專利名稱：吡唑衍生物及其制法和藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽。
更具體地說，本發(fā)明涉及具有消炎、止痛和抗血栓形成活性的新的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽;涉及它們的制造方法;涉及含有所述的吡唑衍生物的藥用組合物以及使用這種藥用組合物治療和/或預防人類或動物的各種炎癥、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病、各種免疫性疾病和血栓形成的方法，更具體地說，本發(fā)明涉及用來治療和/或預防以下病癥的方法關節(jié)和肌肉發(fā)炎和疼痛(例如，類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎等)，皮膚炎癥(例如曬斑、濕疹等)，眼部炎癥(例如結膜炎等)，發(fā)炎的肺部病癥(例如，氣喘病、支氣管炎、鴿癖病、農民肺等)，與發(fā)炎有關的胃腸道癥狀(例如?？诏徯詽?、Chrohn氏病、萎縮性胃炎、變異型胃炎(gastritis varialoforme)、自發(fā)性潰瘍性結腸炎，腹腔疾病，局限性回腸炎，過敏性腸道綜合癥等)，齦炎、手術或受傷后的發(fā)炎、疼痛和腫大，與炎癥有關的發(fā)燒、疼痛及其它病癥，特別是脂氧合酶和環(huán)氧合酶在其中起作用的病癥，全身性紅斑狼瘡，硬皮病，多肌炎，結節(jié)性動脈周炎，風濕熱，消格倫綜合癥，貝切特氏病，甲狀腺炎，Ⅰ型糖尿病，腎病綜合癥，再生障礙性貧血，重癥肌無力，眼色素層炎，接觸性皮炎，牛皮癬，川崎病，肉樣瘤病，何杰金氏病等。另外，本發(fā)明的目標化合物預期可以作為心血管病和腦血管病以及高血糖和高血脂引起的疾病的治療和/或預防藥物。
本發(fā)明的目的之一是提供具有消炎、止痛和抗血栓形成活性的新的適用的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供上述吡唑衍生物及其鹽的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種藥用組合物，其中含有上述的吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽作為活性組分。
本發(fā)明的又一目的是提供一種使用上述吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽的治療方法，用于治療和/或預防上述的發(fā)炎癥狀、各類疼痛及其它疾病。
一些具有消炎和止痛活性的吡唑衍生物是已知的，例如在加拿大專利1130808和歐洲專利272704、293220和418845中曾有介紹。
本發(fā)明的目標化合物吡唑衍生物及其藥學上可接受的鹽是能用以下通式[Ⅰ]表示的新化合物，
其中R1是芳基，它被選自低級烷硫基、環(huán)(低級)烷基、羥基、羥基(低級)烷基、氰基、低級亞烷二氧基、酰基、酰氧基、芳氧基和可用?；虻图壨檠趸〈牡图壨檠趸械娜〈〈?
R2是鹵素、鹵代(低級)烷基、氰基或酰基;和R3是用硝基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；虻图壔酋；〈姆蓟?
條件是，當R3是用硝基、羥基或低級烷氧基取代的芳基時，R1是用低級烷硫基、低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?br> 目標化合物[Ⅰ]或其鹽可以通過以下方法制備
其中R1、R2和R3各自定義如上，R2a是鹵代(低級)烷基、氰基或?；琑3a是用低級烷硫基取代的芳基，R3b是用低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?，R2b是鹵素，R1a是用羧基取代的芳基，R1b是用氨基甲?；蚝琋的雜環(huán)羰基取代的芳基，氨基甲酰基可以用選自低級烷基、芳基、環(huán)(低級)烷基和羥基的取代基取代，R2c是氨基甲酰基或含N的雜環(huán)羰基，該氨基甲?；梢杂眠x自低級烷基、芳基、低級環(huán)烷基和羥基的取代基取代，R1c是用氨基甲?；〈姆蓟琑1d是用氰基取代的芳基，R1e是用乙酰基取代的芳基，R4是低級烷基，R1f是用酯化的羧基取代的芳基，
R1g是用羧基或酯化的羧基取代的芳基，R1h是用羥甲基取代的芳基，R1i是用羥基取代的芳基，R1j是用低級烷氧基取代的芳基，該低級烷氧基可任選地用酰基或低級烷氧基取代，R1k是用酰氧基取代的芳基，R1l是用低級烷氧基取代的芳基，該低級烷氧基被酯化的羧基取代，R1m是用低級烷氧基取代的芳基，該低級烷氧基被羧基取代，R2d是酯化的羧基，R1n是用低級烷硫基取代的芳基，和R1o是用低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?。
在本說明書的以上和隨后的敘述中，包括在本發(fā)明范圍內的各種定義的合適實例詳細解釋如下“低級”一詞，除非另外說明，是指有1到6個碳原子的基團。
在“低級烷硫基”、“低級烷基磺?；?、“低級烷基亞磺酰基”、“羥基(低級)烷基”和“鹵代(低級)烷基”這些名詞中的合適的“低級烷基”和低級烷基部分，可以是直鏈或支鏈的基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中以甲基為佳。
合適的“低級環(huán)烷基”可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，其中以環(huán)己基為佳。
合適的“低級烷氧基”可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等，其中以甲氧基、乙氧基或異丙氧基為佳。
“芳氧基”一詞中的合適的“芳基”和芳基部分可以是苯基、萘基等，其中以苯基為佳。
合適的“鹵素”可以是氟、氯、溴和碘，其中以溴為佳。
合適的“鹵代(低級)烷基”可以是氯甲基、氟甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基等，其中以二氟甲基或三氟甲基為佳。
合適的“低級亞烷二氧基”可以是直鏈或支鏈的基團，例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、三亞甲基二氧基、二甲基亞甲基二氧基、亞丙基二氧基等。
“酰氧基”一詞中的合適的“?；被蝓；糠挚梢允囚然?，酯化的羧基，任選地用選自低級烷基、低級環(huán)烷基、芳基和羥基的基團取代的氨基甲酰基，低級烷酰基，芳?；?，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺?；碾s環(huán)羰基等。
酯化的羧基可以是取代或未取代的低級烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基、2-碘代乙氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基等)，取代或未取代的芳氧羰基(例如，苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧羰基等)，取代或未取代的芳(低級)烷氧羰基(例如芐氧羰基、苯乙氧基羰基、二苯基甲氧羰基、4-硝基芐基氧羰基等)及類似基團。
低級烷?；梢允羌柞；⒁阴；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、新戊?；?、己?；取?br> 芳酰基可以是苯甲?；?、萘甲?；?、用低級烷基取代的苯甲酰基(例如甲基苯甲酰、二甲基苯甲酰等)及類似基團。
含氮的雜環(huán)羰基可以是飽和的含N-、或含N-和S-、或含N-和O-的5元或六元雜環(huán)羰基，例如吡咯烷基羰基、咪唑烷基羰基、哌啶子基羰基、哌嗪基羰基、N-(低級)烷基哌嗪基羰基(例如N-甲基哌嗪基羰基、N-乙基哌嗪基羰基等)、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基等。
合適的“低級烷硫基”可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基等，其中以甲硫基為佳。
合適的“低級烷基磺?；笨梢允羌谆酋；?、乙磺?；?、丙磺酰基等，其中以甲磺?；鶠榧?。
合適的“低級烷基亞磺?；笨梢允羌讈喕酋；?、乙亞磺酰基、丙亞磺?；?，其中以甲亞磺?；鶠榧?。
優(yōu)選的化合物[Ⅰ]是下述化合物，其中R1是用氰基、低級烷?；虻图壨檠趸〈姆蓟?最好是苯基);R2是鹵素或鹵代(低級)烷基和R3是用低級烷硫基、低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?最好是苯基)。
更優(yōu)選的化合物[Ⅰ]是其中R1是用甲氧基或氰基取代的芳基(最好是苯基)，R2是溴、二氟甲基或三氟甲基，和R3是用甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；〈姆蓟?最好是苯基);或者是，R1是用甲氧基取代的芳基(最好是苯基)，R2是溴或二氟甲基和R3是用甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；〈姆蓟?最好是苯基)。
最優(yōu)選的化合物[Ⅰ]是其中R1是4-甲氧基苯基，R2是溴或二氟甲基;或者，R1是4-氰基苯基，R2是三氟甲基和R3是4-(甲硫基)苯基、4-(甲基亞磺?；?苯基或4-(甲基磺?；?苯基。
目標化合物[Ⅰ]的合適的藥學上可接受的鹽是常見的無毒鹽，它們包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)等。
下面詳細解釋制造目標化合物[Ⅰ]的方法方法1化合物[Ⅰa]或它的鹽可以通過化合物[Ⅱ]或它的鹽與化合物[Ⅲ]或其鹽反應來制備。
化合物[Ⅰa]和[Ⅱ]的合適的鹽可以與對化合物[Ⅰ]所列舉的那些鹽相同。
化合物[Ⅲ]的合適的鹽可以與對化合物[Ⅰ]列舉的那些鹽和酸加成鹽相同，酸加成鹽的實例有無機酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)、有機酸加成鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)或類似物質。
此反應通常在常規(guī)溶劑中進行，例如醇(如甲醇、乙醇等)，二噁烷，四氫呋喃，乙酸，N，N-二甲基甲酰胺，它們的混合物或是對反應無不利影響的任何其它有機溶劑。
反應溫度并不嚴格，通常反應在加熱下進行。
方法2化合物[Ⅰc]或其鹽可以通過化合物[Ⅰb]或其鹽與一種氧化劑反應制得。
合適的化合物[Ⅰb]和[Ⅰc]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]所列舉的鹽相同。
合適的氧化劑可以是過氧化氫、過氧化枯烯、過氧化叔丁烷、瓊斯試劑，過酸(例如，過乙酸、過苯甲酸、間-氯代過苯甲酸等)、鉻酸、高錳酸鉀、過碘酸堿金屬鹽(例如過碘酸鈉等)等。
此反應經常在對反應無不利影響的溶劑中進行，例如乙酸、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、水、醇(如甲醇、乙醇等)、它們的混合物或類似物質。
反應溫度不嚴格，通常是在冷卻到溫熱下進行反應。
在此反應中，如果起始化合物采用R1是低級烷硫基取代的芳基的化合物[Ⅰb]，則根據(jù)反應條件，可以得到其中的R1是用低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟幕衔颷Ⅰc]。這種情形屬于本反應的范圍之內。
方法3化合物[Ⅰd]或其鹽可以通過以下方法制備。
即，1)先使化合物(Ⅳ)或其鹽與亞硝酸鹽化合物反應，2)然后使生成的產物與鹵化亞銅反應。
合適的化合物[Ⅰd]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]列舉的鹽相同。
合適的化合物[Ⅳ]的鹽可以與在方法1中對化合物[Ⅲ]所列舉的鹽相同。
