專利名稱：苯并呋喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并呋喃衍生物;涉及它們的制備方法和含有它們的藥用組合物。
本發(fā)明的第一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)，通過式(Ⅰ)為
式中Het代表下式的N-連接的咪唑基團(tuán)
R1代表乙基或正丙基;
R2代表氯原子或甲基或乙基;和R3代表氫原子或甲基或乙基。
本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們具有特別理想的生物利用度。因此，在腎結(jié)扎的高血壓大鼠中，當(dāng)口服和動(dòng)脈內(nèi)給藥時(shí)，本發(fā)明化合物均能降低血壓，降低的數(shù)值和時(shí)間是相似的。當(dāng)本發(fā)明化合物在清醒的血壓正常的狗中試驗(yàn)時(shí)，血漿濃度測(cè)定表明至少吸收了40%口服劑量的試驗(yàn)化合物。
本發(fā)明的范圍還包括通式(Ⅰ)化合物的溶劑化物、特別是水合物。
通式(Ⅰ)化合物的生理學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無機(jī)或有機(jī)酸衍生而得。這樣的鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽或三氟乙酸鹽。
顯然，就藥用而言，優(yōu)選的鹽是生理學(xué)上可接受的鹽，但其它的鹽也有其用途，例如用于制備通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上接受的鹽。
上述通式(Ⅰ)代表下列化合物1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，2-二乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，2，4-三乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-乙基-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
及上述化合物的生理學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
以及上述化合物生理學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;和上述化合物生理學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
優(yōu)選的一類通式(Ⅰ)化合物是其中R2代表氯原子或甲基的化合物。
本發(fā)明的第二方面是提供用于治療的通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
具體地講，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防高血壓(例如自發(fā)性、惡性或阻力性高血壓，由口服避孕藥、主動(dòng)脈縮窄或腎血管疾病引起的高血壓)的肺動(dòng)脈高血壓。
本發(fā)明化合物還可以用于治療或預(yù)防充血性心衰，急性或慢性心衰，主動(dòng)脈瓣閉鎖不全或心機(jī)能不全，后期心肌梗死，腎機(jī)能不全和腎衰(例如，由糖尿性腎病、腎小球腎炎、硬皮病或腎危象引起的腎衰)，蛋白尿，Bartter氏綜合癥，繼發(fā)性醛甾酮過多癥，Reynard氏綜合癥，腦血管機(jī)能不全，周圍血管病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，動(dòng)脈粥樣硬化和血管并發(fā)癥的改善。
本發(fā)明化合物還用于有效治療意識(shí)失調(diào)如癡呆癥(例如Alzheimer氏病)和其它CNS紊亂如焦慮癥、精神分裂癥、抑制和醇或藥物(如可卡因)依賴癥。
本發(fā)明的另一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，用于治療上述的疾病，特別是高血壓。
本發(fā)明的再一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和水合物，供生產(chǎn)治療上述疾病(特別是高血壓)的治療劑。
本發(fā)明的另一方面是提供治療上述疾病(特別是高血壓)的方法，該方法包括將有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物給予需要治療的病人。
顯然，式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物最好可以與一種或多種其它治療劑(例如利尿劑和/或不同的抗高血壓劑如β-阻斷劑、鈣通道駔斷劑或ACE抑制劑)結(jié)合使用。應(yīng)知道這樣的結(jié)合治療構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。
顯而易見，本文的治療含義包括所述疾病的預(yù)防、治療和癥狀的減輕。
盡管通式(Ⅰ)化合物可以以原料化合物的形式直接給藥，但最好是作為活性成分制成藥用制劑。
可將式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)可接受的鹽和水合物制劑，供任何方便的途徑給藥。本發(fā)明還包括適合作人和獸藥的藥用組合物，所述組合物含有至少一種式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。這樣的組合物可以與一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，供常規(guī)方式施用。載體必須是“可接受的”，其含義是該載體應(yīng)與配方中的其它成分兼容，且對(duì)接受者無害。
因此，本發(fā)明化合物可以制備成制劑供口服、口腔給藥、非腸道或直腸共藥，或制成適宜的形式供吸入或吹入給藥。優(yōu)選口服給藥。
供口服給藥的片劑和膠囊可以含有常規(guī)的賦形劑例如粘合劑(如淀粉膠成聚乙烯吡咯烷酮);填充劑(如乳糖，微晶纖維素或玉米淀粉);潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂或硬脂酸);分散劑(如土豆淀粉，croscarmellose sodium或淀粉乙醇酸鈉);或潤(rùn)濕劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可按本領(lǐng)域公知的方法包衣?？诜囊后w制劑可以是下述的形式例如水或油混懸液，溶液，乳化液，糖漿或酏劑;也可以是干產(chǎn)品，在使用前用水或其它適宜載體配制。所述液體制劑可含有常規(guī)的添加劑;例如，混懸劑(如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素，葡萄糖/蔗糖糖漿或羧甲基纖維素);乳化劑(如脫水山梨醇單油酸酯);非水載體(可包括食用油)(如丙二醇或乙醇);和防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。本發(fā)明化合物或它們的鹽或酯也可制劑成栓劑，例如，含有常規(guī)栓劑基質(zhì)(例如可可脂或其它甘油酯)。就口腔給藥而言，組合物可以是按常規(guī)方法制劑的片劑或錠劑形式。
應(yīng)該知道片劑和膠囊均可制備成持續(xù)釋放劑形式，以便能使本發(fā)明化合物在數(shù)小時(shí)內(nèi)有控制的連續(xù)釋放。
