專利名稱：：用作藥物活性成分的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物、它們的制備方法以及這些化合物在藥物中的用途。在醫(yī)學中，對于慢性和非慢性疼痛疾病的治療具有非常重要的意義。近來，在世界范圍內(nèi)一直需要其它具有良好效果的非阿片類的疼痛治療方法。最近出現(xiàn)在應用鎮(zhèn)痛學領域或感受傷害的基礎研究領域的大量的科學論文證明了對于對于慢性和非慢性疼痛的靶向治療(該治療適于病人并且對于病人疼痛的治療是成功并且令人滿意的)的迫切需要。多年來一直使用阿片類物質(zhì)治療疼痛，盡管它們會產(chǎn)生一系列的副反應，例如依賴性、呼吸抑制、胃腸抑制反應及便秘。因此，為了長時期或大劑量地進行阿片類的給藥，需要特殊的預防，例如特殊的醫(yī)囑調(diào)節(jié)(Goddman，Gilman“ThePharmaceuticalBasisofTherapeutics”PergamonPress，NewYork，1990)。反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽-(1RS，2RS)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽-在中樞作用的鎮(zhèn)痛劑中占有特殊地位，因為該活性成分可起到很強的疼痛抑制劑的作用而不產(chǎn)生公知的阿片類的副反應〔J.Pharmacol.Exp.Ther.267,331(1993)〕。反胺苯環(huán)醇是一個外消旋體，含有等量的(+)和(-)對映體。在體內(nèi)，該活性成分形成O-去甲基-反胺苯環(huán)醇代謝物，該代謝物也同樣以對映體混合物的形式存在。研究表明反胺苯環(huán)醇的兩個對映體以及反胺苯環(huán)醇代謝物的對映體均具有鎮(zhèn)痛效果〔J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992)〕。從An.Quim.，69(7-8)，915-920(1973)中可以了解用作解痙劑的1，2，4，4-四取代的環(huán)己醇化合物。比利時專利說明書BE616646記載了具有鎮(zhèn)咳效果的1，2，4，4-四取代的環(huán)己醇化合物。在Arzneimittel-Forsch.13，991-999(1963)中公開了1，2，4-三取代的環(huán)己醇化合物。其中的一些化合物具有解痙效果。本發(fā)明的根本目的是開發(fā)具有鎮(zhèn)痛效果的物質(zhì)，該物質(zhì)適于嚴重疼痛的治療而不會產(chǎn)生阿片類物質(zhì)中常見的副反應。該目的還在于所開發(fā)的物質(zhì)不會出現(xiàn)發(fā)生在某些用反胺苯環(huán)醇治療的病例的副反應，例如惡心和嘔吐?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物可滿足對待開發(fā)物質(zhì)的要求。這些化合物的突出點在于，與反胺苯環(huán)醇相比具有顯著增強的鎮(zhèn)痛效果。因此，它們甚至可用于中等強度的阿片樣效果不夠用的、疼痛特別嚴重的病例。因此該化合物可以小劑量給藥，從而減少非特異性的副反應。此外，由于它們強大的鎮(zhèn)痛效果，可應用于反胺苯環(huán)醇的中等強度的阿片樣效果所不能涉及的其它鎮(zhèn)痛劑應用領域，例如平衡麻醉或在外周手術領域中的嚴重或特別嚴重的疼痛情況。于是，本發(fā)明涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物其中X代表O或S，R1代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基或鹵代的C1-6烷基，基團代表或，和R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的芐基，為其堿或生理可接受的酸的鹽的形式。優(yōu)選的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇類包括式I的化合物，其中R1代表H，C1-4烷基，2’-甲基-2’-丙烯基，環(huán)戊基或氟乙基，條件是當X代表S時R1是C1-4烷基，并且R2代表C1-4烷基，C2-4烯基，環(huán)戊基甲基，苯基，C1-4烷氧苯基，芐基，C1-4烷基芐基，單或二鹵代的苯基或單或二鹵代的芐基。式I的化合物，其中R1代表H，甲基，乙基，異丙基，2’-甲基-2’-丙烯基，環(huán)戊基或氟乙基，條件是當X代表S時R1是甲基，并且R2代表甲基，丙基，2’-甲基-丙基，烯丙基，2’-甲基-2’-丙烯基，環(huán)戊基甲基，苯基，3-甲氧基苯基，芐基，4-叔-丁基芐基，4-氯芐基，4-氟芐基或3，4-二氯芐基，是特別優(yōu)選的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物。最為優(yōu)選的化合物是式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇，其中R1代表H，甲基或環(huán)戊基，條件是當X代表S時R1為甲基，基團代表或，和R2代表環(huán)戊基甲基，芐基和4-氯苯基。選擇的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物為式I的化合物，其中X是O，R1代表H或甲基，基團代表或，并且R2是芐基。非對映體形式的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物優(yōu)選具有式Ia的構型其中的苯環(huán)和二甲氨基甲基基團彼此處于反式。本發(fā)明還提供式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S。R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基，鹵代的C1-6烷基，芐基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基團是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的芐基，其特征在于式IIa的4-取代環(huán)己-1-酮的制備或者通過將式Ⅳ的化合物其中A是一個帶支鏈或不帶支鏈的CnH2n基團并且n代表2到6之間的整數(shù)，用式III的化合物烷基化，R2-G其中G是Cl、Br、I或甲苯磺酰氧基，并隨后通過質(zhì)子催化的方法將其脫乙?；?；或通過將式V的化合物用從式VI的醇R2-OH制備的醇化物烷基化，并隨后用質(zhì)子催化的方法脫去乙酰基形成式IIa的化合物，將得到的式IIa的化合物與二甲胺進行曼尼期(Mannich)反應或與氯化二甲基亞甲基銨反應形成式VIIa的化合物將其用式VIII的有機金屬化合物其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，轉(zhuǎn)變成式I的化合物。式IV的化合物與式III的化合物的反應的進行通過將氫化物例如NaH或醇化物例如叔丁醇鉀加入到惰性的極性溶劑，例如二甲基甲酰胺中，隨后加入式IV的化合物，在20℃到60℃的溫度下攪拌。然后加入式III的化合物并在20℃到120℃的溫度下烷基化。為了制備酮IIa，將烷基化了的化合物IV溶于醚，例如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)或烴，并與酸例如HCl、HBr或H2SO4一起攪拌脫去乙酰基〔Gray等，J.Org.Chem.35(1970)，1525；Krepcho等，J.Org.Chem.36(1971)，146〕。另一條制備式IIa的酮的可能路線的為將從式VI的醇得到的醇化物在極性惰性溶劑，例如二甲基甲酰胺中用式V的化合物烷基化，隨后脫去乙?；?。脫乙?；谇笆龅耐瑯訔l件下進行。式VI的醇的醇化物通過與例如NaH、醇化物、NaOH或KOH反應得到。與二甲胺之間的曼尼期反應可用式IIa的化合物在40℃到120℃之間的溫度下進行，從而制得式VIIa的化合物。用直鏈或支鏈的C1-4醇或乙酸作為溶劑。甲醛可以用福爾馬林溶液或多聚甲醛(J.R.Hwu等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1984，721)。通過將式IIa的酮與氯化二甲基亞甲基銨在非質(zhì)子溶劑，例如乙腈中，在20℃至40℃之間的溫度下反應，還可以以其鹽酸鹽的形式得到式VIIa的酮。式VIIa的酮與式VIII的格氏試劑或式VIII的有機鋰化合物的反應可以在脂肪醚，例如二乙醚和/或四氫呋喃中，在30℃到80℃的溫度下進行?？捎糜诒痉磻氖絍III的有機鋰化合物可以通過將式VIII的化合物，其中Q代表Cl、Br或I，與例如n-丁基鋰/己烷溶液通過鹵素/鋰交換得到。本發(fā)明還涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基，鹵代的C1-6烷基，芐基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基團是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的芐基，其特征在于式IIb的4-取代環(huán)己-1-酮的制備通過將式IX的格氏試劑R2-CH2-Mg-Hal，其中Hal代表Cl、Br或I，與式X的酮反應，其中A是帶支鏈或不帶支鏈的CnH2n基團，其中n是2到6之間的整數(shù)，生成式XI的化合物隨后通過質(zhì)子催化的脫乙酰基方法從該化合物制得式XII的酮化合物隨后進行脫水得到式IIb的化合物；或?qū)⑹絏的酮與式XIII的正膦R3P＝CH-R2，其中R代表芳基，進行維悌希(Wittig)反應，生成式XIV的化合物，隨后通過質(zhì)子催化的方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀Ib的酮，然后將得到的式IIb的化合物與二甲胺進行曼尼期反應或與氯化二甲基亞甲基銨反應生成式VIIb的化合物，用式VIII的有機金屬化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，將其轉(zhuǎn)變成式I的化合物。