專利名稱：制備取代的5-喹啉基-噁唑及其藥學上可接受的鹽的方法
相關申請的交叉參者
本申請以2007年7月10日提交的美國臨時申請?zhí)?0/959,252為基礎并要求其優(yōu)先權，該申請通過引用完全結合到本文中。
發(fā)明領域 本發(fā)明涉及制備中間體的方法，所述中間體可用于制備用作磷酸二酯酶抑制劑的取代的5-喹啉基-噁唑及其藥學上可接受的鹽。

背景技術：
在本部份或本申請任何部份中確認任何公開、專利或專利申請并非承認此類公開是本發(fā)明的先有技術。
已知磷酸二酯酶可調節(jié)環(huán)磷酸腺苷，已顯示磷酸二酯酶4(PDE4)是呼吸道平滑肌和炎癥細胞中環(huán)磷酸腺苷的主要調節(jié)劑。PDE4抑制劑可用于治療各種疾病，包括變應性和炎性疾病、糖尿病、中樞神經系統(tǒng)疾病、疼痛和產生TNF的病毒。
氨基-取代的喹啉基PDE4抑制劑公開于US 5,804,588；磺酰胺-取代的喹啉基PDE4抑制劑公開于US 5,834,485；和(苯并-稠合)雜芳基-取代的PDE4抑制劑公開于US 6,069,151。噁唑基-取代的喹啉基PDE4抑制劑公開于PCT/US2005/017134。
一種制備取代的5-喹啉基-噁唑如式I和II化合物，
的方法描述于2006年5月18日公開的US 2006/0106062A1(′062公開)，該申請通過引用完全結合到本文中。具體來講，′062公開在83-86頁描述制備式I化合物的批量方法(在193頁舉例說明的制備實例化合物26-381(在′062公開的204頁舉例說明)的制備實施例5-7)，在380-382頁描述制備式II化合物的方法(制備在383頁舉例說明的實例化合物38-8的制備實施例8-11)，每種方法都通過引用完全結合到本文中。
具體來講，已根據流程Ia制備式I化合物。
流程Ia
參考流程Ia，通過用式Ib1的酰基鹵處理式Ia1化合物制備式Ia2-酯的三取代的噁唑，通過水解式Ia2-酯的噁唑的酯官能團制備式Ia2-酸的化合物，提供含有高水平不良副反應產物的產物，顯示原料的利用很差。而且，在制備吸入藥物時優(yōu)選提供式I化合物的鹽形式，特別是當藥物包含與其它藥學活性化合物的組合時。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)提供式I化合物的鹽的可靠方法，所述鹽具有適合包含在藥物中用于吸入給藥的可接受的粒度范圍平均粒度和低非晶材料含量。
發(fā)明目的和概述 需要一種提供三取代的噁唑化合物、特別是式I化合物的方法，所述方法應能夠制備商業(yè)規(guī)模的大量化合物，具有可接受的原料利用度，確實地提供具有可接受的粒度分布和可接受的低非晶材料含量的化合物的鹽。通過本發(fā)明的方法可實現(xiàn)這些及其它目的，本發(fā)明一方面是根據流程Ia2制備式I化合物的方法。
流程Ia2
該方法包括 (a)提供式Ib1a的酐； (b)使式Ia1化合物與堿金屬氨基堿、優(yōu)選雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(NaHMDS)反應，使產物與步驟“a”提供的酐反應得到式Ia2-酯化合物； (c)通過用含水的堿處理將式Ia2-酯化合物轉化為式Ia2-酸的酸； (d)使式Ia2-酸化合物與式Ib2a的氨基鹽化合物反應以形成式Ic2a化合物； (e)使式Ic2a化合物脫保護以形成式I化合物； (f)任選通過用昔萘酸處理使式I化合物的昔萘酸鹽沉淀，得到式I-昔萘酸鹽化合物； (g)任選地，當已經實施任選步驟“f”時，按照以下方案在攪拌干燥器中干燥沉淀的鹽(a)Tj＝50℃，在0.1巴壓力下不攪拌3小時；(b)Tj＝80℃，在0.1巴壓力下以20rpm攪拌12小時；和(c)Tj＝80℃，在0.1巴壓力下以60rpm攪拌12小時，其中Tj是用于干燥化合物的旋轉干燥器的套溫度；和 (h)任選使式I-昔萘酸鹽的化合物微粉化以得到含有式I化合物的活性藥用成分。
在一些實施方案中，優(yōu)選在步驟“a”通過以下方法提供式Ib1a的酐包括使式Ib1b(N-Boc-L-丙氨酸)化合物，
與三甲基乙酰氯在二環(huán)己胺的存在下反應。
在本發(fā)明方法的一些實施方案中，用增量添加的堿金屬氨基堿和酐實施步驟“b”，由此，如下實施步驟“b”將式Ia1化合物置于反應混合物中，加入少于與存在的所有式Ia1化合物反應需要的量的堿金屬氨基堿等份，然后加入當量式Ib1a的酐化合物，反復先后加入氨化物和酐，直至基本上所有式Ia1化合物都已反應。在一些實施方案中，使用本發(fā)明方法步驟“b”的增量添加時，優(yōu)選選擇等份大小的堿金屬氨基堿以便將完成反應需要的堿金屬氨基堿的量分為10個單獨的等份加入，每加入1等份則接著加入適量的酐。
在本發(fā)明方法的一些實施方案中，用式Ia1化合物和堿金屬氨基堿(氨基堿)的連續(xù)流實施步驟“b”，使其在靜態(tài)混合器中混合，在裝有式Ib1a酐化合物的猝滅器中猝滅。在用式Ia1化合物和氨化物的連續(xù)流實施方法的步驟“b”的本發(fā)明方法的一些實施方案中，優(yōu)選實施反應的溫度小于約0℃，優(yōu)選小于約[-25℃]，更優(yōu)選小于約[-50℃]，更優(yōu)選小于約[-75℃]。
在本發(fā)明方法的一些實施方案中，優(yōu)選通過將式Ib2a1的t-BOC-N保護前體脫保護提供式Ib2a化合物，通過使式Ib2a1化合物在乙酸乙酯中與HCl氣體反應獲得。

本發(fā)明另一方面是制備式ID噁唑化合物的方法
其中 R1是鹵代烷基； R2、R4獨立選擇，是烷基； R5是酸敏感氨基保護基團；和 R6是氫、甲基、2個或多個碳的烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、巰基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基或-C(O)NR43R44，其中R43和R44獨立是H或烷基，優(yōu)選R6是H或甲基； 該方法包括 (a)提供含式IDa化合物的流，
其中 R1、R2和R4如上文限定； R3選自氫和烷基；和 X選自氧和硫； (b)使步驟“a”提供的流與堿金屬氨基堿反應；和 (c)將來自步驟“b”的反應混合物在含有式IDb化合物的猝滅介質中猝滅，
其中 R5和R6如上文限定；和 R7代表酸激活部份。
在一些實施方案中，優(yōu)選用式IDb化合物實施制備噁唑的過程，其中R7是鹵素，烷基羰基氧基部份，式

的嗎啉代部份或其衍生物，或者式

的咪唑部份或其衍生物，優(yōu)選R7是鹵素或烷基羰基氧基部份，更優(yōu)選R7是烷基羰基氧基部份。在一些實施方案中，優(yōu)選在小于0℃、優(yōu)選在小于約[-25℃]的溫度、更優(yōu)選在小于約[-50℃]的溫度、更優(yōu)選在小于約[-75℃]的溫度下實施制備噁唑的過程。
從以下詳細描述將清楚本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點。
附圖簡述

