專利名稱：：新l-2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物及其用于護(hù)理皮膚的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及到新的L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物(也稱為“procystéine”)以及包括該衍生物的組合物。本發(fā)明還涉及L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物作為半胱氨酸和羥基酸前體的用途。本發(fā)明還涉及這些L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物用于護(hù)理皮膚的用途?；瘖y和/或皮膚或皮膚病用產(chǎn)品用戶一直在尋求使肌膚恢復(fù)生機(jī)即消除皺紋(lesrides)和細(xì)紋(lesridules)，使面目容光煥發(fā)并且使皮膚變得柔嫩的措施。這些衰老的征兆不僅是因?yàn)槟挲g，而且還因?yàn)殛柟庹丈浼捌渌庹眨绕涫且蜃贤夤?UV)照射而人為曬黑所致。同時，這些用戶也一直在尋求使皮膚光亮的措施。已知的抗衰老活性成分有視黃酸及其衍生物。不幸的是，這些活性成分還有副作用如有針刺的感覺，發(fā)熱和起紅斑，這是令人不快的并因而難于讓敏感性或過敏性皮膚用戶采用這種活性成分。因此，仍需要其效果可達(dá)到目前已有的活性成分的效果，但沒有已有活性成分的缺點(diǎn)的抗衰老/或增白劑或活性成分。此外，目前還幾乎沒有具有脫色或脫色素性能的活性成分。本申請人公司已驚人地發(fā)現(xiàn)新的L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸酯可防止和/或抵抗光照引起的衰老以及使皮膚脫色或褪色和/或增白，而同時對皮膚又不會有任何刺激作用。這些酯尤其是干擾黑素的合成并且去除皮膚的死細(xì)胞(或脫皮)。從US5208249已知旨在人體某些細(xì)胞中刺激細(xì)胞內(nèi)合成谷胱甘肽(gluthation)的L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸酯。這些酯包括1-10碳基團(tuán)并且選自甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基。從EP-A-656201又已知可用作半胱氨酸前體并且可與谷胱甘肽刺激劑一起用于阻止毛發(fā)脫落并刺激新發(fā)生長的其他L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸酯。不同于本發(fā)明酯的這些酯中有1-10碳烷基并且選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基和異戊基。因此，本發(fā)明目的是提出式(I)化合物其中R1選自氫，可任選用取代基取代的1-8碳飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基以及可任選被取代的芐基，R2選自氫，可任選用取代基取代的1-24碳飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基，可任選用取代基取代的芳基和飽和或不飽和雜環(huán)基。有利的是，R1選自1-4碳飽和直鏈烷基，而R2選自1-18碳飽和或不飽和烷基和芐基。R2優(yōu)先選自飽和烷基或芐基。R1和R2中的取代基可選自氯和氟原子以及OH，COOH和R2如上述的OR2基團(tuán)。雜環(huán)基可包括選自氮，氧和硫的雜原子，該雜環(huán)還可用上述取代基之一取代。優(yōu)選的是，R1選自乙基或芐基，而R2選自甲基，丙基，十二碳烷基，芐基和氫。本發(fā)明化合物優(yōu)先選自2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基乙基酯，2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基甲基酯，2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基丁基酯，2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基苯甲基酯，2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基十三碳烷基酯和2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-芐氧基羰基乙基酯。本發(fā)明另一目的是提出包括至少一種上面定義的化合物的化妝組合物。本發(fā)明再一目的是提出上面定義的式(I)化合物作為半胱氨酸前體和/或羥基酸前體的用途。本發(fā)明又一目的是提出半胱氨酸和/或羥基酸前體作為脫色劑的用途。在這種情況下，該前體尤其是式(I)化合物。本發(fā)明其他目的之一是提出上述式(I)化合物用于防治皮膚受光照和/或由外界或體外物質(zhì)，也稱為“異生物質(zhì)”引起的皮膚受刺激和/或過敏的用途。本發(fā)明目的還包括半胱氨酸和/或羥基酸前體用于防止和/或治療皮膚因光照而老化或衰老的用途。在這種情況下，該前體尤其是上述式(I)化合物。本發(fā)明最后兩種目的是提出化妝處理方法，其中包括在皮膚上涂抹混入化妝介質(zhì)中的式(I)化合物，以及提出該化合物的制備方法，其中包括在摩爾當(dāng)量的堿存在下將L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸與α-溴代酯混合后再加熱反應(yīng)混合物，并將其冷卻后再過濾。