關(guān)疾病引起的骨骼肌痙攣，臨床適應(yīng)癥上還未見巴氯芬用于酒精依賴的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)之不足，提供一種用于酒精依賴患者的脫酒、康復(fù)、抗 復(fù)飲綜合治療的化學(xué)藥復(fù)合物制劑。
本發(fā)明多年研究探索發(fā)現(xiàn)，酒精成癮者在依賴期間中腦邊緣Ach釋放增加、DA活性 減少、GABA流出減少。酒精依賴至少涉及Ach、 DA、 GABA能三個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，減 少Ach釋放、增加DA活性、提高GABA流出可改善酒精依賴。然而與成癮相關(guān)腦區(qū)的 Ach能神經(jīng)元與GABA能神經(jīng)元存在平行作用的關(guān)系，M受體的拮抗可減少GABA的釋 放、而GABA受體的激動(dòng)可增加Ach的釋放。因此，如果只單獨(dú)使用M受體拮抗劑將導(dǎo) 致GABA能系統(tǒng)的抑制進(jìn)而減少GABA的釋放，而如果單獨(dú)使用GABAB受體的激動(dòng)劑可 導(dǎo)致Ach能系統(tǒng)的活躍進(jìn)而提高Ach釋放，這兩種情況都是酒精依賴治療過(guò)程中所不希望 發(fā)生的，理想的戒酒藥物應(yīng)該是M受體拮抗和GABAB系統(tǒng)激活的綜合調(diào)節(jié)。本發(fā)明通過(guò) M受體拮抗與GABAB受體激活的綜合調(diào)控最終達(dá)到脫酒、康復(fù)、抗復(fù)飲三個(gè)階段的治療 效果。
本發(fā)明的M受體拮抗劑為鹽酸苯海索，GABAB受體激動(dòng)劑為巴氯芬。 本發(fā)明的化學(xué)藥復(fù)合物制劑采用的原料為巴氯芬原料藥、鹽酸苯海索原料藥、輔料 (淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精中的任何一種)，原料有效成分重量比為巴氯芬為0.3 15%、 鹽酸苯海索為0.05 5%、輔料為80 99.65%。
可按常規(guī)方法制成片劑，也可是改變輔料后按常規(guī)方法制成的其它劑型。 酒精依賴患者每天服用三次(早、中、晚)。根據(jù)依賴程度，第一天每次服用1片(藥含量10mg)，第二天至第四天每次服用1-2片(藥含量10-20mg),第五天至第七天每次服 用1片(藥含量10mg)。
本藥經(jīng)酒精依賴大鼠模型戒斷癥狀綜合評(píng)分藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明與酒精組撤出酒精 六小時(shí)比較，藥物組在濃度為0.18 0.55 g/kg (相當(dāng)于人每日服用藥含量20 60mg)范圍 內(nèi)、給藥兩小時(shí)后能顯著性降低大鼠戒斷癥狀綜合評(píng)分值，結(jié)果見圖l。
本藥經(jīng)小鼠酒精依賴條件性位置偏愛(CPP)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明藥物組在濃度為 0.18~0.55 mg/kg (相當(dāng)于人每日服用藥含量20 60mg)范圍內(nèi)，服藥第二天后均能顯著減 輕小鼠對(duì)酒精的位置偏愛效應(yīng)，提示藥物組可能具有減弱覓酒行為及心理渴求，結(jié)果見圖 2。
本藥經(jīng)47例酒精成癮者試用，根據(jù)癥狀輕重程度每日服用藥含量20 60毫克，連續(xù)服 用七天，通過(guò)對(duì)戒斷癥狀評(píng)分量表、焦慮評(píng)定量表、不良反應(yīng)評(píng)分量表等指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分 析，結(jié)果表明藥物組與25例安慰劑組比較，服藥第二天戒斷癥狀評(píng)分顯著性降低(P〈0.01); 服藥第三天焦慮量表評(píng)分顯著性下降(P<0.01);服藥前與服藥七天每天比較，不良反應(yīng) 評(píng)分均無(wú)顯著性差異(P〉0.05)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于 一藥多用，可綜合起到酒精依賴患者脫酒、康復(fù)、抗復(fù)飲的治療 效果，且副作用小、治療效果顯著。


