專利名稱：1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物和它們的鹽，并進(jìn)一步涉及到所述化合物的制備方法。
本

發(fā)明內(nèi)容
之一是提供了新穎的具通式(Ⅰ)的1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物以及它們的鹽，

其中Q表示氫或一個六元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)含有一個或多個氮和/或氧原子，任意地帶有一個C1-4烷基取代基;
或具式S(O)pR3的基團(tuán)，其中P表示0，1，或2，并且R3表示直或支鏈的C1-8烷基，C2-6鏈烯基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任意地帶有一個或多個鹵素或硝基取代基，或者任意地被一個或多個硝基或三氟甲基所取代的苯基;
或者一組具式NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5各自表示氫，支或直鏈的C1-12烷基，C2-6鏈烯基;苯基-(C1-4烷基)或二-(C1-4烷基)-氨基-(C1-6烷基);
R1和R2各自表示氫或直或支鏈的C1-4烷基，或R1和R2一起構(gòu)成具下列通式的基團(tuán)，(CH2)n-Y-(CH2)m，其中Y表示CH2基團(tuán)，一個硫原子或一個NR6式基團(tuán)，其中R6表示氫或苯基-(C1-4烷基)，n和m各自代表0，1，2，3，4或5;
L表示一離去基團(tuán)，較可取的為鹵素，O-三甲基甲硅烷基，O-烷基磺?；騉-芳基磺?；郊訔l件為，如果Q表示氫且R1和R2一起代表一個丁烯基，則L不是氯或O-三甲基甲硅烷基，并且進(jìn)一步的附加條件為，如果L表示氯且R1和R2一起構(gòu)成丙烯基，則Q不是氫或S-芐基。
本發(fā)明包括3具通式(Ⅰ)化合物的所有的互變異構(gòu)形式。
通式(Ⅰ)化合物具有有用的藥物特性，即，它們抑制胃酸的分泌。為證實這一特性而采用Shay的方法〔Shay，H.，et al，Gastroenterology 5，45(1945)〕進(jìn)行了療效試驗。將兩種性別的鼠(Wistar種，重量180-240g)固定48小時，在試驗當(dāng)天將動物的幽門在乙醚麻醉下扎住。在術(shù)前3小時，經(jīng)口服給動物服用測試化合物。在術(shù)后4小時將動物麻醉取出胃。胃內(nèi)容物經(jīng)離心處理，在特普費(fèi)爾試劑的存在下用滴定方法測定游離酸的含量。相對于對照物的抑制率是按百分?jǐn)?shù)計算的。
表Ⅰ實例化合物的代號 劑量(mg/kg p.o.) 抑制率(%)2 30 736 60 10012 200 8549 50 67三甲硫嗎啉 400 64從上表數(shù)據(jù)中可見，即使在很小劑量下，測試化合物比參照化合物的抑制作用也強(qiáng)。
另外，本發(fā)明化合物可作為中間體用于制備通式(Ⅶ)化合物

該化合物(式Ⅶ)具有一定的增強(qiáng)收縮力，抗炎，抗感染的效應(yīng)以及對潰瘍和胃酸分泌的抑制效應(yīng)。在通式(Ⅶ)中Q，R1和R2同上所述，且Z表示式NR7R8基團(tuán)，其中R7和R8各自代表氫，直或支鏈C1-12烷基，其任意地帶有如下取代基羥基，羧基及(C1-4烷氧基)-羰基;C2-6鏈烯基，C3-8環(huán)烷基，金剛烷基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任意地帶有如下取代基選自鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基及硝基;(C1-4烷基)-氨基-(C1-8烷基)，二(C1-4烷基)-氨基(C1-8烷基)或C1-6烷基，后者可任意地帶有一個飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)中含有一或多個氮和/或氧原子，且所述雜環(huán)基團(tuán)可任意地與苯環(huán)稠合;或R7和R8一起構(gòu)成式(CH2)j-W-(CH2)k基團(tuán)，其中J和k各自代表1，2，或3，且W表示氧或一個CH2基團(tuán)或一個具式NR10的基團(tuán)，其中R10表示氫，烷氧基-羰基或C1-4烷基，后者可任意地帶有從羥基，烷氧基羰基或苯基中選擇出來的取代基;