圖1是用于本發(fā)明實施方案連續(xù)反應方法的裝置的流程示意圖。
詳述 如上文提及，已描述制備具有PDE 4-抑制特性的各種噁唑的方法，包括描述于2007年7月10日提交的美國專利申請序列號11/775,383的那些方法，該申請通過引用完全結合到本文中。
在一些方面，已經根據出現(xiàn)在公開的美國專利公開號2006/0106062(′062公開)中的某些特定取代基的定義限定本文提到的取代基，例如，在′062公開中限定為R7和R8的取代基是本文限定的某些取代基定義的參考，在′062公開中具有以下定義 R7是H、烷基、烯基、羥基烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(R17-苯基)烷基或-CH2-C(O)-O-烷基； R8是H、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基-NR18R19、氰基烷基、鹵代烷基、R23-雜芳基、R23-雜芳基烷基、R36-雜環(huán)烷基、(R36-雜環(huán)烷基)烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R17-萘基、(R17-萘基)烷基、R17-芐氧基、-烷基-C(O)-NR18R19、-烷基-C(O)-N(R30)-(R23-雜芳基)、-烷基-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-C(O)-(R36-雜環(huán)烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)O烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-NR18R19、-烷基-N(R30)-C(O)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-(氟代烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R39-環(huán)烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-雜芳基)、-烷基-N(R30)-C(O)-亞烷基-(R23-雜芳基)、-烷基-NH-SO2-NR18R19、-烷基-N(R30)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-(R23-雜芳基)、-烷基-O-(R17-苯基)、-烷基-O-(R23-雜芳基)、-烷基-N(R30)-SO2-烷基、烷硫基烷基-、烷基-SO2-烷基-、(R35-苯基烷基)-S-烷基-、(羥基烷基)-S-烷基-、(烷氧基烷基)-S-烷基-、-烷基-CO2-烷基、R45-羥基烷基、R17-芐氧基取代的二羥基烷基、R17-苯基取代的二羥基烷基、R17-苯基取代的烷氧基烷基、-CO2烷基取代的(R17-苯基)烷基、-C(O)N(R30)2取代的(R17-苯基)烷基、(R23-雜芳基)和-C(O)NR37R38取代的烷基、CO2烷基取代的鹵代烷基、R12-環(huán)烷基、(R12-環(huán)烷基)烷基、
或者R7和R8與它們連接的氮一起形成選自下列的環(huán)系統(tǒng)



其中

包含與哌啶環(huán)或吡咯烷環(huán)稠合的R35-取代的5或6-元雜芳基，“p”和“q”獨立選自0和1，虛線表示任選雙鍵。
′062公開還提供包含在該公開和上文出現(xiàn)的R7和R8定義內的亞基的以下定義，所述定義將用于本文的類似取代基定義中 R12是1-3個獨立選自H、烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-環(huán)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-(R23-雜芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19、-(CH2)n-C(O)-NR18R19、R17-苯基、R35-雜芳基烷基、R35-雜芳基氧基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-O-C(O)-雜環(huán)烷基、-O-C(O)-NR18R19、-NH-SO2-烷基、-NH-C(＝NH)NH2和

的取代基；或者2個R12取代基在同一個碳上形成＝O、＝NOR30或＝CH2； R14是1或2個獨立選自H、OH、鹵代基、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CF3、CN、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-NR18R19、烷基-NR18R19、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O烷基、-(CH2)n-C(O)烷基、-(CH2)n-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-C(O)(R23-雜芳基)、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-雜芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟代烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(環(huán)烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-雜芳基)、-(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)環(huán)烷基、-(CH2)n-N(R30)(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)(R23-雜芳基)、-(CH2)n-N(R18)SO2烷基、-(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)SO2-CF3、-CH2S(O)0-2(R35-苯基)、-(CH2)n-OC(O)N(R30)烷基、R23-雜芳基、(R23-雜芳基)烷基、(R23-雜芳基)氧基、(R23-雜芳基)氨基、-CH(OH)-(R17-苯基)、-CH(OH)-(r23-雜芳基)、-C(＝NOR30)-(R17-苯基)、-C(＝NOR30)-(R23-雜芳基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、
的取代基，w是0或1，或者2個R14取代基與它們都連接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-； 每個n獨立是0、1、2或3； R15是H、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O(R30-環(huán)烷基)、-烷基-C(O)O-烷基、-C(O)O-亞烷基-(R35-苯基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-CH-(R17-苯基)2、R23-雜芳基、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-SO2-烷基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-CF3、-SO2-(R35-苯基)、-SO2-NR18R19、-C(O)烷基、-C(O)-(氟代烷基)、-C(O)-C(CH3)(CF3)2、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-雜芳基)、-C(O)-羥基烷基、-C(O)-烷氧基烷基、-C(O)-(R39-環(huán)烷基)、-C(O)-亞烷基-(R17-苯基)、-C(O)-亞烷基-(R23-雜芳基)、-C(O)-亞烷基-S-C(O)烷基、-C(＝S)-(R17-苯基)、R17-苯基取代的羥基烷基、R23-雜芳基取代的羥基烷基、R17-苯基取代的烷氧基烷基、R23-雜芳基取代的烷氧基烷基、
其中z是0、1或2； R16是1-4個獨立選自H、烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、(R23-雜芳基)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和-C(O)O烷基的取代基，或者2個R16基團與它們都連接的碳形成-C(O)-； R17是1-3個獨立選自H、鹵代基、烷基、環(huán)烷基、-OH、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)O-(R35-苯基)、-C(O)烷基、-C(O)-(R35-苯基)、-SO烷基、-SO2烷基、-SO2-CF3、烷硫基、-NR43R44、-烷基-NR43R44、R35-苯基、R35-苯氧基、R35-雜芳基、R35-雜芳基氧基、R36-雜環(huán)烷基、-C(O)-(R36-雜環(huán)烷基)、羥基烷基-NH-、-C(O)N(R30)2、-N(R43)-(R35-環(huán)烷基)和-C(＝NOR30)的取代基；或者在相鄰碳原子上的2個R17取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-CH2-； R18和R19獨立選自H、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、萘基和環(huán)烷基； R20是H、烷基或環(huán)烷基； R22是1-4個獨立選自H、烷基、羥基、烷氧基、鹵代基、-CF3、-NH2和R35-苯基的取代基； R23是1-4個獨立選自H、烷基、羥基、烷氧基、鹵代基、-CF3、-NR18R19、-CN、-C(O)O烷基、-SO2-烷基、-NHSO2-烷基、R35-苯基、R35-雜芳基、嗎啉基和-(CH2)n-C(O)-N(R30)2的取代基； R24是H、OH或烷氧基；或者當存在任選雙鍵時，R24與相鄰碳原子形成雙鍵； R25是H或R35-苯基； R27是1-3個獨立選自H、鹵代基、OH、烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)N(R30)(R18)、-C(O)-(R36-雜環(huán)烷基)、R17-苯基、(R17-苯基)-烷基、R23-雜芳基、(R23-雜芳基)烷基、(R23-雜芳基)氧基、(R23-雜芳基)氨基、NR18R19、NR18R19-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟代烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷氧基烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(環(huán)烷基)、-(CH2)n-N(R30)-(R23-雜芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-雜芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-環(huán)烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-亞烷基-環(huán)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20)、-(CH2)n-N(R30)-SO2-烷基、-(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3、-(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2和

