專利名稱：色酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物 式中環(huán)A未被取代或被取代，和環(huán)B未被取代或被取代。這些化合物具有有用的藥理特性，是特別有效的als neurokinine(神經(jīng)激肽)1拮抗劑和P物質(zhì)拮抗劑。
本發(fā)明特別涉及這樣一些式(I)化合物及其鹽式中環(huán)A未被取代或者被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基單取代，和環(huán)B未被取代或者被1-4個選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基的取代基取代；本發(fā)明涉及這些化合物的制備方法，包含這些化合物的藥用組合物，和這些化合物在治療人或動物方面或制備藥用組合物方面的用途。
由于本發(fā)明化合物含有至少兩個光活性碳原子，因此它們可以立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物以及(基本上)純的非對映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明還包括相應(yīng)的立體異構(gòu)體。式(I)化合物最好為式(Ia)所代表的非對映異構(gòu)形式 除非另行定義，本文上下文中所用的通用術(shù)語具有下述意義。
術(shù)語“低級”指各含1至至多7個碳原子最好是1至至多4個碳原子的相應(yīng)的基團和化合物。
低級烷基一般是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基或相應(yīng)的戊基、己基或庚基，優(yōu)選C1-C4烷基。
低級烷氧基一般是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基或相應(yīng)的戊氧基、己氧基或庚氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基。
鹵素一般是氟，氯或溴，但也可以是碘。優(yōu)選氯。
式(I)化合物可以是鹽、最好是藥學上可接受的鹽的形式。與哌啶環(huán)的堿性中心可形成酸加成鹽。適宜的酸組分可以是例如強無機酸，一般是礦酸，例如硫酸、磷酸類例如正磷酸、氫鹵酸例如鹽酸，或強有機羧酸，一般是可被取代例如被鹵素取代的低級鏈烷羧酸，例如乙酸或三氟乙酸，二元酸，可以是不飽和的，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?，羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或苯甲酸，或有機磺酸，一般是可被取代例如被鹵素取代的低級鏈烷磺酸，通常是甲磺酸，或者是可被取代例如被低級烷基取代的芳基磺酸，通常是對甲苯磺酸。還包括不宜用于治療用途但可以例如用于分離或純化游離的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的鹽。僅僅藥學上可接受的無毒的鹽用于治療用途，因此是優(yōu)選的。
式(I)化合物(在下文中總是包括其藥學上可接受的鹽)具有有用的藥理特性。特別是它們可用作神經(jīng)激肽1拮抗劑(NK1拮抗劑)，因此能夠預(yù)防尤其是由于P物質(zhì)的釋放所引起的癥狀.
呼吸道具有含多種神經(jīng)肽、特別是速激肽和CGRP(＝降鈣素基因相關(guān)肽)的感覺神經(jīng)。感覺神經(jīng)的激活導(dǎo)致肺內(nèi)神經(jīng)肽的局部釋放。P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A大部分被釋放，這將觸發(fā)稱作神經(jīng)原性炎的急性炎性反應(yīng)。這個炎性反應(yīng)主要通過NK1受體激活進行，尤其包括血管舒張，微脈管滲漏，炎性白細胞募集和粘液過量分泌。這些P物質(zhì)的效果是典型的氣喘癥狀。
式(I)化合物的藥理作用尤其基于NK1受體的拮抗作用。式(I)化合物還能夠抑制神經(jīng)原性炎以及速激肽所致支氣管收縮。
用不同的體外或體內(nèi)試驗法可證實式(I)化合物有益的作用。例如在對豚鼠的具有ED50值的體外NK1支氣管痙攣試驗中，大約0.03mg/kg的口服劑量是有效的，試驗物質(zhì)在靜脈給與3.0μl/kg[Sar9，Met(O2)11]-P物質(zhì)[＝SarSP]之前2、4或24小時給與。用SarSP激發(fā)會導(dǎo)致豚鼠氣管內(nèi)的壓力增高。本發(fā)明化合物顯示出極好的口服活性以及不尋常的長效。
作為NK1受體的拮抗劑，式(I)化合物在治療學上可用于預(yù)防、治療或診斷許多疾病，例如上呼吸道和下呼吸道的疾病，例如支氣管性氣喘，變應(yīng)性氣喘，非變應(yīng)性氣喘，變應(yīng)性過敏性和分泌過多性狀況，例如慢性支氣管炎和胰囊性纖維變性；各種病因的肺纖維變性；肺和支氣管性循環(huán)的疾病，例如肺動脈高血壓癥，血管生成，轉(zhuǎn)移；胃腸道的疾病，例如Crohn氏病，Hirsprung氏病，腹瀉，吸收障礙性狀況，炎性狀況；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的情感、創(chuàng)傷和炎性損害，例如抑郁癥，焦慮癥，偏頭痛和其它形式的顱痛，中風，嘔吐；血管例如顱血管的疾病；與不同組織例如皮膚和眼睛的微循環(huán)相關(guān)的疾病；免疫系統(tǒng)和網(wǎng)狀組織細胞系統(tǒng)例如脾髓和淋巴組織的疾??；疼痛和其它在發(fā)病機制、病理學和病因?qū)W方面涉及神經(jīng)肽、速激肽或其它相關(guān)物質(zhì)的活性的疾病。