合適的亞硝酸鹽化合物可以是堿金屬亞硝酸鹽(例如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等)、亞硝酸烷基酯(例如亞硝酸叔丁酯等)及類似物質。
合適的鹵化亞銅可以是氯化亞銅、溴化亞銅等。
在第一步中，反應最好是在酸(例如硫酸等)存在下進行。
反應通常是在溶劑中進行，例如水、四氫呋喃、二噁烷、乙腈或對反應無不利影響的任何其它有機溶劑，或是它們的混合物。
反應溫度并不嚴格，反應可以在從冷卻到溫熱下進行。
在第二步中，反應最好是在堿金屬鹵化物(例如溴化鈉等)和無機酸(例如氫溴酸等)存在下進行。
反應通常在溶劑中進行，例如水、四氫呋喃、二噁烷或對反應無不利影響的任何其它有機溶劑。
反應溫度并不嚴格，反應可以在溫熱到加熱的條件下進行。
方法4化合物[Ⅰf]或其鹽可以通過化合物[Ⅰe]或其羧基的活性衍生物或其鹽與胺或甲酰胺及堿金屬醇鹽反應制得。
化合物[Ⅰf]和[Ⅰe]及其在羧基上的活性衍生物的合適的鹽，可以和對化合物[Ⅰ]所列舉的鹽相同。
合適的“胺”可以是氨、低級烷基胺、芳胺、低級環(huán)烷基胺、低級烷基羥基胺、含氮的雜環(huán)化合物等。
低級烷基胺可以是一或二(低級)烷基胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、戊胺、己胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二異丙胺、二戊按、二己胺等。
芳胺可以是苯胺、萘胺等。低級環(huán)烷基胺可以是環(huán)丙胺、環(huán)丁胺、環(huán)戊胺、環(huán)己胺等。
低級烷基羥胺可以是甲胲、乙胲、丙胲、丁胲、異丙胲等。
含N的雜環(huán)化合物可以是飽和的含N-、或含N-和S-、或含N-和O-的5或6元雜環(huán)化合物，例如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、N-(低級)烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪等)、嗎啉、硫代嗎啉等。
合適的“堿金屬醇鹽”可以是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
化合物[Ⅰe]在羧基上的合適的活性衍生物可以包括酯、酰基鹵、酸酐等?；钚匝苌锏暮线m實例可以是?；u(例如酰基氯、酰基溴等);對稱的酸酐;與1，1′-羰基二咪唑或諸如脂肪酸(如乙酸、新戊酸等)、取代的磷酸(如二烷基磷酸、二苯基磷酸等)等一種酸形成的混合酸酐;酯，例如低級烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、己酯等)、取代或未取代的芳基(低級)烷基酯(如芐酯、二苯甲基酯、對氯代芐酯等)、取代或未取代的芳基酯(如苯酯、甲苯酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、五氯苯酯、萘酯等)，或是與N，N-二甲基羥胺、N-羥基丁二酰亞胺、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺或1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑形成的一種酯，或類似物質。
反應通常在一種常規(guī)溶劑中進行，例如水丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或對反應無不良影響的任何其它有機溶劑。在這些溶劑之中，親水性溶劑可以以與水混合的形式使用。
當化合物[Ⅰe]是以游離酸的形式用于反應中時，反應最好是在一種常規(guī)的縮合劑存在下進行，例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳化二亞胺、亞硫酰二氯、草酰氯、低級烷氧基甲酰鹵(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)、1-(對氯苯磺酰氧)-6-氯-1H-苯并三唑等。反應最好也是在一種常規(guī)堿的存在下進行，例如三乙胺、吡啶、氫氧化鈉等。
反應溫度并不嚴格，反應可以在從冷卻到加熱下進行。
方法5化合物[Ⅰh]或其鹽可以通過化合物[Ⅰg]或其羧基上的活性衍生物或其鹽與一種胺或甲酰胺及堿金屬醇鹽反應來制得。
化合物[Ⅰh]和[Ⅰg]的合適的鹽及其在羧基上的活性衍生物可以與對化合物[Ⅰ]列舉的相同。
此反應可以按照與方法4基本相同的方式進行，因此，此反應的反應模式和反應條件(如，溶劑，反應溫度等)可參考方法4中的說明。
方法6化合物[Ⅰj]或其鹽可以通過化合物[Ⅰi]或其鹽與一種脫水劑反應制得。
合適的化合物[Ⅰi]和[Ⅰj]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]所列舉的鹽相同。
合適的脫水劑可以是磷化合物(例如，五氧化二磷、五氯化磷、磷酰氯等)、亞硫酰二氯、酸酐(例如乙酸酐等)、光氣、芳基磺酰氯(例如苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯等)、甲磺酰氯、氨基磺酸、氨基磺酸銨、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、低級烷氧基甲酰鹵(例如，氯甲酸乙酯等)及類似物質。
反應經常在常規(guī)溶劑中進行，例如乙腈、二氯甲烷、氯乙烯、苯、N，N′-二甲基甲酰胺、吡啶或對反應無不利影響的任何其它有機溶劑。
另外，假如上述的脫水劑的液體，則它們也可以作為溶劑使用。
反應溫度不嚴格，反應最好是在溫熱或加熱下進行。
方法7化合物[Ⅰl]或其鹽可以通過化合物[Ⅰk]或其鹽與脫水劑反應制得。
合適的化合物[Ⅰk]和[Ⅰl]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]所列舉的相同。
本反應可以按照與方法6基本相同的方式進行，因此，反應模式和反應條件(例如溶劑、反應溫度等)可參考方法6中的說明。
方法8化合物[Ⅰm]可以用以下方法制備。
即，1)化合物[Ⅰe]或它的在羧基上的衍生物或其鹽，先與化合物[Ⅴ]反應;2)然后，使形成的產物進行水解反應。
化合物[Ⅰe]和它的在羧基上的活性衍生物的合適的鹽可以與對化合物[Ⅰ]列舉的鹽相同。
化合物[Ⅰe]在羧基上的合適的活性衍生物可以是酰基鹵(例如?；取Ⅴ；宓?和類似物質。
在第一步中，反應最好是在堿存在下進行，例如堿金屬(如，鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鈣、鎂等)、堿金屬氫化物(例如氫化鈉等)、堿土金屬氫化物(例如氫化鈣)、堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉等)、堿土金屬醇鹽(例如甲醇鎂、乙醇鎂等)以及類似物質。
反應經常在對反應無不利影響的溶劑中進行，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等。
反應溫度并不嚴格，反應可以在冷卻到加熱下進行。
在此反應中，可以得到式[Ⅰy]化合物 或其鹽其中，R2和R3各自的定義如上，R1p是用二(低級烷氧羰基)乙?；〈姆蓟?。
合適的式[Ⅰy]化合物的鹽可以與對化合物[Ⅰ]所列舉的鹽相同。
化合物[Ⅰy]或其鹽進一步進行水解，以得到化合物[Ⅰm]。
水解最好是在酸存在下進行。
合適的酸可以是有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸等)、無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸等)和路易斯酸(例如三溴化硼等)。
反應通常在溶劑中進行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、它們的混合物或是對反應無不利影響的任何其它溶劑。也可以使用液態(tài)堿或酸作為溶劑。反應溫度不嚴格，反應經常在冷卻到加熱下進行。
方法9化合物[Ⅰn]或其鹽可以通過化合物[Ⅰe]或其羧基活性衍生物或其鹽與羥基化合物反應制得。
化合物[Ⅰn]和[Ⅰe]及在[Ⅰe]羧基活性衍生物的合適的鹽可以與對化合物[Ⅰ]所列舉的鹽相同。
合適的化合物[Ⅰe]的羧基活性衍生物可以是酰鹵(例如，酰氯、酰溴等)等。
合適的羥基化合物可以是醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇等)、苯酚、萘酚等。
反應通常在常規(guī)溶劑中進行，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷或者對反應無不利影響的任何其它有機溶劑。
另外，如果上述的羥基化合物是液體，則也可以用它作為溶劑。
反應溫度不嚴格，反應通常是在冷卻到加熱下進行。
當化合物[Ⅰc]是以游離酸的形式用于反應時，反應最好是在酸存在下進行。
合適的酸可以是上述方法8中列舉的無機酸。
方法10化合物[Ⅰp]或其鹽可以通過化合物[Ⅰo]或其鹽與還原劑反應制得。
合適的化合物[Ⅰo]和[Ⅰp]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]列舉的鹽相同。
合適的還原劑可以是乙硼烷、氫化鋁鋰等。
反應通常在常規(guī)溶劑中進行，例如乙醚、四氫呋喃或者對反應無不利影響的任何其它有機溶劑。
反應溫度不嚴格，反應可以在冷卻到加熱下進行。
方法11化合物[Ⅰr]或其鹽可以通過化合物[Ⅰp]或其鹽與烷基化試劑反應制得。
合適的化合物[Ⅰq]和[Ⅰr]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]所列舉的鹽相同。
合適的烷基化試劑可以是低級烷基鹵化物，其中的烷基可以用低級烷氧基或酰基取代(例如甲基碘、乙基溴、氯甲基甲醚、溴乙酸乙酯等)。
反應最好是在堿存在下進行，例如堿金屬(如鈉、鉀等)，堿土金屬(如鎂、鈣等)，及它們的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
反應通常在對反應無不利影響的常規(guī)溶劑中進行，例如水、二噁烷、醇(如甲醇、乙醇等)、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。另外，如果上述的烷基化試劑是液體，也可以用它們作為溶劑。
反應溫度不嚴格，反應可以在冷卻到加熱下進行。
在此反應中，如果使用R3是羥基取代的芳基的化合物[Ⅰq]作為起始化合物，則根據(jù)反應條件可以得到R3是用低級烷氧基取代的芳基的化合物[Ⅰr]。這一情形也屬于本發(fā)明的范圍之內。
方法12化合物[Ⅰs]或其鹽可以通過化合物[Ⅰq]或其鹽與酰化劑反應制得。
合適的化合物[Ⅰq]和[Ⅰs]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]列舉的鹽相同。
?；瘎┛梢园ɑ瘜W式R5-OH代表的有機酸，式中R5是上面說明的?；蚴撬幕钚匝苌?。
有機酸的合適的活性衍生物可以是常規(guī)的衍生物，例如酰鹵(如酰氯、酰溴等)、?；B氮、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。
當使用游離酸作為酰化劑，最好是在常用的縮合劑存在下(例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺等)進行?；磻?。
反應經常在常規(guī)溶劑中進行，例如水、丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、氯乙烯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N′-二甲基甲酰胺、吡啶或對反應無不利影響的任何其它有機溶劑，或是它們的混合物。
反應溫度不嚴格，反應可以在冷卻到加熱下進行。
方法13化合物[Ⅰu]或其鹽可以通過化合物[Ⅰt]或其鹽進行脫脂化反應制得。
