專利名稱：藥用化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于N-羥基-N-〔3-(2-取代苯基)丙-2-烯基〕脲類和硫脲類化合物、含有這些化合物的組合物以及它們的應(yīng)用方法。
5-脂氧合酶(5-LO)催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘兹┥铣傻牡谝徊?。白三烯與許多非常重要的生物活性有關(guān)。許多疾病如氣喘、局部缺血、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)疾病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)和炎性腸病(IBD)都與作為重要介質(zhì)的白三烯有關(guān)。
人們盡了相當(dāng)大的努力，其目的在于用白三烯拮抗劑或者通過控制白三烯生物合成來(lái)控制白三烯。一般來(lái)講，以控制白三烯生物合成為目標(biāo)的研究工作其目的在于發(fā)現(xiàn)5-LO的抑制劑，尤其是5-LO特效抑制劑。
在英國(guó)專利申請(qǐng)GB2，196，629中公開了作為抗白三烯劑的某些環(huán)取代-N-羥基-N-取代苯甲酰胺和肉桂酰胺類化合物。環(huán)取代基可以是式(Ra)(Rb)C＝CH-基團(tuán)，其中(Ra)(Rb)C＝是含有3～19個(gè)碳原子的不飽和脂肪烴烯;式R3-C≡C-基團(tuán)，其中R3是氫原子、含有1～18個(gè)碳原子的飽和或不飽和的脂肪烴基;或式R4-S-基團(tuán)，其中R4是含有1～20個(gè)碳原子的脂肪烴基。N-取代基可以是C1～6烷基、C3～7環(huán)烷基、或取代或未取代的芳基。
在歐洲專利申請(qǐng)0196184中公開了某些芳基化合物，其中包括某些肉桂異羥肟酸類似物。在實(shí)施例81～91中還包括某些N-芳基-N-羥基脲類化合物。
在歐洲專利申請(qǐng)0，292，699中公開了某些以脲為基礎(chǔ)的抑制脂氧合酶的化合物。所述脲包括某些N-羥基-N-((苯基或萘基或噻吩基)烷基)脲。
在WO90/12008中公開了作為5-和12-脂氧合酶抑制劑的某些未取代和取代的苯基、萘基和噻吩基N-羥基脲。許多上述衍生物的制備方法及生物活性已經(jīng)公開。
本發(fā)明涉及這樣一種發(fā)現(xiàn)，即N-羥基-N-〔3-(2-取代苯基)丙-2-烯基〕脲和硫脲是有效的5-LO抑制劑，其中所述的2位取代基是烴硫基或烴氧基，并且烴基有1個(gè)或多個(gè)不飽和鍵。以下定義的本發(fā)明化合物是十分有效的5-LO抑制劑，并具有有用的預(yù)防和治療作用。本發(fā)明化合物及它們的藥學(xué)上適用的鹽具有特別高的效力。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供新的N-羥基-N-〔3-(2-取代苯基)丙-2-烯基〕脲類和硫脲類化合物，它們是有效的選擇性的5-LO抑制劑，可用于治療氣喘和變態(tài)反應(yīng)疾病、炎性腸病、局部缺血、牛皮癬、休克、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)和關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的另一目的是提供治療上述病患的治療組合物。
本發(fā)明的又一目的是提供治療上述病患的方法。
熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員可以從下面的敘述和權(quán)利要求書中明白本發(fā)明的其他目的、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明提供了具有下式的新的N-羥基-N-〔3-(2-取代苯基)丙-2-烯基〕脲和硫脲及其藥學(xué)上適用的鹽，

其中X為氧或硫;
Y為氧或硫;
R1為氫、C1～4烷基或C3～8環(huán)烷基;
R2為氫或甲基;
R4為氫或鹵素;
n為1或2;
R3為C2～12鏈烯基、C3～12鏈二烯基、C4～12鏈三烯基、C2～12炔基、C4～12烯炔基、C3～8環(huán)烷基甲基、未取代或取代的苯乙烯基或未取代或取代的苯乙炔基，其中苯乙烯基和苯乙炔基的苯基環(huán)可以由1、2或3個(gè)相同或不同的鹵素、羥基C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
除了式Ⅰ化合物外，本發(fā)明還提供了含有式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上適用的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明也提供了治療哺乳類動(dòng)物氣喘、變態(tài)反應(yīng)疾病、炎性腸病、牛皮癬、局部出血、休克、ARDS和關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給上述需要治療的哺乳類動(dòng)物服用有效量的式Ⅰ化合物。
術(shù)語(yǔ)“烷基”(本身或作為其他取代基一部分)意指有指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基和仲丁基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指有指定數(shù)目碳原子的環(huán)狀烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”意指氯、氟、溴或碘中任何一個(gè)。
術(shù)語(yǔ)“C2～12鏈烯基”意指有指定數(shù)目碳原子和單個(gè)碳-碳雙鏈的不飽和烴基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
術(shù)語(yǔ)“鏈二烯基”意指有指定數(shù)目碳原子和2個(gè)可以是孤立、共軛或累積的碳-碳雙鍵的脂肪族不飽和烴基。該類鏈二烯基包括1，4-戊二烯基、1，5-己二烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基和1，2-丙二烯基。
同樣，術(shù)語(yǔ)“鏈三烯基”意指有指定數(shù)目碳原子和3個(gè)可以是孤立、共軛、累積或其結(jié)合形式碳-碳雙鍵的脂肪族不飽和烴基。所述鏈三烯基包括1，3，5-己三烯基。
術(shù)語(yǔ)“炔基”意指有指定數(shù)目碳原子和單個(gè)碳-碳叁鍵的不飽和烴基，如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-辛炔基和5-癸炔基。
