專利名稱：制備含烷基褪黑激素的藥物組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于含有具有重要藥理活性的吲哚衍生物的藥物組合物的制備方法和制備該化合物的方法和中間體。
按照系統(tǒng)命名法，褪黑激素是N-〔2-(5-甲氧基-3-吲哚基)-乙基〕乙酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下
以化合物的俗名為名字的化合物包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺和N-乙?；?0-甲基-5-羥色胺。松果體腺激素，褪黑激素具有抑制排卵的活性。Chu，Wortman和Axelrod〔Endocrinology(內(nèi)分泌學(xué))，75，238(1964)〕用褪黑激素抑制了大鼠和小鼠的發(fā)情和排卵。
已經(jīng)制備了幾種取代的褪黑激素，F(xiàn)laugh等〔J.Med.Chem.，22，63(1979)〕制備了6-氯和6-氟褪黑激素。這些化合物表現(xiàn)出比母體有更強(qiáng)的抑制排卵作用。曾制備過α-甲基-6-氯褪黑激素，但和母體相比α-甲基取代作用并不增加排卵抑制作用。
Frohn等〔Life Sci.，27，2043(1980)〕制備了N-乙酰基-5，6-二甲氧基色胺及一些烷基鏈更長的N-?；苌?。Frohn等研究了褪黑激素類似物的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)只有把乙?；鶕Q成丙?；蚨□；?，并在6-位上鹵化，才能提高活性。改變其它結(jié)構(gòu)反而降低活性。據(jù)報(bào)導(dǎo)α-甲基-6-氯褪黑激素是沒有活性的。
關(guān)于β-烷基褪黑激素未見報(bào)導(dǎo)。按照Frohn的看法，α-甲基化會降低活性，β-烷基化估計(jì)不會得出有活性的排卵抑制劑。
本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物
其中R1代表H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2代表C1-C4烷基;
R3代表H;
R4代表H，鹵代乙?；?、C1-C5烷?；?、苯甲?；⒈畸u素或C1-C4烷基取代的苯甲?；?
R5和R6分別代素H或鹵素;
R7代表H或C1-C4烷基。本發(fā)明也提供了包含具有上述結(jié)構(gòu)的化合物與制藥上適用的載體或稀釋劑的藥物制劑，還提供了施用結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)的化合物抑制雌性哺乳動(dòng)物或鳥類排卵的方法。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，還包括下面結(jié)構(gòu)的中間體。
其中R2、R5、R6和R7代表的內(nèi)容同前;R3代素H或COOH;Q是
但若R3是COOH，則Q必須是-CH2NH2。
本發(fā)明中較好的化合物是其結(jié)構(gòu)式中R1代表C1-C4烷基，R2代表C1-C4烷基，R3和R4代表H，R5和R6分別代表H或鹵素，R7代表C1-C4烷基的化合物。尤其好的化合物是其結(jié)構(gòu)式中R1、R3和R4同前面較好類型的化合物中所述的，R2代表甲基或乙基，R5和R6分別代表H、F或Cl，R7代表甲基的化合物。而本發(fā)明中最好的化合物是β-甲基-6，7-二氯褪黑激素，β-甲基-6-氯褪黑激素和β-甲基褪黑激素。
前面用過并遍及全文的有關(guān)術(shù)語的具體意義如下“鹵素”指F、Cl、Br和I。
“C1-C4烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
“C1-C4烷氧基”指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族醚基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“鹵代乙?；敝嘎却阴；?、溴代乙?；⒎阴；偷獯阴；?br> “C1-C5烷?；卑柞；?、乙?；⒈；⒍□；ⅵ?甲基丙?；?、戊?；ⅵ?甲基丁?；?、β-甲基丁酰基和三甲基乙?；?。較好的C1-C5烷酰基是乙?；⑷滓阴；?而最好的是乙?；?。
“鹵代苯甲?；笔菃嘻u代或二鹵代苯甲?；＞唧w的單鹵代苯甲?；锹却郊柞；宕郊柞；⒎郊柞；偷獯郊柞；?。較好的單鹵代苯甲酰基是4-鹵代苯甲?；^好的鹵素是氯。
二鹵代苯甲酰基一般包括兩個(gè)鹵素取代基相同者，且最好在2-和4-位取代。典型的二鹵代苯甲?；?，4-二氯苯甲?；?、2，4-二溴苯甲?；?、2、4-二氟苯甲?；?，4-二碘苯甲酰基。最好的是2，4-二氯苯甲?；?。
“C1-C4烷基取代的苯甲?；敝窩1-C4烷基取代的苯甲?；?、C1-C4二烷基苯甲?；虲1-C4三烷基苯甲酰基。特別是甲基苯甲?；?，二甲基苯甲?；腿谆郊柞；］^好的是2-甲基苯甲?；?、2，6-二甲基苯甲?；?，2，4，6-三甲基苯甲?；捌漕愃莆?。
本發(fā)明中的化合物可以采用幾個(gè)方法中的任一個(gè)來制備。所用試劑和實(shí)驗(yàn)步驟都是普通的。制備本發(fā)明中化合物的一個(gè)典型步驟包括將β-烷基色胺酰基化。β-烷基色胺是通過吲哚類化合物來制備的。整個(gè)的制備過程示意如下
示意圖中各結(jié)構(gòu)式中的R2、R5、R6和R7代表的基團(tuán)同前。X是分子式為R1COOH的羧酸的活化形式，式中R1定義同前。
在上面示意圖中，在脯胺酸存在下，5-烷氧基吲哚(其C-6或C-7可被鹵素單取代，或C-6與C-7可同時(shí)被鹵素取代)同C1-C4烷基醛(R2CHO)及Meldrum′s酸(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧雜環(huán)己烷)反應(yīng)得到加成產(chǎn)物Ⅰ。該加成產(chǎn)物在低級醇中與銅粉和吡啶作用發(fā)生分解產(chǎn)生β-烷基吲哚丙酸相應(yīng)的酯。