的取代基，或者2個R27基團與它們都連接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-； R28是H、烷基、R35-芐基或-烷基-C(O)O-烷基； R29是烷基、鹵代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)CF3、-C(O)-(R12-環(huán)烷基)、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-雜芳基)、-C(O)-(R36-雜環(huán)烷基)、-SO2-烷基、-SO2-(R35-苯基)、-C(O)NR18R19、R35-苯基、(R35-苯基)烷基或R23-雜芳基； R30獨立選自H、烷基、R35-芐基和R35-苯基； R31是H、烷基、R35-芐基或苯氧基烷基； R33是H、OH或烷氧基； R34是H、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或-C(O)O烷基； R35是1-3個獨立選自H、鹵代基、烷基、OH、-CF3、烷氧基、-CO2烷基和-N(R43)(R44)的取代基； R36是1或2個獨立選自H、烷基、R17-苯基、-OH、羥基烷基、烷氧基烷基、-C(O)O烷基和-NR18R19的取代基；或者2個R36基團與它們都連接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-； R37和R38獨立選自H和烷基，或者R37和R38一起是-(CH2)3-或-(CH2)4-，與它們連接的氮一起形成環(huán)； R39是H、OH、烷基、烷氧基或CF3； R40是-OR30或-NHC(O)烷基； R41是H或-SO2烷基； R42是-(CH2)n-(R35-苯基)、-(CH2)n-(R23-雜芳基)、-C(O)O烷基或-C(O)烷基； R43和R44獨立選自H和烷基；和 R45是1或2個獨立選自鹵代基、烷氧基烷基、-CO2烷基、R17-苯基、R23-雜芳基和環(huán)烷基的取代基。
如用于′062公開，以下定義適用于本文使用的同等術語，除非在使用術語處另外限定 “烷基”指可以是直鏈或支鏈且鏈內包含約1-約6個碳原子的脂族烴基。支鏈指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基附著于直鏈烷基。合適烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
“烯基”指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，可以是直鏈或支鏈且鏈內包含約2-約6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基附著于直鏈烯基。合適烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正戊烯基。
“亞烷基”指通過脫除上文限定的烷基的氫原子獲得的二官能團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基(即-CH2-)、亞乙基(即-CH2-CH2-)和支鏈如-CH(CH3)-CH2-。
“雜芳基”指5-10個原子的單環(huán)、雙環(huán)或苯并稠合雜芳族基團，所述原子包括2-9個碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子，前提是環(huán)不包括相鄰的氧和/或硫原子。還包括環(huán)氮的N-氧化物。單環(huán)雜芳基實例是吡啶基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。雙環(huán)雜芳基的實例是萘啶基(如1，5或1，7)、咪唑并吡啶基、吡啶并嘧啶基和7-氮雜吲哚基。苯并稠合雜芳基的實例是吲哚基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基和苯并呋咱基。包括所有位置異構體，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。術語R23-雜芳基指此類基團，其中可取代的環(huán)碳原子具有如上文限定的取代基。當雜芳基是苯并稠合的環(huán)時，取代基可與苯環(huán)段或雜芳環(huán)段連接或兩者都連接，雜芳基可通過苯環(huán)段或雜芳環(huán)段與分子其余部份連接。
“環(huán)烷基”指包含約3-約10個碳原子、優(yōu)選約3-約6個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降冰片基、金剛烷基等。優(yōu)選單環(huán)的環(huán)。
“鹵代基”指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。優(yōu)選氟代基、氯代基或溴代基，更優(yōu)選氟代基和氯代基。
“鹵代烷基”指如上文限定的烷基，其中烷基上的一個或多個氫原子被上文限定的鹵代基代替；具體來講，氟代烷基指被一個或多個氟原子取代的烷基鏈。
“氨基烷基”指如上文限定的烷基，其中烷基上的氫原子被氨基(即-NH2)基團代替。
“雜環(huán)烷基”指包含約3-約10個環(huán)原子、優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個、優(yōu)選1、2、3或4個原子獨立選自除了碳之外的元素，如氮、氧或硫，單獨或組合存在。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選雜環(huán)烷基包含5-6個環(huán)原子。雜環(huán)烷基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜指分別存在至少一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子?？蓪㈦s環(huán)基的氮或硫原子任選氧化為相應的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等?？蓪㈦s環(huán)烷基通過環(huán)碳或環(huán)氮與母體部份連接。
“(雜環(huán)烷基)烷基”指雜環(huán)烷基-烷基，其中雜環(huán)烷基和烷基如上文限定。通過烷基與母體結合。
“(雜芳基)烷基”指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基分別如上文描述。合適的雜芳基烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部份結合。
“(苯基)烷基”和“(萘基)烷基”同樣指苯基-烷基和萘基-烷基，其中通過烷基與母體部份結合。
“羥基烷基”指HO-烷基-基團，其中烷基如先前限定。合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。同樣，“二羥基烷基”指被2個羥基取代的直鏈或支鏈烷基鏈。
“烷氧基”指烷基-O-基團，其中烷基如先前描述。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部份結合。
“烷硫基”指烷基-S-基團，其中烷基如先前描述。合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基和異丙硫基。通過硫與母體部份結合。
“雜芳基氨基”指雜芳基-NH-基團，其中雜芳基如先前描述。合適的雜芳基氨基的非限制性實例包括嘧啶基-氨基和吡嗪基-氨基。通過氨基氮與母體部份結合。
“雜芳基氧基”指雜芳基-O-基團，其中雜芳基如先前描述。合適的雜芳基氧基的非限制性實例包括嘧啶基-O-和吡嗪基-O-。通過醚氧與母體部份結合。
術語“CO2烷基取代的羥基烷基”指被羥基和CO2烷基取代的烷基鏈。同樣，術語如“R17-苯基取代的羥基烷基”指被羥基和R17-苯基取代的烷基鏈；“被R17-苯基和烷氧基取代的羥基烷基”指被羥基、R17-苯基和烷氧基取代的烷基。在每種這些取代基及其它在定義中列出的類似取代基中，烷基鏈可以是支鏈。
當2個相鄰的R17基團與它們連接的苯環(huán)上的碳形成環(huán)時，形成的部份實例是
當R7和R8一起形成

時，虛線表示如上文限定的任選雙鍵。當不存在雙鍵即存在單鍵時，1或2個R14取代基可與相同或不同的環(huán)碳連接。當存在雙鍵時，只有1個R14取代基可與雙鍵一部分的碳連接。
當R7和R8一起形成

時，虛線表示如上文限定的任選雙鍵。當不存在雙鍵即存在單鍵時，R24可以是H、OH或烷氧基，R25可以是H或R35-苯基，但當存在雙鍵時，R24與相鄰的碳形成雙鍵，R25是H或R35-苯基。也就是說，該部份具有結構式
當R7和R8一起形成

時，指形成任選取代的稠合雙環(huán)的環(huán)，其中

段包含與哌啶環(huán)稠合的R35-取代的5或6-元雜芳基。實例是
術語“任選取代的”指在有效的一個或多個位置上被指定基團、原子團或部份任選取代。
當提到化合物中部份(如取代基、基團或環(huán))的數目時，除非另外限定，短語“一個或多個”和“至少一個”指可以有與化學上允許同樣多的部份，確定此類部份的最大數目完全在本領域技術人員的知識范圍內。
波浪線

