專利名稱：1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸酯的制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2，6-二甲基-1-正丙基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯、其制備方法及其藥物用途，用于由微循環(huán)紊亂引起的局部缺血癥。該作用可以發(fā)生在外圍和大腦血管系統(tǒng)中。
人們知道，1，4-二氫吡啶二甲酸具有鈣拮抗或鈣緊張作用，從而可用作血管影響劑和循環(huán)影響劑。參見[cf.German Offenlegungsschrift 2，506，987;German Offenlegungsschrift 2，210，667]。
EP240828也描述了具有血液流變性質(zhì)的具有降血壓的1，4-二氫吡啶。
本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)的2，6-二甲基-1-正丙基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
它具有驚人的血液流變作用能力和改善循環(huán)(特別是微循環(huán))的能力，同時對血壓不產(chǎn)生影響。因而，它特別適用于急性和慢性局部缺血癥的控制。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可按常規(guī)方法制備，例如，采用下述方法[A]在惰性溶劑中，必要時在堿/酸存在下，將式(Ⅱ)的2-(4-三氟甲基亞芐基)乙酰乙酸甲酯直接與3-正丙基氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)，或者與乙酰乙酸甲酯和正丙基胺鹽酸鹽反應(yīng)，式(Ⅱ)如下
或者，[B]在吡啶中，將式(Ⅲ)的4-三氟甲基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯和正丙基胺鹽酸鹽反應(yīng)，或者與正丙基胺和吡啶鹽酸鹽反應(yīng)。式(Ⅲ)如下
或者[C]首先，在保護(hù)性氣氛中，用3-正丙基氨基巴豆酸甲酯在惰性溶劑中處理Lewis酸(最好是四氯化鈦)，同時使用堿(最好是哌啶)，然后加入式(Ⅲ)的4-三氟甲基苯甲醛，或者[D]在惰性溶劑中，在堿存下將式(Ⅳ)的2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯與烷基化試劑(最好是正丙基碘或三氟甲磺酸正丙酯)反應(yīng)。式(Ⅳ)如下
本發(fā)明方法可用下列反應(yīng)式舉例說明
可能的溶劑是水或在反應(yīng)條件下不產(chǎn)生變化的有機(jī)溶劑。這些溶劑。這些溶劑最好包括醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇;醚類，例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇單甲醚或乙二醇二乙醚;或酰胺類，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;或冰乙酸、二甲基亞砜、乙腈或吡啶。優(yōu)選1，2-二甲氧基乙烷、吡啶和丁醇。
根據(jù)具體的反應(yīng)過程，可用的堿是氫化物，例如氫氫化鈉;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀;烷氧化物，例如叔丁醇鉀;或吡啶。優(yōu)選的是氫化鈉和吡啶。
所用的酸通常是鹽酸和硫酸。
反應(yīng)溫度可以在較寬的溫度回變化，反應(yīng)一般在+10℃到150℃間進(jìn)行，最好在+20℃到+100℃間，尤其在相應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
反應(yīng)可以在常壓，也可以在加壓或減壓下進(jìn)行。通常在常壓下進(jìn)行。