術(shù)語(yǔ)“烯炔基”意指有指定數(shù)目碳原子和1或2個(gè)碳-碳雙鍵及1個(gè)碳-碳叁鍵的不飽和烴基。該類基團(tuán)包括2，4-辛二烯-6-炔基、3-乙炔基-1，4-戊二烯基、1，3-己二烯-5-炔基、3-戊烯-1-炔基和1-戊烯-4-炔基。
術(shù)語(yǔ)“苯乙炔基”意指C6H5C≡C-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指通過氧原子連到母體分子部分的有指定數(shù)目碳原子的烷基。同樣，烷硫基意指通過硫原子連到母體分子部分的有指定數(shù)目碳原子的烷基。
下述化合物列舉說明了式Ⅰ范圍內(nèi)的化合物。
N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丁炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(3-丁炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(3-丁烯硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(環(huán)己基甲硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(環(huán)丙基甲硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔氧基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔2-甲基-3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔3-氟-2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是下述化合物及其藥學(xué)上適用的鹽，其中X為硫;
Y為氧;
R1為氫或C1～4烷基;
R2為氫;
R4為氫或鹵素;
n為1或2;
R3為C2～12炔基或C3～6環(huán)烷基甲基。
如以上所述，本發(fā)明包括式Ⅰ所定義化合物的藥學(xué)上適用的鹽。雖然本發(fā)明化合物通常為中性的，但本發(fā)明特定的化合物具有能足以與許多無(wú)毒的無(wú)機(jī)堿、無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)形成藥學(xué)上適用鹽的酸性或堿性官能團(tuán)。通常應(yīng)用形成酸加成鹽的無(wú)機(jī)酸有例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，有機(jī)酸有例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，所述藥學(xué)上適用的鹽其實(shí)例有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥學(xué)上適用的酸加成鹽是與無(wú)機(jī)酸如鹽酸和氫溴酸形成的鹽，以及與有機(jī)酸如馬來(lái)酸和甲磺酸形成的鹽。
堿加成鹽包括由無(wú)機(jī)堿如銨、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等得到的加成鹽。因此，用于制備本發(fā)明鹽的上述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。鉀鹽和鈉鹽形式是特別好的。
本發(fā)明化合物或它們的前體可以按下法制備。
合成路線1

其中X、Y、R2、R3和R4的定義同式Ⅰ，Z為鹵素，氯或溴較好，M為L(zhǎng)i或MgBr。
在合成路線1中，使2-取代苯甲醛與烯丙基或乙烯基格利雅試劑或者烯丙基或乙烯基鋰試劑于惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中反應(yīng)，得到相應(yīng)的1-羥基-1-(2-取代苯基)丙-2-烯，可以將其分離出，或者按下述方法進(jìn)一步反應(yīng)。該反應(yīng)在本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員是熟知的一般的格利雅反應(yīng)條件下進(jìn)行。如果應(yīng)用烯丙基或乙烯基鋰試劑，那么最好就地制備該試劑，即在醚溶劑(最好是THF)中，于約-78℃通過烯丙基溴或乙烯基溴與2當(dāng)量的叔丁基鋰反應(yīng)，得到相應(yīng)的鋰試劑。然后將該鋰試劑與2-取代苯甲醛在醚溶劑(最好為THF)中，于大約-100℃～大約-40℃(最好為大約-60℃～大約-85℃)反應(yīng)，得到相應(yīng)的1-羥基-1-(2-取代苯基)丙-2-烯。
使1-羥基-1-(2-取代苯基)丙-2-烯與濃酸(最好是鹽酸或氫溴酸)于惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中反應(yīng)，得到2-取代肉桂基鹵。非質(zhì)子傳遞溶劑通常是適用的，并且醚是較好的。
將2-取代肉桂基鹵與N-(O-四氫吡喃基羥基)胺于惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中反應(yīng)，得到相應(yīng)的N-(2-取代肉桂基)-N-(O-四氫吡喃基羥基)胺，可以將其分離出，或者進(jìn)一步與酸(最好是濃鹽酸)在惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中反應(yīng)，得到相應(yīng)的N-(2-取代肉桂基)-N-羥胺。
上述反應(yīng)合適的溶劑是非質(zhì)子傳遞溶劑，最好是二甲基甲酰胺。上述反應(yīng)在大約0℃～大約50℃，最好在大約室溫下進(jìn)行。脫保護(hù)步驟通常在質(zhì)子性溶劑(最好在甲醇)中進(jìn)行。
將N-(2-取代肉桂基)-N-羥胺與三甲基甲硅烷基異氰酸酯或三甲基甲硅烷基異硫氰酸酯在惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中反應(yīng)，得到所需的式Ⅰ化合物。
異氰酸酯或異硫氰酸酯縮合反應(yīng)合適的溶劑包括醚類，最好是二噁烷。該反應(yīng)可以在大約0℃～大約50℃，最好在大約室溫下進(jìn)行。
按照Agnew.Chem.Int.Ed.，5，511(1966)所述的方法制備N-(O-四氫吡喃基羥基)胺。合成路線1中2-取代苯甲醛有時(shí)是買不到的，可以按下面反應(yīng)路線2和3所示用本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法制得。
合成路線2