所產(chǎn)生的酯與肼反應(yīng)得到酰肼，再同亞硝酸作用產(chǎn)生疊氮化合物。該疊氮化合物在庫爾修斯(Curtius)條件下分解成內(nèi)酰胺(1-氧代-4-烷基-6-烷氧基-7，8-可單鹵代或雙鹵代-9H-1，2，3，4-四氫吡啶并〔3，4-b〕吲哚)。內(nèi)酰胺在堿作用下開環(huán)產(chǎn)生氨基酸，2-烷基-2-(2-羧基-3-吲哚基)乙胺。后者脫羧生成2-烷基-2-(3-吲哚基)乙胺，再以分子式為R1COOH的羧酸的活化形式進(jìn)行?；?R1的定義同前)就得到本發(fā)明的化合物β-烷基褪黑激素。
分子式為R1COOH羧酸的適當(dāng)活化形式包括例如酸酐，或者羧酸的混合酐，例如醋酐及其類似物。酰化作用也可以在鹵化氫受體存在時(shí)，將幾種形式的羧酸衍生物與2-烷基-2-(3-吲哚基)乙胺反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，上述衍生物有酰鹵如乙酰氯，丙酰溴、甲酸氟及它們的類似物;低級烷基氯甲酸酯，如氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯及它們的類似物，或者羧酸酯，如甲酸甲酯，丙酸乙酯及它們的類似物?？衫玫柠u化氫受體包括叔胺，如吡啶、三乙胺及其類似物;烯化氧，如氧化丙烯及其類似物;尿素及取代的尿素，如N-甲脲及其類似物;無機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、亞硫酸氫鈉及其類似物。
?；磻?yīng)最好在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲羞M(jìn)行，例如芳香溶劑苯、甲苯及類似物。當(dāng)反應(yīng)溫度在0℃-75℃范圍內(nèi)(最好約20℃-40℃)，反應(yīng)在開始后約1至48小時(shí)基本完成。
本發(fā)明中制備β-烷基褪黑激素的另一方法是按下面示意圖進(jìn)行的。本法包括苯腙衍生物的環(huán)化，它對于制備6-和/或7-囟代衍生物特別有用。
示意圖中各結(jié)構(gòu)式里的R2、R5、R6和R7的意義同前。
在上述流程中，酚在羥基對位被硝化，得到4-硝基酚。將4-硝基酚甲基化產(chǎn)生4-硝基烷氧基苯，再還原則得到4-氨基衍生物。將用標(biāo)準(zhǔn)方法由胺制得的氟硼酸重氮鹽與3-乙?；?2-哌啶酮反應(yīng)，制得苯腙。將苯腙與甲酸共熱，產(chǎn)生1-氧代-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并〔3，4-b〕吲哚。后續(xù)步驟按照“反應(yīng)示意圖Ⅰ”進(jìn)行，使上述引哚反應(yīng)，得到最后產(chǎn)品褪黑激素。
應(yīng)當(dāng)注意到，上述合成方法制得的鹵代褪黑激素結(jié)構(gòu)是明確的，因?yàn)橹苽渲氐}，得到的不是混合物。而用于同重氮鹽反應(yīng)的中間體，5-烷基-3-乙?；?2-哌啶酮，是個(gè)已知化合物，可按照Ploner等公布的方法來制備〔Chem Ber，100，1675(1967)〕。
本發(fā)明也提供這樣類型的化合物，其各種取代基與1-位的氮原子相連。由反應(yīng)示意圖Ⅰ的最終產(chǎn)物β-烷基褪黑激素，可制備出其中R4不是氫的本發(fā)明的化合物，只要將反應(yīng)示意圖Ⅰ最終產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)孽；噭┨幚砑纯伞５湫屠邮莻?cè)鏈的N-?；衔锿辽俚饶柫康孽｛uR4X反應(yīng)，R4X中R4代表前面定義中除氫以外的任一基團(tuán)，X代表Cl、Br、Ⅰ及類似物。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，并有適當(dāng)過量的(約過量10%摩爾量)強(qiáng)堿如氫化鈉等存在，溫度約10℃-50℃，維持足夠長的時(shí)間，以便轉(zhuǎn)化完全。
本發(fā)明的β-烷基褪黑激素有一個(gè)不對稱中心，該碳原子上具有處于酰胺氮原子的β-位置的烷基。這樣本發(fā)明的化合物有兩個(gè)對映體，組成一個(gè)外消旋體。本發(fā)明包括所有這樣的外消旋體和對映異構(gòu)體。
通過拆分外消旋的2-烷基-2-(3-吲哚基)乙胺，可以制得具有旋光活性的單個(gè)立體異構(gòu)體。將待拆分的外消旋體與旋光活性的酸生成酰胺，分離這兩種非對映異構(gòu)體形式，水解酰胺基團(tuán)，就得到分離的d和l伯胺，它們各自再同(R′CO)2O或相當(dāng)?shù)孽；噭┓磻?yīng)，就生成褪黑激素或者褪黑激素的類似物。較好的拆分試劑是Mosher氏酸，α-三氟甲基α-甲氧基苯乙酸。
另外，可用具有旋光活性的二萜，如1-薄荷醇或胡薄荷酮來制備β-甲基褪黑激素(R2是甲基)。這是按照下列反應(yīng)示意圖Ⅲ，使薄荷醇或胡薄荷酮轉(zhuǎn)變成具有旋光活性的5-甲基-3-乙氧羰基-2-吡啶酮，后者可按與反應(yīng)示意圖Ⅱ中化合物5-烷基-3-乙?；?2-吡啶酮相似的方法，形成相同的(但有旋光活性的)苯腙中間體。
下面的具體例子將對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不局限于這幾個(gè)例子的范圍內(nèi)。
例1B-甲基褪黑激素的制備將0.11g的1-脯氨酸加到17.9G(0.12摩爾)5-甲氧基吲哚、17.5g(0.12摩爾)Meldrum氏酸和5.34g(0.12摩爾)乙醛的120ml乙腈冷溶液中(15℃)。將反應(yīng)混合物冷卻，以防止由于開始的放熱反應(yīng)使溫度超過25℃。在室溫下攪拌5小時(shí)。真空抽掉乙腈，得到淺黃色油狀物，0℃下放置過夜，則出現(xiàn)結(jié)晶。結(jié)晶經(jīng)石油醚洗滌后干燥。加成物的產(chǎn)率是定量的，熔點(diǎn)99°。
C17H19NO5的分析計(jì)算理論值C，64.34;H，6.04;N，4.41實(shí)驗(yàn)值C，64.21;H，6.14;N，4.22.