合適的化合物[Ⅰt]和[Ⅰu]的鹽可以和對化合物[Ⅰ]所列舉的鹽相同。
反應按照常規(guī)方法進行，例如水解、還原等。
水解最好是在堿或酸(包括路易斯酸)存在下進行。合適的堿可以包括無機堿和有機堿，例如堿金屬(如，鈉、鉀等)，堿土金屬(如，鎂、鈣等)，它們的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、三乙胺(例如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯等。合適的酸可以包括有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)，無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸等)和路易斯酸(例如三溴化硼等)。
反應通常是在溶劑中進行，例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、它們的混合物或者任何對反應無不良影響的其它溶劑。也可以用液態(tài)的堿或酸作為溶劑。反應溫度不嚴格，反應通常在冷卻到溫熱下進行。
可以優(yōu)先選用還原反應消除酯基部分，例如4-硝基芐基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等。能用于消除反應的還原方法包括化學還原和催化還原。
用于化學還原中的合適的還原劑是金屬(例如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(例如氯化鉻、乙酸鉻等)和有機酸或無機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的組合物。
用于催化還原中的合適的催化劑是常規(guī)催化劑，例如鉑催化劑(如鉑片，鉑絨、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)、鈀催化劑(如鈀絨、鈀黑、氧化鈀、鈀/碳、膠體鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等)、鎳催化劑(例如還原鎳、氧化鎳、阮內鎳等)、鈷催化劑(例如還原鈷、阮內鈷等)、鐵催化劑(例如還原鐵、阮內鐵等)、銅催化劑(例如還原銅、阮內銅、Ullman銅等)或類似物質。
還原通常在對反應無不利影響的常見溶劑中進行，例如水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物。另外，如果在化學反應中使用的上述酸是液體，它們也可以作為溶劑使用。再者，在催化還原中使用的合適溶劑可以是上述溶劑和其它的常規(guī)溶劑，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等，或是它們的混合物。
此反應的反應溫度不嚴格，反應通常在冷卻到溫熱下進行。
方法14化合物[Ⅰg]或其鹽可以通過化合物[Ⅰv]或其鹽進行脫酯化反應來制備。
合適的化合物[Ⅰg]和[Ⅰv]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]列舉的相同。
此反應可以按照與方法13基本相同的方法進行，因此，此反應的反應模式和反應條件(例如溶劑、反應溫度)可參考在方法13中的說明。
方法15化合物[Ⅰq]或其鹽可以通過化合物[Ⅰr]或其鹽進行脫烷基化反應來制備。
合適的化合物[Ⅰg]和[Ⅰr]的鹽可以和對化合物[Ⅰ]列舉的相同。
反應根據(jù)常規(guī)方法進行，例如水解及類似反應。
水解最好是在包括路易斯酸在內的酸(例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、三溴化硼、三氯化硼等)或三(低級烷基)甲硅烷基碘化物例如三甲硅烷碘化物等)。
反應通常在溶劑中進行，例如水、乙酸、二氯乙烷、四氫呋喃、它們的混合物或者任何對反應無不利影響的其它溶劑。
反應溫度不嚴格，反應通常在冷卻到加熱下進行。
在此反應中，如果使用其中的R3是用低級烷氧基取代的芳基的化合物[Ⅰr]作為起始化合物，則根據(jù)反應條件可以得到其中的R3是用羥基取代的芳基的化合物[Ⅰg]。這種情形包括在此反應的范圍之內。
方法16化合物[Ⅰx]或其鹽可以通過化合物[Ⅰw]或其鹽與氧化劑反應制得。
合適的化合物[Ⅰw]和[Ⅰx]的鹽可以與對化合物[Ⅰ]所列舉的相同。
此反應可以按照與方法2基本相同的方式進行，因此，此反應的反應模式和反應條件(例如溶劑，反應溫度等)可參考在方法2中的說明。
在此反應中，如果用來作為起始化合物的[Ⅰw]的R3是用低級烷硫基取代的芳基時，則根據(jù)反應條件可以得到化合物[Ⅰx]，其中R3是低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟＿@種情形包括在此反應的范圍之內。
用以上方法得到的化合物可以用常規(guī)方法分離和純化，例如粉碎、重結晶、柱色譜、再沉淀等。
應該指出，化合物[Ⅰ]和其它化合物可以包括因不對稱碳原子形成的一種或多種立體異構物，所有這些異構體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內。
本發(fā)明目標化合物[Ⅰ]或它的藥學上可接受的鹽具有很強的消炎、止痛和抗血栓形成活性，可以用來治療和/或預防人類或動物的發(fā)炎癥狀、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病、各種免疫性疾病和血栓形成，更具體地說，本發(fā)明涉及治療和/或預防以下病癥的方法關節(jié)和肌肉發(fā)炎和疼痛(例如。類風濕性關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎等)，皮膚炎癥(例如曬斑、濕疹等)，眼部炎癥(例如結膜炎等)，涉及發(fā)炎的肺部疾病(例如，氣喘病、支氣管炎、鴿癖病、農民肺等)，與發(fā)炎有關的胃腸道癥狀(例如?？诏徯詽?、Chrohn氏病、萎縮性胃炎、變異型胃炎(gastritis varialoforme)、自發(fā)性潰瘍性結腸炎，腹腔疾病，局限性回腸炎，過敏性腸道綜合癥等)，齦炎、手術或受傷后的炎癥、疼痛和腫大，與炎癥有關的發(fā)燒、疼痛及其它病狀，特別是脂氧合酶和環(huán)氧合酶在其中起作用的病癥，全身性紅斑狼瘡，硬皮病，多肌炎，結節(jié)性動脈周炎，風濕熱，肖格倫綜合癥，貝切特氏病，甲狀腺炎，Ⅰ型糖尿病，腎病綜合癥，再生障礙性貧血，重癥肌無力，眼色素層炎，接觸性皮炎，牛皮癬，川崎病，肉樣瘤病，何杰金氏病等。另外，目標化合物預期可用來作為心血管病和腦血管病以及高血糖和高血脂引起的疾病的治療和/或預防藥物。
為了說明目標化合物[Ⅰ]的用途，下面列出了化合物[Ⅰ]的藥學試驗數(shù)據(jù)。消炎活性對大鼠輔關節(jié)炎的作用(1)試驗方法每組用10只雌性Sprague-Dawley大鼠。在右后爪中皮下注射懸浮在0.05毫升液體石蠟中的0.5毫克劑量的結核桿菌(菌株Aoyama B)。結核桿菌佐劑的注射產生局部的發(fā)炎損傷(初期損傷)，約10天后，在注射和未注射的爪中都造成二級損傷。兩只爪子在佐劑注射前后的體積差異是關節(jié)炎的量度。每天口服一次藥物，從第1天起連續(xù)服用23天。
(2)試驗結果 止痛活性啤酒酵母誘發(fā)的大鼠發(fā)炎性痛覺過敏(1)試驗方法每組用10只雄性Sprague Dawley大鼠。將0.1毫升懸浮在0.5%甲基纖維素中的5%啤酒酵母注射到右后爪中。在注射酵母的3小時后，在足部施加壓力，讀取小鼠抽回爪子時的壓力，由此確定疼痛閾值。
在注射酵母后2小時口服給藥。將所治療的動物的疼痛閾值與對照動物相比較。
(2)試驗結果 抗風濕活性對膠原誘發(fā)的小鼠關節(jié)炎的作用(1)試驗方法每組使用8只雄性DBA/L鼠。將Ⅱ型牛膠原溶在0.1M乙酸中并且在完全的弗氏佐劑(CFA)里乳化。在鼠尾根部皮內注射0.2毫克在CFA中的Ⅱ型膠原。在21天后用同樣的步驟再刺激小鼠。由刺激后第10天起，每日口服一次藥物，共三周，逐周檢查小鼠，觀察可見的關節(jié)炎跡象。采用關節(jié)炎指數(shù)將肢體分成0-3級，關節(jié)腫脹和紅斑(第1級)、可見的關節(jié)異常(第2級)和可檢驗出的關節(jié)炎僵硬(第3級)。
(2)試驗結果
對于治療來說，本發(fā)明的化合物[Ⅰ]及其藥學上可接受的鹽可以以藥物制劑形式使用，制劑中含有所述化合物中的一種作為活性組分，并且與藥學上可接受的載體相混合，例如適合口服、非腸道給藥或外用(局部服用)的有機或無機固體或液體賦形劑。藥物制劑可以是膠囊、片劑、糖衣藥丸、粒劑、吸入劑、栓劑、溶液、洗劑、懸浮液、乳化液、油膏、凝膠等。如果需要，在這些制劑中可以含有輔助物質、穩(wěn)定劑、潤滑劑或乳化劑、緩沖劑或其它常用的添加劑。
雖然化合物[Ⅰ]的劑量將隨患者的年齡和病情而變，但是平均單劑量約為0.1、1、10、50、100、250、500和1000毫克的化合物[Ⅰ]對治療上述疾病是有效的。一般來說，每人每天的服藥量可以在0.1毫克到約1000毫克之間。
給出以下的制備和實施例以說明本發(fā)明。
制備1將1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯(10.2克)和氫氧化鉀(3.7克)在甲醇(60毫升)中的混合物回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水中，用甲苯洗。將水層酸化，收集沉淀，用乙酸乙酯洗，得到晶體1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基)吡唑-3-甲酸(3.8克)。
熔點238-239℃(分解)IR(液體石蠟)2750、2600、1700、1600、1510cm-1質譜(質荷比)340(M+)制備2將1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]吡唑-3-甲酸(3.4克)和五氯化磷(2.3克)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸出，得到相應的油狀酰氯。
將所得到的油在丙酮(10毫升)中的溶液逐滴加到疊氮化鈉(0.65克)、水(10毫升)和丙酮(10毫升)的冰冷卻的混合物中。在加入上述溶液期間，通過加入碳酸氫鈉水溶液將反應混合物保持在pH為8到9。在室溫下攪拌混合物30分鐘，減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗，干燥，濃縮，得到相應的?；B氮油。
將上述的油溶解在甲苯(50毫升)中。將溶液在100℃下加熱1小時，濃縮，得到相應的異氰酸酯固體。
將以上固體和濃鹽酸(10毫升)在乙酸(10毫升)中的混合物回流5小時，然后濃縮。向殘余物中加入氫氧化鈉溶液，用氯仿萃取此混合物。用水洗萃取物，干燥，減壓濃縮。殘余物在硅膠上用柱色譜純化，用氯仿洗脫，純化過的產物在乙醇中重結晶，得到1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺晶體(0.8克)。
mp120-129℃IR(液體石蠟)3450，3300，3200，1630，1610，1565，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)2.46(3H，s)，3.32(2H，broad s)，3.80(3H，s)，5.87(1H，s)，6.7-7.2(8H，m)質譜(質荷比)(m/z)311(M+)實施例1將4，4二氟-1-[4-(甲硫基)苯基]-J-1，3-二酮(2，4克)和4-甲氧苯基鹽酸肼(1.9克)在乙酸(10毫升)中的混合物在100℃攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物在硅膠(30克)上用柱色譜法純化，用甲苯洗脫。純化過的油狀產物自乙醇中重結晶，得到3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]吡唑晶體(2.5克)。