作為鍵通常表示可能異構體的混合物或其中之一，如包含(R)-和(S)-立體化學。例如，
劃入環(huán)系統(tǒng)內的線如
表示該線(鍵)可與任何可取代的環(huán)碳原子連接。
如本領域眾所周知，從具體原子劃出的鍵(其中在鍵的末端沒有描述部份)表示通過該鍵結合于該原子的甲基，除非另外說明。例如
如本文說明，假定具有未滿足化學價的任何碳或雜原子具有足夠的氫原子滿足化學價。
本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)根據顯示于流程Ia2的方法制備式I化合物的優(yōu)點，在于各步驟都應用很容易使工藝擴展以提供商品化數量的式I化合物的試劑和操作。
流程Ia2
具體來講，本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)，用被酸激活部份取代的酸，如酸酐(其中酸激活部份是R-C(O)-O-)，如顯示于流程Ia2的式Ib2a酐化合物制備，形成三取代的噁唑化合物，例如參考流程Ia和Ia2的式Ia2-酯化合物，得到噁唑產物，該噁唑產物的雜質水平與用?；u，如顯示于流程Ia形成的式Ib1化合物進行的反應的產物的雜質水平相比時，前者具有更少的雜質。
而且，本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)用式Ib2a的鹽化合物與式Ia2-酸的化合物反應，得到式Ic2a化合物，允許胺源(式Ib2a的鹽化合物)在遠離制備式Ic2a化合物的反應的時間和地點制備，但是，利用式Ib2a化合物游離堿形式(如參考流程Ia，式Ib2化合物)的反應對分離不穩(wěn)定，因此必須在其用于制備式Ic2a化合物的反應的同時當場制備。
另外，本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)用符合制藥工業(yè)cGMP規(guī)范類型的攪拌干燥器干燥通過使式I化合物的昔萘酸鹽沉淀和干燥獲得的材料，如果使用以下干燥方案可得到具有可接受的粒度分布和平均粒度的微粒材料(a)Tj＝50℃，在0.1巴壓力下不攪拌3小時；(b)Tj＝80℃，在0.1巴壓力下以20rpm攪拌12小時；和(c)Tj＝80℃，在0.1巴壓力下以60rpm攪拌12小時，其中Tj是用于干燥化合物的旋轉干燥器的套溫度。
參考本文流程Ia2顯示的方法，在步驟“b”中，其中使式(Ia1)化合物首先與堿金屬氨基堿反應，然后與被酸激活部份取代的酸如酸酐反應，盡管不希望受理論的約束，但認為如果不用酐或被激活部份取代的同等酸使式(Ia1)化合物與堿金屬氨基堿之間的反應產物迅速猝滅，或者如果二者反應時，與反應產物一起存在過量氨基堿，則產物很有可能分解。因此，本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)通過使用一種方法，其中將小量等份的堿金屬氨基堿逐步引入反應混合物內，優(yōu)選以與式Ia1化合物反應完全消耗的量，緊接著將等當量式Ib1a的酐加入反應混合物內，得到產物，該產物比大量反應或用?；u代替酐如顯示于上文流程Ia的式Ib1化合物反應時具有更少的分解產物和副產物。
而且，本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)用連續(xù)流動系統(tǒng)，其中使含有式Ia1化合物的流在混合室如混合三通中與含有氨基堿金屬如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(NaHMDS)的流合并，在合適反應期之后，將混合物在裝有含式Ib1a酐的猝滅介質的反應器中立即猝滅，得到比顯示于流程Ia的方法更干凈的反應產物，產生的分解產物和副反應產物減少，改善原料的利用。連續(xù)流動反應流程還允許用這種反應化學擴展至大規(guī)模批量，因為它不需要將等份氨化物和酐交替多次單獨加入反應器內。
在連續(xù)反應的一些實施方案中，優(yōu)選在0℃或更低溫度、優(yōu)選在約[-25℃]或更低溫度、更優(yōu)選在小于約[-50℃]的溫度且更優(yōu)選在約[-75℃]或更低溫度下實施反應過程，涉及快速反應動力學。
應理解本發(fā)明在制備式Ia2噁唑中提供的優(yōu)點可同樣適用于形成描述于上文提到的′062公開的任何中間體噁唑。因此，該反應可用于使下式化合物
與下式化合物
反應以得到下式化合物
或其鹽； 其中 R1是鹵代烷基； R2是烷基； R6是氫、甲基、2個或多個碳的烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、巰基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基或-C(O)NR43R44，其中R43和R44獨立是H或烷基； R9是在公開的美國專利申請?zhí)?006/0106062中限定為R7的基團；和 R10是在公開的美國專利申請?zhí)?006/0106062中限定為R8的基團； 所述方法包括以下步驟 a)使下式化合物反應
其中 R1和R2如上文限定； R3選自氫和烷基； R4是烷基；和 X選自氧和硫； 與下式化合物
其中 R5是酸敏感氨基保護基團； R6如上文限定； R7是鹵素或酸激活部份，如烷基羰基氧基部份、嗎啉代部份或咪唑部份，優(yōu)選R7是烷基羰基氧基部份，在這種情況下化合物是酸酐； 以得到下式化合物
其中R1、R2、R4、R5和R6如上文限定； b)將下式化合物
轉化為下式化合物
c)使下式化合物
與下式化合物反應
其中 R8是氫或烷氧羰基，和 R9和R10如上文限定； 以得到下式化合物
d)脫除任何保護基團以得到下式化合物
和 e)任選使步驟“d”制備的化合物與酸反應以形成下式的鹽
其中“A”是藥學上可接受的陰離子。
在本發(fā)明用上述連續(xù)方法制備噁唑化合物的一些實施方案中，步驟(a)中間體的制備在0℃或更低、優(yōu)選小于-25℃、更優(yōu)選小于-50℃、甚至更優(yōu)選小于-75℃的溫度下進行。