本發(fā)明進一步涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基，鹵代的C1-6烷基，芐基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基團是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的芐基，其特征在于，將用如上所述的類似的方法制備的式IIb的化合物在Pd或Pt催化劑的存在下氫化，生成式IIc的4-取代環(huán)己-1-酮，將得到的式IIc的化合物與二甲胺進行曼尼期反應或與氯化二甲基亞甲基銨反應生成式VIIc的化合物，用式VIII的有機金屬化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，將其轉(zhuǎn)變成式I的化合物。式XI的化合物可以通過將式IX的化合物與式X的化合物在脂肪醚或環(huán)醚，例如二乙醚或四氫呋喃中，在30℃到100℃之間的溫度下反應來制備。為了增加式XI的化合物的產(chǎn)量，可以加入例如1，2-二溴乙烷。然后通過將式XI的化合物的乙縮醛基除去得到相應的式XII的化合物。將式XII的化合物與甲酸，乙酸酐或無機酸的酰氯在20℃到120℃之間的溫度下反應生成烯烴的混合物?？梢酝ㄟ^公知的分離方法，例如柱色譜的方法將化合物IIb從烯烴混合物中分離。如需要，可以在Pt或Pd催化劑的存在下，在乙酸或者直鏈或支鏈的C1-4醇中，在1-100大氣壓并且20℃到100℃的之間的溫度下將烯烴的全部混合物氫化生成式IIc的化合物〔Shiotani等，Chem.Pharm.Bull.，20(1972)，277〕。另一條制備式IIb或IIc的化合物的可能路線為式X的酮與式XIII的正膦(其中R是芳基，例如苯基)進行維悌希反應，生成式XIV的化合物。該反應通常在環(huán)醚例如四氫呋喃，或烴例如甲苯中，在50℃到110℃之間的溫度下進行。將得到的式XIV的化合物如上所述進行脫乙?；兔撍Ｈ缧枰?，可以將得到的式IIb的化合物氫化生成式IIc的化合物。本發(fā)明還涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表H，基團代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的芐基，該方法的特征在于，將其中R1代表甲基的式I的化合物與氫化二異丁基鋁反應；或者將其中R1是芐基的式I化合物在Pt或Pd催化劑的存在下氫化；或者將其中R1代表二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基的式I化合物水解或與四正-丁基氟化銨反應。式I的化合物，其中R1是甲基并且X是O，與氫化二異丁基鋁的反應優(yōu)選在芳香族溶劑，例如甲苯中，在60℃到130℃之間的溫度下進行。式I的化合物的氫化反應，其中R1是芐基并且X是O，通常在Pt或Pd催化劑的存在下，在乙酸或者支鏈或直鏈的C1-4醇中，在1-100大氣壓并且20℃到50℃的之間的溫度下進行。如果以式I的化合物，其中R1是二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基基團，優(yōu)選叔-丁基二甲基硅烷基或叔-丁基二苯基硅烷基，作為起始化合物，則硅烷基基團用酸，例如稀鹽酸或用四正-丁基氟化銨進行裂解。本發(fā)明進一步涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基，鹵代的C1-6烷基，芐基，二芳基烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基，基團代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基或取代或未取代的芐基，其特征在于，將式XV的酮其中A是帶支鏈或不帶支鏈的CnH2n基團，其中n是2到6之間的整數(shù)，與氯化二甲基亞甲基銨反應生成式XVI的β-二甲氨基酮，隨后用式VIII的有機金屬化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，從該化合物制得式XVII的化合物，隨后通過質(zhì)子催化的方法將式XVII的化合物脫乙?；墒絏VIII的化合物將得到的式XVIII的化合物通過還原生成式XIX的4-羥基衍生物隨后將其形成醇化物并與式III的化合物，其中G是Cl、Br、I或甲苯磺酰氧基，反應制得式I的化合物，其中基團是或者將得到的式XVIII的化合物與式XX的化合物反應其中n代表1-3的整數(shù)，生成式I的化合物，其中基團是如需要，可將其氫化生成式I的化合物，其中基團是式XV的酮化合物與氯化二甲基亞甲基銨生成具有螺環(huán)乙縮醛結構的式XVI的β-二甲氨基酮的反應通常在乙腈中，在乙酰氯的催化下進行。隨后將得到的式XVI的化合物與式VIII的有機金屬化合物在脂肪醚或環(huán)醚，例如二乙醚或四氫呋喃中，在30℃到80℃之間的溫度下反應，生成式XVII的化合物。為增加化合物XVII的產(chǎn)量，可加入例如1，2-二溴乙烷。將得到的式XVII的化合物溶于醚，例如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)，或溶于烴中。隨后通過與酸，例如HCl、HBr或H2SO4一起攪拌將螺環(huán)乙縮醛基團裂解得到式XVIII的化合物。隨后將式XVIII的化合物還原生成式XIX的4-羥基衍生物的反應可以用復雜堿金屬氫化物，優(yōu)選硼氫化鈉或氫化鋁鋰，在有機溶劑，例如四氫呋喃、二乙醚和/或C2-4醇中完成。式XIX的4-醇化物可以用堿金屬氫化物，例如氫化鈉在非質(zhì)子溶劑，例如二乙醚中從制得的式XIX的4-羥基衍生物制得，并隨后與式III的化合物在40℃到100℃之間的溫度下進行反應，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀的化合物，其中基團是從式XIX的化合物生成式I的化合物，其中基團是的另一條可能路線為與式XX的化合物，其中n優(yōu)選代表2，在溶劑例如二甲基甲酰胺中，在0℃到20℃之間的溫度下進行霍納-艾蒙斯(Horner-Emmons)反應。如需要，隨后進行式I的化合物，其中基團是氫化反應，生成式I的化合物，其中基團是反應在Pt或Pd催化劑的存在下，在乙酸或者直鏈或支鏈的C1-4醇中，在1-100大氣壓并且20℃到100℃的之間的溫度下進行。本發(fā)明的式I的化合物以非對映體、對映體或外消旋體形式存在。從外消旋體制備純凈旋光對映體通過本領域已知的方法來完成。本發(fā)明的化合物可以用生理可接受的酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸用本領域已知的方式將其轉(zhuǎn)變成鹽。成鹽優(yōu)選在溶劑例如，二乙醚、二異丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中進行。在水的存在下，三甲基氯硅烷在上述溶劑之一中的體系也適合于鹽酸鹽的制備。本發(fā)明的化合物具有確切的鎮(zhèn)痛效果并且在毒理學上無害。因而它們適合于用作藥物活性成分。于是，本發(fā)明還涉及式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物用作藥物中活性成分的用途，優(yōu)選用作鎮(zhèn)痛藥物的活性成分。除含有至少一種式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物外，本發(fā)明的藥物還含有載體材料，填料，溶劑，稀釋劑，著色劑和/或粘合劑。對輔料及用量的選擇依據(jù)于藥物對于例如皮膚感染、粘膜感染及眼感染的應用，是否是通過口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、真皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、向頰或局部來進行。片劑、糖衣丸、膠囊、粒劑、滴劑、果汁和糖漿等形式的制劑適合于口服應用。溶液、懸浮液、易重組干制劑和噴霧劑適合于腸胃外或局部應用或者通過吸入應用。本發(fā)明的化合物以沉積物的形式存在于溶解劑型或貼劑中時，可選擇加入促進皮膚穿透的試劑，是適當?shù)慕?jīng)皮應用劑型的例子。本發(fā)明的化合物可以以緩釋的形式從可用于口服或經(jīng)皮的劑型中釋放。本發(fā)明的藥物的靜脈內(nèi)給藥是優(yōu)選的應用形式。用于病人的活性成分的劑量依據(jù)病人的體重、應用的類型、適應征以及疾病的嚴重程度而變化。通常應用1至200mg至少一種式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的劑量。實施例如無另外說明，則使用的石油醚的沸點范圍是50-70℃。術語“醚”指二乙醚。使用硅膠60(0.040-0.063mm)作為柱色譜的固定相，由E.Merck.Darmstadt提供。用于色譜方法的洗脫液的混合物的比例通常是體積/體積。外消旋體的分離在ChiralOD柱上進行，由DaicelChemicalIndustries，Ltd提供。m.p.指熔點，decompn.指分解，Ex.指實施例。實施例1(1RS，2RS，4SR)-4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(1)將2.42g(100毫摩爾)鎂屑在25ml四氫呋喃中攪拌，滴加溶于64ml四氫呋喃中的12.7ml(100毫摩爾)1-溴-3-甲氧基苯?；旌衔锘亓飨轮蠓?小時然后冷卻至5℃-10℃。在該溫度下滴加溶于65ml四氫呋喃的13g(50毫摩爾)4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮(J.R.HWu等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1984，721-723)?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時，冷卻至5℃-10℃，然后加入110ml20％的氯化銨溶液將格氏試劑溶液分解。反應混合物用180ml乙醚稀釋。進行相分離。水相用180ml乙醚萃取兩次，用硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。將殘余物(25g)上到填充有硅膠的6×30cm的柱子上并首先用1∶1乙醚/n-己烷洗脫，然后用3∶1乙醚/n-己烷洗脫。將得到的10.9g純凈堿溶于乙醚/2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水處理。得到10.6g結晶狀鹽酸鹽(1)。收率53％理論產(chǎn)量熔點156℃-158℃實施例2(1)的對映體(1S，2S，4R)-4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽[(-)1]和(1R，2R，4S)-4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽[(+)1]用二氯甲烷/氫氧化鈉水溶液將堿從化合物(1)中游離，將溶液干燥并減壓蒸除二氯甲烷。