mp100-101℃IR(液體石蠟)1610，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，3.82(3H，s)，6.5-7.3(10H，m)質譜(質荷比)(m/z)346(M+)
實施例2將3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1克)和間-氯代過苯甲酸(0.56克)要二氯甲烷(23毫升)中的混合物在室溫下攪拌1小時?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液洗，用在硫酸鎂干燥，濃縮。油狀殘余物自乙醇中結晶，得到3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-(4-(甲基亞磺酰)苯基]吡唑晶體(0.82克)。
mp123-124℃IR(液體石蠟)1615，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)2.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)實施例3將3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2克)、30%的過氧化氫(2毫升)和硫酸(2滴)在乙酸(5毫升)中的混合物在60℃下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物自乙酸乙酯中重結晶，得到3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲基磺酰)苯基]吡唑晶體(0.86克)。
mp135℃IR(液體石蠟)1605，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)3.07(3H，s)，3.84(3H，s)，6.1-8.0(10H，m)質譜(m/z)378(M+)，346
實施例4將亞硝酸鈉(492毫克)的水(0.6毫升)溶液在5℃下逐滴加到1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(2克)和硫酸(1.2毫升)在水(3毫升)和乙腈(6毫升)中的混合物里，在同一溫度下將混合物攪拌1小時。將混合物在70到80℃下于15分鐘內分批加到溴化亞銅(1.25克)、溴化鈉(1.2克)和氫溴酸(3.3毫升)在水(6毫升)中的混合物中，所形成的混合物在80℃攪拌30分鐘。傾倒掉水層，用甲苯萃取油狀殘余物。萃取物用水洗，干燥，減壓濃縮。殘余物(1.1克)在硅膠(20克)上用柱色譜法純化，用氯仿和正己烷的2∶1混合物洗脫，得到3-溴-1-(4-甲氧苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑晶體(0.62克)。
mp144-145℃IR(液體石蠟)1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.47(3H，s)，3.81(3H，s)，6.47(1H，s)，6.8-7.3(8H，m)質譜(m/z)376(M+)實施例5將1-[4-(甲硫基)苯基]-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮(1.8克)和鹽酸4-氰苯基肼(1.2克)在乙酸(30毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的混合物于110℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗萃取物，在無水硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)后得到褐色粉末狀的1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.5克)mp145-147℃IR(液體石蠟)2230，1610，1595，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，6.75(1H，s)，7.0-7.8(8H，m)質譜(m/z)359(M+)實施例6按照與實施例5相似的方式得到了以下化合物。
1)3-(二氟甲基)-1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑IR(薄膜)1605，1520，1485cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，5.99(2H，s)，6.6-7.3(9H，m)質譜(m/z)360(M+)2)1-(4-羧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp195-200℃(分解)IR(液體石蠟)2650，2520，1700，1640，1610，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，6.9-8.1(10H，m)質譜(m/z)360(M+)3)1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp148-151℃IR(液體石蠟)2650，1700，1610，1500cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)2.51(3H，s)，7.2-8.2(9H，m)，13.2(1H，s)質譜(質荷比)(m/z)378(M+)4)5-[4-(甲硫基)苯基]-1-[4-苯氧基苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(薄膜)1590cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.72(1H，s)，6.9-7.5(13H，m)質譜(質荷比)(m/z)426(M+)5)1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(薄膜)1590，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，6.02(2H，s)，6.6-7.3(8H，m)質譜(質荷比)(m/z)378(M+)6)1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-甲酸乙酯mp145-146℃IR(液體石蠟)1720，1695，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7Hz)，7.03(1H，s)，7.1-7.3(4H，m)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，8.10(2H，d，J＝8Hz)質譜(質荷比)(m/z)382(M+)7)1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7Hz)，6.02(2H，s)，6.7-7.4(8H，m)質譜(質荷比)(m/z)382(M+)實施例7將1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.5克)和間-氯過苯甲酸(3.2克)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。用碳酸氫鈉水溶液洗混合物，干燥，濃縮。油狀殘余物(3克)在硅膠上用柱色譜法純化，用氯仿和甲醇(40∶1)的混合物洗脫。純化過的產物(2.1克)用異丙醇和乙醇的混合物重結晶，得到黃色結晶狀的1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲基磺酰)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.3克)。
mp140-142℃IR(液體石蠟)2230，1610，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.11(3H，s)，6.89(1H，s)，7.4-8.0(8H，m)質譜(質荷比)(m/z)391(M+)實施例8按照與實施例7相似的方法得到了以下化合物。
1)3-(二氟甲基)-1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑mp120-121℃
IR(液體石蠟)1600，1505，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，6.05(2H，s)，6.5-7.1(5H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)質譜(質荷比)(m/z)392(M+)2)1-(4-氨基甲酰苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp245-246℃IR(液體石蠟)3430，3370，3250，1650，1615，1575，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.1-8.1(12H，m)質譜(m/z)391(M+)，3753)1-(4-氰苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp140-141℃IR(液體石蠟)2230，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)3.11(3H，s)，6.5-7.5(6H，m)，7.70(2H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)373(M+)4)1-(4-乙?；交?-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑mp121-122℃
IR(液體石蠟)1685，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.63(3H，s)，3.10(3H，s)，6.5-7.5(6H，m)，7.9-8.1(4H，m)質譜(m/z)390(M+)，3755)[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(4-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑mp132-133℃IR(液體石蠟)1590，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，6.85(1H，s)，6.9-8.0(13H，m)質譜(m/z)458(M+)6)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp120-122℃IR(液體石蠟)1690，1605，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.63(3H，s)，3.10(3H，s)，6.64(1H，s)，7.1-8.0(8H，m)質譜(m/z)408(M+)7)1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺?；?-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp110-111℃IR(液體石蠟)1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，6.06(2H，s)，6.6-6.9(4H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)