參考圖1，上述反應可用具有混合室的簡單裝置在連續(xù)的基礎上進行，所述混合室如簡單管道三通(plumbing tee)，其中一個支路(leg)，優(yōu)選運轉支路(run leg)通過三通閥與式Ia1化合物的來源(容器2)連接(經導管4)。混合三通的側面支路通過三通閥經過導管5與氨基堿金屬的來源(容器3)連接。如圖1顯示，連續(xù)反應裝置還具有2個再循環(huán)圈，一個圈包含泵8、導管8a-8c和三通閥9，用于使容器2內容物再循環(huán)或者將容器2內容物泵入混合室內，另一個圈包含泵10、導管10a-10c和三通閥11，用于使容器3內容物再循環(huán)或將容器3內容物泵入混合室內。每個再循環(huán)系統(tǒng)中都存在三通閥允許相關容器的內容物(通常是溶液反應物)在容器與通向混合室的導管之間的系統(tǒng)內循環(huán)，從而使停留在容器內的液體與反應器平衡，使系統(tǒng)在反應物在混合室中合并之前達到所需溫度。
如圖1顯示，混合室出口通向合適長度的靜態(tài)混合器(1)以確保發(fā)生完全反應。靜態(tài)混合器出口經導管(6)通向裝有酐的猝滅槽(7)。使用這種類型裝置，通常將原料冷卻至所需溫度，如0℃或更低、優(yōu)選小于約[-25℃]、更優(yōu)選小于約[-50℃]、更優(yōu)選小于約[-75℃]的溫度，然后設定再循環(huán)圈的閥門使內容物進入混合室內，由此基本在同一時間進入靜態(tài)混合器內。在混合器中進行連續(xù)反應，反應完成之后，將所得中間體產物在猝滅槽7中用酰基鹵或酐或者用相當于酸酐的酸激活部份取代的酸猝滅。本發(fā)明的方法提供改良控制的反應化學，允許改良控制終產物的物理性質，如增加產物純度和產量。應理解可使用允許堿與式Ia1化合物在猝滅之前預反應(優(yōu)選在酐中)的其它設備配置，不脫離本發(fā)明的范圍。還應理解可將圖1所示反應器適當擴展至待加工材料體積的規(guī)模。由此，如圖所示，圖1所示導管和容器可代表從使用燒瓶、蠕動泵和配管的工作臺裝置至應用管道、高容量泵和槽的工業(yè)規(guī)模裝置的所有規(guī)模裝置。
在本發(fā)明的一些實施方案中，優(yōu)選將合成產生的式I化合物(如根據流程Ia2步驟“a”-“e”制備的式I化合物)轉化為酸式鹽，如所需晶體改良的昔萘酸鹽。制備此類鹽的操作實例描述于本文實施例部份和2007年7月10日提交的美國專利申請序列號11/775,383，該申請通過引用結合到本文中，特別是其關于制備式I化合物及其昔萘酸鹽的描述。本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)用控制的干燥操作干燥昔萘酸鹽得到具有特別優(yōu)選用于制備將通過吸入給藥的藥物的粒度分布和平均粒度的顆粒。而且，由此所得顆粒具有可接受的Hauser比(松密度除以拍實密度)。
參考本文描述于流程Ia2和下文方法步驟“a”-“g”的方法，已驚奇地發(fā)現(xiàn)在實施任選步驟“f”后，當在配備外罩和具有減壓能力的攪拌干燥器中干燥，特別是用攪拌干燥器使用以下方案干燥在任選步驟“f”制備的沉淀鹽產物時，得到具有上述可接受的Hauser比的顆粒(a)Tj＝50℃，在0.1巴壓力下不攪拌3小時；(b)Tj＝80℃，在0.1巴壓力下以20rpm攪拌12小時；和(c)Tj＝80℃，在0.1巴壓力下以60rpm攪拌12小時，其中Tj是用于干燥化合物的旋轉干燥器的套溫度。
參考流程Ia2和本文提出用于制備與式Ia2-酯中間體有關的三取代噁唑的其它流程，已描述包括氨基堿金屬的堿的用途。優(yōu)選所用氨基堿金屬是雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(NaHMDS)，但是，應理解在不脫離本發(fā)明范圍的情況下也可使用這種通用類別的其它堿以及一些其它強堿。
應理解可通過任何方式供應用于本方法的試劑，不脫離本發(fā)明范圍。在一些實施方案中，優(yōu)選根據下文實施例1步驟1供應式Ib1a的酐。通過相同方式，在本發(fā)明流程Ia2的方法中，優(yōu)選通過描述于實施例1步驟3部份A的方法將相應的t-Boc-保護的類似物脫保護供應式Ib2a化合物，但是，該化合物或用于使噁唑中間體與胺反應的相關操作的任何其它胺可用任何方式供應胺，不脫離本發(fā)明范圍。
用式I化合物治療的上和下氣道阻塞性疾病包括哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支氣管炎、囊性纖維化、變應性鼻炎、非變應性鼻炎、鼻竇炎、成人呼吸疾病、急性呼吸窘迫綜合征、呼吸道病毒、咳嗽、間質性肺炎、慢性鼻竇炎、氣流阻塞、氣道高反應性(即氣道高反應性)、支氣管擴張、細支氣管炎、梗阻性細支氣管炎(即閉塞性細支氣管炎綜合征)、呼吸困難、肺氣腫、呼吸過度、充氣過度、低氧血癥、高氧血癥-誘發(fā)的炎癥、肺纖維化、肺動脈高壓、小氣道病變、喘息和感冒。
式I化合物優(yōu)選用于治療哮喘、COPD、咳嗽、氣流阻塞、氣道高反應性(即氣道高反應性)、細支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、肺纖維化、肺動脈高壓、小氣道病變、喘息和變應性鼻炎。
更優(yōu)選式I化合物用于治療COPD和哮喘。
與式I化合物聯(lián)合用于治療阻塞性氣道疾病(如COPD或哮喘)的其它藥物選自類固醇(如糖皮質激素)、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體激動劑、α-腎上腺素能受體激動劑、毒蕈堿M1拮抗劑、毒蕈堿M3拮抗劑、毒蕈堿M2拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酸白三烯拮抗劑、支氣管擴張劑、PDE4抑制劑、彈性酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動劑、腺苷A2激動劑、NK1、NK2和NK3拮抗劑、GABA-b激動劑、痛敏肽激動劑、祛痰劑、溶粘蛋白劑、減充血劑、肥大細胞穩(wěn)定劑、抗氧化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF抗體、IL-10、粘附分子抑制劑、生長激素及其它PDE4抑制劑。
可與式I化合物聯(lián)合使用的抗組胺藥的非限制性實例包括阿司咪唑、阿扎他定、氮

斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克利嗪、卡瑞斯汀、賽庚啶、卡比沙明、脫羧乙氧基氯雷他啶、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安舍林、諾柏斯汀、美克洛嗪、諾司咪唑、哌香豆司特、吡拉明、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、異丁嗪和曲普利啶。
組胺H3受體拮抗劑的非限制性實例包括噻普酰胺、英普咪定、布立馬胺、clobenpropit、impentamine、咪芬替丁、S-索普咪定、R-索普咪定、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氟氮平。通過已知方法可以很容易評估其它化合物對H3受體的活性，包括豚鼠腦膜測定和豚鼠神經元回腸收縮測定，兩者描述于美國專利5,352,707。另一種有用的測定法使用大鼠腦膜，描述于West等，“Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes(兩種H3-組胺受體亞型的鑒定)”，Molecular Pharmacology，38卷，610-613頁(1990)。
術語“白三烯抑制劑”包括抑制、阻止、妨礙或干擾白三烯作用或活性的任何藥物或化合物。白三烯抑制劑的非限制性實例包括孟魯司特及其鈉鹽；1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟代-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫)甲基環(huán)丙烷乙酸及其鈉鹽，描述于美國專利5,270,324；1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)環(huán)-丙烷乙酸及其鈉鹽，描述于美國專利5,472,964；普侖司特；扎魯司特；和[2-[[2(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，描述于美國專利5,296,495。
β-腎上腺素能受體激動劑的非限制性實例包括沙丁胺醇、比托特羅、乙基異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、吡布特羅、沙美特羅、特布他林、異丙腎上腺素、麻黃堿和腎上腺素。α-腎上腺素能受體激動劑的非限制性實例包括芳基烷基胺(如苯丙醇胺和偽麻黃堿)、咪唑(如萘甲唑啉、羥甲唑啉、四氫唑啉和賽洛唑啉)和環(huán)烷基胺(如環(huán)己丙甲胺)。
肥大細胞穩(wěn)定劑的非限制性實例是奈多羅米鈉。祛痰劑的非限制性實例是愈創(chuàng)甘油醚。減充血劑的非限制性實例是偽麻黃堿、苯丙醇胺和苯腎上腺素。
其它PDE4抑制劑的非限制性實例包括羅氟司特、茶堿、咯利普蘭、吡拉米特、西洛司特和CDP-840。類固醇實例包括潑尼松龍、氟替卡松、曲安西龍、倍氯米松、莫米松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、潑尼松、氟尼縮松和可的松。
NK1、NK2和NK3速激肽受體拮抗劑的非限制性實例包括CP-99，994和SR 48968。毒蕈堿拮抗劑的非限制性實例包括異丙托溴銨和噻托溴銨。
GABAB激動劑的非限制性實例包括巴氯芬和3-氨基丙基-次膦酸。多巴胺激動劑包括喹吡羅、羅匹尼羅、普拉克索、培高利特和溴隱亭。
“5-脂氧合酶抑制劑”包括抑制、阻止、妨礙或干擾5-脂氧合酶的酶作用的任何藥物或化合物。5-脂氧合酶抑制劑的非限制性實例包括齊留通、多西苯醌、吡前列素、ICI-D2318和ABT 761。
以下實施例用于解釋本發(fā)明的某些實施方案。它們并非用于將本發(fā)明限制在其中顯示的具體實施方案內。
下面，流程1和實施例1舉例說明根據本發(fā)明的一個實施方案制備式I化合物，其中在步驟1用酐制備式Ia2-酯的中間產物化合物(在流程1中標記為式2化合物)。流程2和實施例2舉例說明制備中間體酯化合物的連續(xù)反應過程，所述酯化合物具有類似于式Ia2-酯化合物的結構，但使用9H芴-9基-甲氧羰基保護基團(在流程2中標記為式8化合物)。流程3和實施例3詳細描述制備步驟1中間體的連續(xù)反應。在實施例1和本申請其它地方，Et指乙基，Me指甲基，LDA是二異丙基氨基鋰，THF是四氫呋喃，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，t-BOC和BOC指叔丁氧羰基，RT是室溫，HATU是N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸鹽N-氧化物(N-[(dimethylamino)-1H-1，2，3-triazolo[4，5-b]pyridin-1-ylmethylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxide)，KF是Karl Fisher滴定以確定含水量，DMSO是二甲基亞砜，NaMDS是雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，LiHMDS是雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰，NMR是核磁共振，HPLC是高效液相層析，TEA是三乙胺，HOBT是羥基苯并三唑，EDCI HCl是1-乙基-3-[(3-二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽，NMP是N-甲基吡咯烷酮。
流程1.
實施例1 步驟1 向配備熱電偶、N2入口和進料槽的50L Hastelloy反應器內裝入8.8kg(46.5moles，2eq)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸和90升無水四氫呋喃(THF，KF＜0.05％)。攪拌反應混合物直至所有材料溶解。用約30分鐘向反應混合物內緩慢加入8.5kg(46.9moles，2eq)二環(huán)己胺，維持反應混合物溫度在[-5]℃-[+5]℃。將批料攪拌15分鐘，維持反應混合物溫度在[-5]℃-[+5]℃。攪拌結束時，用30分鐘將5.7kg(47.3moles，2eq)三甲基乙酰氯加入反應混合物內，維持反應混合物溫度在[-5]℃-[+5]℃。加入三甲基乙酰氯后，將反應混合物攪拌3小時，維持溫度在[-5]℃-[+5]℃。攪拌結束時，將27升庚烷和4.5kg硅藻土先后加入反應混合物內。在N2下過濾反應混合物，將由此所得濾餅用30％v/v THF/庚烷洗滌。將濾液和洗滌液合并，真空蒸餾濃縮至批料體積為約36升。向濃縮的反應混合物內加入27升THF，調節(jié)反應混合物的溫度，維持溫度在20℃-30℃。對反應混合物取樣，用Karl Fisher滴定(KF)測定含水量為小于約0.06ppm。將由此所得這種含有混合酐的THF溶液不再純化即用于下一步。
向配備熱電偶、N2入口和進料槽的50加侖搪玻璃反應罐內裝入9.0kg(23.3moles，1eq)化合物(Ia1)和126升無水四氫呋喃(THF，KF＜0.05％)。攪拌混合物直至固體溶解。將反應混合物在1個大氣壓下濃縮至批料體積為約81升。調節(jié)反應混合物的溫度，維持在[-60]℃-[-70]℃。用約15分鐘向反應混合物內加入2.70Kg NaHMDS的2M THF溶液(5.9moles，0.25eq)，維持反應混合物溫度在[-60]℃-[-70]℃，將混合物攪拌5分鐘，維持溫度。攪拌結束時，用約15分鐘將步驟1制備的混合酐的THF溶液(0.83kg活性物，3.2moles，0.14eq)加入反應混合物內，同時維持反應混合物溫度在[-60]℃-[-70]℃，添加后，將反應混合物再攪拌10分鐘，維持反應混合物的溫度。將兩次添加(NaHMDS2M，在THF中)和混合酐的程序再重復7(7)次，總計添加8(8)組，直至式Ia1化合物的轉化≥70％。繼續(xù)根據剩余的原料量以相同比率先后添加NaHMDS(2M在THF中)和混合酐，直至轉化≥94％，然后用15分鐘將13.5kg KH2PO4溶于90升H2O中的水溶液加入反應混合物內，維持反應混合物溫度低于30℃。添加結束時，加入59升乙酸乙酯，將混合物攪拌15分鐘，然后讓各層沉降。用45升乙酸乙酯提取水層，將乙酸乙酯與有機層合并。將合并的有機層用32升10％含水w/v NaCl洗滌2次，在1個大氣壓下濃縮至約45升體積。向濃縮物內加入90升甲基叔丁醚(MTBE)，將混合物在1個大氣壓下濃縮至批料體積為約54升。