P物質(zhì)是天然存在的速激肽家族的十一肽。它在哺乳動物體內(nèi)產(chǎn)生并在藥理學方面起神經(jīng)肽的作用。P物質(zhì)在多種疾病中起重要的作用，所述疾病有例如疼痛，偏頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些疾病，例如焦慮癥，嘔吐，神經(jīng)分裂癥和抑郁癥以及某些運動障礙，例如Parkinson氏病，但亦包括炎性疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、虹膜炎和結(jié)膜炎，呼吸器官的疾病，例如氣喘和慢性支氣管炎，胃腸道的疾病，例如潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn氏病，和高血壓。
在P物質(zhì)拮抗劑領(lǐng)域的開發(fā)方面人們做了許多工作，尋找例如具有廣譜活性以及增強的活性和增強的生物利用度并還具有增進的化學穩(wěn)定性和結(jié)晶性的適宜的P物質(zhì)拮抗劑，多方面的藥理試驗表明，所述的新化合物及其鹽能拮抗P物質(zhì)達到特別可取的程度，因此特別適于治療由P物質(zhì)引起的癥狀。
該拮抗P物質(zhì)的作用可例如按下面所述用業(yè)內(nèi)人士公知的方法來檢測。這樣的作用不但在體外試驗中而且在體內(nèi)試驗中被發(fā)現(xiàn)。在根據(jù)H.Bittiger，Ciba Foundation Symposium91(1982)196-199的放射性受體測定試驗中，式(I)化合物例如能在意想不到的高程度上抑制3HP物質(zhì)與牛視網(wǎng)膜結(jié)合，IC50值從大約5nM起。
由P物質(zhì)誘發(fā)的人星形細胞瘤細胞中的磷酸肌醇(phosphoinositol)的形成例如也在體外試驗中被拮抗，IC50值從大約1nM起。檢測該抑制作用的適宜的模型是例如C.M.Lee等人在J.Neurochem.59(1992)406-414中所述的模型。
i.c.v.給與沙土鼠P物質(zhì)甲酯能導(dǎo)致行為異常。該作用可在經(jīng)口給與式(I)化合物時在體內(nèi)被抑制。所用的試驗方法是A.Vassout等人在Worchester，Mass.1990的“Substance P and Related PeptidesCellularand Molecular Physiology”的會議上提出的方法。ED50值被證實為從大約0.1mg/kg p.o.起。這些數(shù)據(jù)證實式(I)化合物對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的治療具有極佳的適應(yīng)性，與迄今已知的NK1或P物質(zhì)拮抗劑比較，該新化合物具有高得多的活性并具有例如對氧高得多的化學穩(wěn)定性和增強的結(jié)晶性以及改進的口服生物利用度。
因此，由本發(fā)明提供的式(I)P物質(zhì)拮抗劑極適于治療上述的病理癥狀。
本發(fā)明特別涉及這樣一些式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽式中環(huán)A未被取代或者被鹵素單取代，和環(huán)B未被取代或者被1-2個選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基和氰基的取代基取代。
本發(fā)明主要涉及這樣一些式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽式中環(huán)A未被取代或者被氯單取代，和環(huán)B未被取代或者被1-2個選自羥基、低級烷氧基、氯和溴的取代基取代。
本發(fā)明特別涉及這樣一些式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽式中環(huán)A未被取代或者被氯單取代，和環(huán)B未被取代或者被氯或氟單取代。
要著重強調(diào)的幾組式(I)化合物是(a)環(huán)A未被取代或在4位被氯取代的式(I)化合物；(b)環(huán)A在4位被氯取代的式(I)化合物；(c)環(huán)B被氯或氟單取代的式(I)化合物；(d)環(huán)B未被取代的式(I)化合物。
本發(fā)明特別涉及在實施例中所描述的具體化合物及其鹽、特別是其藥學上可接受的鹽。
式(I)化合物可用本身已知的方法來制備，一般按下述來制備(a)使式(IIa)化合物與式(IIb)化合物或其鹽反應(yīng)，所述式(IIa)和(IIb)如下 式中環(huán)A和B的定義同式(I)， 式中Q1是可被醚化的羥基，例如羥基、低級烷氧基或未被取代的或被取代的苯氧基，或活性的酯化羥基，例如鹵素、優(yōu)選氯，或下式基團 或者(b)使式(IIIa)化合物與式(IIIb)化合物或其鹽反應(yīng)，所述式(IIIa)和(IIIb)如下 式中環(huán)A的定義同式(I)， 式中環(huán)B的定義同式(I)，和Q1是可被醚化的羥基，例如羥基、低級烷氧基或未被取代的或被取代的苯氧基，或活性的酯化羥基，例如鹵素、優(yōu)選氯，或下式基團 并且，若期望，將一個式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一個式(I)化合物和/或，若期望，將所得到的鹽轉(zhuǎn)化成游離的化合物或另一種鹽和/或，若期望，將所得到的具有成鹽性能的游離的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成鹽和/或，若期望，將所得到的立體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物分離成單獨的立體異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
具有至少一個堿性中心的原料的鹽例如式(IIa)或(IIIa)的鹽是相應(yīng)的酸加成鹽，而含有酸性基團的原料的鹽例如式(IIb)或(IIIb)的鹽是與堿形成的鹽。
在下面對所述方法的詳細描述中，除另作說明外，環(huán)A和環(huán)B各自具有對式(I)所述的意義。