向39ml乙醇和110ml吡啶的混合液中通氮?dú)鈳追昼?，以?qū)除溶解的空氣。然后加入38.5g(0.12摩爾)上述加成物，再加入0.76g銅粉。在氮?dú)鈿夥罩谢亓?6小時(shí)。冷卻后，用“Hyflo Super Cel”過濾，并立即蒸去濾液中的溶劑。將殘留的油狀物溶于乙醚中，先后用1NHCl和20%的氯化銨水溶液洗滌乙醚溶液。有機(jī)相用無水Na2SO4干燥。蒸去乙醚后的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析，以30%甲醇的氯仿溶液淋洗。得到的純化產(chǎn)品23.3g，為琥珀油狀，經(jīng)鑒定為3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(產(chǎn)率74%)。
C15H19NO3的分析計(jì)算理論值C，68.94;H，7.33;N，5.36實(shí)驗(yàn)值C，69.18;H，7.36;N，5.27.
在氮?dú)夥障拢瑢?2.3g(0.086摩爾)上面制得的酯和16.6ml水合肼混合物進(jìn)行回流。3.5小時(shí)后，真空抽掉剩余的水合肼。靜置后出現(xiàn)2-甲基-2-(5-甲氧基-3-吲哚基)丙酰肼結(jié)晶。用醚洗滌濾餅，得無色酰肼16.5g(產(chǎn)率78%)。由乙酸乙酯中重結(jié)晶后，熔點(diǎn)為117℃。
C13H17N3O2的分析計(jì)算理論值C，63.14;H，6.93;N，16.99實(shí)驗(yàn)值C，62.96;H，6.66;N，17.15.
將16.5g(0.067摩爾)的上述酰肼，100ml醋酸，200ml水和200g冰混于一起，攪拌，同時(shí)逐漸加入6.12g(0.09摩爾)亞硝酸鈉在11ml水中的溶液。生成的?；B氮化物立即用冷乙醚萃取。乙醚相在保持冷的條件下，先后用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥。真空抽掉乙醚，剩下的酰基疊氮化物溶于200ml冷的甲苯中。將這200ml甲苯溶液慢慢地加入在氮?dú)鈿夥障略?3℃油浴上加熱并正在攪拌的另一份200ml甲苯中。加完后繼續(xù)攪拌15分鐘。使反應(yīng)物冷卻到50℃左右。通干燥HCl氣體幾秒鐘。將混合物體積濃縮到原體積的一半，過濾收集不溶產(chǎn)品，濾餅經(jīng)乙醚洗滌后干燥，得到1-氧代-4-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并〔3，4-b〕吲哚5.79g(產(chǎn)率38%)，熔點(diǎn)220℃。
C13H14N2O2的分析計(jì)算理論值C，67.81;H，6.13;N，12.17實(shí)驗(yàn)值C，67.54;H，5.97;N，12.37.
在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.79g(0.025摩爾)上面制得的四氫吡啶并吲哚懸浮于由85ml乙醇，60ml水和8.5g KOH組成的溶液里所形成的懸浮液回流24小時(shí)。冷卻后，真空蒸發(fā)乙醇。剩下的水溶液冷卻到0℃，用IN鹽酸調(diào)溶液pH＜6.0。收集沉淀的氨基酸，真空干燥，不加熱。粗產(chǎn)品5-甲氧基-3-(1-氨基-2-丙基)吲哚-2-羧酸的產(chǎn)率基本上是定量的。
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑸厦嬷频玫拇职被嶂糜?50ml的5M甲磺酸中回流47分鐘使之立即脫羧。冷卻后，加5MNaOH水溶液，使溶液變成堿性。去羧后的產(chǎn)品用乙醚萃取，加Na2SO4干燥。蒸出乙醚后。得到3.92g粗的色胺，呈膠粘狀固體。用少量冷甲苯洗滌粗產(chǎn)品，得到2.48g純的5-甲氧基-3-(1-氨基-2-丙基)吲哚結(jié)晶產(chǎn)品(率率48%)。
將上面制得的色胺2.48g(0.012摩爾)溶于18ml甲苯和4.5ml吡啶中，加2.5ml酯酐處理，再攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑，剩下的殘?jiān)肅H2Cl2浸出，再加NaHCO3水溶液攪拌幾小時(shí)，以分解殘存的醋酐。然后用Na2SO4干燥CH2Cl2溶液，蒸去溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析，以乙酸乙酯為淋洗劑，則得到2.54g純的β-甲基褪黑激素?zé)o色玻璃狀固體(產(chǎn)率85%)。
C14H18N2O2的分析計(jì)算理論值C，68.27;H，7.37;N，11.37實(shí)驗(yàn)值C，68.07;H，7.50;N，11.17.
例2β-乙基褪黑激素的制備按照例1的方法，使5-甲氧基吲哚、丙醛和Meldrum氏酸發(fā)生縮合反應(yīng)。因?yàn)榉磻?yīng)進(jìn)行緩慢，要加入50%過量的丙醛，且使反應(yīng)過夜。淺黃色半固體加成物產(chǎn)率是定量的。
C18H21NO5的分析計(jì)算理論值C，65.24;H，6.59;N，4.23實(shí)驗(yàn)值C，65.46;H，6.58;N，3.99.
按照例1的方法，將上述加成物溶解于含有吡啶和銅粉的的醇中。脫羧反應(yīng)比在前例中困難，因此，混合物被回流19小時(shí)后，為了完成反應(yīng)，需要煮沸去掉過剩的的醇，再在115℃下回流6.5小時(shí)。經(jīng)硅膠層析，用2%乙酸乙酯的甲苯溶液為洗脫劑，得到3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)戊酸乙酯的產(chǎn)率是60%。
C16H21NO3的分析計(jì)算理論值C，69.79;H，7.69;N，5.09
實(shí)驗(yàn)值C，69.53;H，7.40;N，5.01.
將上面制得的酯按以前介紹過的方法在水合肼中回流。完成反應(yīng)需要6.5小時(shí)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到的2-乙基-2-(5-甲氧基-3-吲哚基)丙酰肼產(chǎn)率是45%，熔點(diǎn)101-103℃。
C14H19N3O2的分析計(jì)算理論值C，64.35;H，7.33;N，16.08實(shí)驗(yàn)值C，64.20;H，7.53;N，15.88.