然后將外消旋體在手性HPLC柱上分離得到[(-)1]和[(+)1]堿；將它們?nèi)苡?-丁酮并用三甲基氯硅烷/水處理得到鹽酸鹽。收率42.8％理論產(chǎn)量熔點212℃-214℃[α]RTD＝-20.5°(水，c＝1)[(+)1]收率40％理論產(chǎn)量熔點213℃-215℃[α]RTD＝21.8°(水，c＝1)實施例3(1RS，2RS，4SR)-4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-1-(甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(2)將1-溴-3-乙氧基苯與4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用6∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化，隨后將其溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水處理。以43％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(2)。熔點205℃-207℃實施例4(1RS，2RS，4SR)-4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-異丙氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(3)將1-溴-3-異丙氧基苯與4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用6∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化，隨后將其溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水處理。以35％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(3)。熔點166℃-167℃實施例5(1RS，2RS，4SR)-4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-1-[3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-環(huán)己醇鹽酸鹽(4)將1-溴-3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯(通過1-溴-3-羥基-苯和3-氯-2-甲基-1-丙烯的烷基化制備)與4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用9∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化，將其溶于乙醚并用三甲基氯硅烷/水處理得到化合物(4)。收率33％理論產(chǎn)量。熔點166℃-167℃實施例6(1RS，2RS，4SR)-3(-4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(5)將(3-溴-苯氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷與4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用乙酸乙酯通過硅膠柱純化。隨后用稀鹽酸在四氫呋喃中將硅烷保護基裂解，并將產(chǎn)物用2∶1乙酸乙酯/甲醇通過硅膠柱純化。然后將其溶于四氫呋喃并用濃鹽酸處理。以47％理論產(chǎn)量的總收率得到化合物(5)。熔點245℃-247℃(分解)實施例7(1RS，2RS，4SR)-4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲基硫烷(sulphanyl)基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(6)將1-溴-3-甲硫烷基-苯與4-芐氧基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮在實施例1所述的相應條件下反應。與實施例1的區(qū)別在于，使用乙醚作為溶劑并加入了1，2-二溴乙烷以提高產(chǎn)量。得到的堿用n-己烷、二異丙醚和乙醚通過硅膠柱純化，將其溶于2-丁酮/乙醚并用三甲基氯硅烷/水處理。以43％理論產(chǎn)量的收率得到結晶狀的化合物(6)。熔點194℃-198℃(分解)實施例8(6)的對映體(1S，2S，4R)4-芐氧基-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲硫烷基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽[(-)6]和(1R，2R，4S)-4-芐氧基-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲硫烷基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽[(+)6]用二氯甲烷/碳酸氫鈉水溶液將堿從化合物(6)中游離，將溶液干燥并減壓蒸除二氯甲烷。然后將外消旋體在手性HPLC柱上分離得到[(-)6]和[(+)6]堿；將它們?nèi)苡?-丁酮和少量二異丙醚并用三甲基氯硅烷/水處理得到鹽酸鹽。收率57％理論產(chǎn)量熔點195℃-196℃[α]RTD＝-19°(水，c＝1)[(+)6]收率50％理論產(chǎn)量熔點194℃-194.5℃[α]RTD＝20°(水，c＝1)實施例9(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基芐氧基)-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(7)第一步4-(3-甲氧基芐氧基)-環(huán)己酮(8)在氮氣氛下，將4.4g60％氫化鈉的礦物油溶液(0.11摩爾)在35ml無水二甲基甲酰胺中攪拌。將15.7g(0.1摩爾)1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇溶于65ml二甲基甲酰胺。將該溶液滴加到氫化鈉的懸浮液中。加入溶于25ml二甲基甲酰胺的16ml1-氯甲基-3-甲氧基-苯(0.11摩爾)。混合物在60℃下攪拌30分鐘，倒在冰上，用乙醚萃取并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到29g產(chǎn)物粗品。將其與190ml四氫呋喃和50ml濃鹽酸的混合物攪拌1小時以裂解乙縮醛。產(chǎn)物用飽和氯化鈉溶液稀釋，將兩相分離，用乙醚萃取并干燥。蒸除溶劑后將得到的化合物(8)用二異丙醚通過硅膠柱純化產(chǎn)量14g(60％理論產(chǎn)量)第二步2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基芐氧基)-環(huán)己酮(9)將11.8g(50毫摩爾)化合物(8)、0.84g(28毫摩爾)多聚甲醛和2.26g(28毫摩爾)鹽酸二甲氨溶于20ml乙酸并在105℃的浴中攪拌15分鐘。蒸除溶劑后將混合物用氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性pH，并用二氯甲烷萃取曼尼期堿。將溶液干燥并蒸除溶劑。得到12.1g(80％理論產(chǎn)量)化合物(9)。第三步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基芐氧基)-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(7)將曼尼期化合物(9)與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應的條件下反應。將得到的堿的混合物(4-位的取代基與OH處于順式或反式)上到硅膠柱上并依次用二異丙醚、乙醚和乙酸乙酯/甲醇洗脫。隨后將兩種異構體用7∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化，溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水處理，并在需要時加入乙醚。以7.5％的收率得到化合物(7)的順式形式，熔點151℃-153℃；化合物(7)的反式形式以20％理論產(chǎn)量的收率得到，熔點133℃-135℃。實施例10(1RS，2RS，4SR)-4-烯丙氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(10)第一步8-烯丙氧基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(11)將23.7g(150毫摩爾)1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇在氮氣氛中溶于120ml無水二甲基甲酰胺。加入7.9g50％氫化鈉的礦物油溶液(165毫摩爾)后將混合物在20℃下攪拌1小時。加入14.3ml烯丙基溴(165毫摩爾)，將混合物加熱至70℃并攪拌1小時。然后將其用160ml水處理并在10℃-15℃用乙醚萃取三次，用水萃取一次并且用飽和氯化鈉萃取一次。蒸除溶劑后得到24g產(chǎn)物粗品(81％理論產(chǎn)量)。第二步4-烯丙氧基-環(huán)己酮(12)將19.8g(0.1毫摩爾)化合物(11)與120m乙醚和40ml6N鹽酸在室溫下攪拌2小時。然后將混合物用碳酸氫鈉中和，用乙醚萃取三次并將醚溶液用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到15.2g產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物用3∶1二異丙醚/n-己烷通過硅膠柱純化。產(chǎn)量12.8g(83％理論產(chǎn)量)第三步4-烯丙氧基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮鹽酸鹽(13)將15.5g化合物(12)(100毫摩爾)、1.5g(50毫摩爾)多聚甲醛和4.1g(50毫摩爾)鹽酸二甲氨的30ml乙酸溶液在105℃的浴中攪拌25分鐘。真空蒸除乙酸，將殘余物溶于110ml2-丁酮。以77％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(13)，熔點125℃-127℃。