在上文和下文的變異法中所述的反應(yīng)按本身已知的方法進行，一般是在下述條件下進行在無溶劑或稀釋劑存在下或常常是在適宜的溶劑或稀釋劑或其混合物存在下，并根據(jù)需要在冷卻、室溫或加熱的條件下，一般是在大約-80℃至反應(yīng)介質(zhì)的沸騰溫度、最好是在大約-10℃-+200℃范圍內(nèi)的溫度并且，若需要，在封閉的容器中，在壓力下，在惰性氣體氣氛中和/或在無水條件下。變異法a)和b)用于制備各自的酰胺鍵的縮合反應(yīng)可按本身已知的方法例如按例如下列文獻中所述的標準操作來進行“Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie”，第4版，第15/II卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart1974，“The Peptides’’(E.Gross和J.Meienhofer編輯)，第1和2卷，Academic Press，London and New York，1979/1980，或M.Bodanszky，“Principles of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin 1984。
縮合反應(yīng)可在一種常規(guī)縮合劑存在下進行。常規(guī)縮合劑一般是碳化二亞胺類，例如二乙基碳化二亞胺，二丙基碳化二亞胺，N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺，或者最好是二環(huán)己基碳化二亞胺，也可以是適宜的羰基化合物，一般是碳酰二咪唑，1，2-噁唑鎓化合物，一般是2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3’-磺酸酯和2-叔丁基-5-甲基異噁唑鎓高氯酸鹽，或適宜的酰氨基化合物，一般是2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，也可以是活性磷酸衍生物，一般是二苯基磷?；B氮，二乙基磷酰氰化物，苯基-N-苯基磷酰氨基氯化物，二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或六氟磷酸1-苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻。
若需要，加入有機堿例如含有大基團的三低級烷基胺，例如乙基二異丙基胺，或雜環(huán)堿，一般是吡啶，4-二甲氨基吡啶，或最好是N-甲基嗎啉。
酰鹵例如與相應(yīng)胺的縮合還可以在適宜的堿存在下不加適宜的偶聯(lián)組分來進行。
縮合最好是在下列條件下進行在惰性的極性非質(zhì)子溶劑、優(yōu)選無水溶劑或溶劑混合物中，在低溫或高溫、一般是大約-40℃-+100℃、優(yōu)選大約-10℃-+50℃范圍內(nèi)的溫度下，并可任選地在惰性氣體氣氛下例如在氮氣下；所述溶劑一般是酰胺，例如甲酰胺或二甲基甲酰胺，鹵代烴，例如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯，酮，例如丙酮，環(huán)醚，例如四氫呋喃，酯，例如乙酸乙酯，或腈，例如乙腈，或它們的混合物。
活性酸衍生物還可以就地生成。
式(IIb)和(IIIb)原料是已知的，或可按本身已知的方法來制備。
式(IIIa)化合物可按本身已知的方法例如由式(IIIc)化合物出發(fā)來制備；所述式(IIIc)化合物如下 式中Q3是例如低級烷基或苯基低級烷基。該化合物一般通過與低級烷氧基鹵代甲烷例如乙氧基氯甲烷在堿存在下被N-烷基化。將生成的式(IIId)化合物在強酸、一般是氯磺酸存在下用腈、一般是乙腈處理；所述式(IIId)化合物如下 式中Q4是例如低級烷基。在生成的式(IIIe)化合物中，-C(＝O)-OQ3基團通過用強酸、一般是氫溴酸處理來去除；所述式(IIIe)化合物如下 關(guān)于對映體純化合物的制備，將可如此獲得的式(IIIf)化合物中的仲氨基用光學活性化合物、一般是相應(yīng)的O-酰化α-羥基羧酸或其活性衍生物例如O-乙?；?(+)扁桃酰氯?；?，并將如此獲得的非對映異構(gòu)體混合物按本身已知的方法例如通過層析來分離；所述式(IIIf)化合物如下 在一般通過酸解例如用鹽酸水解去除這兩個N-酰基后得到式(IIIg)化合物 將式(IIIg)化合物的4-氨基按本身已知的方法、一般是通過與苯甲醛反應(yīng)暫時保護起來。然后例如按變異法a)所述通過與式(IIb)化合物偶聯(lián)引入3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；鶊F，然后將該保護基團一般通過用酸例如鹽酸處理去除，得到相應(yīng)的式(IIIa)化合物。
式(IIa)化合物可按本身已知的方法來制備，一般是通過由式(IIIg)化合物出發(fā)，將其按例如變異法b)所述在偶聯(lián)劑存在下與式(IIIb)化合物偶聯(lián)，因此引入相應(yīng)的?；鶊F。于是得到相應(yīng)的式(IIa)化合物。
得到的鹽可按本身已知的方法轉(zhuǎn)化成游離的化合物，一般是通過用堿或酸處理；所述堿有例如堿金屬氫氧化物，金屬碳酸鹽或金屬碳酸氫鹽，或氨，或另一種本文開頭所述的成鹽堿，所述酸有無機酸，例如鹽酸，或另一種本文開頭所述的成鹽酸。
得到的鹽可按本身已知的方法轉(zhuǎn)化成其它的鹽；在酸加成鹽的情況下，一般通過用適宜的金屬鹽例如另一種酸的鈉鹽、鋇鹽或銀鹽在所生成的無機鹽不溶解因而能從反應(yīng)平衡中被去除的適宜的溶劑中進行處理；而在堿鹽的情況下，通過生成游離酸并重新成鹽來轉(zhuǎn)化。
式(I)化合物包括其鹽還可以水合物的形式獲得，或者還可以包含用于結(jié)晶的溶劑。
由于所述新化合物的游離形式與其鹽的形式密切相關(guān)，本說明書全文涉及的游離化合物及其鹽也同樣適于相應(yīng)的鹽或游離的化合物。