通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物可以制劑，供快速濃注或連續(xù)輸注形式的非腸道給藥;也可以制劑成單元?jiǎng)┝啃问窖b于安瓿中或裝于加有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采取下述形式例如混懸液，溶液，油乳化液或水乳化液。組合物中也可含有調(diào)配劑，如混懸劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉劑形式，在使用前用適宜的載體(如滅菌的無熱源水)配制。
就吸入給藥而言，本發(fā)明化合物通常以氣霧劑形式施用。所述氣霧劑具有適宜的拋射劑(如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或其它適宜的氣體)，并裝于加壓的容器或噴霧器中。在加壓煙霧劑的情況下，通過安裝一個(gè)計(jì)量閥門來測(cè)定釋放的劑量。
就吸入或吹入給藥而言，本發(fā)明化合物還可以是干粉組合物形式，例如本發(fā)明化合物與適宜的粉狀基質(zhì)(如乳糖或淀粉)的混合粉。粉狀組合物可以是單元?jiǎng)┝啃问降拿髂z膠囊或明膠丸等，或裝于起泡容器中，在吸入器或吹入器的幫助下施用粉劑。
本發(fā)明的藥用制劑也可含有其它活性成分，例如抗微生物劑或防腐劑。
顯然，用于治療的通式(Ⅰ)化合物的用量不但隨選擇的具體化合物而異，而且還隨給藥途徑、欲治療的疾病性質(zhì)和病人的年齡及病情而變化，因此，用量最好由經(jīng)治送師和獸送確定。然而，通常當(dāng)組合物包括劑量單元時(shí)，每劑量單元最好含5-500mg活性化合物，口服優(yōu)選給予25-400mg活性化合物。有于成人治療的日劑量?jī)?yōu)選5mg-3g，最優(yōu)選為25mg-1g，可分1至4次給藥。
如下所述，本發(fā)明化合物可通過許多方法制得，其中除另有說明外，各個(gè)基團(tuán)的定義與通式(Ⅰ)的中的定義相同。
本發(fā)明的另一方面是提供制備通式(Ⅰ)化合物的方法(A)，該方法包括在適宜溶劑(例如囟代烴如二氯甲烷或氯仿)中，可以在堿(例如三乙胺)存在下，用三氯乙磺酸酐或三氟甲磺酰氯于-100℃至0℃，優(yōu)選-90℃至-60℃處理通式(Ⅱ)化合物
式中Het的定義同通式(Ⅰ)中定義。
方法(B)將式(Ⅲ)化合物與氨(R3是氫)、甲胺(R3是甲基)或乙胺(R3是乙基)反應(yīng)，可制備通式(Ⅰ)化合物，式(Ⅲ)是
式中Het′代表下式基團(tuán)
其中R1和R2的定義同通式(Ⅰ)中定義;X是囟原子(如氯或溴)，或羥基或C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基或丙氧基)。
當(dāng)X是囟原子時(shí)，反應(yīng)是Schotten-Baumann方法，最好在堿(如氫氧化鈉水溶液或吡啶)存在下于-20℃至50℃，優(yōu)選-5℃至溫下進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)X是羥基時(shí)，反應(yīng)在酰胺生成的標(biāo)準(zhǔn)條件下并最好在適宜的偶合劑例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)或二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進(jìn)行。反應(yīng)最好于溶劑(例如取代的酰胺如二甲基甲酰胺，醚類如四氫呋喃，或囟代烴類如二氯甲烷)中在0-100℃，優(yōu)選室溫下實(shí)施。
當(dāng)X是C1-6烷氧基時(shí)，反應(yīng)可在胺(如無水甲胺)存在下，在室溫至100℃于封閉的容器中進(jìn)行。
在上述的方法(A)和(B)中，通式(Ⅰ)化合物可以以鹽的形式，最好以生理學(xué)上可接受的鹽的形式得到。必要時(shí)，用常規(guī)方法，可將所述的鹽轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離酸或游離堿。
在適宜的溶劑(如乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯或醇類如甲醇、乙醇或異丙醇)存在下，將通式(Ⅰ)化合物與適宜的酸或鹽反應(yīng)，可制備通式(Ⅰ)化合物生理學(xué)上可接受的鹽。
用常規(guī)方法，由通式(Ⅰ)化合物的其它鹽(包括生理學(xué)上可接受的其它鹽)，也可制備式(Ⅰ)化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。
通式(Ⅲ)的中間體化合物可由下法制備將通式(Ⅳ)化合物
(式中L是離去基團(tuán)例如囟原子，如氯、溴或碘，或烷磺酰氧基或芳磺酰氧基例如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，與式(Ⅴ)的咪唑
(式中R1、R2和R3的定義同通式(Ⅰ)中定義)反應(yīng)，然后除去存在的保護(hù)基。
反應(yīng)最好在堿性條件下，例如在氫化鈉、碳酸鉀或甲醇鈉存在下進(jìn)行。反應(yīng)在溶劑(例如乙腈或醚類如四氫呋喃或二氧六環(huán)，酮類如丁酮或甲基異丁基酮，或取代的酰胺如二甲基甲酰胺)中于0℃至溶劑回流溫度下很容易實(shí)施。
顯而易見，式(Ⅳ)的氨基可適當(dāng)?shù)丶右员Ｗo(hù)，例如用氨基甲酯基(如易被酸水解裂解的氨基甲酸叔丁酯，或易被催化氫化裂解的氨基甲酸芐酯)保護(hù)。
通式(Ⅱ)的中間體化合物還可按通用方法(B)的方法由(適宜保護(hù)的)式(Ⅵ)化合物制得
式中Het′的定義同式(Ⅱ)中的定義，其中X是羥基或C1-6烷氧基。
式(Ⅵ)的中間體化合物可按前述的烷基化條件由式(Ⅳ)化合物和式(Ⅶ)的咪唑制備，式(Ⅶ)是
式中R1和R2的定義同通式(Ⅰ)的定義和X是C1-6烷氧基。
當(dāng)基團(tuán)X代表C1-6烷氧基時(shí)，用堿水溶液(例如氫氧化鉀水溶液)于適宜溶劑(例如乙醇的水溶液)，在室溫下水解成相應(yīng)的酸。
式(Ⅵ)的中間體也可按下法制備用上述的烷基化條件，將(適宜保護(hù)的)式(Ⅳ)化合物與式(Ⅶ)的咪唑(其中X代表氫原子)反應(yīng)，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如用次氯酸鈉)于溶劑(如四氫呋喃水溶液)，在酸清除劑(如2-甲基丁-2-烯)和適宜緩沖劑(如磷酸二氫鈉)存在下氧化成酸(X＝羥基)。
式(Ⅳ)的中間體化合物可由式(Ⅷ)化合物制備
用本專業(yè)公知的適宜試劑，將6-員環(huán)上的甲基轉(zhuǎn)變成基團(tuán)-CHL(其中L的定義同前)。例如，當(dāng)L是囟原子時(shí)，用N-氯酰胺、次氯酸叔丁酯或N-溴琥珀酰亞胺，將式(Ⅷ)化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅳ)化合物。光可以催化側(cè)鏈的囟代，因此反應(yīng)可以用適宜的人工光源照射，而且最好在游離基引發(fā)劑，如偶氮二異丁腈(AIBN)或過氧化苯甲酰存在下進(jìn)行。
在適宜的溶劑(例如囟代烴，如四氯化碳中用例如溴使相應(yīng)的下式(Ⅸ)化合物囟代，可制備式(Ⅷ)化合物。
將式(Ⅹ)化合物與(保護(hù)的)式(Ⅺ)化合物反應(yīng)，然后必要時(shí)除去氨基的保護(hù)基，可制備式(Ⅸ)化合物，式(Ⅹ)和(Ⅺ)是
式中Z代表溴或碘原子，或基團(tuán)-OSO2CF3。