該制備方法的特征還在于萃取有機(jī)相后干燥和提純。該堿可選自氫氧化鈉，氫氧化鉀和甲醇胺?！盎瘖y介質(zhì)”意指與皮膚，粘膜，指甲和毛發(fā)相容的介質(zhì)。一旦涂在皮膚上，本發(fā)明化合物優(yōu)點(diǎn)是可以前體形式提供羥基酸以及以穩(wěn)定的前體形式提供半胱氨酸，該半胱氨酸進(jìn)入谷胱甘肽組成中。的確，谷胱甘肽是由下列3種氨基酸構(gòu)成的谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸。更具體地講，已知谷胱甘肽涉及到保護(hù)細(xì)胞，使其免受各種傷害如自由基引起的傷害(US5208249)。此外，谷胱甘肽可阻止皮膚著色過程中涉及到的黑素的形成。而且，本發(fā)明化合物具有親脂性，這有利于將其加入組合物中，尤其是化妝組合物中，從而形成例如水包油或油包水類乳液。最后，本發(fā)明化合物穿透進(jìn)入皮膚的特性優(yōu)異。本發(fā)明組合物中還可包括至少一種選自脂肪物質(zhì)，防腐劑，維生素，膠凝劑，香料，(聚)硅氧烷，表面活性劑，水，抗氧化劑，填料，濾光劑，潤膚劑及其混合物的添加劑。脂肪物質(zhì)可選自油如西蒙德木油，凡士林油或棕櫚酸異丙酯，或選自蠟如sipol蠟，巴西棕櫚蠟，(聚)硅氧烷，脂肪酸和脂肪醇。該組合物中可存在的表面活性劑可選自一和二硬脂酸甘油酯和硬脂酸鈉，而膠凝劑可選自任選可氧乙烯化或環(huán)氧乙烷化的聚乙二醇。本發(fā)明化合物存在量為組合物總重量的0.01-10wt％(重量百分比)，優(yōu)選為0.5-5wt％。添加劑存在量為組合物總重量的0.01-5wt％，優(yōu)選為0.5-2wt％。式(I)化合物制備方法如下式詳細(xì)的方法如下述。將在30ml無水二甲基甲酰胺中的20mmolL-2-氧代噻唑烷-4-羧酸引入100ml反應(yīng)器中，同時進(jìn)行攪拌。加入10mmolK2CO3并在20分鐘內(nèi)將混合物加熱到90℃。再加入22mmolα-溴代酯。根據(jù)情況，在80℃下將該混合物加熱1-4小時，直到初始物料完全消失為止，同時用薄層色譜法監(jiān)測。然后將反應(yīng)混合物冷卻后過濾以除去鹽。將濾液倒入120ml飽和NaCl水溶液中并3次用100ml二氯甲烷萃取。有機(jī)相組合起來后用水洗滌。最后，該有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。所得油用硅膠柱層析法提純，其中用二氯甲烷洗脫。根據(jù)所用溴代酯的性質(zhì)而獲得各種化合物?；衔?2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基乙基酯，即R1＝乙基和R2＝甲基該產(chǎn)物為油形式并具有符合期望結(jié)構(gòu)的RMN1H譜。元素分析</tables>化合物22-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基甲基酯，即R1＝乙基和R2＝H該產(chǎn)物為油形式并具有符合期望結(jié)構(gòu)的RMN1H譜。元素分析</tables>化合物32-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基丁基酯，即R1＝乙基和R2＝丙基該產(chǎn)物為油形式并具有符合期望結(jié)構(gòu)的RMN1H譜。元素分析</tables>化合物42-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基苯甲基酯，即R1＝乙基和R2＝苯基該產(chǎn)物為蠟形式，其RMN1H譜符合期望結(jié)構(gòu)。元素分析</tables>化合物52-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基十三碳烷基酯，即R1＝乙基和R2＝十二碳烷基該產(chǎn)物為油形式并具有符合期望結(jié)構(gòu)的RMN1H譜。元素分析</tables>化合物62-氧代噻唑烷-4-羧酸1-芐氧基羰基乙基酯，即R1＝芐基和R2＝甲基該產(chǎn)物為油形式并具有符合期望結(jié)構(gòu)的RMN1H譜。元素分析</tables>以下實(shí)施例詳述本發(fā)明。各種不同的組合物按常規(guī)方法制成。濃度以組合物總重量的重量百分比表示。實(shí)施例1護(hù)膚霜2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基乙基酯(化合物1)1氧乙烯化聚乙二醇503雙甘油一硬脂酸酯3凡士林油24鯨蠟醇5水適量至(qsp)100實(shí)施例2護(hù)體霜2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基乙基酯(化合物1)0.5sipol蠟6甘油一硬脂酸酯1.5硬脂酸鈉0.8凡士林油6棕櫚酸異丙酯2甘油15香料0.3水適量至(qsp)100實(shí)施例3增白霜2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基乙基酯(化合物1)0.5西蒙德木油13羥苯甲酸烷基酯0.05山梨酸鉀0.3環(huán)戊二甲基硅氧烷10硬脂醇1硬脂酸4聚乙二醇硬脂酸酯3維生素E1甘油3水適量至(qsp)100權(quán)利要求1.