當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的A、B、C、D各過程時，參加反應(yīng)物質(zhì)的比值可任意確定。但是，反應(yīng)一般以反應(yīng)物的摩爾量進(jìn)行。本發(fā)明的物質(zhì)最好用下述方法分離和純化即，真空蒸去溶劑，并將殘余物重結(jié)晶，只經(jīng)冰冷卻后便可從適當(dāng)?shù)娜軇┲械玫浇Y(jié)晶的本發(fā)明物質(zhì)。有時必須用色譜法純化本發(fā)明化合物。
式(Ⅱ)化合物是公知的，可按常規(guī)方法制備[Cf.H.Dornow and W.Sassenberg，Liebigs Ann.Chem.602，14(1957)]。
4-三氟甲基苯甲醛(Ⅲ)也是公知的[Cf.Beilstein 7(3)，1013]。
反應(yīng)中可用的烷基化試劑是例如，正丙基囟化物，最好是正丙基碘、三氟甲磺酸正丙酯或硫酸二正丙酯。
烷基化是在常壓下，于0℃至+150℃(最好在室溫至+100℃)，在上述溶劑中進(jìn)行的。
該新化合物顯示出不可預(yù)見的實(shí)用的藥理作用譜。
在不超過10mg/Kg靜注和30mg/Kg口服的劑量范圍內(nèi)對血管和血壓的影響很小，同時它能夠通過影響紅細(xì)胞的變形性并抑制白紅胞的粘著性和活性來增加循環(huán)，尤其是微循環(huán)。
對血壓的影響很小可用下述模型測定，該模型對于二氫吡啶特別適用，即，SH大鼠口服給藥后測定尾動脈(Riva Rocci法);和麻醉的Wistar大鼠靜脈給藥后用導(dǎo)管測量頸動脈。由于該化合物在上述兩種試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭性诮o定劑量下不降低血壓，所以被稱為缺乏對血壓的影響。
治療劑量和血壓作用之間的差異因子至少為100。
因此，本發(fā)明化合物可用于制藥，以治療急性和慢性局部缺血癥，例如間歇性跛行、心肌梗塞、大腦梗塞以及再灌注損傷和和休克。
下面的體內(nèi)和體外試驗(yàn)表明了特別選擇的本發(fā)明化合物的使人感興趣的作用。
(Ⅰ)紅細(xì)胞功能紅細(xì)胞的變形性在急性或慢性局部缺血癥的發(fā)病起源和過程中起著重要的作用，它們決定了血液粘度，從而決定了在其微循環(huán)中的分布。
用下面的試驗(yàn)檢測各測定物試驗(yàn)a)檢測物質(zhì)的抗溶血作用(ED50，mol/l)。在該試驗(yàn)中，將鈣充滿的紅細(xì)胞在高剪切應(yīng)力下壓過小孔，使血紅蛋白釋放出來，并測定之，作為它們?nèi)苎谋磉_(dá)。測定量是血紅蛋白釋放的減少。
試驗(yàn)b)是在玻璃毛細(xì)管(25μm直徑)中，在狹窄區(qū)后面的管內(nèi)，產(chǎn)生低剪切應(yīng)力下，檢測紅細(xì)胞混懸液的粘度。細(xì)胞外的鈣增加該粘度。
a)在紅細(xì)胞中的抗溶血作用在高剪切應(yīng)力下，正常的紅細(xì)胞變成溶血性的。鈣充滿細(xì)胞的溶血特別明顯。力學(xué)穩(wěn)定性測量用來表征物質(zhì)的性質(zhì)。測定的量是在介質(zhì)中游離血紅蛋白的濃度。
b)在玻璃毛細(xì)管中的粘度與循環(huán)有關(guān)的生物物理相互作用可以用玻璃毛細(xì)管(直徑20-30μm)測定。最終粘度取決于細(xì)胞的狀態(tài)。充滿鈣時，粘度增加。相對于受損份的但未處理的對照組在0.7Pa下的粘度增加百分?jǐn)?shù)如下。試驗(yàn)劑量是10-8g/ml。
表Ⅰ實(shí)施例號 效應(yīng)(%)本發(fā)明化合物(Ⅰ) 190Ⅱ)白細(xì)胞作用微循環(huán)可以在食鼠頰窩模型中直接觀察到。測定的量是白細(xì)胞的粘連以及容器直徑和紅細(xì)胞沉降速率。粘連在局部缺血和非局部缺血試驗(yàn)條件下測定。在非局部缺血條件下，將粘連在小靜脈中定量而在局部缺血條件下(循環(huán)停止10分鐘)，則在小動脈中定量。對照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果調(diào)節(jié)至100%。每一種情況下選用的試驗(yàn)劑量是0.1mg/Kg靜注，結(jié)果表示為與對照組比較降低的百分?jǐn)?shù)。令人驚奇的是，在局部缺血條件下，0.03mg/Kg靜注劑量的物質(zhì)似乎仍起作用。這對于適應(yīng)癥的治療特別有利。