由于所得到的非對映異構(gòu)體和外消旋體混合物的組分的物理化學上的差異，可將其按本身已知的方法、一般是通過層析和/或分級結(jié)晶分離成純的非對映異構(gòu)體和外消旋物。
此外，可將所得到的外消旋物用已知的方法、一般是用下述方法分離成旋光對映體使用微生物用光學活性溶劑重結(jié)晶，或例如根據(jù)存在于式(I)化合物中的酸性、堿性或可官能改性的基團使生成的非對映異構(gòu)體混合物或外消旋物與光學活性輔助化合物、光學活性酸、堿或光學活性醇反應(yīng)，成為非對映異構(gòu)的鹽和官能衍生物例如酯，將它們分離成非對映異構(gòu)體，由此可按各自的常規(guī)方法釋放出各自所需的對映體。適宜于該目的的堿、酸和醇一般是光學活性生物堿，例如馬錢子堿，辛可寧或番木鱉堿，或D-或L-(1-苯基)乙胺，3-甲基哌啶，麻黃堿，苯丙胺和可通過合成獲得的類似的堿，光學活性羧酸或磺酸，例如奎尼酸或D-或L-酒石酸，D-或L-二鄰甲苯甲酰基酒石酸，D-或L-蘋果酸，D-或L-扁桃酸，或D-或L-樟腦磺酸，或光學活性醇，例如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明方法的一些實施方案，其中將在該方法的任何階段作為中間體可獲得的化合物用作原料并進行其余的步驟，或者原料以鹽的形式使用或者最好是在反應(yīng)條件下生成。
本發(fā)明還涉及已被專門開發(fā)出用于制備所述新化合物、尤其是能制得在本文開頭所述的作為特別優(yōu)選的式(I)化合物的新的原料，涉及其制備方法及其作為中間體的用途。
式(I)新化合物可例如以藥用組合物的形式來使用，所述藥用組合物含有治療有效量的所述活性成分，若合適，還含有無機的或有機的、固體的或液體的適于腸內(nèi)用例如口服或不經(jīng)腸用的藥學上可接受的載體。因此，使用片劑或膠囊劑，所述片劑或膠囊劑含有所述活性成分以及稀釋劑，一般是乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或潤滑劑，例如硅藻土、滑石、硬脂酸或其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。片劑還可以含有粘合劑，特別是硅酸鋁鎂，淀粉，一般是玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉或木薯淀粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮和，若需要，崩解劑，一般是淀粉、瓊脂、海藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉，和/或泡騰混合物，或吸收劑，著色劑，矯味劑和甜味劑。式(I)新化合物還可以以不經(jīng)腸用組合物或灌注溶液的形式來使用。這樣的溶液最好是例如在僅含有所述活性成分或還含有載體例如甘露醇的凍干組合物的情況下可在使用前制備的等滲的水溶液或懸浮液。所述藥用組合物可被滅菌和/或可含有賦形劑，一般是防腐劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑和/或乳化劑，增溶劑，調(diào)節(jié)滲透壓用鹽和/或緩沖劑。如此獲得的，若需要，還含有其它藥理活性物質(zhì)的藥用組合物按本身已知的方法，通過常規(guī)混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥的方法來制備，所述藥用組合物含有大約0.1％至100％、最好是大約1％至50％、冷凍干燥物至大約100％的活性成分。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物、優(yōu)選為藥用組合物形式的式(I)化合物的用途。劑量可以取決于多種因素，例如施用方式，種類、年齡和/或個人狀況。在口服情況下，日劑量在大約0.25-10mg/kg范圍內(nèi)，對于體重為大約70kg的溫血動物，日劑量優(yōu)選在大約20-500mg范圍內(nèi)。
下面將用下列實施例說明本發(fā)明，其中的溫度均為攝氏度，壓力均為毫巴。FD－MS＝場解析質(zhì)譜。實施例1(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺將3.77ml三乙胺和2.35g4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰氯(得自由例如Sigma提供的相應(yīng)的羧酸與亞硫酰氯的反應(yīng))加至4.36g(2R，4S)-4-氨基-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶的二氯甲烷(200ml)溶液中，并將混合物于20℃攪拌4小時。將反應(yīng)混合物依次用1N鹽酸水溶液、鹽水和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將得到的泡沫狀物用叔丁基甲基醚/己烷/二氯甲烷重結(jié)晶，得到標題化合物，為無色結(jié)晶，m.p.21l-212℃，[α]D20＝3.7±2.6(c＝0.382，甲醇)。
起始化合物可如下制備a)N-[1-(4-氯芐基)丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基氨基甲酸甲酯將10.0g氫化鈉(80％，在礦物油中，333mmol)在無水四氫呋喃[THF]中的懸浮液在氬氣下回流。用1小時的時間滴加60.5g(238mmol)[1-(4-氯芐基)丁-3-烯基]氨基甲酸甲酯[McCarty F J等人，J.Med.Chem.，1968，11(3)，534]的無水THF(50ml)溶液。然后將混合物回流2小時直至無氣體逸出。將混合物冷卻至0℃，并滴加氯甲基乙基醚以使得反應(yīng)溫度不升至5℃以上。然后將混合物緩慢加熱至25℃并攪拌12小時。在將過量的氫化鈉小心用1ml水處理掉后加入較多的水。使相分離，并將水相用叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)濃縮。