專利名稱：含地紅霉素的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用制劑，具體地講，涉及含大環(huán)內(nèi)酯抗菌素新的多晶型物的片劑。
地紅霉素(dirithromycin)是由紅霉素衍生而來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素。該抗菌素在美國(guó)專利第4，048，306號(hào)中有詳述，其化學(xué)名稱為紅霉素9-脫氧-11-脫氧-9，11-[亞氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)亞乙基]氧基]-[9S，16R]。按美國(guó)專利第4，048，306號(hào)所述方法制得的地紅霉素為多晶型物形式，下文稱為“形式Ⅰ”。它具有如下的X射線衍射譜，其中D代表晶面間距;Ⅰ/Ⅰ0代表相對(duì)強(qiáng)度D(
) Ⅰ/Ⅰ011.28 1.009.81 0.358.53 0.767.67 0.237.12 0.026.94 0.026.66 0.106.39 0.095.97 0.215.65 0.695.42 0.675.18 0.234.98 0.084.83 0.314.64 0.07
D(
) Ⅰ/Ⅰ04.43 0.404.26 0.174.14 0.054.06 0.153.86 0.153.76 0.173.62 0.103.50 0.083.43 0.033.35 0.073.04 0.072.95 0.022.88 0.022.84 0.022.71 0.032.66 0.022.58 0.03本申請(qǐng)人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)形式Ⅰ是亞穩(wěn)態(tài)的，因此不適合于藥用制劑(如片劑)然而，根據(jù)本發(fā)明，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)第二種地紅霉素的多晶形物(下文稱為“形式Ⅱ”)是穩(wěn)定的，因此非常適合于藥用制劑，例如片劑。
從而，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種含地紅霉素形式Ⅱ作為活性成分的片劑。當(dāng)然，該片劑也將包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、填料等。
新的多晶型物主要具有以下X射線粉末衍射譜，其中，D代表晶面間距;Ⅰ/Ⅰ0代表相對(duì)強(qiáng)度。
<p>6.07 0.295.97 0.195.77 0.065.54 0.365.50 0.475.45 0.265.13 0.225.11 0.294.84 0.294.75 0.474.72 0.424.50 0.624.44 0.314.24 0.204.20 0.054.11 0.174.09 0.183.92 0.143.87 0.123.83 0.123.73 0.063.55 0.083.49 0.15
D(
) Ⅰ/Ⅰ03.46 0.073.42 0.113.33 0.053.17 0.043.11 0.022.96 0.042.83 0.022.74 0.042.57 0.03上述X射線粉末衍射譜是用裝有石墨單色儀的Nicolet 12V粉末衍射儀測(cè)定的;銅輻射為1＝1.5418/埃。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，強(qiáng)度值受諸如樣品制備和儀器參數(shù)的改變等因素影響，因此，衍射譜主要由D-間距構(gòu)成。
由于片劑的活性成分(形式Ⅱ)將用作藥物，所以它應(yīng)達(dá)到藥用純度。鑒于穩(wěn)定的目的，形式Ⅱ不應(yīng)含大量形式Ⅰ。形式Ⅱ最好應(yīng)當(dāng)含不到10%形式Ⅰ，不到5%更好。
地紅霉素是很有效的抗菌素。有許多較其它大環(huán)內(nèi)酯抗菌素優(yōu)越的地方，因?yàn)槿战o藥總量?jī)H需不到500mg便可。但由于該化合物對(duì)酸性介質(zhì)(如胃中存在的酸性介質(zhì))很敏感，在設(shè)計(jì)口服制劑時(shí)需加以注意。在本說(shuō)明書上下文中，引用美國(guó)專利第4，755，385為參考文獻(xiàn)，本發(fā)明片劑最好用抗胃液膜包衣;即“腸溶衣”。包衣的性質(zhì)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的。往往用涂漆法包衣。
下面用實(shí)施例1-4說(shuō)明形式Ⅱ的制備實(shí)施例1由丙酮溶劑化合物中分離地紅霉素將20g非溶劑化地紅霉素加到由81ml丙酮和9ml水組成的混合溶劑中。加熱至約60℃，保持60℃直至反應(yīng)體積為35ml。用1小時(shí)再緩慢加100ml水，讓混合物冷卻至室溫，將冷卻的混合物置于冰浴中，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾分離固體，用25ml冷的含67%水和33%丙酮的溶劑洗滌。室溫下用40ml水洗滌固體。將地紅霉素丙酮溶劑化物濕餅于室溫靜置過(guò)夜。
向丙酮溶劑化物濕餅中加180ml水，將混合物加熱至70℃，通氮?dú)獠⒃?0℃下攪拌4小時(shí)。立即過(guò)濾分離固體，并用30ml已溫?zé)嶂?0℃的水洗滌。分離的固體于40℃真空干燥過(guò)夜。經(jīng)X射線粉末衍射法鑒定知該固體為形式Ⅱ地紅霉素。