在溶劑(例如醚類如四氫呋喃)中于低溫(例如-100℃至0℃)下先用烷基鋰化合物處理式(Ⅹ)化合物，然后用硼酸三烷基酯(例如硼酸三異丙基酯)處理上述混合物，溫度升至室溫，最后加入水，用無機(jī)酸(如硫酸)處理應(yīng)混合物，得到式(Ⅹa)化合物
在溶劑(例如醚類如二甲氧基乙烷)中在鈀化合物[如四(三苯基膦)鈀(O)]和堿(如碳酸鈉或氫氧化鉈)存在下，將式(Ⅹa)中間體化合物與式(Ⅺ)化合物反應(yīng)。反應(yīng)最好在升高的溫度(如溶劑回流溫度)下進(jìn)行。
式(Ⅷ)化合物也可按下法制備通過式(Ⅻ)化合物與式(ⅩⅢ)的適宜取代苯的分子間環(huán)合反應(yīng)，然后如上所述，在苯并呋喃環(huán)的3-位溴代，式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)是
式中L的定義同前，W是可轉(zhuǎn)變成氨基的基團(tuán)(如硝基)或保護(hù)的氨基如NHBOC(其中BOC是保護(hù)基叔丁氧羰基)。
反應(yīng)最好在堿(如氫化鈉或碳酸鈉)存在下進(jìn)行。環(huán)合是兩步反應(yīng)，每步都要求一當(dāng)量的堿。因此，顯而易見，反應(yīng)在兩當(dāng)量堿存在下進(jìn)行，以避免分離中間體。反應(yīng)一般在溶劑(例如醚類如四氫呋喃，醇類如乙醇，或取代的酰胺如二甲基甲酰胺)中于室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行。
在另一方法中。用例如二苯基磷酰疊氮化物在堿(例如三乙胺)存在下于溶劑(例如醇類如叔丁醇)中，通過式(ⅩⅣ)化合物的Curtius重排，形成氨基甲酸酯，然后按常規(guī)方法(例如在醇溶劑中用鹽酸水解)除去胺的保護(hù)基，可制得式(Ⅱ)化合物。式(ⅩⅣ)如下
按類似于本文描述的方法，用苯甲酸而不是苯胺為原料，可制備式(ⅩⅣ)化合物。
按歐洲專利說明書0253310A號(hào)和美國(guó)專利4355040號(hào)中描述的方法或按類似于本文描述的方法，可制得式(Ⅴ)和(Ⅶ)的咪唑。上述參考文獻(xiàn)的內(nèi)容并入本文作為參考。
式(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的中間體是已知的化合物，也可按類似于制備已知化合物所采用的方法制備。
下述實(shí)施例解釋本發(fā)明。溫度是攝氏度(℃)，“干燥”指用硫酸鎂干燥。薄層色譜(T.l.C)用硅膠進(jìn)行，柱色譜用硅膠(Merck9385，除非另有說明)進(jìn)行，采用下列溶劑系統(tǒng)之一A乙醚/己烷;
B乙醚/二氯甲烷;
C二氯甲烷/乙醇/濃氨水;
D二氯甲烷/乙酸乙酯;
E二氯甲烷/乙醚/乙酸;
采用下述縮寫THF四氫呋喃;DME二甲氧基乙烷;
AIBN偶氮二異丁腈;DMF二甲基甲酰胺;
TMEDA四甲基乙二胺;NBSN-溴琥珀酰亞胺;
DMAP4-二甲氨基吡啶;DEAD偶氮二羧酸二乙酯;
中間體15-甲基苯并呋喃-2-硼酸將正丁基鋰(35.16ml)滴加到攪拌的TMEDA(9.58ml)和5-甲基苯并呋喃(8.22g)的乙醚(250ml)溶液中，整個(gè)過程保持-60℃以下。用45分鐘時(shí)間將溶液溫?zé)嶂良s-10℃，在此溫度下攪拌30分鐘。溫?zé)釙r(shí)出現(xiàn)沉淀。將懸浮液冷卻，加硼酸三異丙酯(43ml)，保持-60℃以下，將溶液逐漸溫?zé)嶂潦覝?，然后?N HCl(70ml)終止反應(yīng)?；旌衔镉靡颐?3×50ml)提取，合并有機(jī)相，用2N HCl(4×30ml)和水(2×30ml)洗滌，干燥、蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物桔色固體(12.75g)。
T.l.c.系統(tǒng)A(1∶1)，Rf 0.3中間體22-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯充氮和劇烈攪拌下，將2-溴苯甲酸甲酯(11.70g)、。中間體1(12.75g)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.5g)、DMF(300ml)和2N碳酸鈉水溶液(60ml)的溶液加熱回流。1.5小時(shí)后再加入500mg催化劑，在充氮和回流下繼續(xù)攪拌，5小時(shí)后將反應(yīng)物冷至室溫，用乙醚(300ml)稀釋，分出有機(jī)層，用水(3×100ml)洗，干燥，過液，蒸發(fā)，得黃色油狀混懸物(19.27g)，經(jīng)色譜法純化，用系統(tǒng)A(1∶9)洗脫，得黃色油(11.06g)，經(jīng)Kugelrohr蒸餾進(jìn)一步純化，得標(biāo)題化合物(4.31g)。
T.l.c.系統(tǒng)A(1∶9)，Rf 0.5。
中間體32-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯將中間體2(0.25g)的四氯化碳(5ml)溶液冷卻至-20℃，滴入1M溴的四氯化碳溶液(0.7ml)，于-20℃攪拌1小時(shí)后慢慢升溫至室溫，于室溫?cái)嚢柽^夜。滴入環(huán)己烯(0.1ml)，真空蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物，桔色油(0.26g)。
T.l.c.系統(tǒng)A(1∶9)，Rf 0.45。
中間體42-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸用氫氧化鈉水溶液(2N，3ml)處理中間體3(2.20g)的甲醇(20ml)溶液，加熱回流3小時(shí)，真空除去溶劑，殘余物用水稀釋，用乙醚(3×30ml)洗堿水相，然后用2N HCl酸化至PH2，生成白色混懸液，用乙醚(4×20ml)提取，合并提取液，干燥，蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物，淡黃色固體(1.93g)。
T.l.c.乙醚，Rf 0.7。
中間體5[2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用二苯基磷酰基疊氮化物(0.65ml)、三乙胺(0.42ml)和叔丁醇(0.5ml)處理中間體4(1g)的二氧六環(huán)(25ml)溶液，充氮下加熱回流6小時(shí)，冷卻，蒸去溶劑，得桔色油，經(jīng)柱層析純化，用系統(tǒng)A(1∶10)洗脫，得標(biāo)題化合物，米色固體(0.67g)。
T.l.C.系統(tǒng)A(1∶1)，Rf 0.8。
中間體6[2-[3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將中間體5(4.29g)、NBS(2.09g)和過氧化苯甲酰(30mg)的無水四氯化碳(100ml)溶液加熱回流，同時(shí)用200W燈照射1.5小時(shí)，過濾，濾液用水(2×100ml)洗，干燥有機(jī)相，過濾，蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物(5g)。
T.l.C.系統(tǒng)A(1∶1)，Rf 0.73。
中間體72-乙基-1H-咪唑-5-甲醇將二羥基丙酮(65g)緩慢加到液氨(250-300ml)中，接著加丙酰亞胺乙酯鹽酸鹽(65g)。將混懸液移入高壓釜，90℃下加熱16小時(shí)。讓氨蒸發(fā)，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物溶于甲醇中，木炭洗，色譜純化，用系統(tǒng)C(300∶8∶1～50∶8∶1)梯度洗脫。用丙酮研制得標(biāo)題化合物(29.83g)，白色固體。