第四步(1RS，2RS，4SR)-4-烯丙氧基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(10)將堿(13)與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿用1∶4乙醚/二異丙醚通過硅膠柱純化并溶于1∶1的2-丁酮/乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以37％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(10)。熔點88℃-94℃實施例11(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(14)第一步8-(2-甲基-烯丙氧基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(15)生成化合物(15)的反應用1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇與2-甲基-烯丙基溴在實施例10，步驟1所述的相應條件下進行。所得到的化合物(15)用1∶2二異丙醚/n-己烷通過硅膠柱純化。以81％理論產(chǎn)量的收率得到淺色油狀的化合物(15)。第二步4-(2-甲基-烯丙氧基)-環(huán)己酮(16)化合物(15)的縮醛的裂解在實施例10，步驟2所述的相應條件下完成。所得到的化合物(16)用2∶1二異丙醚/n-己烷通過硅膠柱純化。以62％理論產(chǎn)量的收率得到油狀的化合物(16)。第三步2-二甲氨基甲基-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)環(huán)己酮鹽酸鹽(17)用化合物(16)與鹽酸二甲胺在實施例10，步驟3所述的相應條件下進行曼尼期反應。從2-丁酮中以38％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(17)。熔點111℃-112℃第四步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(14)將化合物(17)與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿用1∶1乙酸乙酯/甲醇通過硅膠柱純化并溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以36％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(14)。熔點112℃-114℃實施例12(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)-1-[3-(2-甲基-2-烯丙氧基)-苯基]-環(huán)己醇鹽酸鹽(18)將堿(17)與1-溴-3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯在實施例1所述的相應條件下反應。產(chǎn)物粗品上到硅膠柱上并用二異丙醚/乙醚洗脫。通過HPLC將得到的混合物(關于1位的差向異構體)分離成順式和反式的非對映體，然后將它們?nèi)苡?-丁酮/二異丙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以18％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(18)。熔點151℃-152.5℃實施例13(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(2-甲基-2-烯丙氧基)-1-(3-甲硫烷基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(19)將化合物(17)的堿與1-溴-3-甲硫烷基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。與實施例1的區(qū)別在于，使用乙醚作為溶劑并向反應液中加入1，2-二溴乙烷以提高產(chǎn)量。將得到的產(chǎn)物粗品用1∶1二異丙醚/乙醚通過硅膠柱純化并將其溶于乙酸乙酯。加入三甲基氯硅烷/水后以40％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(19)。熔點146℃-150℃實施例14(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-異丁氧基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(20)第一步4-異丁氧基-環(huán)己酮(21)將16.9g(0.1摩爾)化合物(16)溶于90ml甲醇。在加入1.8g鈀/炭(10％Pd含量)后將溶液在室溫和常壓下氫化。除去催化劑并真空蒸除溶劑。將得到的15g產(chǎn)物粗品與60ml乙醚和30ml4N鹽酸一起在室溫下攪拌1小時。隨后用碳酸氫鈉中和，分出乙醚層，用乙醚萃取兩次。將醚溶液用硫酸鈉干燥并蒸除乙醚。得到的10.5g油用1∶1二異丙醚/n-己烷通過硅膠柱純化。得到6.85g化合物(21)，收率為40％理論產(chǎn)量。第二步2-二甲氨基甲基-4-異丁氧基-環(huán)己酮鹽酸鹽(22)將化合物(21)與鹽酸二甲胺在實施例10步驟3所述的相應條件下反應。從2-丁酮中以53％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(22)。熔點113℃-115℃第三步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-異丁氧基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(20)將化合物(22)的堿與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿用1∶1乙酸乙酯/甲醇通過硅膠柱純化并溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以38％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(20)。熔點112℃-116℃實施例15(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-異丁氧基-1-(3-甲硫烷基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(23)將化合物(22)與1-溴-3-甲硫烷基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。與實施例1的區(qū)別在于，使用乙醚作為溶劑并向反應液中加入1，2-二溴乙烷以提高產(chǎn)量。將得到的產(chǎn)物粗品用二異丙醚通過硅膠柱純化并將其溶于四氫呋喃/乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后得到的結晶用乙酸乙酯重結晶。以32％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(23)。熔點120℃-122℃實施例16(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-環(huán)己醇鹽酸鹽(24)第一步8-苯氧基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(25)將440mg60％氫化鈉的礦物油溶液(0.12毫摩爾)在氮氣氛下在9ml無水二甲基甲酰胺中攪拌。加入1.1g(0.12毫摩爾)苯酚，隨后加入溶于6ml二甲基甲酰胺的3.1g(10毫摩爾)甲苯-4-磺酸-1，4-二氧雜螺[4.5]-癸-8-基酯〔Gray等，J.Org.Chem.，35，(1970)，1525-1533〕。反應液在80℃到85℃之間的溫度下攪拌2小時。冷卻后，將反應液倒在冰上并用乙醚萃取，溶液用稀氫氧化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，將產(chǎn)物粗品用二異丙醚通過硅膠柱純化。得到1.27g(54％理論產(chǎn)量)油狀化合物(25)。第二步4-苯氧基-環(huán)己酮(26)將11.7g(50毫摩爾)8-苯氧基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(25)溶于250ml乙醚。攪拌下加入50ml水和37.5ml濃鹽酸?；旌衔飻嚢?小時并放置過夜。分液后將混合物用乙醚萃取并用飽和食鹽溶液洗滌，蒸除溶劑。得到9g(91％理論產(chǎn)量)化合物(26)。第三步2-二甲氨基甲基-4-苯氧基-環(huán)己酮鹽酸鹽(27)將9.5g(50毫摩爾)4-苯氧基-環(huán)己酮(26)、0.765g(25毫摩爾)多聚甲醛和2.08g(25毫摩爾)鹽酸二甲胺的17ml乙酸溶液在溫度為105℃的油浴中加熱20分鐘。然后真空蒸除溶劑，殘余物用2-丁酮處理兩次，隨后真空蒸除2-丁酮。將得到的鹽溶于30ml2-丁酮，得到2.85(40％理論產(chǎn)量)化合物(27)。熔點104℃-106℃(40％理論產(chǎn)量)第四步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-苯氧基-環(huán)己醇鹽酸鹽(24)將堿(27)與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用6∶1乙酸乙酯/甲醇通過硅膠柱純化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以47％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(24)。熔點216℃-218℃實施例17(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-乙氧基-苯基)-4-苯氧基-環(huán)己醇鹽酸鹽(28)將化合物(27)的堿與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用6∶1乙酸乙酯/甲醇通過硅膠柱純化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以49％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(28)。