其中R3、R4、n和X的定義同以上式Ⅰ所述，L為離去基團(tuán)，如鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
合成路線3

其中R3、R4和n的定義同以上式Ⅰ所述，L為以上合成路線2所定義的離去基團(tuán)。
在合成路線2中，使2-羥基或2-巰基羧酸與堿(最好是溫和的無(wú)機(jī)堿如K2CO3)于合適的惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中反應(yīng)，然后用式R3-L化合物(其中R3的定義同以上式1所述，L為離去基團(tuán)，如鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)于合適的惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中進(jìn)行烷基化，得到相應(yīng)的2-取代羧酸，可以將其分離出，或者按以下所述進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。
上述反應(yīng)合適的溶劑是對(duì)質(zhì)子呈惰性的溶劑，如甲乙酮。上述反應(yīng)在大約-20℃～大約50℃進(jìn)行。
然后將中間體2-取代苯甲酸用還原劑(最好是氫化物，尤其是LiAlH4)于非質(zhì)子傳遞溶劑(如醚類，最好是乙醚)中，在-20℃～50℃進(jìn)行還原。得到相應(yīng)的2-取代芐醇，可以將其分離出，或者按下述方法進(jìn)一步反應(yīng)。
另外，可以按上述2-羥基或2-巰基苯甲酸化合物烷基化的方法將2-羥基或2-巰基芐醇烷基化，得到2-取代芐醇。
于合適的極性非質(zhì)子傳遞溶劑如鹵代烷(最好是二氯甲烷)中，于大約10℃～大約50℃，最好在室溫，用重鉻酸吡啶鎓或氯鉻酸吡啶鎓氧化2-取代芐醇，得到中間體2-取代苯甲醛，可以將其分離出，或者按合成路線1進(jìn)一步反應(yīng)。
在合成路線3中，將2-苯基-4，4-二甲基噁唑啉與堿，最好是C1～4烷基鋰堿，尤其是正丁基鋰反應(yīng)，使苯環(huán)的鄰位活化，然后與元素硫反應(yīng)，接著于合適的惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中，在大約-60℃～大約50℃，用具有式R3-L的化合物(其中R3的定義同以上式1所述，L為離去基團(tuán)，如鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)進(jìn)行烷基化，得到相應(yīng)的2-(2-取代苯基)-4，4-二甲基噁唑啉，可以將其分離出，或者按以下所述進(jìn)一步反應(yīng)。
上述反應(yīng)合適的溶劑通常為對(duì)質(zhì)子呈惰性的溶劑，醚類較好，特別好的是THF。
然后使中間體2-(2-取代苯基)-4，4-二甲基噁唑啉與碘甲烷反應(yīng)使噁唑啉季銨化，接著用氫化物還原劑(最好是硼氫化鈉)進(jìn)行還原，再用酸水解，得到2-取代苯甲醛，可以將其分離出，或者按反應(yīng)路線1所述進(jìn)一步反應(yīng)。
上述反應(yīng)的溫度可以在大約室溫(季銨化作用)至大約-20℃～大約30℃(還原和水解)變化。上述反應(yīng)合適的溶劑是極性的對(duì)質(zhì)子呈惰性的溶劑，如醇類，較好的是乙醇。用無(wú)機(jī)酸，較好的是2N HCl進(jìn)行水解。
對(duì)于市場(chǎng)上買不到的合成路線2和3的起始化合物可以用明顯的和本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的反應(yīng)制得。這類反應(yīng)包括(但不限于)使苯甲酸、溴苯甲酸、茴香酸或其他任意取代的苯甲酸與2-氨基-2-甲基-1-丙醇反應(yīng)，得到相應(yīng)的2-噁唑啉。然后通過明顯的和本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的反應(yīng)例如烷基化、格利雅加成或偶合，硅烷基化-脫硅烷基反應(yīng)等，包括上述反應(yīng)的結(jié)合，可以將所需的-XR3取代基加到苯環(huán)上。所述反應(yīng)的條件是本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員熟知的或容易確定的。
慣用語(yǔ)“惰性或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑的混合液”指反應(yīng)在其中能夠發(fā)生然而在別的方面卻對(duì)該反應(yīng)沒有實(shí)質(zhì)影響的作為媒質(zhì)的物質(zhì)。
為了適應(yīng)具體取代基的反應(yīng)性，改良上述方法可能是不可避免的。這樣的改良對(duì)熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員是明顯的和熟知的。
應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，式Ⅰ化合物存在不同的異構(gòu)體形式。本發(fā)明不限制于任何具體的異構(gòu)體，而是包括所有可能的各個(gè)異構(gòu)體及其混合物。
式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上適用的鹽也能以各種溶劑化物存在，例如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等形成溶劑化物。還可以制備上述溶劑化物的混合物。所述溶劑化物的溶劑可以來(lái)自結(jié)晶的溶劑(為制備或結(jié)晶用的溶劑所固有)，或是外來(lái)的。這些溶劑化物也屬于本發(fā)明的范圍。
使等摩爾或過量的酸或堿與式Ⅰ化合物于合適的相互呈惰性的或?qū)嵸|(zhì)上惰性的溶劑或溶劑混合液中反應(yīng)，制得本發(fā)明式Ⅰ所包括的藥學(xué)上適用的鹽。溶劑的具體選擇取決于起始物質(zhì)和生成的鹽的相關(guān)溶解度，可以用某些試劑的漿狀物而不是溶液來(lái)制備鹽。形成鹽的反應(yīng)在大約-10℃～大約100℃，最好在約室溫下進(jìn)行，溶劑用一般的方法除去。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)敘述本發(fā)明，但無(wú)論如何下面的實(shí)施例無(wú)意限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲A.2-(2-丙炔硫基)苯甲酸向硫代水楊酸(77g)于甲乙酮(500ml)中的漿狀液中依次加入1當(dāng)量的K2CO3和3-溴丙炔(1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后倒入1N HCl中，濾出固體，然后真空干燥，得到標(biāo)題A的化合物。