T.l.C.系統(tǒng)C(50∶8∶1)，Rf 0.21。
中間體84-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醇將中間體7(19.66g)的2-甲氧基乙醇(175ml)和1，4-二噁烷(175ml)溶液與N-氯琥珀酰亞胺(21.23g)在黑暗中室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物分配于水、鹽水和乙酸乙酯中。合并有機(jī)提取物，用水和鹽水反洗，真空濃縮黃色固體。用二氯甲烷研制兩次得標(biāo)題化合物，白色固體(11.49g)。
T.l.C.系統(tǒng)C(50∶8∶1)，Rf 0.55。
中間體94-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛用二氧化鎂(30.59g)的二氯甲烷(240ml)溶液處理中間體8(11.35g)，將混合物加熱回流3.5小時(shí)。將溫?zé)岬幕旌衔镞^濾，真空蒸發(fā)濾液，得黃色固體。用石油醚研制，隨后用乙醚洗滌，得標(biāo)題化合物，白色固體(6.41g)。
T.l.C.系統(tǒng)C(50∶8∶1)，Rf 0.73。
中間體102-乙基-4-甲基-1H-咪唑-甲醇將濃HCl(75ml)加到2-乙基-4-甲基-1h-咪唑(21g)和甲醛水溶液(37%，14ml)與水(100ml)組成的溶液中，將混合物加熱回流48小時(shí)。用氫氧化鈉(5N)將冷卻的混合物堿化至PH10，用氯仿/異丙醇(4∶1)(3×100ml)提取。合并有機(jī)相，鹽水洗(1×200ml)，干燥。將溶液過濾、蒸發(fā)得淺黃色膠狀物(18g)，以氯仿/甲醇/濃氨水(90∶10∶1)為洗脫劑，經(jīng)柱層析純化，得標(biāo)題化合物，淺黃色泡沫(12.6g)。
T.l.C.氯仿/甲醇/濃氨水(90∶10∶2)，Rf 0.3。
中間體11
2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛將活化二氧化鎂(20g)加到中間體10(7.0g)的二氯甲烷/1，4-二噁烷(2∶1)(200ml)混懸液中，加熱回流3小時(shí)。將冷卻的混合物過濾，蒸發(fā)濾液。經(jīng)柱層析純化，乙醚洗脫，得標(biāo)題化合物無色結(jié)晶固體(4.0g)。
T.l.C.乙醚，Rf 0.2。
中間體121-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛在室溫和氮?dú)夥罩?，將中間體6(9.5g)、中間體9(2.95g)和碳酸鉀(3.1g)與DMF(30ml)的混合物攪拌18小時(shí)。用水(50ml)稀釋懸浮液，用乙醚提取(3×150ml)，合并的提取液干燥、真空濃縮成油狀物，經(jīng)閃色譜純化，系統(tǒng)A(3∶7)洗脫，得標(biāo)題化合物(4.55g)，白色固體，m.p.65-66℃。
用類似的方法可制備中間體131-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醛m.p.75-76℃由中間體6和4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醛制得。
中間體141-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛
n.m.r.(250MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t)，1.48(9H，s)，2.55(3H，s)，2.73(2H，q)，5.69(2H，s)，7.07-7.2(3H，m)，7.07-7.2(2H，m)，7.63(1H，dd)，8.18(1H，brd)，9.8(1H，s)由中間體6和中間體11制得。
中間體151-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯T.l.C.乙醚Rf＝0.48由中間體6和2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯制得。
中間體162-[[3-溴-5-[(5-甲?；?4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯T.l.C.乙醚乙酸(10∶1)Rf＝0.45由中間體6和4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醛制備。
中間體171-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸氮?dú)夥罩?，用亞氯酸鈉(80%;6.87g)和磷酸二氫鈉二水合物(6.87g)的水(100ml)溶液處理中間體12(4.25g)和2-甲基-2-丁烯(2M四氫呋喃溶液;45.6ml)的無水THF(125ml)和叔丁醇(29ml)溶液，將混合物可室溫下攪拌20小時(shí)。將各層分開，水層用乙醚(3×100ml)提取。合并提取液，水(200ml)洗，干燥、真空濃縮得黃色泡沫(4.8g)。將該材料溶于2M氫氧化鈉溶液(50ml)中，用乙醚(50ml)提取一次。堿性層用2M HCl酸化至PH3。過濾收集所得固體，得標(biāo)題化合物(3.8g)，白色固體。
T.l.C.系統(tǒng)E(10∶2.5∶0.5)Rf＝0.78按類似的方法制備了下述化合物中間體181-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸T.l.C.系統(tǒng)E(10∶2.5∶0.5)Rf＝0.78由中間體13制備。
中間體191-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸n.m.r.(250MHz，DMSO d6)δ1.14(3H，t)，2.42(3H，s)，2.62(2H，q)，5.73(2H，s)，6.09(1H，dd)，7.18(1H，brs)，1.27(1H，dt)，7.44-7.64(4H，m)，8.98(1H，br.s).
由中間體14制備。
中間體201-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸T.l.C.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.3由中間體16制備。
中間體211-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯在室溫和氮?dú)夥罩?，向中間體17(1.5g)和三苯基膦(1.023g)的乙醇(0.45ml)和無水THF(65ml)溶液中滴加DEAD(0.62ml)的無水THF(10ml)溶液。將所得溶液于室溫下攪拌20小時(shí)，真空濃縮，殘留物經(jīng)閃色譜純化，系統(tǒng)A(3∶7)洗脫，得標(biāo)題化合物(1.2g)，白色泡沫，m.p.73-74℃。
按類似的方法制備中間體221-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯m.p.68-70℃由中間體18制備。
中間體231-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯n.m.r.(250MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t)，1.32(3H，t)，1.48(9H，s)，2.55(3H，s)，2.7(2H，q)，4.28(2H，q)，5.68(2H，s)，7.04(1H，dd)，7.1-7.3(3H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.63(1H，dd)，8.19(1H，d).