按照例1的方法，將相應(yīng)的酰肼轉(zhuǎn)變成酰基疊氮化物，加熱重排，并環(huán)化得到內(nèi)酰胺1-氧代-4-乙基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并〔3，4-b〕吲哚。最后一步不是從濃縮的反應(yīng)混合物中結(jié)晶出產(chǎn)品，而是完全揮發(fā)掉甲苯，得到內(nèi)酰胺粗產(chǎn)品，其產(chǎn)率為75%。再用丙酮-水進(jìn)行重結(jié)晶，得到供分析用的內(nèi)酰胺樣品。
C14H16N2O2的分析計(jì)算理論值C，68.83;H，6.60;N，11.47實(shí)驗(yàn)值C，68.68;H，6.74;N，11.37.
按例1中的方法，將內(nèi)酰胺水解。粗產(chǎn)品2-羧基-3-(1-氨基-2-丁基)-5-甲氧基吲哚的產(chǎn)率是96%。和從前一樣，未經(jīng)進(jìn)一步純化，使其脫羧(與例1唯一不同之處是用了3M的甲磺酸)。完成反應(yīng)需要幾個(gè)小時(shí)。3-(1-氨基-2-丁基)-5-甲氧基吲哚的產(chǎn)率是36%。按照例1處理β-甲基化合物一樣，上述油狀粗產(chǎn)品未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接乙?；９枘z層析后，制得無色玻璃狀β-乙基褪黑激素。
C15H20N2O2的分析計(jì)算理論值C，69.20;H，7.74;N，10.76實(shí)驗(yàn)值C，69.25;H，7.99;N，10.59例3β-甲基-6-氯褪黑激素的制備按照例1的方法，將10.0g(0.055摩爾)5-甲氧基-6-氯吲哚，3.1ml(2.44g，0.055摩爾)乙醛和7.94g(0.055摩爾)Meldrum氏酸于90ml乙腈中的溶液攪拌48小時(shí)。真空抽掉溶劑，將制得的加成物溶于溫?zé)岬募妆街?，并立即將其冷卻，使之重結(jié)晶。獲得的加成物是淺粉紅色結(jié)晶，熔點(diǎn)145℃;產(chǎn)率16.5g(85%)。元素分析結(jié)果表明碳含量稍偏高，但核磁共振譜表明產(chǎn)品是純的，并有預(yù)期的結(jié)構(gòu)。
C17H18NO5Cl的分析計(jì)算理論值C，58.04;H，5.16;N，3.98;Cl，10.08實(shí)驗(yàn)值C，59.34;H，5.15;N，3.84;Cl，9.69按例1的方法，用乙醇，吡啶和銅粉將加成物(11.0g，31.3毫摩爾)進(jìn)行溶劑分解和脫羧。經(jīng)硅膠層析，10%乙酸乙酯-90%甲苯為洗脫劑，得到淺黃包3-(5-甲氧基-6-氯-1H-吲哚-3-基)戊酸乙酯8.68g，產(chǎn)率94%。
C15H18NO3Cl的分析計(jì)算理論值C，60.91;H，6.13;N，4.74;Cl，11.99實(shí)驗(yàn)值C，60.67;H，5.86;N，4.93;Cl，11.73將8.68g(29.3毫摩爾)上述乙酯和6ml水合肼混合物置于帶有空氣冷凝器的燒瓶中，在氮?dú)鈿夥蘸?40℃下加熱，6.5小時(shí)后，真空抽掉剩余的水合肼。制得的2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-3-吲哚基)-丙酰肼自乙酸乙酯中重結(jié)晶，產(chǎn)率86%(7.13g);熔點(diǎn)154-155℃。C13H16N3O2Cl的分析計(jì)算理論值C，55.42;H，5.72;N，14.91;Cl，12.58實(shí)驗(yàn)值C，55.14;H，5.51;N，14.49;Cl，12.78將上面制得的酰肼(7.13g，25毫摩爾)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的?；B氮化物，疊氮化物在80℃，在甲苯溶液中熱解和重排，重排產(chǎn)物用HCl使之環(huán)化，與例1中的方法相同。內(nèi)酰胺1-氧代-4-甲基-6-甲氧基-7-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并〔3，4-b〕吲哚的粗產(chǎn)品淡褐色，產(chǎn)率72%(4.77g)，熔點(diǎn)249-252℃。
C13H13N2O2Cl的分析計(jì)算理論值C，58.99;H，4.95;N，10.58實(shí)驗(yàn)值C，59.45;H，4.77;N，10.72按例1的方法，將內(nèi)酰胺的粗產(chǎn)品(4.77g，18毫摩爾)用KOH的水-乙醇溶液水解。得到氨基酸2-羧基-3-(1-氨基-2-丙基)-5-甲氧基-6-氯吲哚粗產(chǎn)品3.98g(產(chǎn)率78%)。再按例1的方法，將粗產(chǎn)品(3.0g;10.6毫摩爾在100ml 3MHCl中回流過夜，使之脫羧。得到的酸性溶液用活性炭去色，然后用5MNaOH堿化。將胺萃入乙醚中，用Na2SO4干燥，真空抽掉乙醚，剩下結(jié)晶狀色胺3-(1-氨基-2-丙基)-5-甲氧基-6-氯吲哚;熔點(diǎn)133-4℃。從甲苯-己烷重結(jié)晶后，產(chǎn)率64%(1.62g)。
C12H15N2OCl的分析計(jì)算理論值C，60.38;H，6.33;N，11.74;Cl，14.85實(shí)驗(yàn)值C，60.11;H，6.05;N，11.93;Cl，15.06將上面制得的色胺1.51g(6.3毫摩爾)溶于10ml甲苯和2.5ml吡啶中，加1.5ml醋酐處理，室溫下讓反應(yīng)混合物在室溫下靜置三小時(shí)后，真空抽掉揮發(fā)性物質(zhì)。殘留物用乙酸乙酯溶解，經(jīng)NaHCO3水溶液和鹽水洗滌后，乙酸乙酯溶液用Na2SO4干燥。蒸發(fā)去掉溶劑，殘留的油狀物在甲苯-己烷中結(jié)晶，得到6-氯-β-甲基褪黑激素。(熔點(diǎn)133-5℃;1.09g，61%)。