圖1為本發(fā)明藥物組酒精依賴大鼠模型戒斷癥狀綜合評(píng)分藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。 圖2為本發(fā)明藥物組小鼠酒精依賴條件性位置偏愛(CPP)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:
制劑采用的原料為GABAB受體激動(dòng)劑原料藥巴氯芬、M受體拮抗劑原料藥鹽酸苯 海索、輔料為淀粉或預(yù)膠化淀粉、糊精中的任何一種，原料的重量配比為巴氯芬為2.4 %、鹽酸苯海索為0.6%、輔料為97%，用常規(guī)設(shè)備及工藝制成片劑。
實(shí)施例2:
制劑采用的原料為GABAB受體激動(dòng)劑原料藥巴氯芬、M受體拮抗劑原料藥鹽酸苯 海索、輔料為預(yù)膠化淀粉，原料的重量配比為巴氯芬為1%、鹽酸苯海索為0.2%、輔料 為98.8%，用常規(guī)設(shè)備及工藝制成膠囊劑。
實(shí)施例3:
制劑采用的原料為GABAB受體激動(dòng)劑原料藥巴氯芬、M受體拮抗劑原料藥鹽酸苯海索、輔料為糊精，原料的重量配比為巴氯芬為0.3%、鹽酸苯海索為0.05%、輔料為 99.65%，用常規(guī)設(shè)備及工藝制成顆粒劑。 實(shí)施例4:
制劑采用的原料為GABAB受體激動(dòng)劑原料藥巴氯芬、M受體拮抗劑原料藥鹽酸苯 海索、輔料為淀粉或預(yù)膠化淀粉、糊精中的任何一種，原料的重量配比為巴氯芬為15 %、鹽酸苯海索為3%、輔料為82%，用常規(guī)設(shè)備及工藝制成片劑。
實(shí)施例5:
制劑采用的原料為GABAB受體激動(dòng)劑原料藥巴氯芬、M受體拮抗劑原料藥鹽酸苯
海索、輔料為預(yù)膠化淀粉，原料的重量配比為巴氯芬為1%、鹽酸苯海索為4%、輔料
為95%，用常規(guī)設(shè)備及工藝制成膠囊劑。
權(quán)利要求
1、一種治療酒精依賴的化學(xué)藥復(fù)合制劑，其特征在于該化學(xué)藥復(fù)合物制劑由GABAB受體激動(dòng)劑巴氯芬原料藥、M受體拮抗劑鹽酸苯海索原料藥、輔料組成，原料的重量配比為巴氯芬0.3～15％、鹽酸苯海索0.05～5％、輔料80～99.65％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療酒精依賴的化學(xué)藥復(fù)合制劑，其特征在于輔料為淀粉、 預(yù)膠化淀粉、糊精中的任何一種。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療酒精依賴的化學(xué)藥復(fù)合制劑。本發(fā)明的化學(xué)藥復(fù)合物制劑特征在于該化學(xué)藥復(fù)合物制劑由GABA_B受體激動(dòng)劑巴氯芬原料藥、M受體拮抗劑鹽酸苯海索原料藥、輔料組成，原料有效成分重量比為巴氯芬為0.3～15％、鹽酸苯海索為0.05～5％、輔料為80～99.65％，按常規(guī)方法制成片劑或其它劑型。本發(fā)明的化學(xué)藥復(fù)合物用于酒精依賴性患者的脫酒、康復(fù)、抗復(fù)飲方面的治療，治療效果顯著，且副作用小。
文檔編號(hào)A61P25/32GK101559054SQ20081005828
公開日2009年10月21日 申請(qǐng)日期2008年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者袁才蔚 申請(qǐng)人:袁才蔚