熔點237℃-239℃實施例18(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-異丙氧基-苯基)-4-苯氧基-環(huán)己醇鹽酸鹽(28)將化合物(27)的堿與1-溴-3-丙氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用6∶1乙酸乙酯/甲醇通過硅膠柱純化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以38％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(29)。熔點200℃-202℃實施例19(1RS，2RS，4SR)-3-(2-二甲氨基甲基)-1-羥基-4-苯氧基-環(huán)己基-苯酚鹽酸鹽(30)將化合物(27)的堿與1-溴-3-芐基-氧-苯在實施例1所述的相應條件下反應。以50％理論產(chǎn)量的收率得到芐基保護的酚(粗產(chǎn)物)。隨后將其溶于甲醇，加入鈀/炭(10％Pd含量)，在室溫和常壓下將芐基基團通過氫化裂解。得到的堿用6∶1乙酸乙酯/甲醇通過硅膠柱純化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以50％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(30)。熔點220℃-222℃實施例20(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-[3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯基]-4-苯氧基-環(huán)己醇鹽酸鹽(31)將化合物(27)的堿與1-溴-3-(2-甲基-烯丙氧基)-苯在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用乙醚通過硅膠柱純化并溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以51％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(31)。熔點193℃-195℃實施例21(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(32)第一步4-(3-甲氧基-苯氧基)-環(huán)己酮(33)3-甲氧基-苯酚與甲苯-4-磺酸-1，4-二氧雜螺[4.5]-癸-8-基酯在實施例16步驟1所述的相應條件下反應。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接在實施例16步驟2所述的相應條件下進行乙縮醛的裂解。得到酮用二異丙醚通過硅膠柱純化。以57％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(33)。第二步2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-環(huán)己酮(34)將化合物(33)與鹽酸二甲胺在實施例16步驟3所述的相應條件下反應。為了進行后處理，蒸除乙酸，將殘余物溶于水并用乙醚萃取。用氫氧化鈉水溶液將水相pH調(diào)至堿性并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。蒸除溶劑，以50％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(34)的順式-反式混合物。第三步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯氧基)-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(32)將化合物(34)與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將堿的混合物(關于1位的差向異構體)依次用二異丙醚和乙酸乙酯在硅膠柱上洗脫。然后將富含順式構型的餾分用7∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化。將其溶于2-丁酮并加入三甲基氯硅烷/水。以10％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(32)(4位與OH處于順式)。熔點208℃-210℃實施例22(1RS，2RS，4SR)-4-芐基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(35)第一步4-芐基-2-二甲氨甲基-環(huán)己酮鹽酸鹽(36)將4-芐基環(huán)己酮與鹽酸二甲胺在實施例10步驟3所述的相應條件下反應。以50％理論產(chǎn)量的收率得到結晶狀的化合物(36)。熔點136℃-138℃第二步(1RS，2RS，4SR)-4-芐基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(35)將化合物(36)的堿與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用7∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化并溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以55％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(35)。熔點138℃-142℃實施例23(1RS，2RS，4SR)-3-(4-芐基-2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(37)第一步4-芐基-1-(3-芐氧基苯基)-2-二甲氨基甲基-環(huán)己醇(38)將化合物(36)的堿與1-溴-3-芐氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。得到的堿用7∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化?；衔?38)的收率76％理論產(chǎn)量第二步(1RS，2RS，4SR)-3-(4-芐基-2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(37)將化合物(38)溶于甲醇。加入鈀/炭(10％Pd)后將溶液在室溫和常壓下進行氫化。濾除催化劑并蒸除溶劑后將產(chǎn)物溶于乙醚。隨后加入三甲基氯硅烷/水生成鹽酸鹽。用2-丁酮/水重結晶后，以61％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(37)。熔點187℃-192℃實施例24(1RS，2RS，4SR)-3-[2-二甲氨基甲基-1-羥基-4-(4-甲基-芐基)-環(huán)己基]-苯酚鹽酸鹽(39)第一步4-羥基-4-(4-甲基-芐基)-環(huán)己酮(40)將少量溶于80ml乙醚的22.2g1-溴乙基-4-甲基-苯(120毫摩爾)溶液滴加到2.9g(120毫摩爾)鎂屑中。在格氏反應開始后，加入溶液的其它部分并將該混合物回流下煮沸30分鐘。然后將其冷卻至0℃-10℃并在該溫度下加入溶于35ml四氫呋喃和70ml乙醚的15.7g(100毫摩爾)1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮?；旌衔锘亓飨轮蠓?小時。冷卻至0℃-10℃后，加入80ml20％的氯化銨溶液并進行分液。隨后用乙醚萃取、硫酸鈉干燥并蒸除溶劑。將得到的27.5g產(chǎn)物粗品溶于300ml乙醚，用200ml50∶50濃鹽酸/水處理，室溫下攪拌3小時。隨后用飽和食鹽溶液稀釋。分液后將產(chǎn)物用乙醚萃取并用硫酸鈉干燥。然后蒸除溶劑并將產(chǎn)物用2∶1乙醚/己烷通過硅膠柱純化?；衔?40)的產(chǎn)量為11.5g(53％理論產(chǎn)量)第二步4-(4-甲基-芐基)-環(huán)己酮(41)將10.9g(50毫摩爾)化合物(40)溶于250ml甲酸并在回流下煮沸3小時。得到烯烴的混合物。真空蒸除甲酸并將烯烴用1∶1乙醚/己烷通過硅膠柱純化。得到7.5g烯烴的混合物。將其溶于乙醇，在加入鈀/炭(10％Pd含量)后在室溫和常壓下進行氫化。濾除催化劑并蒸除溶劑得到7.8g酮。乙縮醛的裂解和隨后的后處理在步驟1所述的相應條件下完成。得到的6.7g酮用1∶2乙醚/己烷通過硅膠柱純化。化合物(41)的產(chǎn)量為5.15g；51％理論產(chǎn)量。第三步2-二甲氨基甲基-4-(4-甲基-芐基)-環(huán)己酮鹽酸鹽(42)將化合物(41)與鹽酸二甲胺在實施例10，步驟3所述的相應條件下反應。以46％理論產(chǎn)量的收率得到結晶狀的化合物(42)。熔點124℃-127℃第四步1-(3-芐氧基苯基)-2-二甲氨基甲基-4-(4-甲基-芐基)-環(huán)己醇(43)將1-溴-3-芐氧基-苯和化合物(42)的堿在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的化合物溶于乙醚/己烷并將堿用10％乙酸萃取。在調(diào)至堿性pH后，將化合物(43)用乙醚萃取并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后將化合物用1∶1乙醚/二異丙醚通過氧化鋁柱(3.6％水)純化。以65％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(43)。第五步(1RS，2RS，4SR)-3-[2-二甲氨基甲基-1-羥基-4-(4-甲基-芐基)-環(huán)己基卜苯酚鹽酸鹽(39)將化合物(43)在實施例23，步驟2所述的相應條件下進行氫化。將產(chǎn)物溶于1∶1二氯甲烷/乙醚并加入三甲基氯硅烷/水。用2-丁酮/水重結晶后以56％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(39)。熔點188℃-191℃實施例25(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-甲基芐基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(44)將化合物(42)的堿與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿用7∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化并溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以39％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(44)。