C14H17N2O2Cl的分析計(jì)算理論值C，59.89;H，6.10;N，9.98;Cl，12.63實(shí)驗(yàn)值C，60.03;H，6.22;N，9.75;Cl，12.92例4β-甲基-6，7-二氯褪黑激素的制備將13.2ml新蒸出的三氟化硼醚配合物溶于125ml二氯甲烷中，冷卻至0℃以下，放入裝有氮?dú)馊肟诠芎蛿嚢杵鞯?升三口園底燒瓶里。于其中加入13.7g4-氨基-2，3-二氯苯甲醚和65ml二氯甲烷。在20分鐘內(nèi)加完，同時(shí)激烈地?cái)嚢?。接著?0分鐘內(nèi)，反應(yīng)混合物中滴加10.6ml叔丁基亞硝酸酯和65ml二氯甲烷的溶液。加完后，反應(yīng)混合物保持在約0℃以下，攪拌40分鐘。然后加入375ml戊烷，使上面反應(yīng)中產(chǎn)生的2，3-二氯-4-甲氧基苯重氮氟硼酸鹽去溶劑化(desolubilize)。稀釋的反應(yīng)混合物再攪拌一小時(shí)，然后過濾。含有重氮鹽的濾餅經(jīng)真空干燥，獲得的白色粉末在153-154℃熔化并分解。
將1.50g(9.67毫摩爾)的3-乙?；?5-甲基-2-哌啶酮加入到由2.81g(9.67毫摩爾)2，3-二氯-4-甲氧基苯重氮氟硼酸鹽，38ml水和46ml醋酸組成的溶液里。在一分鐘時(shí)間內(nèi)3-〔2-(2，3-二氯-4-甲氧基)-苯基亞肼基〕-5-甲基-2-哌啶酮開始分離。攪拌20分鐘后，加入21ml水。再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻幾小時(shí)，濾集3-(取代的苯基亞肼基)-5-甲基-2-哌啶酮;熔點(diǎn)211-214℃;產(chǎn)率94%(2.87g)。C13H15N3O2Cl2的分析計(jì)算理論值C，49.38;H，4.78;N，13.29實(shí)驗(yàn)值C，49.56;H，4.90;N，13.20將2.87g(9.08毫摩爾)亞肼基哌啶酮和90ml 85%的甲酸混在一起，在100℃加熱1小時(shí)。用18ml冷水慢慢稀釋此熱溶液，則在反應(yīng)中生成的1-氧代-4-甲基-6-甲氧基-7，8-二氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并〔3，4-b〕吲哚此時(shí)開始分離。將反應(yīng)混合物冷卻幾小時(shí)后，濾出產(chǎn)品，在乙醇里重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶產(chǎn)品，其產(chǎn)率為68%(1.85g)。
C13H12N2O2Cl2的分析計(jì)算理論值C，52.19;H，4.04;N，9.36實(shí)驗(yàn)值C，52.32;H，4.15;N，9.19
按照例2的方法，將1.85g(6.18毫摩爾)的1-氧代-4-甲基-6-甲氧基-7，8-二氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并〔3，4-b〕吲哚用KOH的醇水溶液進(jìn)行水解。形成的粗氨基酸2-羧基-3-(1-氨基-2-丙基)-5-甲氧基-6，7-二氯吲哚的產(chǎn)率是定量的。按照例2的方法，用3MHCl與上面制得的氨基酸作用48小時(shí)去羧，得到3-(1-氨基-2-丙基)-5-甲氧基-6，7-二氯吲哚。
將水解液冷卻，加1NNaOH調(diào)成堿性。溶液冷卻之后，濾出產(chǎn)品并干燥。濾餅用冷CH2Cl2洗滌。制得的3-(1-氨基-2-丙基)-5-甲氧基-6，7-二氯吲哚是淡褐色固體，重1.05g(62%產(chǎn)率)。
C12H14N2OCl2的分析計(jì)算理論值C，52.76;H，5.17;N，10.26實(shí)驗(yàn)值C，52.52;H，5.36;N，9.97按照例2中介紹的方法，將1.05g(3.84毫摩爾)色胺用醋酐?；?。制得的β-甲基-6，7-二氯褪黑激素于乙醚中消化以提純。最后無色產(chǎn)品的產(chǎn)率是66%(0.80g)。
C14H16N2O2Cl2的分析計(jì)算理論值C，53.35;H，5.12;N，8.89;Cl，22.50實(shí)驗(yàn)值C，53.09;H，5.15;N，9.06;Cl，22.51例5R-(-)和S-(+)3-乙氧基-羰基-5-甲基-2-哌啶酮的制備將220g(2.2摩爾)三氧化鉻溶于1032g35%的硫酸中，再以適當(dāng)速度(使反應(yīng)溫度不超過30℃)加至正在進(jìn)行機(jī)械攪拌的156g(1摩爾)(1)-薄荷醇和1032g35%硫酸的混合物中。在30℃下，繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚反復(fù)萃取。合并乙醚相，濃縮，再用1M NaOH水溶液萃取。用12N HCl酸化水相后，用乙醚萃取幾次。合并的乙醚相經(jīng)鹽水洗滌后，用Na2SO4干燥。蒸去乙醚后，殘?jiān)猩厦嫜趸^程得到的S-(+)-3，7-二甲基-6-氧代辛酸，經(jīng)蒸餾，并重蒸，制得的酮酸產(chǎn)率是40%(74g)，沸點(diǎn)(0.05mmHg)＝104℃，〔α〕25＝+7.8°(c＝10，甲醇)。