或Z表示具式SR9基團(tuán)，其中R9表示C1-4烷基任意地被(C1-4烷氧基)-羰基所取代，附加條件為，如果Q表示氫或基團(tuán)S(O)PR3，則R1和R2不能是氫或C1-4烷基。
專利說明書中所用術(shù)語“烷基”系指直或支鏈的飽和脂肪烴基，該基團(tuán)含有給定數(shù)目的碳原子(如，甲基，乙基，叔-丁基，正-丁基，-正-辛基等等)。術(shù)語“鏈烯基”系指直或支鏈的至少有一個雙鍵的脂肪烴基(如，乙烯基，烯丙基2-丙烯基，甲基烯丙基，丁烯基，等等)。術(shù)語“苯基-(C1-4烷基)“系指C1-4烷基中至少有一個氫原子是被苯基(如芐基，1-苯乙基，-2-苯乙基等等所取代的?！巴榘被榛奔啊岸榘被榛毕抵负薪o定數(shù)目碳原子的烷氨基(如，甲氨基甲基，甲氨基乙基，乙氨基異丙基，二甲氨基乙基，二異丙氨基乙基等基團(tuán))，術(shù)語“烷氧基”系指C烷基構(gòu)成的烷醚基團(tuán)，如甲氧基，乙氧基，叔丁氧基等基團(tuán)。
術(shù)語“雜環(huán)基團(tuán)”系指4-至8-元的芳香環(huán)或部分或者全部飽和的雜環(huán)基團(tuán)，含有一或多個氮和/或氧原子，該基團(tuán)可任意地帶有取代基，(如，哌啶基，嗎啡啉基，哌嗪基，呋喃基，咪唑啉基，吡啶基，吡喃基，1-芐基哌嗪-4-基等等)。
術(shù)語“鹵素”包括鹵原子，即氟，氯，溴和碘。
按本發(fā)明的另一方面為提供了制備新穎1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物通式(Ⅰ)及其鹽的制備方法，該方法包括a)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中L為鹵素，將通式(Ⅱ)化合物

其中Q，R1及R2同上所述，或其鈉鹽與具通式(Ⅲ)A-Xi的礦酸酰氯化物進(jìn)行反應(yīng)，其中A表示礦酸殘基，X表示鹵素和i代表1，2，3，4或5;或者b)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中L表示O-三烷基硅烷基，將通式(Ⅱ)化合物，其中Q，R1和R2同上所述，與通式(Ⅳ)N、N-或N、O-六烷基二硅烷基衍生物反應(yīng)，

其中Alk表示C1-4烷基和R表示下列的基團(tuán)NH＝，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-或-O-C(R12)-＝N-，
且R12表示任意地被一或多個鹵原子所取代的C1-4烷基，或在有機(jī)堿存在下與通式(Ⅴ)鹵代三烷基甲硅烷進(jìn)行反應(yīng)，
其中X代表鹵素且Alk同上所述;或者c)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中L表示O-烷基磺?；騉-芳基磺?；?，將通式(Ⅱ)化合物，其中Q，R及R同上所述，與通式(Ⅵ)磺酰鹵在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，
其中R11表示C1-4烷基或芳基，該基團(tuán)任意地被一個C1-4烷基取代且X表示鹵素，并且，如果需要的話，將所制得的通式(Ⅰ)化合物用本來已知方法轉(zhuǎn)化為鹽，或從其鹽中釋放出通式(Ⅰ)堿。