熔點116℃-122℃實施例26(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-苯乙基-環(huán)己醇鹽酸鹽(45)第一步4-羥基-4-苯乙基-環(huán)己酮(46)將(2-氯乙基)-苯與1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮在實施例24，步驟1所述的相應條件下反應。產(chǎn)物用5∶1乙醚/n-己烷在硅膠柱上純化。以71％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(46)。第二步4-(苯乙基)-環(huán)己酮(47)將化合物(46)在實施例24，步驟2所述的相應條件下脫水并氫化。脫水后，將得到的烯烴混合物用3∶1二異丙醚/n-己烷通過硅膠柱純化。氫化后得到的化合物(47)用1∶1二異丙醚/n-己烷通過硅膠柱純化。以54％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(47)。第三步2-二甲氨基甲基-4-(苯乙基)-環(huán)己酮鹽酸鹽(48)將20.2g(0.1摩爾)化合物(47)、1.5g(0.05摩爾)多聚甲醛和4.07g(0.05摩爾)鹽酸二甲胺溶于40ml乙酸并在攪拌下在105℃的浴中加熱20分鐘。隨后真空蒸除乙酸，將殘余物溶于100ml水并用乙醚萃取。將水相用氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH11并將曼尼期堿用二氯甲烷萃取。干燥并蒸除溶劑后得到17.5g化合物(47)的堿，將其溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以58％理論產(chǎn)量的收率得到17.2g化合物(48)。熔點159℃-160℃第四步(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-4-苯乙基-環(huán)己醇鹽酸鹽(45)將化合物(48)的堿與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿首先用7∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化，隨后通過HPLC純化。將其溶于2-丁酮并加入三甲基氯硅烷/水，需要時可加入乙醚。以40％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(45)。熔點170℃-173℃實施例27(1RS，2RS，4SR)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-4-苯乙基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(49)第一步1-(3-芐氧基苯基)-2-二甲氨基甲基-4-苯乙基-環(huán)己醇(50)將化合物(48)的堿與1-溴-3-芐氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿用6∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化。以87％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(50)。第二步(1RS，2RS，4SR)-3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-4-苯乙基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(49)將化合物(50)在實施例23，步驟2所述的相應條件下進行氫化。將得到的堿用三甲基氯硅烷/水轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。以63％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(49)。熔點254℃-256℃實施例28(1RS，2RS，4SR)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲硫烷基-苯基)-4-苯乙基-1-環(huán)己醇鹽酸鹽(51)將化合物(48)的堿與1-溴-3-甲硫烷基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。與實施例1所述條件的區(qū)別在于，使用乙醚作為溶劑并向反應液中加入1，2-二溴乙烷以提高產(chǎn)量。將得到的產(chǎn)物粗品用二異丙醚通過硅膠柱純化并將其溶于2-丁酮。加入三甲基氯硅烷/水后以23％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(51)。熔點161℃-163℃實施例29(1RS，2RS，4SR)-4-(環(huán)戊基-乙基)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(52)第一步溴化(環(huán)戊基乙基三苯基鏻)(53)將17.7g(100毫摩爾)(2-溴乙基)-環(huán)戊烷、32.5g(124毫摩爾)三苯膦和100ml甲苯在回流下煮沸56小時。該混合物在室溫下攪拌過夜。將形成的結晶抽濾，用乙醚洗滌并真空干燥?；衔?53)的產(chǎn)量為35.6g(82％理論產(chǎn)量)。熔點210℃-213℃第二步8-(2-環(huán)戊基-亞乙基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷(53)反應在隔絕濕氣的氮氣氛下進行。將21.9g(50毫摩爾)化合物(52)加入到5.6g(50毫摩爾)叔-丁醇鉀的400ml甲苯溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘并在80℃下攪拌1小時，隨后冷卻至60℃。加入7.8g(50毫摩爾)1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮。然后在60℃攪拌混合物18小時，冷卻。滴加100ml水。分出有機相，水相用甲苯萃取兩次并用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。得到的29g油用1∶4二異丙醚/n-己烷在硅膠柱上純化?；衔?54)的產(chǎn)量為6.8g(58％理論產(chǎn)量)第三步(2-環(huán)戊基-乙基)-環(huán)己酮(55)將9.45g(40毫摩爾)化合物(54)溶于50ml甲醇，用1.3g鈀/炭(10％Pd含量)處理并在常壓和室溫下進行氫化。分出催化劑并將殘余液與10份四氫呋喃和4份50∶50濃鹽酸/水一起攪拌。然后將產(chǎn)物用碳酸氫鈉中和，用乙醚萃取并用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。得到的油用1∶9乙醚/n-己烷通過硅膠柱純化。以5.9g的產(chǎn)量(76％理論產(chǎn)量)得到化合物(55)。第四步4-(2-環(huán)戊基-乙基)-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮鹽酸鹽(56)將化合物(55)與鹽酸二甲胺在實施例26，步驟3所述的相應的條件下反應。以76％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(56)。熔點127℃-128℃第五步(1RS，2RS，4SR)-4-(環(huán)戊基-乙基)-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(52)將化合物(56)的堿與1-溴-3-甲氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿用二異丙醚通過硅膠柱純化并將其溶于乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以54％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(52)。熔點154℃-156℃實施例30(1RS，2RS，4SR)-3-[4-(2-環(huán)戊基-乙基)-2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基]-苯酚鹽酸鹽(57)反應在隔絕濕氣的氮氣氛下進行。將1.44g(4毫摩爾)化合物(52)的堿溶于15ml甲苯。攪拌下滴加25ml20％的二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(35毫摩爾)。隨后將混合物在回流下煮沸6.5小時，冷卻。在0℃到10℃的溫度下依次滴加5ml甲醇、5ml1∶1乙醇/水和35ml甲苯。攪拌一小時后抽濾除去形成的鹽并蒸除溶劑。將得到的油溶于乙酸乙酯。加入三甲基氯硅烷/水后以0.35g的產(chǎn)量(23％理論產(chǎn)量)得到化合物(57)。熔點226℃-228℃實施例31(1RS，2RS，4SR)-4-(環(huán)戊基乙基)-2-二甲氨基甲基-1-(3-乙氧基苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(58)將化合物(56)的堿與1-溴-3-乙氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿用二異丙醚通過硅膠柱純化并將其溶于2-丁酮/乙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以52％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(58)。熔點152℃-152.5℃實施例32(1RS，2RS，4SR)-4-(2-環(huán)戊基-乙基)-1-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-2-二甲氨基甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(59)將化合物(56)的堿與1-溴-3-環(huán)戊氧基-苯在實施例1所述的相應條件下反應。將得到的堿用二異丙醚通過硅膠柱純化并將其溶于乙酸乙酯/二異丙醚。