式(I)化合物其中R1選自氫，任選用取代基取代的1-8碳飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基以及任選被取代的芐基，以及R2選自氫，任選用取代基取代的1-24碳飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基，任選用取代基取代的芳基和飽和或不飽和雜環(huán)基。2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1選自1-4碳飽和直鏈烷基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R2選自1-18碳飽和或不飽和烷基和芐基。4.權(quán)利要求1和2中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R2選自飽和烷基或芐基。5.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于取代基選自氯和氟原子以及OH，COOH和OR2基團(tuán)。6.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于雜環(huán)基包括選自氮，氧和硫的雜原子。7.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1選自乙基和芐基。8.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于R2選自甲基，丙基，十二碳烷基和芐基以及氫。9.上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于該化合物選自2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基乙基酯，2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基甲基酯，2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基丁基酯，2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基苯甲基酯，2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-乙氧基羰基十三碳烷基酯和2-氧代噻唑烷-4-羧酸1-芐氧基羰基乙基酯。10.組合物，其特征在于其中包括至少一種上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物。11.權(quán)利要求10的組合物，其特征在于其中還包括至少一種選自脂肪物質(zhì)，防腐劑，維生素，膠凝劑，香料，(聚)硅氧烷，表面活性劑，水，抗氧化劑，填料和濾光劑的添加劑。12.權(quán)利要求11的組合物，其特征在于脂肪物質(zhì)選自油和蠟。13.權(quán)利要求11的組合物，其特征在于表面活性劑選自甘油一和二硬脂酸酯以及硬脂酸鈉。14.權(quán)利要求11的組合物，其特征在于膠凝劑選自聚乙二醇。15.權(quán)利要求10-14中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于該化合物存在量為該組合物總重量的0.01-10wt％。16.權(quán)利要求15的組合物，其特征在于該化合物存在量為該組合物總重量的0.5-5wt％。17.權(quán)利要求11-16中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于該添加劑存在量為該組合物總重量的0.01-5wt％。18.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物作為半胱氨酸前體和/或羥基酸前體的用途。19.半胱氨酸和/或羥基酸前體作為脫色劑的用途。20.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物用于防治皮膚受光照和/或由體外物質(zhì)引起的皮膚受刺激和/或過敏的用途。21.半胱氨酸和/或羥基酸前體用于防止和/或治療皮膚因光照而衰老的用途。22.權(quán)利要求19-21的用途，其特征在于前體是權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物。23.化妝處理或治療方法，其特征在于其中包括在皮膚上涂抹混入化妝介質(zhì)中的式(I)化合物。24.式(I)化合物制備方法，其特征在于其中包括-在摩爾當(dāng)量的堿存在下將L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸與α-溴代酯混合，以及-加熱反應(yīng)混合物，將其冷卻后再過濾。25.權(quán)利要求24的方法，其特征在于其中包括萃取有機(jī)相后將其干燥和提純。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1選自氫，可任選用取代基取代的1-8碳飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基以及可任選被取代的芐基，以及R2選自氫，可任選用取代基取代的1-24碳飽和或不飽和直鏈或支鏈烷基，可任選用取代基取代的芳基和雜環(huán)基。本發(fā)明還涉及這些衍生物用于護(hù)理皮膚的用途。文檔編號A61K8/00GK1159447SQ9612316公開日1997年9月17日申請日期1996年12月21日優(yōu)先權(quán)日1995年12月22日發(fā)明者J·B·加利申請人:萊雅公司