由中間體19制備。
中間體241-[[3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯將中間體21(1.2g)的無水二氯甲烷(30ml)溶液在氮?dú)夥罩欣鋮s至0℃，加三氟乙酸(6ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后真空濃縮，向殘留物中加氨的甲醇溶液，將混合物真空濃縮。殘留物經(jīng)閃層析純化，乙醚洗脫，得標(biāo)題化合物(0.8g)，白色發(fā)泡物，m.p.53-56℃。
用類似方法制得中間體251-[[3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯m.p.45-46℃由中間體22制備。
中間體261-[[3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯T.l.C.系統(tǒng)C(100∶8∶1)Rf＝0.5由中間體23制備。
中間體271-[[3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯m.p.54-55℃由中間體15制備。
中間體281-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯氮?dú)夥罩?，將中間體24(0.2g)和無水三乙胺(0.055ml)的無水二氯甲烷(9.5ml)溶液冷卻至-95℃，加入三氟甲磺酸酐(0.1ml)的無水二氯甲烷(0.5ml)溶液。將所得溶液于-95℃至-75℃下攪拌2小時(shí)，在-70℃下加水(2ml)，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。將有機(jī)溶液干燥，真空濃縮。要柱色譜純化，乙醚洗脫得泡沫狀物(0.23g)，用乙酸甲酯/己烷將部分泡沫狀物重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物，白色固體(0.138g)m.p.89-90℃。
按類似方法制備中間體291-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯m.p.77-78℃由中間體25制備。
中間體301-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯m.p.105-107℃由中間體26制備。
中間體311-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯m.p.99-101℃由中間體27制備。
中間體321-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸將中間體28(0.4g)的乙醇(20ml)和2M NaOH(4ml)加熱回流1.5小時(shí)，真空濃縮溶液。然后用水(10ml)稀釋，用乙醚(10ml)提取。水層用2N HCl酸化至PH5，乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有機(jī)相，真空濃縮，得標(biāo)題化合物(0.35g)，淺米色固體。
T.l.C.二氯甲烷/甲醇(10∶0.5)Rf＝0.43按類似方法制備中間體331-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸m.p.174-175℃(分解)由中間體29制備。
中間體341-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸m.p.153-155℃由中間體30制備。
中間體351-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸T.l.C.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.14由中間體31制得。
中間體361-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺氮?dú)夥罩校瑢Ⅳ驶溥?0.507g)加到中間體17(0.6g)的無水THF(30ml)中，將混合物可室溫?cái)嚢?h。加入40%甲胺水溶液(1.3ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶液真空濃縮，殘留物經(jīng)閃色譜純化，乙醚洗脫，得標(biāo)題化合物(0.4g)，白色固體，m.p.95-96℃
按類似方法制備中間體371-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-N，4-二甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺n.m.r.(250MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t)，1.48(9H，s)，2.53(3H，s)，2.76(2H，q)，2.96(3H，d)，5.63(2H，s)，6.1-6.4(1H，vbr.s)，7.08-7.2(3H，m)，7.28(1H，dd)，7.42-7.52(2H，m)，7.62(1H，dd)，8.15(1H，br.d)由中間體19和甲胺制得。
中間體381-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺T.l.C.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.4由中間體20和濃氨水制得中間體391-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺T.l.C.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.57由中間體20和乙胺制得中間體401-[[3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺將中間體36(0.4g)的無水二氯甲烷(20ml)溶液于氮?dú)夥罩欣鋮s至0℃，加入三氟乙酸(2ml)。將所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。先后加水(20ml)和氨水(10ml)。將各層分離、將有機(jī)相干燥、真空濃縮，殘留物經(jīng)閃色譜純化，乙醚洗脫，得標(biāo)題化合物(0.3g)，白色發(fā)泡物，m.p.68-70℃按類似的方法制得中間體411-[[3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺T.l.C.系統(tǒng)C(100∶8∶1)Rf＝0.4由中間體37制得。
中間體421-[[3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺T.l.C.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.54由中間體39制得。
中間體431-[[3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺T.l.C.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.25由中間體38制得。