質譜(m/z)410(M+)8)N-甲基-1-(4-氰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)-苯基]吡唑-3-甲酰胺mp228-230℃NMR(CDCl3，δ)3.04(3H，d，J＝5Hz)，3.10(3H，s)，6.9-8.0(10H，m)質譜(m/z)380(M+)9)1-(4-乙?；交?-5-[4-(甲基磺?；?-苯基]吡唑-3-甲酸乙酯IR(液體石蠟)1720，1685，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(3H，t，J＝7Hz)，2.63(3H，s)，3.09(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7Hz)，7.15(1H，s)，7.3-7.5(4H，m)，7.8-8.0(4H，m)質譜(m/z)421(M+)10)1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯mp188-190℃(分解)IR(液體石蠟)1715，1605，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.08(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，6.05(2H，s)，6.7-8.0(8H，m)質譜(m/z)414(M+)11)1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp155-156℃IR(液體石蠟)1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，3.80(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.93(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)396(M+)12)3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-甲基磺?；?苯基]吡唑mp115-116℃IR(液體石蠟)1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)3.07(3H，s)，3.83(3H，s)，4.70(2H，s)，6.68(1H，s)，6.8-7.9(8H，m)質譜(m/z)376(M+)13)3-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑mp152-153℃IR(液體石蠟)1600，1510，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.04(3H，s)，3.46(3H，s)，6.5-7.5(8H，m)，7.85(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)378(M+)14)1-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp128-129℃IR(液體石蠟)1615，1590，1520，1495cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.87(3H，s)，3.75(3H，s)，6.7-6.9(3H，m)，7.2-8.2(6H，m)質譜(m/z)396(M+)15)3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp124-125℃IR(液體石蠟)1615，1595，1520，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)2.90(3H，s)，3.75(3H，s)，6.5-7.4(7H，m)，7.5-8.2(3H，m)質譜(m/z)378(M+)16)1-環(huán)己基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-3-(三氟甲基)吡唑mp180-181℃IR(液體石蠟)1610，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-2.2(10H，m)，3.14(3H，s)，3.9-4.2(1H，m)，6.55(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，8.08(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)372(M+)，291實施例9將3-(二氟甲基)-1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2.7克)和間氯過苯甲酸(1.8克)在二氯甲烷(80毫升)中的混合物在5℃下攪拌4小時。用碳酸氫鈉水溶液洗混合物，干燥，濃縮。殘余物(2.9克)在硅膠上用柱色譜法純化，用氯仿和甲醇(25∶1)的混合物洗脫。純化過的產物(1.3克)從異丙醇中重結晶，得到0.85克3-(二氟甲基)-1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基亞磺?；?苯基]吡唑。
mp104-105℃IR(液體石蠟)1610，1510，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.77(3H，s)，6.12(2H，s)，6.7-7.8(9H，m)質譜(m/z)376(M+)，359實施例10將1-(4-羧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(3.6克)在亞硫酰二氯(40毫升)中的懸浮液回流4小時，然后減壓濃縮。將殘余物在四氫呋喃(30毫升)中的溶液在5℃和攪拌下加到氫氧化銨(28%，50毫升)和四氫呋喃(50毫升)的混合物中，在同一溫度下將形成的混合物攪拌1.5小時。用鹽酸將混合物酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗，干燥，蒸發(fā)，得到1-(4-氨基甲?；交?-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(3.6克)mp198-201℃(dec.)IR(液體石蠟)3450，3360，1650，1610，1575cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.47(3H，s)，6.8-8.1(12H，m)質譜(m/z)359(M+)實施例11按照與實施例10相似的方式，得到了以下化合物。
1)1-(4-氨基甲?；交?-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-甲酸乙酯mp172-174℃
IR(液體石蠟)3450，3200，1715，1660，1615cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.48(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，6.0(2H，寬峰)，7.0-7.9(9H，m)質譜(m/z)381(M+)2)1-(4-氨基甲?；交?-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp210-215℃(分解)IR(液體石蠟)3430，3300，3190，1660，1620，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.3-8.2(11H，m)質譜(m/z)409(M+)，3933)N-甲基-1-(4-氰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-甲酰胺mp210-220℃(分解)NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，3.02(3H，d，J＝4Hz)，6.9-7.7(9H，m)質譜(m/z)348(M+)4)1-(4-氨基甲?；交?-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡唑-3-腈mp222-224℃IR(液體石蠟)3470，3350，2250，1660，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.4-7.6(6H，m)，7.9-8.2(5H，m)質譜(m/z)366(M+)，350實施例12將磷酰氯(1.7克)在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液在5℃下攪拌30分鐘。向此溶液中加入1-(4-氨基甲酰苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑(2克)。將形成的混合物在5℃下攪拌2小時，倒入冰水中，用四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取。萃取物用水洗，干燥，蒸發(fā)，得到油狀1-(4-氰苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]吡唑(2.0克)IR(液體石蠟)2240，1610，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)質譜(m/z)341(M+)實施例13根據(jù)與實施例12相似的方法，制得以下化合物。
1)1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-吡唑-3-甲酸乙酯mp143-145℃(分解)IR(液體石蠟)2250，1725，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.50(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，7.0-7.7(9H，m)質譜(m/z)363(M+)2)1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡唑-3-甲腈mp185-190℃(分解)IR(液體石蠟)2250，1720，1610，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.4-8.1(9H，m)質譜(m/z)367(M+)