表Ⅱ?qū)嵤├? 非局部缺血 局部缺血對照組=100% 對照組=100%本發(fā)明化合物(Ⅰ) 55% 37%Ⅲ)血壓臨床知識表明二氫吡啶的抗局部缺血作用常常被血管舒張作用所掩蔽，因此，人們致力了尋找血壓非活的(即血流變性作用和降血壓作用之差≥10)DHP，下表示出的是口服給藥(SH大鼠)或靜注給藥(麻醉的Wistar大鼠)時出現(xiàn)血壓降低的劑量。
表Ⅲ實(shí)施例號 口服(mg/Kg) 靜注(mg/Kg)本發(fā)明化合物(Ⅰ) >30 >10表Ⅲ說明，與模型Ⅱ比較，治療作用和血壓作用(靜注)之差至少是100。
可以按已知方法，采用惰性、無毒、藥學(xué)上可接受的賦形劑或溶劑，將新的活性物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槌Ｒ?guī)制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、混懸劑和溶液。這時，治療活性化合物在每一劑型中的濃度為混合物總重量的約0.5-90%，即用量應(yīng)足以達(dá)到所示的劑量范圍。
例如，可以用溶劑和/或賦形劑稀釋活性物質(zhì)，必要時使用乳化劑和/或分散劑來制劑。例如，當(dāng)使用水作稀釋劑時，可以用有機(jī)溶劑作輔助溶劑。
以常規(guī)方式給藥，最好是口服或非腸道給藥，尤其是舌下或靜脈給藥。
通常，已經(jīng)證明，靜脈給予約0.001-1mg/Kg，最好約0.01-0.5mg/Kg體重的劑量有利于達(dá)到效果，口服給藥時劑量是約0.01-20mg/Kg，最好是10mg/Kg體重。
盡管如此，有時必須偏離上述劑量，這明確地取決于患者體重或用藥途徑的類型;取決于對藥物的個體反映、制劑的方式和給藥發(fā)生的地點(diǎn)和間隔。因此，有時用比上述劑量少的劑量便足夠了，而在另一些情況下必須超過所述上限。當(dāng)給藥量相對較大時，最好將劑量分為一天數(shù)次。
制備實(shí)施例實(shí)施例12，6-二甲基-1-正-丙基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
(方法D)1)將2.95g(0.008mol)2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯溶解于25ml 1，2-二甲氧基乙烷中，用濃度為80%的氫化鈉(0.30g，0.01mol)處理，30分鐘后，和1.70g(0.01mol)正丙基碘處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時，用稀鹽酸稀釋，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷)。產(chǎn)量1.02g(收率31.0%)m.p.102-104℃。
(方法D)2)在氬氣氛中，用1.84g(0.005mol)2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯在0℃下處理0.3g(0.01mol)濃度為80%的氫化鈉的二甲基甲酰胺(30ml，p.a.)溶液。然后緩慢加入1.92g(0.01mol)三氟甲磺酸正丙酯的二氯甲烷(30ml)溶液(由三氟甲磺酸酐和正丙醇在等當(dāng)量的吡啶存在下在二氯甲烷中制得)，混合物于0℃攪拌1h。用水處理后，用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷洗脫。
產(chǎn)量1.16g(收率56.6%)m.p.100-103℃(方法B)3)將5.22g(0.03mol)4-三氟甲基苯甲醛，7.04g(0.06mol)乙酰乙酸甲酯和2.87g(0.03mol)正丙基胺鹽酸鹽[或1.78g(0.03mol)正丙基胺和3.47g(0.03mol)吡啶鹽酸鹽]的混合物在20ml吡啶中加熱回流20小時。蒸去吡啶后，將混合物分配于水和二氯甲烷中，有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘留物用甲醇重結(jié)晶。