根據(jù)本發(fā)明方法變型a)，按通式(Ⅰ)發(fā)明化合物，其中L表示作為離去基團(tuán)的鹵素，是通過通式(Ⅱ)化合物或其鈉鹽與礦酸酰氯反應(yīng)而獲得的。作為礦物酸的酰氯，較可取的有三氯氧化磷，五氯化磷或亞硫酰氯。反應(yīng)無需催化劑即可進(jìn)行，但是較可取的是采用叔胺做催化劑，較好地為吡啶或二甲基甲酰胺，按0.1-120%質(zhì)量計，較可取的為按10-40%質(zhì)量計，(相對通式(Ⅱ)化合物而言)。該反應(yīng)通常是在惰性溶劑中進(jìn)行的，較可取的是在苯中或在其同系物中，或在氯仿，二氯乙烷或者氯苯中，但也可以不加任何溶劑。在后一種惰情況下過量礦酸酰氯用作溶劑。反應(yīng)溫度在20℃和反應(yīng)混合液沸點(diǎn)之間變動，較可取的是在60℃至120℃間，更可取的是在80℃至90℃間進(jìn)行該反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明方法變型b)，按通式(Ⅰ)本發(fā)明化合物，其中離去基團(tuán)為O-三烷基甲硅烷基，是通過通式(Ⅱ)化合物與N，N-或N，-O-六烷基二甲硅烷基衍生物(通式Ⅳ)，或者在有機(jī)堿存在下與通式(Ⅴ)三烷基甲硅烷鹵代物反應(yīng)而制備的。作為通式(Ⅳ)的甲硅烷化劑，較可取的為六甲基二硅氮烷，N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-雙(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺，N，N-雙(三甲基甲硅烷基)脲，或N，O′-雙(三甲基甲硅烷基)氨基甲酸酯。作為通式(Ⅴ)的鹵代三烷基甲硅烷，較可取的是采用三甲基氯化硅烷。當(dāng)采用鹵代三烷基硅烷作甲硅烷化劑時，該反應(yīng)是在有機(jī)叔胺堿存在下進(jìn)行的。為此較可取的是采用吡啶，三乙胺或三丁胺。
該反應(yīng)可在無溶劑條件下進(jìn)行，即在過量甲硅烷化劑中進(jìn)行，但惰性溶劑，較可取的為非質(zhì)子傳遞溶劑也可用作反應(yīng)媒體。在后一種情況下較可取的是采用二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氯乙烷，氯仿，氯化苯，苯及其同系物。
反應(yīng)溫度可在大范圍內(nèi)變動。通常在20℃至180℃間，較可取的在20℃至100℃之間。
根據(jù)本發(fā)明方法變型c)，通式(Ⅰ)本發(fā)明化合物，其中L代表O-烷基磺?；騉-芳磺?；?，是通過通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅵ)O-烷基磺酰鹵或O-芳基磺酰鹵反應(yīng)制得。作為磺酰鹵，較可取的為甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 反應(yīng)是在有機(jī)或無機(jī)堿存在下進(jìn)行的。為此用的可選用叔胺(如吡啶或三乙胺)或氫氧化物堿如，氫氧化鈉。
該反應(yīng)無需溶劑就可以進(jìn)行，即在該反應(yīng)所用的過量的叔胺中進(jìn)行，但是它也可在惰性溶劑中進(jìn)行，較可取的為在二甲基甲酰胺或在鹵代脂肪或芳香烴中進(jìn)行。
該反應(yīng)可任意地被催化，作為催化劑，一種相轉(zhuǎn)移催化劑，如四烷基或四芳烷基銨鹽，較可取的為溴化四丁銨，氯化三乙基芐銨或氯化三辛基甲銨(Aliquat 336)可被采用。
該反應(yīng)可在-20℃至80℃溫度間進(jìn)行，較可取的在0℃至40℃間進(jìn)行。
通式(Ⅰ)化合物為有機(jī)堿類化合物，因而它們可與酸形成鹽。鹽的生成可按本來已知的方法用有機(jī)或無機(jī)酸形成?？砂闯Ｒ?guī)方法從鹽中釋放出通式(Ⅰ)的游離堿。
所制得的通式(Ⅰ)化合物可用本來已知方法從反應(yīng)混合物中分離出來，一般是采用過濾，蒸發(fā)或用與水不相溶的溶劑提取，在某些情況下，在進(jìn)行該操作時向反應(yīng)混合液中加入冰水。
通式(Ⅱ)化合物的起始物可從文獻(xiàn)中查知[J.Org.Chem.25，361(1960);J.Chem.Soc.1961，3046;J.Org.Chem.24，779(1959);J.Heterocyclic Chem.24，1503(1987);Org.Prep.Proced.Int.21，163(1989);Monatsh.Chem.121，173(1990);J.Heterocyclic Chem.25，1497(1988);J.Heterocyclic Chem.26，971(1989)].