將粗產(chǎn)物在0.1毫巴下蒸餾，其沸點范圍為120-125℃。DC乙酸乙酯/己烷(1∶6)Rf＝0.34，F(xiàn)D-MSM+＝311(313)。b)(2R*，4S*)-4-乙?；被?2-(4-氯芐基)哌啶-1-羧酸甲酯將20.6(308mmol)氯磺酸加至-40℃的500ml乙腈中。將48.0g(154mmol)N-[1-(4-氯芐基)丁-3-烯基]-N-乙氧基甲基氨基甲酸甲酯的乙腈(50ml)溶液滴加至該混合物中以使得反應(yīng)溫度不升高至-10℃以上。然后在將反應(yīng)混合物于-15℃攪拌20分鐘后加入370ml 2N氫氧化鈉溶液和100ml10％碳酸氫鈉水溶液。使相分離，并將水相用甲苯萃取兩次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物用甲苯結(jié)晶，得到標題化合物，為白色結(jié)晶。M.p.169-170℃。DC二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶9∶1)Rf＝0.42，F(xiàn)D-MSM+＝325。c)(2R*，4S*)N-[2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將51.8ml33％的溴化氫乙酸溶液加至(2R*，4S*)-4-乙?；被?2-(4-氯芐基)哌啶-1-羧酸甲酯(30.0g，92.3mmol)中。16小時后，向混合物中加入200ml水，然后用甲苯洗滌兩次。將水相堿化，并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用鉀干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)濃縮。標題化合物以鹽酸鹽的形式由乙醇/乙酸乙酯中結(jié)晶。M.p.288-289℃。DC二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶9∶1)Rf＝0.17，F(xiàn)D-MS(M＋1)+＝267。d)(2’S，2R，4S)乙酸-2-[-4-乙酰基氨基-2-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙酯將外消旋的N-[2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺鹽酸鹽(20.5g，67.6mmol)于0℃在劇烈攪拌下加至34ml 2N氫氧化鈉溶液、150ml10％碳酸氫鈉水溶液和50ml二氯甲烷中。用1小時的時間滴加S(+)-O-乙?；馓阴Ｂ萚Pracejus G，Ann.，1959，622，10](14.9g，70mmol)。然后將混合物于+4℃攪拌1小時。使相分離，將有機相用硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)濃縮。用二氯甲烷/叔丁基甲基醚結(jié)晶兩次，以純的非對映異構(gòu)體形式分離出標題化合物。M.p.209-211℃，DC二氯甲烷/異丙醇(9∶1)Rf＝0.65，F(xiàn)D-MSM+＝443。[α]D＝+77.5°(c＝1，二氯甲烷)。
母液主要含有非晶性非對映異構(gòu)體(2’S，2S，4R)N-[2-(4-氯芐基)-1-(乙酰氧基苯基乙酰基)哌啶-4-基]乙酰胺，DC二氯甲烷/異丙醇(9∶1)Rf＝0.70。e)(2R，4S)-4-氨基-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶將(2’S，2R，4S)乙酸-2-[-4-乙?；被?2-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙酯(37.4g，84.5mmol)在370ml 6N鹽酸中回流2天。冷卻后，將混合物用固體氫氧化鈉堿化，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機相用碳酸鉀干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)濃縮。將幾乎由純的(2R，4S)-2-(4-氯芐基)哌啶-4-胺(19.0g 84.5mmol，100％)構(gòu)成的殘余物溶于8.5ml(84.5mmol)苯甲醛中，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上與150ml甲苯一起濃縮兩次。將油狀殘余物溶于180ml二氯甲烷和15.3ml(110mmol)三乙胺中，并冷卻至10℃。用15分鐘的時間滴加雙(三氟甲基)苯甲酰氯(25.7g，92.9mmol)，然后將混合物于25℃攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入250ml 1N鹽酸，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓去除二氯甲烷。加入己烷和乙醇直至獲得兩個均相。將有機相去除，并將混合物用己烷洗滌直至苯甲醛被完全除去。將混合物用氫氧化鈉固體堿化，并用氫氧化鈉反復(fù)萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。用叔丁基甲基醚/己烷結(jié)晶，得到標題化合物，為白色結(jié)晶。M.p.79-81℃。DC二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90∶9∶1)Rf＝0.21，F(xiàn)D-MS(M＋1)+＝465。[α]D＝-12.7°(c＝1，二氯甲烷)。