總產(chǎn)率90.8%實(shí)施例2形式Ⅱ地紅霉素的分離將10.0g地紅霉素的丙酮溶劑化物在攪拌和通氮?dú)庀录拥?00ml水中。將反應(yīng)混合物加熱至74℃，在約72-75℃下攪拌4小時(shí)。真空過(guò)濾溫?zé)岬幕旌衔铮?5ml 60℃水洗，固體在50℃真空干燥過(guò)夜。經(jīng)X射線粉末衍射法鑒定知該固體為形式Ⅱ地紅霉素，反應(yīng)總產(chǎn)量為8.74g(87.4%)。
實(shí)施例3形式Ⅱ地紅霉素的分離將15g形式Ⅰ地紅霉素加到150ml水中。將反應(yīng)混合物加熱至74℃，74℃下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾分離固體用70℃水洗(40ml×2)。試樣于25℃真空烘箱中干燥68小時(shí)，經(jīng)X射線粉末衍射鑒定知固體為形式Ⅱ地紅霉素。
產(chǎn)率97.5%實(shí)施例4形式Ⅱ地紅霉素的分離將3.01g形式Ⅰ地紅霉素加到15ml乙酸乙酯中，將反應(yīng)混合物加熱至約76℃，保持沸騰直至反應(yīng)體積為約10ml。加20ml正辛烷。讓混合物冷卻至室溫。過(guò)濾分離固體，試樣于室溫下干燥。經(jīng)X射線粉末衍射法鑒定知產(chǎn)物為形式Ⅱ地紅霉素。
總產(chǎn)率95%含地紅霉素的藥用制劑的一般制備方法已在美國(guó)專利第4，755，385號(hào)公開。制備方法大體上包括將形式Ⅱ與必要的藥學(xué)上可接受載體混合，隨后壓成片劑，也可以涂上抗胃液包衣。然而，下面的具體實(shí)施例敘述本發(fā)明的色衣片劑的制備方法。
實(shí)施例5下列數(shù)值對(duì)應(yīng)于含250mg地紅霉素形式Ⅱ作為活性成分的片劑。
片心 MG/片地紅霉素形式Ⅱ 250.0mg碳酸鎂 250.0mg微晶纖維素 199.6mg淀粉甘醇酸鈉 10.0mg羥丙基纖維素 15.0mgCroscarmellose Sodium 10.0mg硬酯酸鎂 12.0mg
底涂層羥丙基甲基纖維素2910(E-5) 16.21mg聚乙二醇(3350) 4.63mg丙二醇 6.95mg苯甲醇 2.31mg腸溶包衣甲基丙烯酸共聚物水分散體(L30D)(固體) 48.65mg顏色混合白(Color MixtureWhite)T3166-WE(固體) 20.31mg檸檬酸三乙酯 1.65mg滑石 痕量片心大量制造片心時(shí)可以制成單一體或其碎塊，壓制之前，將全部成分混合成干燥的混合物。將地紅霉素(形式Ⅱ)、碳酸鎂、微晶纖維素、淀粉甘醇酸鈉、羥丙基纖維素和硬酯酸鎂在螺帶式混合機(jī)或其它類型的適當(dāng)混合機(jī)(如V型混合物、錐形混合機(jī)等)中充分混合。用滾壓機(jī)或其它相當(dāng)?shù)母稍镏屏ＴO(shè)備將所得粉末混合物壓制。必要時(shí)，用振蕩制粒機(jī)、Fitz研磨機(jī)或其它適當(dāng)?shù)难心ピO(shè)備制粒。將制好的粒與微晶纖維素、Croscarmellose sodium和硬酯酸鎂在螺帶式混合機(jī)或其它類型適當(dāng)混合機(jī)(如V型混合機(jī)、錐型混合機(jī)等)中混合。混合后，將重量與理論值比較，粒劑在常規(guī)型壓制機(jī)械(如Manesty Betapress等)中壓制。在壓制的全部過(guò)程中都進(jìn)行片心的重量檢測(cè)，將試樣匯集待測(cè)。
底涂層將羥丙基甲基纖維素2910(E-5)、聚乙二醇、丙二醇和苯甲醇溶于蒸餾水制得底涂料。用Groen釜、貯罐或相當(dāng)?shù)脑O(shè)備和攪拌如Lightening混合機(jī)或相當(dāng)?shù)脑O(shè)備可制得該涂層溶液。
在accela Cota涂覆盤或相當(dāng)?shù)哪ね扛苍O(shè)備中將涂層溶液應(yīng)用于上面得到的片心上。使用適當(dāng)?shù)膰姙⑾到y(tǒng)，例如Accela-Spray Ⅱ，Nordson噴灑裝置、Graco噴灑裝置或相當(dāng)?shù)膰姙⒃O(shè)備。必要時(shí)可改變噴灑和干燥周期直至涂上所需量的涂層溶液。
腸溶涂層將甲基丙烯酸水分散體(L30D)、顏色混合白(T3166-WE)和檸檬酸三乙酯與蒸餾水混合制得腸溶涂層混懸液，用Groen釜、貯罐或相當(dāng)?shù)脑O(shè)備以及提供攪拌的設(shè)備(如Lightening混合機(jī))或相當(dāng)?shù)脑O(shè)備可制得所述涂層混懸液。
在Accela Cota涂覆盤或相當(dāng)?shù)哪ね扛苍O(shè)備中將涂層混懸液應(yīng)用于涂有底涂層的片劑上。使用適當(dāng)?shù)膰姙⑾到y(tǒng)，例如Accela-Spray Ⅱ，Nordson噴灑裝置、Graco噴灑裝置或相當(dāng)?shù)膰姙⒃O(shè)備。必要時(shí)可改變噴灑和干燥周期直至涂上所需量的涂層混懸液，輕輕撒些滑石粉便制成了片劑(撒滑石粉是為了增加包衣片劑的光澤)。只有痕量的光亮劑粘附在制成的片劑上。
權(quán)利要求
1.一種含有如說(shuō)明書中定義的地紅霉素形式Ⅱ作為活性成分及一種或多種藥學(xué)上可接受賦形劑的片劑。
2.權(quán)利要求1的片劑，它具有一層或多層抗胃液包衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改進(jìn)的片劑，它含有地紅霉素的一種新的多晶型物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1066186SQ9210316
公開日1992年11月18日 申請(qǐng)日期1992年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月29日
發(fā)明者J·M·格林, H·M·漢金斯, G·A·史蒂文森, D·D·沃思 申請(qǐng)人:伊萊利利公司