向濃縮物內加入45升甲基叔丁醚，維持溫度在55℃-65℃，接著加入108升庚烷，維持溫度在55℃-65℃。調節(jié)反應混合物的溫度，維持溫度在45℃-55℃，攪拌約30分鐘。攪拌結束時，用1小時將反應混合物的溫度調節(jié)至[-5]℃-[+5]℃溫度，在該范圍內調節(jié)時，將混合物再攪拌30分鐘，維持溫度在該范圍內。攪拌結束時，過濾反應混合物，將由此所得濾餅用33％v/v甲基叔丁醚/庚烷洗滌。將由此所得固體在真空烘箱中干燥至少12小時，維持烘箱溫度在45℃-55℃，得到8.4kg(72.2％)(Ia2-酯)，為ee＞99.0％的固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；9.89(1H，d)；8.56(1H，d)；7.94(1H，d)；7.22(1H，d)；5.91(1H，s，b)；5.58(1H，s，b)；4.47(2H，q)；4.43(3H，s)；3.75(2H，t)；1.47(9H，s)；1.19(9H，s). 步驟2 將步驟1制備的式(Ia2-酯)化合物(20g，39.3mmol，1eq)裝入配備機械攪拌器、加液漏斗和熱電偶的500mL三頸圓底燒瓶內，接著裝入60ml THF、20mL EtOH和100mL水。向反應混合物內加入8mL25％氫氧化鈉溶液，將混合物在40℃攪拌4小時。用HPLC測定監(jiān)測反應混合物，直至酯耗盡，然后將100ml水加入反應混合物內，加熱至50℃。當反應混合物達到50℃時，維持反應混合物在50℃，用30分鐘向反應混合物內加入30ml 1N HCl。攪拌反應混合物，繼續(xù)維持50℃30分鐘，然后在50℃用30分鐘加入另外24ml 1N HCl溶液，接著用30分鐘加入60ml水，接著用1小時使混合物冷卻至室溫，得到漿料。抽吸過濾收集混合物中的固體，將由此所得濕餅用40ml乙醇和水的混合物(1/5，v/v)洗滌。將洗滌的固體在60℃真空干燥12小時，得到16.8g(90％)式(IA2-酸)化合物，為灰白色固體。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)9.97(1H，d)，8.42(1H，d)，8.20(1H，d)，7.48(1H，d)，5.40(1H，m)，4.07(3H，s)，1.45(3H，d)，1.30(9H，s) 步驟3 部份A 在容器中，使60g(2R，4S)-4(環(huán)丙羰基-氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁酯2-乙酯(BP)(184mmol，1eq)溶于1.2L EtOAc中，保留溶液樣品用作代表100％(BP)的HPLC標準品。冷卻溶液，維持在20℃-35℃溫度，同時向溶液內加入36g HCl(g)(980mmol，5.3eq)。在由此形成的反應混合物中，隨著反應進行沉淀出HCl鹽產物。將HCl加入反應混合物結束后，維持反應混合物溫度在20℃-30℃，攪拌1小時，然后用HPLC相對于所取的100％樣品進行分析以確定反應是否完成。繼續(xù)攪拌，直至通過HPLC測定(BP)相對于100％標準品的量≤0.5％原料面積。當反應完成時，對容器抽真空，維持反應混合物溫度在35℃-45℃，真空餾出揮發(fā)物，將反應混合物濃縮至600mL體積，形成濃稠的漿料。濃縮反應混合物后，將280mL NMP加入反應混合物內，將其再次真空濃縮(維持反應混合物溫度在35℃-45℃)至約560mL體積，形成式Ib2a化合物(參閱流程Ia2)的透明溶液，將其直接用于描述于部份B的偶合步驟。
部份B 在1L 3-頸RB燒瓶內，邊攪拌邊使式(IA2-酸)化合物(80g，166mmol，1eq)、HOBT·H2O(28g，182mmol，1.1eq)和EDCI·HCl(48g，250mmol，1.4eq)溶于NMP(320mL)和EtOAc(320mL)中，繼續(xù)40分鐘，維持混合物在25℃。最初攪拌期結束時，將部份A制備的式(Ib2a)化合物溶液加入反應混合物內，繼續(xù)攪拌。10分鐘攪拌期結束后，將N-甲基嗎啉(80mL，724mmol，4.4eq)加入反應混合物(攪拌的)內，添加的速率維持反應混合物溫度低于35℃。通過用HPLC分析等份試樣監(jiān)測反應的完成。一旦判斷反應完成，將320mL EtOAc和800mL水加入反應混合物內。添加后將所得混合物攪拌15分鐘，各層分離。將有機層先后用400mL等份1M HCl、400mL等份10％K2CO3水溶液和400mL等份水洗滌。將由此所得反應混合物濃縮至～160mL，加入800mL丙酮。加入丙酮后，將反應混合物再次減壓濃縮至240mL體積，維持反應混合物溫度在40℃-50℃。將由此所得反應混合物用另外800mL丙酮稀釋，將混合物再次減壓濃縮至～240mL，維持反應混合物溫度在40℃-50℃。在維持批料溫度在40℃的同時，將800mL庚烷緩慢加入反應混合物內，導致形成沉淀物。將沉淀的固體過濾收集，在50℃真空干燥12小時以得到(103g，90％)(Ic2a)，為灰白色固體。
NMR(400MHz，d6-DMSO)9.55，9.03，8.18，7.90，7.77，7.66，7.10，7.04，6.70，6.66，6，10，5.76，5.36，4.91，4.80，4.4-3.5，2.58，2.30，1.82，1.56，1.47，1.31，1.07，1.001.84，0.74. 注解因為存在旋轉異構體，所以僅以實測結果列出實測峰。
步驟4 將化合物(Ic2a)(20g，29mmol，1eq)裝入燒瓶內，然后用THF(60ml)溶解，使溶液冷卻至0-10℃。緩慢加入濃HCl(20ml)，添加的速率允許反應混合物維持在0℃-20℃溫度。當加入HCl后，將溶液加溫，維持在20℃-30℃溫度，攪拌約4小時，此時用HPLC分析確定反應完成。將反應混合物用2-Me-THF(120ml)和THF(40ml)稀釋，用20％K2CO3(110ml)使反應物猝滅，得到pH為8-8.5。調節(jié)pH后，將80ml水加入反應混合物內，將混合物加熱至30℃以獲得徹底的相分離。使批料沉降約15分鐘，分離底部水層，將有機層用水(80ml)洗滌。將有機相用2-Me-THF(200ml)稀釋，然后在大氣壓下回流濃縮至約100ml。在該體積下觀察到固體產物。然后使混合物冷卻至0℃-10℃溫度和過濾。將由此所得濕餅用2-Me-THF(每次40ml)洗滌2次。洗滌后，將濕餅在60℃真空干燥至少12小時，得到13.50g(79％)式(I)化合物，為白色固體。1H NMR(波譜提示旋轉異構體，只報道化學位移，無積分或峰多重性； 400MHz，d6-DMSO)δ9.82，9.62，8.51，8.38，8.07，7.45，5.46，4.69，4.57，4.33，4.15，4.08，3.99，3.83，2.39，2.26，2.16，1.56，1.44，1.22，0.82，0.69； MSES+m/z(相對強度)590(M+H). 實施例2-用?；u制備步驟1的中間體(化合物8) 以下實施例參考流程2，其中用化合物號標識各種化合物。
流程2
向配備磁攪拌棒和N2入口的250mL燒瓶內裝入7.0gFmoc-Ala-OH(22.5mmol)和140mL二氯甲烷。通過攪拌使固體懸浮，加入6.8mL草酰氯。當放出氣體減慢時，將催化量的DMF(0.30mL，3.9mmol，0.17eq)加入混合物內。讓反應物在室溫下攪拌3小時，然后真空除去溶劑，使殘留物再溶于二氯甲烷和庚烷trice，旋轉蒸發(fā)成黃色固體。將產物6真空保存?zhèn)溆谩?br> 合成化合物7 將15g的1在420mL THF中的溶液裝入配備磁攪拌、N2入口的CO2/丙酮冷卻的1號燒瓶內，將1號燒瓶并入圖1所示連續(xù)反應器中的一個再循環(huán)圈(見圖1容器2)。將堿金屬氨基堿(139mL 1.0MLiHMDS)在室溫下裝入2號燒瓶內，該燒瓶配備磁攪拌、N2入口，將2號燒瓶并入圖1所示連續(xù)反應器中的第二個再循環(huán)圈(見圖1容器3)。用第一和第二燒瓶的內容物運行再循環(huán)圈，用干冰/丙酮浴冷卻1號燒瓶，直至系統(tǒng)達到熱平衡，然后以一定速率開放兩個反應圈，以便將化合物1與堿(NaHMDS)以大約1∶3.3摩爾比緩慢合并在反應器混合室中(見圖1附屬于靜態(tài)混合器1的T形接頭)。使這種反應流通過靜態(tài)混合器，然后立即在CO2/丙酮冷卻的接收燒瓶中猝滅，該燒瓶配備N2入口和磁攪拌器，裝有14.4g化合物6在200mL THF中的溶液(見圖1容器7)。當燒瓶1和2中的所有試劑都進入接收燒瓶之后，將接收燒瓶中的混合物再攪拌15分鐘，然后將其用200mL 15.5％w/vNaH2PO4溶液猝滅。將混合物轉移至分液漏斗中，用200mL乙酸乙酯提取水層。將有機物合并，真空除去溶劑以得到粗制的7，為油狀物。