按照實施例1中所述的通法還可以制得下列化合物；相應(yīng)的原料(2R，4S)-4-氨基-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶的制備在EP-A-532456，實施例38f中有述實施例1/1(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺，m.p.107-108°，[α]D20＝18.3±2.6(c＝0.388，甲醇)。實施例1/2(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-7-氯-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺，m.p.224-226°，[α]D20＝21.5±2.5(c＝0.40，甲醇)。實施例1/3(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-7-甲氧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺，m.p.190-192°，[α]D20＝25.7±2.3(c＝0.44，甲醇)。實施例1/4(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-芐基哌啶-4-基]-7-甲硫基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/5(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-芐基哌啶-4-基]-6-甲氧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/6(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-6-氯-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/7(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-6-溴-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/8(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/9(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/10(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-6-氰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/11(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-6-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/12(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-7-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/13(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-7-溴-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/14(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-7-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/15(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-7-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例1/16(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-芐基哌啶-4-基]-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例2(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-7-羥基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺將0.127g(2R，4S)-4-氨基-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶的二氯甲烷(3.1ml)溶液溶于在2ml二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1∶1)中的0.038g4-二甲氨基吡啶、0.059g N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.064g7-羥基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸中，并于20°攪拌24小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，并將殘余物在硅膠上用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1)層析，得到標題化合物，為淡黃色粉末，m.p.為224-225°；[α]D20＝23.3±3.5(c＝0.288，甲醇)。