3)1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡唑-3-甲腈mp159-160℃IR(液體石蠟)2250，2240，1610，1550，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)3.11(3H，s)，7.01(1H，s)，7.4-8.0(8H，m)質譜(m/z)348(M+)4)1-(4-乙?；交?-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡唑-3-甲腈mp155-156℃IR(液體石蠟)2250，1695，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.64(3H，s)，3.10(3H，s)，6.99(1H，s)，7.1-8.1(8H，m)質譜(m/z)365(M+)，3505)1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺?；?-苯基]吡唑-3-甲腈mp182-183℃IR(液體石蠟)2250，1605，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，6.07(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，6.94(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)367(M+)實施例14將1-(4-羧基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2克)和亞硫酰二氯(20毫升)的混合物回流3小時，減壓濃縮，得到1-[4-(氯甲?；?苯基]-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑。將丙二酸二乙酯(1.4克)和乙醇(0.3毫升)在乙醚(15毫升)中的溶液在攪拌下逐滴加入到鎂(0.16克)、乙醇(0.2毫升)的四氯化碳(0.36毫升)在乙醚(5毫升)中的混合物里。將形成的混合物回流1小時。將上述的酰氯在四氫呋喃(15毫升)中的溶液逐滴加到此混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時，回流1小時。將反應混合物倒入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗，干燥，濃縮。將殘余物(4克)和乙酸(40毫升)及20%硫酸(20毫升)的混合物回流3.5小時，然后濃縮。將殘余物溶在乙酸乙酯中，溶液用水洗，干燥，濃縮。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用甲苯的乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脫，得到1-(4-乙酰基苯基)-3-(二氟甲基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]吡唑的晶體(0.4克)。
mp143-145℃IR(液體石蠟)1680，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)2.49(3H，s)，2.61(3H，s)，6.5-7.5(8H，m)，7.95(2H，d，J＝7Hz)質譜(m/z)358(M+)實施例15按照與實施例14相似的方式，制得以下化合物。
1)1-(4-乙?；交?-5-[4-(甲硫基)苯基)-3-(三氟甲基)吡唑
IR(薄膜)1690，1610，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.49(3H，s)，2.61(3H，s)，6.75(1H，s)，7.1-8.2(8H，m)質譜(m/z)376(M+)2)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯IR(薄膜)1725，1690，1600，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，2.49(3H，s)，2.62(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，7.02(1H，s)，7.1-7.2(4H，m)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)380(M+)實施例16將1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲硫基)-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(3.55克)和30%過氧化氫(5.5毫升)在乙酸(25毫升)中的混合物在45℃下攪拌2小時。將混合物倒入冰水中，收集沉淀物，用水洗，自乙醇中重結晶，得到1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(3.2克)。
mp250-252℃IR(液體石蠟)3450，2650，1700，1615，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.4-8.3(9H，m)質譜(m/z)410(M+)
實施例17按照與實施例16相似的方法，制得以下化合物。
1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?-苯基]吡唑-3-甲酸乙酯mp267-268℃IR(液體石蠟)1720，1610，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.33(3H，t，J＝7Hz)，3.26(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，7.34(1H，s)，7.4-7.6(4H，m)，7.9-8.1(4H，m)，13.2(1H，s)質譜(m/z)414(M+)。
實施例18將1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.2克)和氯化氫在乙醇(50毫升)中的混合物回流6小時。蒸走溶劑，殘余物自乙醇中重結晶，得到1-[4-(乙氧羰基)苯基]-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑晶體(2.3克)。
mp159-161℃IR(液體石蠟)1730，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(3H，t，J＝7Hz)，3.27(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，7.5-8.3(9H，m)質譜(m/z)438(M+)，406實施例19將1-[4-(乙氧羰基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(2.4克)和氫化鋁鋰(0.25克)在四氫呋喃(20毫升)中的混合物在55℃下攪拌2小時。用甲醇和水使反應驟停，將混合物過濾。將濾液濃縮，殘余物溶解在乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物中。用水洗溶液，干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用柱色譜法純化，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，得到白色粉末狀的1-[4-(羥甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.3克)。
mp129-133℃IR(液體石蠟)3450，1610，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，4.7-4.9(2H，m)，6.8-8.1(9H，m)質譜(m/z)396(M+)，364實施例20將0.17克氫化鈉在5℃下加到1-(4-羥基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.5克)在N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液里。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在5℃下向混合物中加入氯甲基甲基醚(0.4克)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液。所得到的混合物在5℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌1小時，倒入冰和稀鹽酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取。用水洗萃取物，干燥，蒸發(fā)。殘余物(1.3克)自異丙醇中重結晶，得到1.3克1-[4-(甲氧甲氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑晶體。
mp96-97℃IR(液體石蠟)1610，1520，1500cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，3.49(3H，s)，5.20(2H，s)，6.84(1H，s)，7.0-8.0(8H，m)質譜(m/z)426(M+)實施例21按照與實施例20相似的方式，得到了以下化合物。
1)4-｛5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1-吡唑基｝苯氧基乙酸乙酯mp87-89℃IR(液體石蠟)1755，1610，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.08(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，s)，6.84(1H，s)，6.8-8.0(8H，m)質譜(m/z)468(M+)2)3-(二氟甲基)-1-[4-(甲氧甲氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑mp95-96℃IR(液體石蠟)1610，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)3.08(3H，s)，3.49(3H，s)，5.19(2H，s)，6.5-7.5(8H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)4083)1-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp140℃IR(液體石蠟)1610，1600，1520，1500cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，6.8-7.5(7H，m)，7.91(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)410(M+)4)1-(4-異丙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp99-100℃IR(液體石蠟)1610，1525，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝6Hz)，3.07(3H，s)，4.4-4.7(1H，m)，6.8-7.5(7H，m)，7.90(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)424(M+)5)3-(二氟甲基)-1-(4-乙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑mp105-107℃IR(液體石蠟)1605，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.43(3H，t，J＝7Hz)，3.07(3H，s)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，6.5-7.5(8H，m)，7.89(2H，d，J＝8Hz)6)3-(二氟甲基)-1-(4-異丙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp90℃IR(液體石蠟)1605，1515，1500cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.35(6H，d，J＝6Hz)，3.07(3H，s)，4.4-4.7(1H，m)，6.5-7.5(8H，m)，7.89(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)406(M+)實施例22將乙酰氯(0.31克)逐滴加到1-(4-羥基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1克)在吡啶(10毫升)中的冰冷的溶液里。將混合物在5℃攪拌3小時，倒入水中，用鹽酸酸化。將沉淀物過濾，在硅膠上用柱色譜法純化，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脫，得到黃色粉末狀的1-(4-乙酰氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(0.9克)。