B.2-(2-丙炔硫基)芐醇于0℃向LiAlH4(6.5g;0.17mmol)在250ml四氫呋喃(THF)中的漿狀液中加入2-(2-丙炔硫基)苯甲酸(28.8g;0.15mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。向反?yīng)混合物中加入6.5ml水，再加入6.5ml 15%NaOH和13.0ml水。混合物通過硅藻土過濾并濃縮，得到22g標(biāo)題B的化合物。
C.2-(2-丙炔硫基)苯甲醛向CH2Cl2中加入由上面步驟B得到的芐醇(22g)，再加入氯鉻酸吡啶鎓(30.75g;0.15mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后過濾和濃縮，得到12.0g標(biāo)題C的化合物。按步驟A、B和C的方法制備了幾批本小標(biāo)題化合物，將其合并得到35.2g標(biāo)題C的化合物。
D.1-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯-1-醇35.2g2-(2-丙炔硫基)苯甲醛置于無(wú)水THF中并冷卻到-60～-70℃，于-60℃向其中滴加210ml 1M溴化乙烯基鎂溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并倒入飽和的NH4Cl溶液中，用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和鹽水洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥，得到42.1g標(biāo)題D的化合物。
E.1-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕-3-溴丙-1-烯向320ml2∶1(V/V)乙醚和己烷的混合液中加入由上面步驟D制得的丙烯-1-醇(42g;0.2mmol)，再滴加70ml濃HBr。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，倒入水中，用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和鹽水洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥，得到50g標(biāo)題E的化合物。
F.N-〔3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕-O-四氫吡喃基羥胺將O-四氫吡喃基羥胺(65g)溶于200ml無(wú)水DMF中，向其中加入由上面步驟E制得的50.9g肉桂基溴在100mlDMF中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并倒入水中，用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和鹽水洗滌3次，并經(jīng)MgSO4干燥，得到標(biāo)題F的化合物粗品。經(jīng)硅膠層析，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到36g標(biāo)題F的化合物。
G.N-〔3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕羥胺由上面步驟F制得的四氫吡喃基羥胺(36.0g)置于250ml甲醇中，并在冰浴中冷卻，向其中滴加25ml濃HCl。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物置于飽和NaHCO3溶液中并攪成漿狀物，然后用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，得到24.6g標(biāo)題G的化合物。
H.N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲由上面步驟G制得的N-羥胺置于300ml無(wú)水二噁烷中，向其中滴加16.2ml三甲基甲硅烷基異氰酸酯，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取2次。萃取液依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮，得到標(biāo)題H的化合物粗品。用熱的乙酸乙酯重結(jié)晶，得到15.6g小標(biāo)題H的化合物，m.p.141～142℃。
元素分析，C13H14N2O2S
C H N計(jì)算值59.52 5.38 10.68實(shí)測(cè)值59.29 5.28 10.47基本上按照上面實(shí)施例1所述的方法制備實(shí)施例2，3，4，5和6化合物。
實(shí)施例2N-羥基-N-〔3-〔2-(3-丁炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，1.14g;m.p.108～109℃。
元素分析，C H N S計(jì)算值60.85 5.84 10.14 11.60實(shí)測(cè)值60.60 5.66 9.88 11.87實(shí)施例3N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丁炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，1.07g;m.p.132～133.5℃。
元素分析，C H N S計(jì)算值60.85 5.84 10.14 11.60實(shí)測(cè)值61.15 5.96 10.08 11.45實(shí)施例4N-羥基-N-〔3-〔2-(3-丁烯硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，m.p.96～98℃。
元素分析，
N H N S計(jì)算值60.41 6.52 10.06 11.52實(shí)測(cè)值60.55 6.37 9.86 11.47實(shí)施例5N-羥基-N-〔3-〔2-(環(huán)己基甲硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，m.p.140.5～142℃。
元素分析，C H N S計(jì)算值63.72 7.55 8.74 10.00實(shí)測(cè)值63.79 7.58 8.71 9.91實(shí)施例6N-羥基-N-〔3-〔2-(環(huán)丙基甲硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，m.p.115～116.5℃。