中間體444-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯將2-氨基-3-氧代丁酸乙酯鹽酸鹽(10g)加到攪拌著的乙基丁酰亞胺(83.5g)的乙醇(800ml，從乙氧化鎂新蒸出的)和三乙胺(85ml)溶液中，將所得黃色混合物可室溫下攪拌48小時(shí)，真空除溶劑，用水(500ml)稀釋殘留物，用乙酸乙酯提取(3×200ml)。合并有機(jī)相，水(2×100ml)洗，干燥、真空濃縮。所得殘留物用乙醚(5×50ml)研制純化，將殘留淡黃色固體干燥，得標(biāo)題化合物(4.05g)T.l.C.乙醚Rf＝0.31由中間體39制得。
中間體451-[[3-溴-2-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯將中間體44(0.51g)和氫化鈉(0.11g;60%油分散體)的無水DMF(6ml)溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物冷卻至0-5℃，加入中間體6(1.25g)。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌，用20小時(shí)的時(shí)間升溫至室溫。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物溶于乙醚(100ml)。此乙醚溶液用水(100ml)、碳酸氫鈉水溶液(8%;100ml)、氯化鋰水溶液(10%;50ml)洗，干燥、蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱色譜純化，得標(biāo)題化合物灰白色泡沫(0.2g)T.l.C.系統(tǒng)B(2∶25)Rf＝0.65中間體461-[[2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯將中間體45(0.19g)與二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(1ml)的混合溶液于0℃至室溫下攪拌4小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(0.136g)，黃色泡沫狀物，m.p.135-136℃中間體47
1-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯在-85℃下用三氟甲基磺酸酐的無水二氯甲烷(0.33ml;1M)溶液處理中間體46(0.133g)和無水三乙胺(33mg)的無水二氯甲烷(5ml)溶液?；旌衔镉?85℃至-75℃攪拌3小時(shí)，加水(5ml)。產(chǎn)物用二氯甲烷(20ml)提取。有機(jī)相用鹽酸(2M，20ml)洗滌、干燥，過濾并真空蒸發(fā)。殘留物用柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物白色固體(0.135g)，m.p.123-125℃。
中間體481-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸將中間體47(0.13g)與甲醇(6ml)和氫氧化鈉水溶液(2M;2ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。將鹽酸(2M;2ml)加到冷卻的混合物中，過濾收集所得沉淀物。固體用甲醇和水重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物白色固體(0.06g)m.p.168-170℃實(shí)施例11-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺氮?dú)夥罩?，將羰基二咪?0.12g)加到中間體32(0.15g)的無水THF(5ml)溶液中，室溫下攪拌3小時(shí)，加氨水(35%水溶液;0.2ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。將溶液真空濃縮，乙酸乙酯(20ml)稀釋，水(2×5ml)洗。干燥有機(jī)層，真空濃縮至固體，將其用乙酸甲酯/正己烷結(jié)晶，得標(biāo)題化合物(0.14g)，白色固體，m.p.68-70℃T.l.C系統(tǒng)E(10∶2.5∶0.5)Rf＝0.43按類似方法制備
實(shí)施例21-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.78-80℃T.l.C氯仿/甲醇(20∶2.5)Rf＝0.61由中間體33和甲胺制得。
實(shí)施例31-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.198-200℃實(shí)測(cè)值 C，44.6;H.3.0;N，8.95理論值 C，44.6;H.3.1，N，9.0%由中間體34制得。
實(shí)施例41-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.118-124℃T.l.C二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(20∶4∶1)Rf＝0.45由中間體34制得。
實(shí)施例51-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.164-170℃
實(shí)測(cè)值 C，49.1;H，4.1;N，8.8理論值 C，48.9;H，3.9;N，9.1%由中間體48和甲胺制得。
實(shí)施例61-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.146-151℃(分解)T.l.C二氯甲烷∶甲醇(15∶1)Rf＝0.23由中間體35制備實(shí)施例71-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.157-162℃(分解)T.l.C二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.48由中間體35和甲胺制備實(shí)施例81-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，2-二乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺將1，1-羰基二咪唑(0.181g)加到攪拌著的中間體34(0.403g)的無水THF(25ml)溶液中，室溫下攪拌4小時(shí)后，室溫下靜置過夜，加70%乙胺水溶液(15ml)，加熱攪拌1.25小時(shí)。冷卻后，將溶液分配于乙酸乙酯(30ml)和10%鹽水(30ml)中，分出水相，用乙酸乙酯(3×200ml)進(jìn)一步提取，將合并的有機(jī)相干燥，真空濃縮，與甲苯(3×15ml)共沸，得桔色油狀物(0.7g)。將該油狀物溶于乙酸乙酯(40ml)，用2N鹽酸(1×30ml，1×15ml)洗，干燥、真空濃縮，得灰白色發(fā)泡物(0.31g)。經(jīng)色譜法純化，系統(tǒng)C梯度洗脫(150∶8∶1)至(50∶8∶1)得標(biāo)題化合物(0.25g)白色發(fā)泡物，m.p.110-115℃(軟化)，140℃熔化。
N.m.r.-(DMSOd6)δ1.08(t，3H)，1.25(t，3H)，2.3(s，3H)，3.0(q，2H)，3.28(m，2H)，5.6(br s，2H)，6.8-7.6(m，8H)，8.5(m，1H).