C10H18O3的分析計(jì)算理論值C，64.49;H，9.74實(shí)驗(yàn)值C，64.41;H，9.48將16.4ml(0.60摩爾)90%過氧化氫慢慢加入100ml(149g，0.71摩爾)三氟醋酐與100ml二氯甲烷的混合物中，制得過氧三氟醋酸溶液。再將該溶液慢慢加入74g(0.40摩爾)S-(+)-3，7-二甲基-6-氧代辛酸，400ml二氯甲烷與102g(0.72摩爾)的磷酸氫二鈉的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下(24℃)攪拌48小時(shí)，然后，先后用水和鹽水充分洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，蒸去溶劑，殘液再經(jīng)蒸餾即得S-(+)-3-甲基-5-異丙氧羰基戊酸64，2g(產(chǎn)率79%)。沸點(diǎn)(0.05mHg)＝101-107℃，〔α〕25＝+6.4°(c＝10，甲醇)。
C10H18O4的分析計(jì)算理論值C，59.39;H，8.97實(shí)驗(yàn)值C，59.23;H，8.69將50g(0.25摩爾)上面制得的異丙酯溶于250ml 2M的乙醇鈉無水乙醇中，在40℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后的溶液倒入冰和過量2MHCl混合物中，用乙醚萃取。乙醚相經(jīng)鹽水洗滌后，干燥。蒸去乙醚，將殘液進(jìn)行蒸餾。得到的S-(+)-3-甲基-5-乙氧羰基戊酸的產(chǎn)率是71%(33.2g)。沸點(diǎn)1(0.03mmHg)＝100℃，〔α〕25＝+6.6°(c＝10，甲醇)。
C9H16O4的分析計(jì)算理論值C，57.43;H，6.57實(shí)驗(yàn)值C，57.46;H，8.28在500ml三口燒瓶中，將13.1g(0.57克原子)的鈉溶于100ml無水乙醇中，制得乙醇鈉。真空抽去大部分過量的乙醇，然后加入260ml碳酸乙酯和9.0克“Adogen 464”(一種相轉(zhuǎn)移催化劑)。
燒瓶安有一個(gè)機(jī)械攪拌器、一個(gè)250ml滴液漏斗(沒有均壓側(cè)臂)和一根21cm帶套層的衛(wèi)得門分餾柱。在油浴上將燒瓶于160℃加熱，使乙醇平穩(wěn)地蒸出，并使碳酸乙酯很慢地通過衛(wèi)得門分餾柱蒸出。在160℃加熱時(shí)，將26.8g(0.14摩爾)S-(+)-3-甲基-5-乙氧基羰基戊酸(在100ml碳酸乙酯中)，在一小時(shí)期間內(nèi)加入。再加熱1小時(shí)后，乙醇蒸餾停止，碳酸乙酯的蒸餾溫度達(dá)到125-6℃。冷卻混合物，收集S-(+)-3-甲基-5-雙(乙氧羰基)戊酸，用少量四氫呋喃快速洗滌。然后將此鹽加入冰和過量2MHCl的混合物中，并用乙醚萃取。乙醚相經(jīng)鹽水洗滌后，加入Na2SO4干燥。蒸去乙醚后，殘液用高效液相色譜分離，色譜柱是用Waters公司的“Prep 500”硅膠柱。先后用二氯甲烷、1%甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫劑。將根據(jù)薄層色譜檢查的含有S-(+)-3-甲基-5-雙(乙氧羰基)戊酸的餾分合并在一起，回收溶劑即得S-(+)-3-甲基-5-雙(乙氧羰基)戊酸。
將4.31g(16.6毫摩爾)S-(+)-3-甲基-5-雙(乙氧羰基)戊酸溶于50ml乙醇中，與一當(dāng)量的乙醇鈉-乙醇作用。真空抽去乙醇后，將留下的鹽徹底干燥。然后將它懸浮于冷苯中，用1.44ml(2.10克，16.5毫摩爾)草酸氯處理。起始的快速反應(yīng)停止后，將溶液過濾，真空抽掉苯。形成的?；热苡谏倭勘?，加入到由1，19g(17毫摩爾)疊氮化鈉和6ml水形成的溶液里，控制加入的速率，使溫度保持在10-15℃。一小時(shí)后，將S-(+)-3-甲基-5-雙(乙氧羰基)戊酰疊氮萃入苯中。萃取物用Na2SO4干燥后，真空抽掉溶劑。殘?jiān)蒙倭慷趿h(huán)(～0.5ml)溶解，再滴入140℃的芐醇(5ml)里。再加熱30分鐘后，真空抽去過量的芐醇、剩下2.9g(48%產(chǎn)率)N-S-(+)-[2-甲基-4-雙(乙氧羰基)丁基-氨基甲酸芐酯。取出少量樣品經(jīng)硅膠層析純化，[α]25＝+9°(c＝10，甲醇)。
C19H27NO6分析計(jì)算理論值C，62.45;H，7.45;N，3.83
實(shí)驗(yàn)值C，62.26;H，7.51;N，3.72將2.7g(7.4毫摩爾)上述氨基甲酸酯溶于200毫升乙醇中，在0.5g10%Pd/C上氫化。當(dāng)不再吸收氫時(shí)，濾去催化劑，濾液在室溫下(24℃)放置48小時(shí)。蒸去溶劑，殘留物為內(nèi)酰胺S-(+)-3-乙氧羰基-5-甲基-2-哌啶酮，從乙醚中結(jié)晶，得到1.10g(80%產(chǎn)率)晶體。熔點(diǎn)93-94℃，[α]25＝+36.7°(c＝10，甲醇)。
C9H15NO3分析計(jì)算理論值C，58.35;H，8.16;N，7.56實(shí)驗(yàn)值C，58.23;H，7.68;N，7.60R-(-)-3-乙氧羰基-5-甲基-2-哌啶酮的制備方法與S-(+)的相似。它是將156g(1摩爾)粗(-)-薄荷酮和(+)-異薄荷酮(將(+)-胡薄荷酮在Pd/C上氫化制得)懸浮于687g 35%硫酸中，同146g(1.46摩爾)三氧化鉻與687g 35%硫酸形成的溶液反應(yīng)。控制加入三氧化鉻的速率，以維持反應(yīng)溫度不超過30℃。再攪拌3.5小時(shí)后，將產(chǎn)品R-(-)-3，7-二甲基-6-氧代辛酸萃入乙醚中。濃縮乙醚萃取液，用1M NaOH水溶液萃取。水相用12NHCl酸化后，再用乙醚萃取。乙醚相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。真空抽掉乙醚，殘留物經(jīng)蒸餾得到74.7g(40%產(chǎn)率)R-(-)-3，7-二甲基-6-氧代辛酸。沸點(diǎn)(0.05mmHg)＝110℃。此產(chǎn)品與(1)-薄荷醇經(jīng)氧化得到的產(chǎn)品相同，只有旋轉(zhuǎn)標(biāo)志是相反的。