元素分析，C H N S計(jì)算值60.41 6.52 10.06 11.52實(shí)測(cè)值60.34 6.80 10.02 11.70實(shí)施例7制備N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔氧基)苯基〕丙-2-烯基〕脲A.2-(2-丙炔氧基)芐醇將2-(羥甲基)酚(10.0g，80.6mmol)置于300ml甲乙酮中并攪成漿狀物，向其中加入1.2當(dāng)量的碳酸鉀。然后加入3-溴丙炔(121mmol，18g 80%甲苯溶液)和碘化鉀(0.5g)，反應(yīng)液回流過夜。冷卻后濾出鹽。濃縮濾液，將殘余物溶于水中并用乙醚萃取2次。依次用水和鹽水洗滌后，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并濃縮，得到標(biāo)題A的化合物。
B.N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔氧基)苯基〕丙-2-烯基〕脲基本上按照上面實(shí)施例1中步驟C～H所述的方法制備實(shí)施例7化合物。m.p.117.5～118.5℃。
元素分析C H N計(jì)算值63.40 5.73 11.38實(shí)測(cè)值63.17 5.78 11.15實(shí)施例8制備N-羥基-N-〔2-甲基-3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲A.2-甲基-1-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯-1-醇于-78℃向2-溴丙烯(4.53g，37.4mmol)在85ml無(wú)水THF中的溶液中滴加叔丁基鋰(44ml，1.7M戊烷溶液)。2小時(shí)，再滴加按實(shí)施例1中步驟A、B和C所述方法制得的2-(2-丙炔硫基)苯甲醛(3.0g，17.0mmol)在30ml無(wú)水THF中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?RT)。向反應(yīng)混合物中加入100ml飽和NH4Cl溶液驟冷，用乙醚萃取2次，依次用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)K2CO3干燥，得到標(biāo)題A的化合物。
B.N-羥基-N-〔2-甲基-3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲基本上按上面實(shí)施例1中步驟E～H所述的方法制備標(biāo)題B的化合物，m.p.82～86℃。
元素分析，C H N S計(jì)算值60.85 5.84 10.14 11.60實(shí)測(cè)值60.99 6.03 9.92 11.45實(shí)施例9制備N-羥基-N-〔3-〔3-氟-2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲A.2-〔2-(2-丙炔硫基)-3-氟苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉于-78℃向2-(3-氟苯基-4，4-二甲基噁唑啉(10.95g，56.7mmol)在190ml無(wú)水THF中的溶液中滴加正丁基鋰(41ml 1.6M己烷溶液)。攪拌30分鐘后，分4次加入1.15當(dāng)量的硫。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?25℃后，再冷卻至-78℃并向其中滴加在50ml無(wú)水THF中的3-溴丙炔(68mmol，10.1g80%甲苯溶液)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾螅谷?00ml飽和NH4Cl溶液中，并用乙醚萃取2次。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥，得到粗制產(chǎn)物。經(jīng)硅膠層析，依次用5∶1己烷/乙酸乙酯和3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題A的化合物。
B.2-(2-丙炔硫基)-3-氟苯甲醛向由步驟A制得的噁唑啉(7.4g，28.1mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入10ml甲基碘。5天后，濃縮混合物并溶于70ml二氯甲烷中，滴加硼氫化鈉(1.28g，33.7mmol)在70ml乙醇中的溶液。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后倒入1l水中，用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，得到粗制產(chǎn)物。將該粗制產(chǎn)物溶于95ml THF中，再用95ml2N HCl溶液進(jìn)行處理。接著濃縮反應(yīng)混合物，并用乙醚萃取。有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥，得到標(biāo)題B的化合物。
C.N-羥基-N-〔3-〔3-氟-2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲基本上按上面實(shí)施例1中步驟D～H所述的方法制備標(biāo)題C的化合物，m.p.136～138℃。
元素分析，C H N S F計(jì)算值55.70 4.67 9.99 11.44 6.78實(shí)測(cè)值55.73 4.74 9.70 11.67 7.08按照上述方法和列舉的實(shí)施例，熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員可以制備式1化合物。
如上所述，本發(fā)明化合物可用于抑制5-脂氧合酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變成5-氫過氧-6，8，11，14-二十碳四烯酸(5-HPETE)。因此，本發(fā)明的另一具體方案是提供抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)變成白三烯的方法，該方法包括給需要抑制5-脂氧合酶的哺乳動(dòng)物服用抑制5-脂氧合酶劑量的式I化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”意指可以抑制5-脂氧合酶催化的由花生四烯酸轉(zhuǎn)變成白三烯的生化合成途徑的第一步，特別是抑制5-脂氧合酶的本發(fā)明化合物的量。本發(fā)明方法設(shè)想的抑制5-脂氧合酶的方法包括治療和/或預(yù)防處理。當(dāng)然，服用本發(fā)明化合物的具體劑量要由病例的具體情況決定，這包括例如服用的具體化合物、給藥途徑、需要治療的疾病情況。一般日劑量含約0.01mg/kg～約20mg/kg本發(fā)明的活性化合物。通常，優(yōu)選日劑量為約0.05～約10mg/kg，以約0.1～約5mg/kg為最理想。