加入三甲基氯硅烷/水后以67％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(59)。熔點140℃-143℃實施例33(1RS，2RS，4SR)-4-環(huán)戊基甲氧基-1-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-2-二甲氨基甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(60)第一步4-(環(huán)戊基甲氧基)-環(huán)己酮(61)將23.7g(150毫摩爾)1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇溶于120ml二甲基甲酰胺并與7.2g(159毫摩爾)50％氫化鈉的礦物油溶液一起在氮氣氛和室溫下攪拌1小時。然后加入38g(150毫摩爾)甲苯-4-磺酸環(huán)戊基甲基酯〔Krapcho，Johnson，J.Org.Chem.，36，146(1971)〕。將混合物在室溫下攪拌，然后冷卻至5℃到10℃之間。滴加125ml水。產(chǎn)物用乙醚萃取并用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。將得到的產(chǎn)物(32g)溶于二異丙醚并與65ml水和95ml濃鹽酸一起攪拌20小時。然后將其用碳酸氫鈉中和，用乙醚萃取并用硫酸鈉干燥。得到的油(23.4g)用1∶1二異丙醚/n-己烷通過硅膠柱純化。得到17.5g化合物(61)(60％理論產(chǎn)量)。第二步4-(環(huán)戊基甲氧基)-2-二甲氨基甲基-環(huán)己酮(62)將化合物(61)根據(jù)實施例26，步驟3所述的條件進行反應。以90％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(62)。第三步(1RS，2RS，4SR)-4-環(huán)戊基甲氧基-1-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-2-二甲氨基甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(60)將化合物(62)與1-溴-3-環(huán)戊氧基-苯在實施例1所述的相應條件下進行反應。將形成的順式和反式異構體的混合物分離并用20∶1乙醚/甲醇通過硅膠柱純化。將順式異構體溶于2-丁酮并加入三甲基氯硅烷/水。用2-丁酮重結晶后以12％理論產(chǎn)量的收率得到化合物(60)。熔點181℃-182.5℃實施例34(E)-(1RS，2RS)-4-苯亞甲基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽[E(63)]和(Z)-(1RS，2RS)-4-苯亞甲基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽[Z(63)]第一步7-二甲氨基甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮鹽酸鹽(65)室溫下將130g(0.83摩爾)1，4-二氧雜螺[4.5]-癸-8-酮和79.5g(0.83摩爾)氯化二甲基亞甲基銨在500ml乙腈中攪拌。加入1ml乙酰氯后將混合物在室溫下攪拌3小時，此刻形成澄清、無色的溶液。然后向反應混合液中滴加1升乙醚。得到203g(98％理論產(chǎn)量)結晶形式的7-二甲氨基甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]-癸-8-酮鹽酸鹽(64)。第二步7-二甲氨基甲基-8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(64)將溶于350ml四氫呋喃的85ml(0.68摩爾)1-溴-3-甲氧基-苯滴加到在50ml四氫呋喃中的16.4g(0.68摩爾)鎂屑中。將該混合物在回流下煮沸1小時并冷卻至5℃到10℃的溫度下。用二氯甲烷/氫氧化鈉水溶液從7-二甲氨基甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]-癸-8-酮鹽酸鹽(64)中釋放出堿，將溶液干燥后蒸除二氯甲烷。將得到的95g(0.45摩爾)堿溶于150ml四氫呋喃并加入格氏試劑溶液。將該混合物放置過夜并隨后冷卻至5℃到10℃的溫度下。加入600ml20％的氯化銨溶液將格氏試劑溶液分解。產(chǎn)物用500ml四氫呋喃稀釋，分出有機相，水相用乙醚萃取兩次。用硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，將殘余物(156g)上到硅膠柱上并依次用4∶1n-己烷/二異丙醚和1∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫。得到137g(94％理論產(chǎn)量)淡黃色粘性油狀的堿(65)。第三步3-二甲氨基甲基-4-羥基-4-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮(66)將78g(0.24毫摩爾)7-二甲氨基甲基-8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(65)溶于500ml四氫呋喃并冷卻至0℃到5℃。在30分鐘內(nèi)加入200ml鹽酸溶液(2∶1濃鹽酸/水)。將該混合物在室溫下攪拌12小時后冷卻至0℃到5℃。加入250ml濃氫氧化鈉水溶液后將產(chǎn)物用乙醚萃取三次并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，殘余物(66g)上到硅膠柱上并用二異丙醚、1∶1二異丙醚/乙醚、1∶1乙酸乙酯/甲醇連續(xù)洗脫。得到36g(48％理論產(chǎn)量)淡黃色粘性油狀的堿(66)。第四步(E)-(1RS，2RS)-4-苯亞甲基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽[E(63)]和(Z)-(1RS，2RS)-4苯亞甲基-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽[Z(63)]將16.45g(72.1毫摩爾)芐基-膦酸二乙酯溶于70ml二甲基甲酰胺，并在冰浴冷卻下用4.28g(80毫摩爾)甲醇鈉處理。攪拌30分鐘后，在冰浴冷卻下滴加10g(36毫摩爾)3-二甲氨基甲基-4-羥基-4-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮(66)的20ml二甲基甲酰胺溶液。將混合物加熱至室溫并在該溫度下攪拌24小時。冰浴冷卻下滴加45ml水和25ml甲醇將其分解。用乙醚萃取三次后將產(chǎn)物用水洗滌并用硫酸鎂干燥。隨后蒸除乙醚并將殘余物(15.8g)上到硅膠柱上。用7∶1二異丙醚/甲醇洗脫得到4.9g化合物[Z(63)]和3.8g化合物[E(63)]，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水從它們制得鹽酸鹽。產(chǎn)量5.0g(35％理論產(chǎn)量)m.p.191℃-192℃[E(63)]產(chǎn)量3.9g(28％理論產(chǎn)量)m.p.220℃-221℃實施例35(1RS，2RS，4SR)-4-(3，4-二氯-芐氧基)-2-二甲基-氨基-甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(67)第一步2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-1，4-二醇鹽酸鹽(68)將10g(36毫摩爾)化合物(66)溶于80ml異丙醇并冷卻至10℃。攪拌下加入0.56g(15毫摩爾)硼氫化鈉。混合物在室溫下攪拌兩小時。將混合物用冰浴冷卻，加入20ml稀鹽酸(1∶4濃HClH2O)，隨后加入10ml20％氫氧化鈉水溶液。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取兩次。干燥并蒸除溶劑后，將得到的產(chǎn)物粗品(10.3g)溶于2-丁酮并用三甲基氯硅烷/水將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽以進行非對映體的分離。析出10.2g(90％理論產(chǎn)量)化合物(68)的結晶。第二步(1RS，2RS，4SR)-4-(3，4-二氯-芐氧基)-2-二甲基-氨基-甲基-1-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(67)用二氯甲烷/氫氧化鈉水溶液將堿從化合物(68)中游離出來，將溶液干燥后蒸除二氯甲烷。將得到的2.8g(10毫摩爾)堿溶于10ml二甲基甲酰胺并用480mg氫化鈉(50％)處理。隨后將混合物在55℃下攪拌兩小時。滴加1.38ml(1.95g；10毫摩爾)1，2-二氯-4-氯甲基-苯。在55℃攪拌兩小時后將混合物冷卻至室溫，倒入冰/水中，用乙醚萃取三次，依次用氫氧化鈉水溶液和水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到4.0g產(chǎn)物粗品并將其上到硅膠柱上。用7∶1二異丙醚/甲醇洗脫得到3.0g堿，用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中從它制得熔點為196℃-197℃的化合物(67)(3.1g；65％理論產(chǎn)量)。實施例36-61在下表中對實施例36-61進行了概述。列出的化合物從相應的起始化合物在實施例1-35所述的條件下制備。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="1033">實施例化合物XR1YR2熔點[α]RTD制備類似于實施例36(1RS，2RS，4RS)-3-(4-環(huán)戊基甲氧基)-2-二甲氨基甲基-(1-羥基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(69)OHO環(huán)戊基甲基188-191℃-637(-)-(1S，2S，4R)-4-(2-環(huán)戊基乙基)-1-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-2-二苯基氨基甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(70)O環(huán)戊基CH2環(huán)戊基甲基165.5-167℃-21°32+238(+)-(1R，2R，4S)-4-(2-環(huán)戊基乙基)-1-(3-環(huán)戊氧基-苯基)-2-二苯基氨基甲基-環(huán)己醇鹽酸鹽(71)O環(huán)戊基CH2環(huán)戊基甲基193-194℃+22°32+239(-)-(1S，2S，4R)-4-(2-環(huán)戊基乙基)-2-二苯氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己醇鹽酸鹽(72)O甲基CH2環(huán)戊基甲基212-212.5℃-24°29+2</table></tables></tables></tables>藥理學研究使用小鼠尾部閃動試驗(tailflicktest)的鎮(zhèn)痛試驗本發(fā)明的化合物的鎮(zhèn)痛效果用D’Amour和Smith方法〔J.Pham.Exp.Ther.72，74-79(1941)〕在小鼠熱輻射(尾部閃動)試驗中進行研究。