mp142-145℃IR(液體石蠟)1760，1605，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.32(3H，s)，3.08(3H，s)，6.85(1H，s)，7.1-7.5(6H，m)，7.93(2H，d，J＝8Hz)質譜(m/z)424(M+)，382實施例23將4-｛5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1-吡唑基｝苯氧基乙酸乙酯(1.7克)、10%的氫氧化鈉(10毫升)在四氫呋喃(10毫升)和乙醇(40毫升)中的混合物回流3小時。蒸走溶劑，殘余物溶在水中，用鹽酸酸化。將沉淀物過濾，在四氫呋喃、乙醇的異丙醚的混合物中重結晶，得到4-｛5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)-1-吡唑基｝苯氧基乙酸(1.1克)。
mp245-250℃(分解)IR(液體石蠟)1720，1610，1520，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，4.43(2H，s)，6.9-8.0(9H，m)質譜(m/z)440(M+)實施例24將1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯(2.8克)和1N氫氧化鈉(10毫升)在乙醇(50毫升)和四氫呋喃(20毫升)中的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑蒸走，殘余物溶于水中，用鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用水洗萃取物，干燥，蒸發(fā)，得到1-(4-氰苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酸(2.5克)。
mp168-173℃(分解)IR(液體石蠟).2240，1710，1605，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，7.0-7.7(9H，m)質譜(m/z)335(M+)實施例25將1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑-3-甲酸乙酯(3.9克)和甲醇鈉(3克)在甲酰胺(40毫升)中的混合物在45℃下攪拌3小時。將混合物倒入冰水和鹽酸的混合物中。收集沉淀物，用水洗，干燥，得到1-(4-羧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑-3-甲酰胺晶體(3.2克)。
mp292-293℃IR(液體石蠟)3430，3350，3200，1715，1695，1650，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(3H，s)，7.19(1H，s)，7.4-8.1(10H，m)，13.2(1H，s)質譜(m/z)385(M+)實施例26按照與實施例25相似的方法，制得以下化合物。
1)1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡唑-3-甲酰胺mp242-245℃(分解)IR(液體石蠟)3480，3200，1685，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.61(3H，s)，3.26(3H，s)，7.18(1H，s)，7.4-8.1(10H，m)質譜(m/z)383(M+)，3682)1-[3，4-(亞甲基二氧基)苯基]-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑-3-甲酰胺mp283-285℃IR(液體石蠟)3500，3300，1670，1585，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，6.13(2H，s)，6.7-8.0(10H，m)質譜(m/z)385(M+)實施例27按照與實施例1相似的方法，制得以下化合物。
1)1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp98-100℃IR(液體石蠟)1605，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.48(3H，s)，3.82(3H，s)，6.71(1H，s)，6.8-7.3(8H，m)質譜(m/z)364(M+)2)3-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑IR(薄膜)1600，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.47(3H，s)，3.82(3H，s)，4.70(2H，s)，6.5-7.7(9H，m)質譜(m/z)344(M+)3)3-(二氟甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp98-100℃IR(液體石蠟)1605，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.44(3H，s)，3.50(3H，s)，6.4-7.5(10H，m)質譜(m/z)346(M+)4)1-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp78-80℃IR(液體石蠟)1610，1590，1520，1490cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.34(3H，s)，3.77(3H，s)，6.6-7.4(9H，m)質譜(m/z)364(M+)5)3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲硫基)苯基]吡唑mp79-81℃IR(液體石蠟)1615，1590，1520，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)2.33(3H，s)，3.76(3H，s)，6.5-7.4(10H，m)質譜(m/z)346(M+)6)3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp90-92℃IR(液體石蠟)1610，1545，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)2.49(3H，s)，3.81(3H，s)，6.4-7.3(10H，m)質譜(m/z)347((M+1)+)7)1-環(huán)己基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑IR(液體石蠟)1605，1595，1545cm-1NMR(CDCl3，δ)1.1-2.1(10H，m)，2.53(3H，s)，4.0-4.2(1H，m)，6.45(1H，s)，7.2-7.4(4H，m)質譜(m/z)340(M+)8)1-[4-(甲硫基)苯基]-5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑mp156-157℃IR(液體石蠟)1600，1520，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)2.50(3H，s)，6.87(1H，s)，7.1-7.5(6H，m)，8.15-8.3(2H，m)質譜(m/z)380((M+1)+)實施例28按照與實施例2相似的方式，制得以下化合物。
1)3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亞磺?；?苯基]吡唑mp140-142℃IR(液體石蠟)1610，1585，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.75(3H，s)，3.83(3H，s)，6.60(1H，s)，6.85-7.63(8H，m)質譜2)1-(4-氰基苯基)-5-[4-(甲基亞磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp121-122℃IR(液體石蠟)1605，1510，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)2.78(3H，s)，6.85(1H，s)，7.3-7.8(8H，m)質譜(m/z)375(M+)3)1-(4-乙?；交?-5-[4-(甲基亞磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
mp145-146℃IR(液體石蠟)1690，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.62(3H，s)，2.76(3H，s)，6.84(1H，s)，7.3-8.0(8H，m)質譜(m/z)393((M+1)+)4)3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基亞磺?；?苯基]吡唑mp123-124℃IR(液體石蠟)1610，1550，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.4-7.7(10H，m)質譜(m/z)363((M+1)+)實施例29按照與實施例3相似的方式，制得以下化合物。
1)3-溴-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?-苯基]吡唑mp177-178℃IR(液體石蠟)1610，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.13(3H，s)，3.79(3H，s)，6.97-7.93(9H，m)質譜(m/z)408，4062)3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑mp118-120℃
IR(液體石蠟)1615，1595，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)3.07(3H，s)，3.84(3H，s)，6.4-8.0(10H，m)質譜(m/z)379((M+1)+)3)1-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑mp201-203℃IR(液體石蠟)1595，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)3.09(3H，s)，6.92(1H，s)，7.4-7.6(4H，m)，7.9-8.3(4H，m)質譜(m/z)412((M+1)+)實施例30將三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，11毫升)加到1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.4克)在二氯甲烷(30毫升)中的冰冷溶液里。將混合物在5℃下攪拌2小時，減壓濃縮。殘余物在稀鹽酸中研制。所得的粉末從乙醇中重結晶，得到1-(4-羥基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑的無色結晶(0.91克)。