本發(fā)明化合物可通過各種途徑給藥，包括口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥、皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射和鼻內(nèi)給藥。本發(fā)明化合物特有的優(yōu)點(diǎn)是具有高效力，因此較低的劑量能夠有效地抑制5-LO催化反應(yīng)。
許多生理作用與白三烯有關(guān)。因此，確信本發(fā)明化合物能夠治療哺乳動(dòng)物的許多與白三烯有關(guān)的病患，如氣喘、變態(tài)反應(yīng)疾病(包括過敏性鼻炎)、炎性腸病、牛皮癬、局部缺血、休克、成人呼吸窘迫綜合征和關(guān)節(jié)炎。因此，本發(fā)明還提供了以上述給出的抑制由5-脂氧合酶催化的花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘兹┑膭┝?，通過服用治療氣喘、變態(tài)反應(yīng)疾病、炎性腸病、牛皮癬、休克、局部缺血、成人呼吸窘迫綜合征或關(guān)節(jié)炎有效量的本發(fā)明化合物治療上述疾病的方法。
在服用本發(fā)明化合物之前，最好將本發(fā)明化合物配制成制劑。因此，本發(fā)明另一具體實(shí)施方案是藥物組合物，該組合物含有有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽以及藥學(xué)上適用的載體、稀釋劑或賦形劑。
上述組合物中的有效成分占該組合物0.1%～99.9%重量?！八帉W(xué)上適用的”意指載體、稀釋劑或賦形劑與組合物中的其他成分必須是可配伍的并且對(duì)接受者無(wú)毒害的。
可以按已知的方法，應(yīng)用熟知的容易得到的成分制備本發(fā)明的上述藥物組合物。在制備本發(fā)明組合物中，通常將有效成分與載體混合，或者將有效成分用載體稀釋，或者將有效成分封裝在可以是膠囊、小藥囊、紙或其他包裝材料的載體內(nèi)。如果載體作為稀釋劑，那么該載體可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們作為有效成分的載體、賦形劑或介質(zhì)。因此，組合物可以為片劑、小丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊劑、扁囊劑、 劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如最高達(dá)10%重量有效化合物的軟膏劑、軟明膠膠囊劑和硬明膠膠囊劑、栓劑、無(wú)菌注射液、無(wú)菌封裝的粉劑等。
合適的載體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。該組合物另外還可以包括潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、甜味劑、調(diào)味劑等?？梢詫⒈景l(fā)明組合物用本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行配制，以便在給患者服用后提供迅速釋放、緩釋或延釋有效成分。
最好將組合物以單位劑量形式進(jìn)行配制，每個(gè)單位劑量一般含有約0.1～約500mg，最好為約1～約250mg的有效成分。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指適用于人或其他哺乳動(dòng)物作為單次劑量的實(shí)際上獨(dú)立的單位，每個(gè)單位劑量形式含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需治療效果的、預(yù)先確定數(shù)量的有效成分以及合適的藥用載體。
下面詳細(xì)介紹組合物配方實(shí)施例，無(wú)論如何無(wú)意限制本發(fā)明的范圍。當(dāng)然，“有效成分”是指式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽。
配方1用以下成分制備硬明膠膠囊數(shù)量(mg/膠囊)有效成分 250干淀粉 200硬脂酸鎂 10總量 460mg將上述成分混合并裝入460mg容量的硬明膠膠囊。
配方2用以下成分制備片劑數(shù)量(mg/片)有效成分 250微晶纖維素 400霧狀二氧化硅 10硬脂酸 5總量 665mg將各成分混合并壓制成每片為665mg重的片劑。
配方3用以下成分制備氣霧劑溶液
重量%有效成分 0.25乙醇 29.75拋射劑22(氯二氟甲烷) 70.00總量 100.00有效化合物和乙醇一起混合，將該混合物加到部分拋射劑22中，冷至-30℃并轉(zhuǎn)入灌注裝置。然后向不銹鋼容器中裝入所需要的量，并用剩余的拋射劑稀釋。再將閥門裝到容器上。
配方4每片含60mg有效成分的片劑按以下方法制備有效成分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(為10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總量 150mg有效成分、淀粉和纖維素過美國(guó)篩號(hào)45目篩并充分混合。將含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與制得的粉末一起混合，然后混合物過美國(guó)篩號(hào)14目篩。這樣制成的顆粒于50℃干燥，并過美國(guó)篩號(hào)18目篩。將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預(yù)先過美國(guó)篩號(hào)60目篩，然后將其加到顆粒中，混合后將其在壓片機(jī)上壓片，得到每片重150mg的片劑。
配方5每粒含80mg有效成分的膠囊劑按以下方法制備有效成分 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總量 200mg將有效成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合并過美國(guó)篩號(hào)45目篩，裝入200mg容量的硬明膠膠囊中。