按照實施例2中所述的通法還可以制得下列化合物實施例2/1(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-6-溴-7-羥基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。M.p.173-174°。實施例3按照實施例1中所述的通法，由(2R，4S)-4-氨基-1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)哌啶[實施例1e)]出發(fā)，還可以制得下列化合物實施例3/1(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶4-基]-7-氯-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。M.p.218-220°，[α]D20＝31.5±2.0(c＝0.50，甲醇)。實施例3/2(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-7-甲氧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。M.p.198-200°，[α]D20＝29.7±2.2(c＝0.45，甲醇)。實施例3/3(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-7-甲硫基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。M.p.137-140°，[α]D20＝20.8±2.8(c＝0.355，甲醇)。實施例3/4(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-甲氧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/5(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-氯-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/6(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-溴-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/7(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。M.p.215-218°；Rf(乙酸乙酯/己烷4∶1)＝0.58。作為原料所需的酰氯6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰氯尤其在Chemical Abstracts9652132w或88106066w中有述，并具有CAS登記號65843-87-0。實施例3/8(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-甲基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。M.p.240-241°；Rf(乙酸乙酯/己烷4∶1)＝0.65。實施例3/9(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-氰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/10(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/11(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-7-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/12(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-7-溴-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/13(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-7-甲基4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/14(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-7-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例3/15(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6，7-二甲氧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺。實施例4各含50mg活性成分的片劑可如下制備
組成(10000片)活性成分 500.0g乳糖 500.0g馬鈴薯淀粉 352.0g明膠 8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸鎂 10.0g二氧化硅(高度分散的) 20.0g乙醇 適量將活性成分與乳糖和292g馬鈴薯淀粉混合，然后將混合物用明膠的乙醇溶液潤濕并過篩制粒。干燥后，將剩余的馬鈴薯淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅混合，并壓制成各重145.0mg并具有50.0mg活性成分含量的片劑。若期望，這些片劑可以具有分割刻痕以能較細致地調(diào)節(jié)劑量。實施例5各含100mg活性成分的薄膜包衣片劑可如下制備組成(1000薄膜包衣片)活性成分 100.0g乳糖 100.0g玉米淀粉 70.0g滑石粉 8.5g硬脂酸鈣 1.5g羥丙基甲基纖維素 2.36g蟲膠 0.64g水 適量二氯甲烷 適量將活性成分、乳糖和40g玉米淀粉混合，然后將混合物用由15g玉米淀粉和水(在加熱下)制成的糊狀物潤濕并制粒。將顆粒干燥，加入剩余的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸鈣并與顆粒混合。將混合物壓制成片(片重280mg)，然后將其用羥丙基甲基纖維素和蟲膠的二氯甲烷溶液包衣。該包衣片的最后重量283mg。