m.p.102-104℃產(chǎn)量3.1g(收率25.1%)方法C4)在氮保護(hù)下，先后將四氯化鈦(0.55ml，5mmol)和派啶(1ml，10mmol)加到甲苯(20ml)中，攪拌5分鐘。滴加3-正丙基氨基巴豆酸甲酯(3.14g，20mmol)，再加入4-三氟甲基苯甲醛(1.36ml，10mmol)，混合物于室溫下攪拌3小時。為便于操作，加入100ml濃度為5%的鹽酸，有機(jī)相用乙酸乙酯溶解，依次用5%鹽酸和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥乙酸乙酯溶液，蒸發(fā)，殘余物在正庚烷中攪拌，得產(chǎn)物1.59g(收率38.7%)。
m.p.100-102℃方法A5)將3.72g(0.039mol)正丙基胺鹽酸鹽加到由乙酰乙酸甲酯(3.9g，0.03mol)、2-(4-三氟甲基亞芐基)-乙酰乙酸甲酯(8.16g，0.03mol)和吡啶(50ml)組成的溶液中，加熱回流5小時。將反應(yīng)產(chǎn)物真空濃縮，殘余物溶于二氯甲烷和水中，分去水相，二氯甲烷溶液用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜純化，以二氯甲烷為溶劑。將其溶于正庚烷，靜置重結(jié)晶得1.93產(chǎn)物(收率15.6%)。
m.p.102-104℃
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物2，6-二甲基-1-正丙基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
2.權(quán)利要求1的化合物用于急性和慢性局部缺血癥的控制。
3.式(Ⅰ)化合物2，6-二甲基-1-正丙基-4-(4-三氟甲基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯的制備方法
其特征在于[A]在惰性溶劑中，必要時在堿/酸存在下，將式(Ⅱ)的2-(4-三氟甲基亞芐基)乙酰乙酸甲酯直接與3-正丙基氨基巴豆酸甲酯反應(yīng)，或者與乙酰乙酸甲酯和正丙基胺鹽酸鹽反應(yīng)，式(Ⅱ)如下
或者，[B]在吡啶中，將式(Ⅲ)4-三氟甲基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯和正丙基胺鹽酸鹽反應(yīng)，或者與正丙基胺和吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，式(Ⅲ)如下
或者[C]首先，在保護(hù)性氣氛中，用3-正丙基氬基巴豆酸甲酯在惰性溶劑中處理Lenis酸(最好是四氯化鈦)，同時使用堿(最好是哌啶)，然后加入式(Ⅲ)的4-三氟甲基苯甲醛，或者[D]在惰性溶劑中，在堿存在下將式(Ⅳ)的2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-甲酸二甲酯與烷基化試劑(最好是正丙基碘或三氟甲磺酸正丙酯)反應(yīng)，式(Ⅳ)如下
4.含有權(quán)利要求1化合物的藥物。
5.藥物生產(chǎn)方法，其特征在于將權(quán)利要求1化合物轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)慕o藥劑型，必要時可使用常規(guī)助劑和賦形劑。
6.用權(quán)利要求1化合物來控制由微循環(huán)紊亂引起的局部缺血癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2，6-二甲基-1-正丙基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二甲酯、其制備方法及其藥物用途，用于由微循環(huán)紊亂引起的局部缺血癥。該作用可以發(fā)生在外圍和大腦血管系統(tǒng)中。
文檔編號A61K31/445GK1075141SQ9310101
公開日1993年8月11日 申請日期1993年1月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月14日
發(fā)明者O·貝納, H·沃爾韋伯, S·戈德曼, B·羅森, S·蔡斯 申請人:拜爾公司