配方6每粒含225mg有效成分的栓劑按以下方法制備有效成分 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2，000mg總量 2，225mg有效成分過美國(guó)篩號(hào)60目篩，將其懸浮在預(yù)先用必需的最低熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標(biāo)量為2g容量的栓劑模中，并使其冷卻。
配方7每5ml劑量含50mg有效成分的混懸劑按以下方法制備有效成分 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml食用香料 適量色素 適量純水加至總量為 5ml將有效成分過美國(guó)篩號(hào)45目篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成調(diào)勻的糊狀物。在攪拌下用部分水稀釋苯甲酸溶液、食用香料和色素，并將其加到上述糊狀物中。然后加入足量的水至所需要的體積。
配方8靜脈內(nèi)注射的制劑可按以下方法制備。
有效成分 100mg藻酸鈉 500mg等滲鹽水 1，000ml通常將上述成分的溶液以1ml/分鐘的速度給患者靜脈內(nèi)注射。
用以下實(shí)驗(yàn)來(lái)說明本發(fā)明化合物抑制5-脂氧合酶的能力。
致敏方法給雄性Hartley豚鼠(200～250g)注射3次卵白蛋白(OA，10mg/kg)，使其主動(dòng)致敏。OA給予方法第1天和第3天各腹膜內(nèi)注射1針，第5天皮下注射1針。21～25天后作體外實(shí)驗(yàn)。
體外實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，給(致敏)豚鼠吸入CO2，使其窒息死亡。取出氣管，剔除周圍結(jié)締組織，并切成螺旋狀條，并進(jìn)一步將每個(gè)螺旋狀條對(duì)半切開，供成對(duì)實(shí)驗(yàn)用。將組織置于37℃恒溫的具套管的體積為10ml的組織浴槽中，并用棉線將其與Grass力位移轉(zhuǎn)換器(FT03C型)連接。在Grass多種波動(dòng)描記器(Model 7D)上顯示等長(zhǎng)張力的變化。氣管條在改良的Kreb′s液中進(jìn)行溫育。改良的Kreb′s液的組成(毫摩爾)如下NaCl，118.2;KCl，4.6;CaCl2·2H2O，2.5;MgSO4·7H2O，1.2;NaHCO3，24.8;KH2PO4，1.0;葡萄糖，10.0。該緩沖液中含5μm消炎痛，其作用是通過去除環(huán)氧合酶產(chǎn)物的影響，增強(qiáng)半胱氨酰白三烯(LT)的收縮作用。各組織浴槽通入95%O2∶5%CO2。將氣管條置于2g的靜止張力下，并在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前，給其60分鐘的最小穩(wěn)定期。在穩(wěn)定期期間，每隔15分鐘更換一次浴槽液。
濃度-反應(yīng)曲線通過在先前的濃度仍然與組織接觸時(shí)，按半對(duì)數(shù)增量，增大器官浴槽中激動(dòng)劑的濃度，獲得氣管條的累積濃度-反應(yīng)曲線(Van Rossum，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，143，299～330(1963)。在前面的濃度引發(fā)的收縮達(dá)到平穩(wěn)時(shí)期后，增加激動(dòng)劑濃度。從每個(gè)組織獲得一條濃度-反應(yīng)曲線。為了將組織之間的波動(dòng)減到最小，收縮反應(yīng)是以在濃度-反應(yīng)曲線結(jié)束時(shí)加到浴槽中的10μM氯化氨甲酰膽堿后所獲得的最大反應(yīng)的百分比表示。在60分鐘穩(wěn)定期后，先用10μM氯化氨甲酰膽堿激發(fā)組織，以保證組織活著。在記錄氯化氨甲酰膽堿初次激發(fā)的最大收縮反應(yīng)后，沖洗組織，并在實(shí)驗(yàn)方案開始實(shí)施前，重新平衡60分鐘。
EC50和抑制百分率的測(cè)定為了評(píng)價(jià)新的5-脂氧合酶抑制劑在Schultz-Dale反應(yīng)中的作用，在開始制作濃度-反應(yīng)曲線前，將各個(gè)化合物與組織一起溫育30分鐘。載體(DMSO)給配對(duì)的對(duì)照組織。此時(shí)向所有浴槽中加入10μM新安替根，以阻斷釋放的組織胺的作用。在藥物存在和不存在的條件下，記錄抗原濃度為30ng/ml時(shí)所得到的反應(yīng)，并計(jì)算出每對(duì)組織的抑制百分比。用線性回歸求出IC50值。
LT或氯化氨甲酰膽堿濃度-反應(yīng)曲線用于測(cè)定該藥物作為5-脂氧合酶抑制劑的特異性。在上述實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)化合物按上述方法溫育。用線性回歸法求出EC50值，它表示引發(fā)50%最大反應(yīng)所需要的激動(dòng)劑的摩爾濃度。用“學(xué)生”t檢驗(yàn)分析試驗(yàn)化合物存在和不存在時(shí)EC50值的差別，以P＜0.05視為差別顯著。
體內(nèi)研究試驗(yàn)前2天腹膜內(nèi)注射0.3ml抗OA抗血清，使雄性Hartley豚鼠(350～500g)被動(dòng)致敏。超免疫血清制備方法如下給主動(dòng)致敏的雄性豚鼠在第1天和第5天各腹膜內(nèi)注射1次含2mgOA的50%福氏完全佐劑。第21天，動(dòng)物放血，收集血清，于-20℃貯存。試驗(yàn)當(dāng)天，將被動(dòng)致敏的豚鼠用劑量為35～40mg/kg的戊巴比妥鈉腹膜內(nèi)注射麻醉，用Tygon小口徑管(o.d.＝03)作右側(cè)頸靜脈插管，并與針筒相連，用于注入選擇的藥物。用與置于左側(cè)頸動(dòng)脈的Tygon插管相連的Statham壓力傳感器測(cè)量血壓。作氣管插管術(shù)，用Harvard嚙齒動(dòng)物呼吸器給每只動(dòng)物吸入室內(nèi)空氣，一次呼吸進(jìn)出肺部的空氣體積設(shè)定為1ml/100g體重，呼吸頻率為60次/分鐘。靜注琥珀酰膽堿(5mg/kg)以抑制自發(fā)呼吸。用與氣管插管上的T形管相連的Statham壓力傳感器測(cè)定作為總肺阻力指標(biāo)的氣管內(nèi)壓力。壓力傳感器的輸出信號(hào)在Grass多種波動(dòng)描記器上顯示出來(lái)。采用Deltaphase等溫器，使動(dòng)物體溫維持在正常范圍內(nèi)。在作手術(shù)前，用管飼法給每只豚鼠灌入試驗(yàn)化合物或載體(PEG 400)。接著在選定的時(shí)間進(jìn)行OA激發(fā)。OA激發(fā)前5分鐘，給動(dòng)物靜脈注射新安替根(5mg/kg)、心得安(1mg/kg)和消炎痛(10mg/kg)。OA引起的氣管壓力的增加以采用止血器夾住氣管所得到的最大壓力的百分比表示。為了測(cè)定各個(gè)藥物的作用，從每個(gè)試驗(yàn)濃度下載體和藥物處理的動(dòng)物計(jì)算出%抑制率。