實施例6各含100mg活性成分的干填充膠囊可例如如下制備組成(1000粒膠囊)活性成分 100.0g乳糖 250.0g微晶纖維素 30.0g月桂基硫酸鈉 2.0g硬脂酸鎂 8.0g將月桂基硫酸鈉通過過0.2mm篩目的篩加至凍干的活性成分中。將這兩種組分緊密混合。隨后先通過過0.6mm篩目的篩加入乳糖，然后通過過0.9mm篩目的篩加入微晶纖維素。將混合物再緊密混合10分鐘。最后通過過0.8mm篩目的篩加入硬脂酸鎂。再混合3分鐘后，以每個膠囊390mg的量將如此獲得的配制物填充至0號干填充膠囊中。實施例7含有0.1％(重量)活性成分的含拋射劑的吸入懸浮液組成 ％(重量)活性成分，微粒化的 0.1脫水山梨醇三油酸酯 0.5拋射劑A(三氯三氟乙烷)4.4拋射劑B(二氯二氟甲烷和 15.01，2-二氯四氟乙烷) 80.0使用一種常規(guī)的均化器在排阻濕氣的條件下將活性成分懸浮在三氯三氟乙烷中，同時加入脫水山梨醇三油酸酯。然后將該懸浮液填充至裝有計量閥的氣溶膠容器中。將該容器密封，并在壓力下填充拋射劑B。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其鹽 式中環(huán)A未被取代或者被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基單取代，和環(huán)B未被取代或者被1-4個選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基的取代基取代。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A未被取代或者被鹵素單取代，和環(huán)B未被取代或者被1-2個選自低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基和氰基的取代基取代。
3.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A未被取代或者被氯單取代，和環(huán)B未被取代或者被1-2個選自羥基、低級烷氧基、氯和溴的取代基取代。
4.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A未被取代或者被氯單取代，和環(huán)B未被取代或者被氯或氟單取代。
5.按照權(quán)利要求l至4之任一項的式(I)化合物，其中，式(I)化合物為下式(Ia)所代表的非對映異構(gòu)形式
6.按照權(quán)利要求1的(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺及其藥學上可接受的鹽。
7.按照權(quán)利要求1的(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-芐基哌啶-4-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺及其藥學上可接受的鹽。
8.按照權(quán)利要求1的(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙(三氟甲基)苯甲?；?-2-(4-氯芐基)哌啶-4-基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺及其藥學上可接受的鹽。
9.包含按照權(quán)利要求1至8之任一項的化合物和至少一種藥學上可接受的載體的藥用組合物。
10.用于治療動物或人的按照權(quán)利要求1至8之任一項的化合物。
11.按照權(quán)利要求1至8之任一項的化合物在治療對NK1受體的拮抗作用敏感的疾病方面的用途。
12.按照權(quán)利要求1至8之任一項的化合物在制備藥用組合物方面的用途。
13.按照權(quán)利要求1至8之任一項的化合物在制備用于治療對NK1受體的拮抗作用敏感的疾病的藥用組合物方面的用途。
14.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，包括(a)使式(IIa)化合物與式(IIb)化合物或其鹽反應(yīng)，所述式(IIa)和(IIb)如下 式中環(huán)A和B的定義同式(I) 式中Q1是可被醚化的羥基，例如羥基、低級烷氧基或未被取代的或被取代的苯氧基，或活性的酯化羥基，例如鹵素、優(yōu)選氯，或下式基團 或者(b)使式(IIIa)化合物與式(IIIb)化合物或其鹽反應(yīng)，所述式(IIIa)和(IIIb)如下 式中環(huán)A的定義同式(I)， 式中環(huán)B的定義同式(I)，和Q1是可被醚化的羥基，例如羥基、低級烷氧基或未被取代的或被取代的苯氧基，或活性的酯化羥基，例如鹵素、優(yōu)選氯，或下式基團 并且，若期望，將一個式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一個式(I)化合物和/或，若期望，將所得到的鹽轉(zhuǎn)化成游離的化合物或另一種鹽和/或，若期望，將所得到的具有成鹽性能的游離的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成鹽和/或，若期望，將所得到的立體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物分離成單獨的立體異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，該化合物具有有用的藥理特性，作為NK1拮抗劑和P物質(zhì)拮抗劑特別有效。所述化合物按本身已知的方法制備。所述的式(I)化合物如下，式中環(huán)A和B的定義見說明書。
文檔編號A61P9/08GK1141921SQ9610611
公開日1997年2月5日 申請日期1996年4月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月24日
發(fā)明者A·馮施普雷赫, M·杰斯普拉赫, R·馬, S·羅戈, W·希林, S·奧夫納, S·J·溫斯特拉 申請人:西巴-蓋爾基股份公司