mp243-244℃IR(液體石蠟)3370，1605，1525，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，7.1-7.6(5H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，10.0(1H，s)質譜(m/z)382(M+)
實施例31按照與實施例30相似的方式，提到以下化合物。
1-(4-羥基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(二氟甲基)吡唑mp170-180℃IR(液體石蠟)1595，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25(3H，s)，6.7-7.6(8H，m)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，9.29(1H，s)質譜(m/z)364(M+)實施例32在氮氣氛下向L-(+)-酒石酸二乙酯(3.71克)的二氯甲烷(75毫升)溶液中加入異丙醇鈦(Ⅳ)(2.7毫升)。攪拌5分鐘后，向混合物中加162微升水。激烈攪拌25分鐘后，向混合物中加入6.24克3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑，將溶液冷卻到-30℃，在-30℃到-20℃下攪拌40分鐘。向此混合物中逐滴加入氫過氧化枯烯(3.00毫升)。再過10分鐘后，將反應混合物密封，在-23℃下放置過夜。向混合物中加3.03毫升水，在室溫下將混合物攪拌90分鐘。將反應混合物過濾，向濾液中加入2N氫氧化鈉(48毫升)和鹽水(24毫升)。在室溫下攪拌1小時后，分離出有機層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物在硅膠(450克)上用柱色譜法純化，用二氯甲烷和甲醇(40∶1)的混合物洗脫。所得的產物自乙醇和異丙醚(1∶4)的混合物中重結晶8次，得到R-(+)-3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亞磺酰基)苯基]吡唑(0.71克)。
mp113-114℃[α]20D＝+69.4°(c＝1.00，CHCl3)IR(液體石蠟)1615，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)2.74(3H，s)，3.83(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)質譜(m/z)363((M+1)+)實施例33按照與實施例32相似的方式，但是改用D-(-)-酒石酸二乙酯，制得以下化合物。
S-(-)-3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亞磺?；?苯基]吡唑mp112-114℃[α]20D＝-70.9°(c＝1.02，CHCl3)IR(液體石蠟)1610，1590，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)2.75(3H，s)，3.83(3H，s)，6.5-7.7(10H，m)質譜(m/z)363((M+1)+)
權利要求
1.下式的化合物及其藥學上可接受的鹽
式中，R1是用選自以下基團的取代基取代的芳基低級烷硫基、環(huán)(低級)烷基、羥基、羥基(低級)烷基、氰基、低級亞烷二氧基、酰基、酰氧基、芳氧基和可用?；虻图壨檠趸〈牡图壨檠趸?；R2是鹵素、鹵代(低級)烷基、氰基或?；缓蚏3是用硝基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?；條件是，當R3是用硝基、羥基或低級烷氧基取代的芳基時，則R1是用低級烷硫基、低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是用選自以下基團的取代基取代的苯基羥基、羥基(低級)烷基、氰基、低級亞烷二氧基、酰基、酰氧基、芳氧基和可用?；虻图壨檠趸〈牡图壨檠趸?R3是用低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基或低級烷基磺?；〈谋交?br> 3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中R1是用氰基、低級烷?；虻图壨檠趸〈谋交琑2是鹵素或鹵代(低級)烷基。
4.根據(jù)權利要求3的化合物，其中R1是用氰基或甲氧基取代的苯基，R2是溴、二氟甲基或三氟甲基，R3是用甲硫基、甲基亞磺酰基或甲基磺?；〈谋交?。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R1是用甲氧基取代的苯基，R2是溴或二氟甲基。
6.根據(jù)權利要求5的化合物，它是3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]吡唑。
7.權利要求5的化合物，它是3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亞磺?；?苯基]吡唑。
8.制備化學式如下的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法
式中，R1是用選自以下基團的取代基取代的芳基低級烷硫基、低級環(huán)烷基、羥基、羥基(低級)烷基、氰基、低級亞烷二氧基、酰基、酰氧基、芳氧基和可用?；虻图壨檠趸〈牡图壨檠趸?R2是鹵素、鹵代(低級)烷基、氰基或?；?R3是用硝基、羥基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?條件是，當R3是用硝基、羥基或低級烷氧基取代的芳基時，R1是用低級烷硫基、低級烷基亞磺?；偷图壨榛酋；〈姆蓟?所述的方法包括a)使式[Ⅱ]的化合物或其鹽與式[Ⅲ]的化合物或其鹽反應，形成式[Ⅰa]的化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1和R3各自定義如上，R2a是鹵代(低級)烷基、氰基或?；?b)將式[Ⅰb]的化合物或其鹽與氧化劑反應，形成式[Ⅰc]的化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1和R2的定義如上，R3a是用低級烷硫基取代的芳基，R3b是用低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?c)將式[Ⅳ]的化合物或其鹽與亞硝酸鹽化合物反應，然后使所得的產物與鹵化亞銅反應，得到式[Ⅰd]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1和R3各自的定義如上，R2b是鹵素;d)將式[Ⅰe]的化合物或其羧基上的活性衍生物或其鹽，與胺或酰胺和堿金屬醇鹽反應，得到式[Ⅰf]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1a是用羧基取代的芳基;R1b是用氨基甲?；蚝琋的雜環(huán)羰基取代的芳基，該氨基甲酰基可以用選自低級烷基、芳基、環(huán)(低級)烷基和羥基的取代基取代;R2和R3各自定義如上;e)將式[Ⅰg]的化合物或它的在羧基上的活性衍生物或其鹽與胺或甲酰胺和堿金屬醇鹽反應，得到式[Ⅰh]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1和R3各自定義如上，R2c是可以用選自低級烷基、芳基、低級環(huán)烷基的羥基的取代基取代的氨基甲酰胺，或是含N的雜環(huán)羰基;f)將式[Ⅰi]的化合物或其鹽與脫水劑反應，制得化學式[Ⅰj]的化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1c是用氨基甲酰基取代的芳基，R1d是用氰基取代的芳基，R2的R3各自的定義如上;g)將式[Ⅰk]的化合物或其鹽與脫水劑反應，得到式[Ⅰl]的化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1和R3各自的定義如上;h)將式[Ⅰe]的化合物或它的在羧基上的活性衍生物或其鹽與式[Ⅴ]化合物反應，然后將所得產物水解，形成式[Ⅰm]的化合物，
在以上化學式中，R1a、R2和R3各自的定義如上，R1e是用乙?；〈姆蓟琑4是低級烷基;i)將式[Ⅰe]的化合物或它的在羧基上的活性衍生物或其鹽與羥基化合物反應，形成式[Ⅰn]的化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1a、R2的R3各自定義如上，R1f是用酯化的羧基取代的芳基;j)將式[Ⅰo]的化合物或其鹽與一種還原劑反應，形成式[Ⅰp]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1g是用羧基或酯化的羧基取代的芳基，R1h是用羥甲基取代的芳基，R2和R3各自的定義如上;k)將式[Ⅰq]的化合物或其鹽與烷基化試劑反應，形成式[Ⅰr]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1i是用羥基取代的芳基，R1j是用低級烷氧基取代的芳基，該烷氧基可用?；虻图壨檠趸〈琑2和R3各自定義如上;1)將式[Ⅰq]的化合物或其鹽與?；瘎┓磻纬墒絒Ⅰs]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1i、R2和R3各自定義如上，R1k是用酰氧基取代的芳基;m)將式[Ⅰt]的化合物或其鹽進行脫酯化反應，形成式[Ⅰu]化合物或其鹽
在以上化學式中，R1l是用低級烷氧基取代的芳基，該烷氧基又被酯化的羧基取代，R1m是用低級烷氧基取代的芳基，該烷氧基被羧基取代，R2和R3各自定義如上;n)將式[Ⅰv]的化合物或其鹽進行脫酯化反應，形成式[Ⅰg]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1和R3各自定義如上，R2d是酯化的羧基;o)將式[Ⅰr]的化合物或其鹽進行脫烷基化反應，形成式[Ⅰq]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1i、R1j、R2和R3各自定義如上;p)將式[Ⅰw]的化合物或其鹽與氧化劑反應，形成式[Ⅰx]化合物或其鹽，
在以上化學式中，R1n是用低級烷硫基取代的芳基，R1o是用低級烷基亞磺?；虻图壨榛酋；〈姆蓟?，R2和R3各自定義如上。
9.一種藥用組合物，其中含有權利要求1的一種化合物作為活性組分，還含有藥學上可接受的、基本上無毒的載體或賦形劑。
10.權利要求1的化合物用作藥物。
11.一種治療和/或預防炎癥、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病或各種免疫性疾病的方法，該方法包括給人類或動物施用有效數(shù)量的權利要求1的化合物。
12.使用權利要求1的化合物制造藥物，用于治療和/或預防人類或動物的炎癥、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病或各種免疫性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物和其藥學上可接受的鹽、它們的制備方法及含有它們的藥用組合物；所述化合物和組合物用于防治人和動物的各種炎癥、各種疼痛、膠原病、自身免疫性疾病或各種免疫性疾病。
文檔編號A61P19/08GK1075959SQ93101069
公開日1993年9月8日 申請日期1993年2月4日 優(yōu)先權日1992年2月5日
發(fā)明者松尾昌昭, 辻喜良, 荻野隆, 小西信清 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社