將R-(-)酮酸經(jīng)過制備S-(+)異構(gòu)體時(shí)所述的各個(gè)步驟，就制得R-(-)-3-乙氧羰基-5-甲基-2-哌啶酮。此產(chǎn)品與S-(+)產(chǎn)品除平面偏振光的旋轉(zhuǎn)標(biāo)志外，其它方面均相同。
例6S-(-)-β-甲基褪黑激素與R-(+)-β-甲基褪黑激素的制備按照例4的方法，將2.50g(13.5毫摩爾)R(-)-3-乙氧羰基-5-甲基-2-哌啶酮與40ml0.75M NaOH在室溫下(24℃)攪拌20小時(shí)，然后冷卻到0℃。用3MHCl降低pH至約3.5，將3.00G(13.5毫摩爾)的對一甲氧苯基重氮四氟硼酸鹽(按照例4方法，通過對-苯甲醚制得)一小部分一小部分地加入。反應(yīng)混合物冷卻到零度左右，維持過夜。濾出粗產(chǎn)品，用冷水洗滌，然后干燥。腙R-(-)-3-(對-甲氧基苯基亞肼基)-5-甲基-2-哌啶酮的粗產(chǎn)品產(chǎn)率是75%(2.50g)，熔點(diǎn)201℃。取出少量腙樣品經(jīng)過短硅膠柱純化，乙酸乙酯為洗脫劑。純化后產(chǎn)品的旋光度[α]25＝-82°(c＝9.5，甲醇)。
C13H17N3O2的分析計(jì)算理論值C，63.14;H，6.92;N，16.99實(shí)驗(yàn)值C，62.97;H，6.80;N，16.88將2.30g(9.3毫摩爾)的腙和17ml85%的甲酸混合在一起，在85-90℃加熱3小時(shí)。然后滴加水，直到出現(xiàn)結(jié)晶為止。將結(jié)晶混合物冷卻，冷卻過夜。濾出粗產(chǎn)品，水洗，干燥。粗品S-(-)-內(nèi)酰胺，S-(-)-1-氧代-4-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的產(chǎn)率66%(1.41g)，熔點(diǎn)215℃。取出少量樣品在丙酮-水混合溶劑里重結(jié)晶。得到的產(chǎn)品光譜分析結(jié)果與例1中描述的外消旋體相同。旋光度[α]25＝-6°(C＝5，甲醇)。
C13H14N2O2的分析計(jì)算理論值C，67.81;H，6.13;N，12.17實(shí)驗(yàn)值C，67.51;H，5.99;N，11.94將S-(-)-內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)變成S-(-)-β-甲基褪黑激素是按照例1中描述的制備外消旋體的方法進(jìn)行的。最終產(chǎn)品S-(-)-β-甲基褪黑激素的光譜與外消旋體相同。旋光度[α]25＝-5.6°(C＝5，甲醇)。
按上面描述的方法，R-(+)-β-甲基褪黑激素由S-(+)-3-乙氧羰基-5-甲基-2-哌啶酮合成。除旋轉(zhuǎn)標(biāo)志外，產(chǎn)品的其它光譜性質(zhì)與S-(-)產(chǎn)品相同。
例7S-(-)-β-甲基-6-氯褪黑激素和R-(+)-β-甲基-6氯褪黑激素的制備將4.0g(21毫摩爾)3-氯-4-甲氧基硝基苯溶于200ml甲苯中，在0.4g 5%Pd/Al2O3上氫化。濾去催化劑，蒸掉濾液中溶劑。得到的3-氯甲氧基苯胺粗品溶于乙醚中，用乙醚鹽酸處理，生成鹽酸鹽，收集并干燥。重量為2.48g(產(chǎn)率61%)。
將2.40g(12.4毫摩爾)3-氯甲氧基苯胺鹽酸鹽與7ml 4MHCl混合，在0℃，用0.86g(12.5毫摩爾)亞硝酸鈉(在5ml水中)處理。在0℃攪拌一小時(shí)后，過濾，將濾液慢慢加入2.6g(24毫摩爾)氟硼酸鈉(在8ml水中)的冰冷的溶液中。再在0℃攪拌一小時(shí)后，收集生成的鹽，連續(xù)用冷的5%氟硼酸鈉溶液、冷甲醇和乙醚洗滌。制得的3-氯-4-甲氧基苯重氮氟硼酸鹽干重為2.2g(產(chǎn)率69%)。
將2.03g(11.0毫摩爾)的R-(-)-3-乙氧羰基-5-甲基-2-哌啶酮與30ml 0.75M NaOH混合，在室溫下(24℃)攪拌過夜。將溶液冷卻到0℃，用3MHCl將pH降至3.5。一小部分一小部分地加入重氮鹽(2.8g，10.9毫摩爾)，反應(yīng)混合物冷至0℃左右，過夜。收集產(chǎn)品R-(-)-3-(3-氯-4-甲氧基)苯基亞肼基-5-甲基-2-哌啶酮，水洗后干燥。重量＝2.30g(75%產(chǎn)率);熔點(diǎn)＝205℃。取出少量樣品，用短的硅膠柱層析純化，乙酸乙酯作洗脫劑。純化后產(chǎn)品的旋光度[α]25＝-58°(c＝10，甲醇)。
C13H16N3O2Cl的分析計(jì)算理論值C，55.42;H，5.72;N，14.91;Cl，12.58實(shí)驗(yàn)值C，55.79;H，5.78;N，14.72;Cl，12.69將2.20g(7.8摩爾)R-(-)-腙和20ml90%甲酸混合，在85℃加熱3小時(shí)，然后慢慢用等體積的水稀釋。讓混合物冷卻，并維持冷卻狀態(tài)過夜。收集黑色沉淀，用水洗滌后，從丙酮-水混合溶劑中重結(jié)晶，晶體S-(-)-1-氧代-4-甲基-6-甲氧基-7-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-6]吲哚的產(chǎn)率是60%(1.20g)，熔點(diǎn)＝248℃，[α]25＝-12.2°(c＝10，甲醇)C13H13N2O2Cl分析計(jì)算理論值C，58.99;H，4.95;N，10.58Cl，13.39實(shí)驗(yàn)值C，59.16;H，4.88;N，10.80;Cl，13.15按例3中描述的方法，將(S)-(-)-內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)變成(S)-(-)-6-氯-β-甲基褪黑激素。產(chǎn)品S-(-)-β-甲基-6-氯褪黑激素光譜性質(zhì)與外消旋體是相同的，但是具有旋光度值[α]25＝-13.2°(c＝10，甲醇)。