按類似方法制得實(shí)施例91-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.104-110℃T.l.C二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.7由中間體32制備。
實(shí)施例101-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.172℃實(shí)測(cè)值 C，46.7;H，3.7;N.8.45理論值 C，46.35;H，3.6;N，8.65%由中間體33制備。
實(shí)施例111-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，2，4-三乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺T.l.C二氯甲烷∶甲醇(4∶1)Rf＝0.7
n.m.r.(DMSO d6)δ1.08(3H，t)，1.15(3H，t)，1.22(3H，t)，2.65(2H，q)，2.85(2H，q)，3.25(2H，m)，5.52(2H，s)，6.88(1H，t)，7.15-7.55(6H，m)，8.25(1H，m).
由中間體35制得。
實(shí)施例121-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺氮?dú)夥罩?，將中間體40(0.28g)和無水三乙胺(0.08ml)的無水二氯甲烷(9ml)溶液冷卻至-95℃，加入三氟甲磺酸酐(0.116ml)的無水二氯甲烷(1ml)溶液。混合物于-95℃至-75℃攪拌1小時(shí)，加水(5ml)，分離各層，有機(jī)相用2N HCl(10ml)洗，將有機(jī)溶液干燥，真空濃縮得泡沫狀物，將其用閃色譜純化，氯仿/甲醇(30∶1)洗脫得標(biāo)題化合物(0.2g)，白色固體，m.p.105-106℃(分解)按類似方法制備實(shí)施例131-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.170-173℃實(shí)測(cè)值 C，47.75;H，3.75;N，9.35;
理論值 C，48.1;H，3.7;N，8.9%由中間體41制得。
實(shí)施例141-[[3-溴-[3-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.158-164℃T.l.C(氧化鋁)二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(50∶10∶2)Rf＝0.4由中間體42制得。
實(shí)施例151-[[3-溴-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺m.p.250℃(分解)T.l.C二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.19由中間體43制得。
對(duì)本發(fā)明化合物對(duì)血管緊張素Ⅱ受體的拮抗作用進(jìn)行了體外試驗(yàn)。由雄性新西蘭白兔身上取出主動(dòng)脈帶并處理好，用于記錄血管緊張素Ⅱ的累積增加引起的等距收縮反應(yīng)。拮抗劑的拮抗能力通過測(cè)定其使血管緊張素Ⅱ累積濃度響應(yīng)曲線移位的能力來評(píng)估。除生理鹽水溶液的最終組成如表1所示外，所用方法參見Ackerly等人，Proc.Natl.Acad.Sci.74(12)，pp 5725-28(1977)。
表Ⅰ成分 數(shù)量(mM)Na+143.4K+5.9Mg2+0.6Ca2+1.3Cl-124.5HPO4-1.2SO2-40.6
HCO-325.0蔗糖 11.1消炎痛 0.005維生素C 0.1將組織先用K+(80mM)激活，然后當(dāng)對(duì)K的反應(yīng)達(dá)到一平臺(tái)后，0，5，10和15分鐘時(shí)洗滌，再過45分鐘后便形成了血管緊張素(Ⅱ)累積響應(yīng)曲線(0.1nM至0.1μM，增長(zhǎng)10倍)，如前那樣再洗組織。每隔一小時(shí)(每一曲線形成后，洗15分鐘，平衡45分鐘)，又形成第二、第三和第四條血管緊張素Ⅱ累積響應(yīng)曲線(0.1nM至0.1μM，增長(zhǎng)3倍)。本發(fā)明化合物(30μM)的血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用通過在第四條血管緊張素Ⅱ曲線形成前45分鐘應(yīng)用來試驗(yàn)。以圖表示第三和第四條血管緊張素曲線，將有受試拮抗劑存在時(shí)所得的血管緊張素ⅡEC值(即第四條曲線)除以無受試拮抗劑時(shí)所得的血管緊張素ⅡEC值(即第三條曲線)可算得濃度比(CR)。
受試拮抗劑的拮抗能力曲pkb表示，按下式計(jì)算pKb=-log[ (CR-1)/([拮抗劑］) ］這是Furchgott在Handbook of Exp.Pharmacol.，33，p290(1972)(Blaschko和Muscholl編輯)中的方程4的變形。
如果化合物抑制對(duì)血管緊張素Ⅱ的最大響應(yīng)，便用T.P.Kenakin[Pharmacol.Rev.36(3)pp 165-222(尤其是pp203-204)(1984)]提出的用于難計(jì)算的拮抗劑的雙往復(fù)作圖技術(shù)來估算pKb。
本發(fā)明化合物的pKb最好在5和12之間。從而，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物表現(xiàn)出激素血管緊張素Ⅱ的行為，因而可用于期望表現(xiàn)血管緊張素Ⅱ活性的情況。具體地說，實(shí)施例化合物在上述實(shí)驗(yàn)中是活性的。
從而，提供了本發(fā)明的又一方面，即，用通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物治療與血管緊張素Ⅱ活性過大或失調(diào)有關(guān)的疾病。
本發(fā)明還有或另一方面是提供了用通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物制備治療劑用來治療與血管緊張素Ⅱ活性過大或失調(diào)有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的還有或另一方面提供了哺乳動(dòng)物(包括人)的與血管緊張素Ⅱ活性過大或失調(diào)有關(guān)的疾病的治療方法，包括給予需要治療哺乳動(dòng)物以有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
此外，由于它們?cè)谘芫o張素Ⅱ受體上的拮抗活性，本發(fā)明化合物對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化并發(fā)的病癥具有治療價(jià)值。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和代謝易變的酯，供用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化并發(fā)的病癥的治療。
本發(fā)明的另一或再一方面是提供通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和代謝易變的酯，供制造治療劑，以治療腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化并發(fā)的病癥。