合成化合物8 將三苯基膦(0.20g，0.76mmol，2eq)和I2(0.19g，0.76mmol，2eq)裝入配備N2入口、磁攪拌棒和熱電偶的100mL燒瓶內。將40mL CH2Cl2裝入燒瓶內，接著加入0.21mL TEA(1.54mmol，4eq)。一旦所有固體完全溶解，將7在12mL CH2Cl2中的溶液加入燒瓶內。將溶液攪拌12小時。將混合物轉移至分液漏斗內，先后用50mL 10％w/v亞硫酸氫鈉溶液和25mL H2O洗滌2次。將有機層真空濃縮以得到8，為白色固體。
實施例3-用酐得到式(Ia2-酯)化合物的連續(xù)反應. 流程3
合成化合物Ib1a 邊攪拌邊向配備磁攪拌器和N2入口的500mL 3-頸圓底燒瓶內先后加入15g(79.3mmol，1eq)Boc-Ala-OH和180mL THF，直至材料溶解。使批料冷卻至0℃，以維持反應混合物溫度低于5℃的速率緩慢地加入14.4g二環(huán)己胺(79.3mmol，1eq)。添加完成之后，將批料攪拌15分鐘，然后將9.75g新戊酰氯(80.9mmol，1.02eq)加入反應混合物內，繼續(xù)攪拌維持混合物溫度低于5℃，然后再攪拌3小時維持反應混合物溫度為0℃。攪拌結束時，向由此形成的漿料內加入75ml庚烷和15g硅藻土。過濾混合物，將濾餅(硅藻土)用100mL等份THF/庚烷(1∶2)混合物洗滌，將洗液和濾液合并，然后真空濃縮以得到油狀的式(Ib1a)化合物，直接用于式(Ia2-酯)化合物的合成。
合成式(Ia2-酯)化合物 將15g式(Ib1a)化合物在196mL THF中的溶液裝入配備磁攪拌和N2入口的CO2/丙酮冷卻的2號燒瓶內。將2號燒瓶并入圖1所示連續(xù)反應器中的一個再循環(huán)圈(見圖1容器2)。向配備磁攪拌器和N2入口的CO2/丙酮冷卻的3號燒瓶內裝入49.0mL 2.0M NaHMDS/THF，將3號燒瓶并入圖1所示連續(xù)反應器中的第二個再循環(huán)圈(見圖1容器3)。一旦系統(tǒng)達到熱平衡，2和3號燒瓶內容物在丙酮/干冰漿料溫度再循環(huán)，使兩個反應圈都朝向混合三通，以一定速率合并以便使式(Ib1a)化合物與NaHMDS溶液以大約1∶4摩爾比緩慢地合并在圖1所示連續(xù)反應器中的供應靜態(tài)混合器(1)的T形接頭內。使合并的流通過裝置的靜態(tài)混合器部份，然后導入接收燒瓶內，該燒瓶配備N2入口和磁攪拌器，裝有在第一步制備的15.9g式(Ib1a)化合物溶于154mL THF中、冷卻至[-20]℃的溶液，在此處使反應混合物立即猝滅。當所有試劑都通過反應器和進入接收燒瓶內之后，將混合物在接收燒瓶中再攪拌15分鐘，接著將150mL 15.5％w/v NaH2PO4溶液加入接收燒瓶內，接著加入60mL乙酸乙酯。將接收燒瓶中的混合物再攪拌30分鐘，然后轉移至分液漏斗內。將由此所得分離的水層用2等份50mL乙酸乙酯提取。將有機物收集和合并，真空除去揮發(fā)性有機物，得到式(Ia2-酯)化合物粗產物。
應理解除了在操作實施例顯示或另外提示之外，在本說明書和權利要求書中用于表示成分、反應條件等的數量的所有數字應當是術語“約”修飾的所有情況。以上描述并非用于詳細描述本發(fā)明所有修飾和變更的細節(jié)。本領域技術人員將理解可在不脫離本發(fā)明主題范圍的情況下改變上文描述的實施方案。因此，應理解本發(fā)明不限于上文描述的具體實施方案，但預計包括本發(fā)明主題和范圍內的修飾，如權利要求書的限定。
權利要求
1.一種提供式I化合物的方法，
式I，
該方法包括
(a)提供式Ib1a的酐，
式Ib1a；
(b)使式Ia1化合物，
式Ia1，
與堿金屬氨基堿反應，使產物與步驟“a”提供的酐反應以得到式Ia2-酯化合物，
式Ia2-酯；
(c)通過用含水的堿處理將式Ia2-酯化合物轉化為式Ia2-酸的酸；
式Ia2-酸；
(d)使式Ia2-酸化合物與式Ib2a的氨基鹽化合物反應
式Ib2a
以形成式Ic2a化合物，
式Ic2a；
(e)使步驟“d”形成的式Ic2a化合物脫保護以形成式I化合物；
(f)任選通過用昔萘酸處理使式I化合物的昔萘酸鹽沉淀，得到式I-昔萘酸鹽化合物，
式I-昔萘酸鹽；
(g)任選地，當已經實施任選步驟“f”時，按照以下方案在攪拌干燥器中干燥沉淀的鹽(a)Tj＝50℃，在0.1巴壓力下不攪拌3小時；(b)Tj＝80℃，在0.1巴壓力下以20rpm攪拌12小時；和(c)Tj＝80℃，在0.1巴壓力下以60rpm攪拌12小時，其中Tj是用于干燥化合物的旋轉干燥器的套溫度；和
(h)任選使式I-昔萘酸鹽的化合物微粉化以得到含有式I化合物的活性藥用成分。
2.權利要求1的方法，其中堿金屬氨基堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(NaHMDS)。
3.權利要求1或2的方法，其中用于步驟“c”的含水的堿是25％氫氧化鈉，并在乙醇的存在下進行水解。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中步驟“a”中式Ib1a的酐通過以下方法提供，該方法包括使式Ib1b化合物(N-Boc-L-丙氨酸)，
式Ib1b
與三甲基乙酰氯在二環(huán)己胺的存在下反應。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中步驟“b”如下進行，將式Ia1化合物置于反應混合物中，加入少于與存在的所有式Ia1化合物反應所需量的等份堿金屬氨基堿，然后加入等當量式Ib1a的酐化合物，反復先后加入氨化物和酐，直至基本所有式Ia1化合物都已反應。
6.權利要求5的方法，其中加入約5-約10等份氨化物。
7.權利要求1-6中任一項的方法，其中步驟“b”如下進行，將含有式Ia1化合物的反應溶劑的第一連續(xù)流與含有氨化物的反應溶劑的第二連續(xù)流在混合室中合并，使合并的流在靜態(tài)混合器中共混，將混合流在裝有式Ib1a酐化合物的猝滅容器中猝滅。
8.權利要求7的方法，其中將所述第一和第二流合并，維持在小于約0℃的溫度直至猝滅。
9.權利要求7的方法，其中將所述第一和第二流合并，維持在小于約[-25℃]的溫度直至猝滅。
10.權利要求7的方法，其中將所述第一和第二流合并，維持在小于約[-50℃]的溫度直至猝滅。
11.權利要求7的方法，其中將所述第一和第二流合并，維持在小于約[-75℃]的溫度直至猝滅。
12.權利要求1-11中任一項的方法，其中如下提供式Ib2a化合物，使式Ib2a1化合物與HCl氣體在乙酸乙酯的存在下反應，
式Ib2a1。
13.一種制備式ID噁唑化合物的方法
式ID
其中
R1是鹵代烷基；
R2、R4是烷基；
R5是酸敏感氨基保護基團；和
R6是氫、甲基、2個或多個碳的烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、巰基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基或-C(O)NR43R44，其中R43和R44獨立是H或烷基；
該方法包括
(a)提供含有式IDa化合物的流，
式IDa
其中
R1、R2和R4如上文限定；
R3是氫或烷基；和
X是氧或硫；
(b)使步驟“a”提供的流與堿金屬氨基堿反應；和
(c)使步驟“b”的反應混合物在含有式IDb化合物的猝滅介質中猝滅，
其中
R5和R6如上文限定；和
R7代表酸激活部份。
14.權利要求13的方法，其中R7是烷基羰基氧基部份。
15.權利要求13的方法，其中R7是鹵素、式
的嗎啉代部份或其衍生物，或者式
的咪唑部份或其衍生物。
16.權利要求13-15中任一項的方法，其中該方法在小于約0℃的溫度下實施。
17.權利要求13-15中任一項的方法，其中該方法在小于約[-25℃]的溫度下實施。
18.權利要求13-15中任一項的方法，其中該方法在小于約[-50℃]的溫度下實施。
19.權利要求13-15中任一項的方法，其中該方法在小于約[-75℃]的溫度下實施。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備下式化合物的方法，其中R1、R2、R6、R9和R10如本文描述。所述化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制劑。
文檔編號C07D413/14GK101796049SQ200880106194
公開日2010年8月4日 申請日期2008年7月3日 優(yōu)先權日2007年7月10日
發(fā)明者T·D·庫塔雷利, D·L·菲利波夫, C·S·普里金, M·R·里德, K·H·庸, D·扎卡達斯 申請人:先靈公司