按上面描述的方法，由(S)-(+)-3-乙氧羰基-5-甲基-2-哌啶酮合成(R)-(+)-6-氯-β-甲基褪黑激素。除旋轉(zhuǎn)標(biāo)志外，該立體異構(gòu)體與(S)-(-)性質(zhì)相同。
本發(fā)明的化合物是排卵抑制劑，其抑制活性大小，是按下面方案來確定的。
采用雌性成熟大白鼠，它們有規(guī)律的動(dòng)情周期是四天經(jīng)過兩天動(dòng)情期，一天動(dòng)情前期，接著一天就是動(dòng)情期。記錄每天的陰道涂片、選用那此至少經(jīng)過兩個(gè)連續(xù)的四天動(dòng)情周期的大鼠做實(shí)驗(yàn)。在動(dòng)情前期的下午，促黃激素通過垂腺釋放到血液中，運(yùn)動(dòng)到卵巢，在此誘導(dǎo)排卵。于是動(dòng)情期那天，輸卵管內(nèi)就有卵子存在了。
在動(dòng)情前期那天中午，給實(shí)驗(yàn)組的大鼠口服供藥。第二天(動(dòng)情期)將對照組與實(shí)驗(yàn)組的大鼠都?xì)⑺?。取出每只大鼠的輸卵管，在顯微鏡下檢查卵子的存在。與對照組相比，實(shí)驗(yàn)中排卵大鼠的數(shù)減少50%，說明化合物抑制排卵是有效的。同時(shí)確定了抑制卵的最小有效劑量。
下面表Ⅰ公布Ⅰ了按上面方案對一些β-甲基褪黑激素的試驗(yàn)結(jié)果。褪黑激素列于表1作為比較。表中第1欄是化合物名稱，第二欄是最小有效抑制劑量(mg/kg鼠重)。
表Ⅰ化合物名稱 最小有效抑制劑量(mg/kg鼠重)褪黑激素 32.0β-甲基褪黑激素 1.0R-(+)-β-甲基褪黑激素 1.0＊β-乙基褪黑激素 1.0β-甲基-6-氯褪黑激素 2.0R-(+)-β-甲基-6-氯褪黑激素 1.0S-(-)-β-甲基-6-氯褪黑激素 ＞5.0β-甲基-6，7-二氯褪黑激素 15.0＊在這個(gè)劑量下，相對于對照組，實(shí)驗(yàn)組的排卵抑制率為40%。
β-烷基衍生物的排卵抑制效應(yīng)比α-甲基衍生物以及單囟代衍生物的要長。因此，它們可以在動(dòng)情前期那天中午之前1-2小時(shí)給藥，仍顯示抑制排卵的效果。
本發(fā)明中的這些排卵抑制劑也能作為雌性哺乳動(dòng)物和鳥類的避孕藥。它們的口服活性表明它們在避孕方面特別有用，控制某些人們不希望它們繁殖太多的哺乳動(dòng)物的數(shù)量。例如，本發(fā)明的化合物可與誘餌或其它吸引物結(jié)合，制成適當(dāng)劑型，放在嚙齒動(dòng)物或其它小動(dòng)物易于發(fā)現(xiàn)的地方，這些動(dòng)物包括犬科動(dòng)物如草原狼、狐貍、豺和野狗;鳥類如燕八哥、鷗、赤翼黑鳥、鴿子及類似的鳥類，大大減少它們的過分繁殖。它們可用來減少機(jī)場跑道上的鳥類和動(dòng)物以減少航空事業(yè)上的公害。它們也能被用來減少不希望的鳥類和其它動(dòng)物的數(shù)量，以防止疾病的傳播，減少城鄉(xiāng)財(cái)產(chǎn)的破壞。
本發(fā)明的化合物，按有效的劑量供藥，將抑制鳥獸排卵和受孕。按接受者每千克體重，每天劑量是0.02-20mg，較好的效果是1-8mg。
本發(fā)明化合物的供藥方式，可以直接使用，也可制成復(fù)方的單位劑量的劑型，口服用藥或采用胃腸外給藥方式。最好將組合物加工成單位劑量形式，每劑藥中包含5-500mg有效成分，更經(jīng)常的是25-300mg。在復(fù)方或制劑中，適宜于藥用的有機(jī)物或無機(jī)物，液體和(或)固體都可當(dāng)作載體或稀釋劑。本領(lǐng)域普通熟練人員應(yīng)熟知這些適用的載體?？诜┬涂捎闷瑒?、粉末顆粒、膠囊、懸浮液、溶液等。本發(fā)明的化合物亦可采用已知的工藝，制成特定的劑型，給藥后讓有效成分快速釋放、維持較長時(shí)間或延緩釋放。
下面的劑型僅是例子，并非將本發(fā)明限制在這個(gè)范圍之內(nèi)。
劑型1硬明膠膠囊可用下列成分來制備量(mg/膠囊)β-甲基-6-氯褪黑激素 250干淀粉 200硬酯酸鎂 10共計(jì) 460mg將上述成分混勻，填入硬明膠膠囊中、每個(gè)膠囊460mg。
劑型2用下列成分可制成片劑量(mg/片)β-甲基-6，7-二氯褪黑激素 125纖維素(微晶) 200二氧化硅(烘制過) 5硬脂酸 2共計(jì) 332mg將這些成分混勻，壓成片狀，每個(gè)332mg。
權(quán)利要求
1.制備一種藥物組合物的方法，包括將下式化合物與一種或幾種藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體相混合，
其中R1是H，C1-C4烷基；R2是C1-C4烷基；R5和R6分別是H或囟素；R7是C1-C4烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備含有吲哚基衍生物的藥物組合物的方法，該衍生物具有有價(jià)值的藥理活性，還涉及制備該化物的方法和中間體。
文檔編號A61K31/405GK1064807SQ9210110
公開日1992年9月30日 申請日期1988年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1987年2月2日
發(fā)明者邁克爾·愛德華·弗洛 申請人:伊萊利利公司