表Ⅱ抑制5-脂氧合酶的作用體外IC50在30mg/kg，PO，實(shí)施例號(hào) μM 2小時(shí)條件下體內(nèi)抑制%1 2.1 782 1.0 503 0.6 30a4 0.39 815 1.2 766 0.62 757 2.4 938 1.8 519 1.0 93注a＝劑量為10mg/kg應(yīng)該理解，本說明書和實(shí)施例是為了進(jìn)行說明，而不是限制本發(fā)明?？梢詫?duì)本發(fā)明進(jìn)行變動(dòng)和改進(jìn)，但不脫離后附的權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.制備具有下式的N-羥基-N-[3-(2-取代苯基)丙-2-烯基]脲和硫脲的方法，
其中X為氧或硫，Y為氧或硫，R1為氫、C1～4烷基或C3～8環(huán)烷基，R2為氫或甲基，R4為氫或鹵素，n為1或2，R3為C2～12鏈烯基、C3～12鏈二烯基、C4～12鏈三烯基、C2～12炔基、C4～12烯炔基、C3～8環(huán)烷基甲基、未取代或取代的苯乙烯基、或未取代或取代的苯乙炔基，這里苯乙烯基和苯乙炔基的苯環(huán)可以由1、2或3個(gè)相同或不同的鹵素、羥基C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，該方法包括使具有下式的N-(2-取代肉桂基)-N-羥胺與三甲基甲硅烷基異氰酸酯或三甲基甲硅烷基異硫氰酸酯于醚溶劑或溶劑混合液中反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物
其中X、Y、R2、R3和R4同以上式Ⅰ中的定義。
2.按照權(quán)利要求1所述制備化合物的方法，其中X為硫，Y為氧，R1為氫或C1～4烷基，R2為氫，R4為氫或鹵素，n為1或2，R3為C2～12炔基或C3～6環(huán)烷基甲基。
3.按照權(quán)利要求1所述制備化合物的方法，其中R3為C2～12炔基。
4.按照權(quán)利要求1所述制備化合物的方法，該化合物系選自N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(3-丁炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丁炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(3-丁烯硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔氧基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔2-甲基-3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔3-氟-2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備的是N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備的是N-羥基-N-〔3-〔2-(環(huán)己基甲硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中制備的是N-羥基-N-〔3-〔2-(環(huán)丙基甲硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲。
8.制備藥用組合物的方法，該方法包括將具有下式的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽與一種或多種藥學(xué)上適用的載體、稀釋劑或賦形劑混合，
其中X為氧或硫，Y為氧或硫，R1為氫、C1～4烷基或C3～8環(huán)烷基，R2為氫或甲基，R4為氫或鹵素，n為1或2，R3為C2～12鏈烯基、C3～12鏈二烯基、C4～12鏈三烯基、C2～12炔基、C4～12烯炔基、C3～8環(huán)烷基甲基、未取代或取代的苯乙烯基、或未取代或取代的苯乙炔基，其中苯乙烯基或苯乙炔基的苯環(huán)可以由1、2或3個(gè)相同或不同的鹵素、羥基C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中該化合物系選自以下化合物或其藥學(xué)上適用的鹽N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(3-丁炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丁炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(3-丁烯硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(2-丙炔氧基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔2-甲基-3-〔2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔3-氟-2-(2-丙炔硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，N-羥基-N-〔3-〔2-(環(huán)己基甲硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲，以及N-羥基-N-〔3-〔2-(環(huán)丙基甲硫基)苯基〕丙-2-烯基〕脲。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于N-羥基-N-[3-(2-取代苯基)丙-2-烯基]脲和硫脲類化合物、含有上述化合物的組合物以及應(yīng)用上述化合物作為5-脂氧合酶抑制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K31/17GK1066060SQ9210289
公開日1992年11月11日 申請(qǐng)日期1992年4月22日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月23日
發(fā)明者G·A·海特, E·D·米海利希, D·W·施奈德, T·蘇亞雷斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司