在本發(fā)明的另一或再一方面，本發(fā)明還提供治療哺乳動(dòng)物(包括人)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化并發(fā)的病癥的方法，該方法包括將有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或代謝易變的酯施用于需要治療的哺乳動(dòng)物。
將本發(fā)明化合物經(jīng)口服和動(dòng)脈內(nèi)給予清醒的血壓正常的狗后按下述方法測(cè)量其血漿濃度
用1M HCl(0.1ml)酸化針刺或非針刺采集的血漿(0.5ml)，用TFA水溶液(0.05%，V/V)稀釋到1ml。將樣品離心，將上清液部分(0.5ml)用于經(jīng)甲醇(3ml)和水(3ml)預(yù)處理的G18Bond Elat柱上。用甲醇洗脫樣品，真空蒸發(fā)，再混懸于HPLC流動(dòng)相(150-200μl)中，然后離心，并用HPLC[5μ，15×0.46cm內(nèi)徑柱;流動(dòng)相＝乙腈/水(含0.05% V/V TFA)，40-48%水;流速＝1ml/分;檢測(cè)器λ＝299nm]分析。測(cè)得血漿樣品中每一化合物的濃度，以標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)作對(duì)照。
用腎結(jié)扎的高血壓大鼠分析了本發(fā)明化合物體內(nèi)抗高血壓活性，下表Ⅰ表明將試驗(yàn)化合物(0.5mg/kg)口服和動(dòng)脈內(nèi)給予大鼠7小時(shí)后舒張壓降低表1試驗(yàn)化合物 7小時(shí)后舒張壓降低口服 動(dòng)脈給藥實(shí)施例1 -55 -49實(shí)施例2 -60 -43實(shí)施例12 -31 -42實(shí)施例13 -54 -39下列實(shí)施例說明本發(fā)明藥用制劑。文中術(shù)語“活性成分”代表式(Ⅰ)化合物制劑實(shí)施例1口服片劑A活性成分 700mg淀粉乙醇酸鈉 10mg
微晶纖維素 50mg硬酯酸鎂 4mg將活性成分和微晶纖維素過40目篩，在適當(dāng)?shù)幕旌衔镏谢旌?。將淀粉乙醇酸鈉和硬酯酸鎂過60目篩。加到粉末混合物中，混合至均勻。在自動(dòng)壓片機(jī)中用適當(dāng)沖頭壓片，可按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)在片子上用一薄層聚合物包衣，可在膜包衣中加入顏料。
制劑實(shí)施例2口服片劑B活性成分 700mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯基吡咯烷酮 3mg淀粉乙醇酸鈉 10mg硬酯酸鎂 4mg片重 667mg將活性成分、乳糖和玉米淀粉過40目篩，將粉末在適當(dāng)混合物中混合。制備聚乙烯基吡咯烷酮水溶液(5-10% W/V)，將其加到混好的粉中，混合至粒狀，將顆粒過12目篩。在適當(dāng)烘箱或流化床干燥器中將顆粒干燥。將其余組分過60目篩，然后與干燥的顆粒混合，在自動(dòng)壓片機(jī)中用適當(dāng)沖頭壓片。
可按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)在片子上涂一薄層聚合物包衣，可在膜包衣中加入顏料。
制劑實(shí)施例3吸入藥筒活性成分 1mg乳糖 24mg
在適當(dāng)?shù)幕旌衔镏?，將活性成分與乳糖混合，直至粒徑變得非常小(重均直徑約5μm)，將混合物粉末裝入3號(hào)硬明膠囊中。
此藥筒的粉末可用粉末吸入器給藥。
制備實(shí)施例4針劑 %W/V活性成分 1.00注射用蒸餾水加至 100.00可加入氯化鈉以調(diào)節(jié)溶液的張性，用稀釋的酸或堿或加入適當(dāng)?shù)木彌_鹽使溶液的PH值調(diào)節(jié)至穩(wěn)定性最大和/或?qū)钚猿煞肿钣欣臓顟B(tài)。還可加入抗氧劑和金屬螯合物鹽。
將溶液制好、澄清并裝入適當(dāng)大小的針?biāo)幑苤?，將玻璃熔接封口。用一適當(dāng)?shù)闹芷谠趬簾崞骼飳⑨槃缇；蛘撸赏ㄟ^過濾使溶液消毒，在無菌條件下裝入針?biāo)幑苤小Ｈ芤嚎稍诘栊詺夥罩邪b。
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的方法，式(Ⅰ)為
式中Het代表下式的N-連接的咪唑基團(tuán)
R1代表乙基或正丙基；R2代表氯原子或甲基或乙基；和R3代表氫原子或甲基或乙基。該方法包括(A)用三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯處理通式(Ⅱ)化合物
式中Het的定義同通式(Ⅰ)中定義；或(B)將式(Ⅲ)化合物與氨(R3是氫)、甲胺(R3是甲基)或乙胺(R3是乙基)反應(yīng)，式(Ⅲ)是
式中Het′代表下式基團(tuán)
其中R1和R2的定義同通式(Ⅰ)中定義；X是囟原子(如氯或溴)，或羥基或C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基或丙氧基)；必要時(shí)，然后除去存在的保護(hù)基團(tuán)；和當(dāng)?shù)玫降耐ㄊ?Ⅰ)化合物是對(duì)映體混合物時(shí)，可拆分該混合物，得到要求的對(duì)映體；和/或如果必要，將得到的通式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)變成其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的方法，制備通式(Ⅰ)化合物，其中R2代表氯原子或甲基。
3.權(quán)利要求1的方法，制備下列化合物1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;或上述化合物生理學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。
4.權(quán)利要求1的方法，制備下列化合物1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺?；鵠氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-[[3-溴-2-[2-[[(三氟甲基)磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;或上述化合物生理學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。
5.一種藥用組合物，它含有至少一種按權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)的方法制備的通式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，和至少一種生理學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備通式(I)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的方法。所述化合物可用于防治高血壓和意識(shí)紊亂并發(fā)的疾病。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1066654SQ9210324
公開日1992年12月2日 申請(qǐng)日期1992年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月16日
發(fā)明者B·C·羅斯 申請(qǐng)人:格拉克索公司