使用重量在20到24g之間的NMRI雄性小鼠進行試驗。將動物單獨地放在特殊的試驗籠內(nèi)并將它們尾巴的根部暴露在電燈(RhemaAnalgesiemeterType3010)的聚焦熱輻射下。調(diào)節(jié)電燈的強度以使從打開電燈到尾巴突然閃開的時間(疼痛潛伏期)對于未給藥的動物為3-5秒。在施用本發(fā)明的化合物之前，將動物在五分鐘內(nèi)預試驗兩次并計算出這些測量的平均值作為預試驗的平均值。在靜脈內(nèi)給藥24、40和60分鐘后進行疼痛試驗。當疼痛潛伏期增加時，將暴露的最大時間限制在12秒，并將潛伏期增加≥150％預試驗平均值評價為鎮(zhèn)痛效果。為了測定劑量的關聯(lián)性，將本發(fā)明的各個化合物以3-5的倍數(shù)對數(shù)增加的劑量應用，每次均包括閾值和最大效果的劑量。ED50值通過Litchfield和Wilcoxon方法從鎮(zhèn)痛動物的數(shù)量測定〔J.Pharm.Exp.Ther.96，99-1123，(1949)〕。ED50在有效最大值的靜脈內(nèi)給藥20分鐘后測定。所有使用的本發(fā)明的化合物均顯示出確切的鎮(zhèn)痛效果。試驗結果在下表中進行了概述。表使用小鼠尾部閃動試驗的鎮(zhèn)痛試驗</tables>權利要求1.式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物其中X代表O或S，R1代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基或鹵代的C1-6烷基，基團代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的芐基，為其堿或生理可接受的酸的鹽的形式。2.根據(jù)權利要求1的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物，其特征在于R1代表H，C1-4烷基，2’-甲基-2’-丙烯基，環(huán)戊基或氟乙基，條件是當X代表S時R1是C1-4烷基，并且R2代表C1-4烷基，C2-4烯基，環(huán)戊基甲基，苯基，C1-4烷氧基苯基，芐基，C1-4烷基芐基，單或二鹵代的苯基或單或二鹵代的芐基。3.根據(jù)權利要求1或2的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物，其特征在于R1代表H，甲基，乙基，異丙基，2’-甲基-2’-丙烯基，環(huán)戊基或氟乙基，條件是當X代表S時R1為甲基，并且R2代表甲基，丙基，2’-甲基-丙基，烯丙基，2’-甲基-2’-丙烯基，環(huán)戊基甲基，苯基，3-甲氧基苯基，芐基，4-叔-丁基芐基，4-氯芐基，4-氟芐基或3，4-二氯芐基。4.根據(jù)權利要求1至3之一的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物，其特征在于R1代表H，甲基或環(huán)戊基，條件是當X代表S時R1是甲基，基團代表或并且R2代表環(huán)戊基甲基，芐基和4-氯苯基。5.根據(jù)權利要求4的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物，其特征在于X代表O，R1代表H或甲基，基團代表或，并且R2是芐基。6.根據(jù)權利要求1至5之一的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物，其特征在于該類化合物具有式Ia的構型7.式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基，鹵代的C1-6烷基，芐基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基團是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的芐基，其特征在于式IIa的4-取代環(huán)己-1-酮按下法制備將式IV的化合物其中A是一個帶支鏈或不帶支鏈的CnH2n基團并且n代表2到6之間的整數(shù)，用式III的化合物R2-G其中G是Cl、Br、I或甲苯磺酰氧基，進行烷基化，并隨后通過質(zhì)子催化的方法將其脫乙酰基，或者通過將式V的化合物其中A是一個帶支鏈或不帶支鏈的CnH2n基團并且n代表2到6之間的整數(shù)，用從式VI的醇R2-OH制備的醇化物進行烷基化，并隨后通過質(zhì)子催化的方法脫去乙?；纬墒絀Ia的化合物，將得到的式IIa的化合物與二甲胺進行曼尼期反應或與氯化二甲基亞甲基銨反應形成式VIIa的化合物將其用式VIII的有機金屬化合物其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，轉(zhuǎn)變成式I的化合物。8.一種式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基，鹵代的C1-6烷基，芐基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基團是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的芐基，其特征在于式IIb的4-取代環(huán)己-1-酮按下法制備將式IX的格氏試劑R2-CH2-Mg-Hal，其中Hal代表Cl、Br或I，與式X的酮反應，其中A是帶支鏈或不帶支鏈的CnH2n基團并且其中n是2到6之間的整數(shù)，生成式XI的化合物隨后通過質(zhì)子催化的脫乙?；椒◤脑摶衔镏频檬絏II的酮化合物隨后進行脫水得到式IIb的化合物，或?qū)⑹絏的酮與式XIII的正膦R3P＝CH-R2，其中R代表芳基，進行維悌希反應，生成式XIV的化合物，其中A是帶支鏈或不帶支鏈的CnH2n基團并且其中n是2到6之間的整數(shù)，隨后通過質(zhì)子催化的方法將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀Ib的酮，將得到的式IIb的化合物與二甲胺進行曼尼期反應或與氯化二甲基亞甲基銨反應生成式VIIb的化合物，將其用式VIII的有機金屬化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，轉(zhuǎn)變成式I的化合物。9.式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基，鹵代的C1-6烷基，芐基，二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，基團是并且R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的芐基，其特征在于，將根據(jù)權利要求8制備的式IIb的化合物在Pd或Pt催化劑的存在下氫化，生成式IIc的4-取代環(huán)己-1-酮，將得到的式IIc的化合物與二甲胺進行曼尼期反應或與氯化二甲基亞甲基銨反應生成式VIIc的化合物，將其用式VIII的有機金屬化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，轉(zhuǎn)變成式I的化合物。10.一種式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表H，基團代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的芐基，其特征在于，將式I的化合物，其中R1代表甲基，與氫化二異丁基鋁反應；或者將式I的化合物，其中R1是芐基，在Pt或Pd催化劑的存在下氫化；或者將式I的化合物，其中R1代表二芳基烷基硅烷基或三烷基硅烷基，裂解或與四正-丁基氟化銨反應。11.式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物的制備方法，其中X代表O或S，R1代表H，C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基，鹵代的C1-6烷基，芐基，二芳基烷基硅烷基或三芳基烷基硅烷基，基團代表或R2代表C1-6烷基，C2-6烯基，C5-7環(huán)烷基甲基，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的芐基，其特征在于，將式XV的酮其中A是帶支鏈或不帶支鏈的CnH2n基團并且n代表一個2到6之間的30整數(shù)，與氯化二甲基亞甲基銨反應生成式XVI的β-二甲氨基酮，隨后用式VIII的有機金屬化合物，其中Q代表MgCl、MgBr、MgI或Li，從該化合物制得式XVII的化合物，隨后將式XVII的化合物通過質(zhì)子催化的方法脫乙?；墒絏VIII的化合物將得到的式XVIII的化合物還原生成式XIX的4-羥基衍生物，隨后將其形成醇化物并與式III的化合物，R2-G其中G是Cl、Br、I或甲苯磺酰氧基，反應制得式I的化合物，其中基團是或者將得到的式XVIII的化合物與式XX的化合物反應其中n代表1-3的整數(shù)，生成式I的化合物，其中基團是如需要，可將其氫化生成式I的化合物，其中基團是12.權利要求1的式I的1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物作為藥物中活性成分的應用。13.根據(jù)權利要求12的用途，其特征在于所述藥物是鎮(zhèn)痛藥。全文摘要公開了1-苯基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-醇化合物、它們的制備方法以及這些化合物在藥物中的用途。文檔編號A61P25/04GK1157815SQ9612324公開日1997年8月27日申請日期1996年12月19日優(yōu)先權日1995年12月20日發(fā)明者I·格勞丹斯,W·溫特,E·弗蘭克斯,W·W·A·施特拉斯堡格申請人:格呂倫塔爾有限公司