通式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)及(Ⅵ)化合物為商品。
通過下列非限定性實例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實例15-氯-7-甲基-2-嗎啡并-1，2，4-三唑〔1，5-a〕-嘧啶向含有100.0g(0.425mole)7-甲基-2-嗎啡啉并-8H-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5-酮和161.7g(1.054mole≈98ml)二氯氧化磷的80ml氯仿溶液的懸浮液中，加入33.3g(0.42mole≈34ml)吡啶，使反應(yīng)混合物在攪拌下沸騰1.5小時。然后將其冷卻，在冰水冷卻下向其中加入500ml冰水。反應(yīng)液分層，水相用氯仿提取，合并有機(jī)相，并用冰冷水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)至干。所得結(jié)晶狀產(chǎn)品用二甲基甲酰胺重結(jié)晶。
產(chǎn)量66.9g(62%)M.P175-176.5℃。
實例25-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有100.0g(0.45mole)2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的180ml甲苯溶液的懸浮液中，加入170.0g(1.109mole≈103ml)三氯氧化磷，然后再將37.2g(0.47mole≈38ml)吡啶加入其中。混合物于60-65℃下攪拌3小時，然后真空蒸除過剩的三氯氧化磷和甲苯。向油狀殘渣中加入碎冰，濾集析出的結(jié)晶(93.3g，86.1%)，用冰冷水洗滌，然后用乙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量78.5g(72.5%)M.P124-126℃實例35-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有166.7g(0.75mole)2-甲硫基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的345.0g(2.259mole≈206ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入17.8g(0.225mole≈18ml)吡啶，反應(yīng)混合物于60-65℃下攪拌5小時，使其冷卻，所得結(jié)晶狀物質(zhì)與350ml己烷混合，過濾析出的產(chǎn)品并用己烷洗滌，然后再與1kg碎冰混合，過濾，用冰冷水、冷的稀NaHCO3溶液及冰水洗滌，直至出現(xiàn)中性為止。粗品(168.5g，93.3%，m.p119-121℃)用異丙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量149.9g(83.0%)
M.P126-128℃實例45-氯-2-嗎啡啉并-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有100.0g(0.383mole)2-嗎啡啉并-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的146.85g(0.958mole≈89ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，滴加30.1g(0.38mole≈30.7ml)吡啶，該粘稠的混合物于75℃油浴上攪拌1.5小時。真空蒸除過量的三氯氧化磷，油狀產(chǎn)品用冰進(jìn)行磨擦，析出的產(chǎn)品經(jīng)過濾后用冰水洗滌。所得粗品(94.65g，88.45%)m.p213-215℃用二甲基甲酰胺重結(jié)晶。
產(chǎn)量56.4g(52.7%)M.P213-215℃實例55-氯-2-嗎啡啉并-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有78g(0.298mole)2-嗎啡啉并-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的153.3g(1.00mole≈93ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入7.98(0.10mole≈8。0ml)吡啶，將混合物攪拌2.5小時，瓶內(nèi)溫度保持在80℃。真空下蒸除過剩的三氯氧化磷，棕色的油狀殘渣與800g碎冰一起磨擦，并于5℃下放置過夜。析出的產(chǎn)品過濾后，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液及冰水洗滌直至中性。所得粗品(78.2g，93.8%，m.p212-217℃)用異丙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量60.95g(73.0%)M.P209-210℃當(dāng)用氯仿提取水相的母液后，又可得2.1g產(chǎn)品，其可用2-丙醇重結(jié)晶。
第二批產(chǎn)量1.6g(1.9%)M.P210-212℃實例65-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉在30分鐘內(nèi)，向132.0g(0.86mole≈80ml)三氯氧化磷中加入55.5g(0.215mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的鹽，加入速率以使反應(yīng)混合物的溫度不超過80℃為宜。然后將此懸浮物冷卻至65℃，向其中，滴加6.8g(0.086mole≈7.0ml)吡啶，再使反應(yīng)混合物于攪拌下反應(yīng)10小時，其內(nèi)部溫度應(yīng)保持在80℃。使該混合物放置過夜，過濾析出的產(chǎn)品，依次用乙醚，冰水，冷的稀NaHCO3溶液和水洗滌之。
產(chǎn)量40.56g(74.0%)M.P123-125℃當(dāng)用異丙醇對少量樣品進(jìn)行重結(jié)晶后，產(chǎn)品的熔點(diǎn)升至126-128℃。
實例7二氯磷酸5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉在攪拌下，向含有201.6g(0.85mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的510ml(841.5g≈5.49mole)三氯氧化磷溶液中加入19.75g(0.25mole≈20ml)吡啶，反應(yīng)混合物于105-110℃下攪拌2小時。所得溶液冷卻后加入晶種，析出的結(jié)晶過濾后用乙腈洗滌。
產(chǎn)量211.5g(63.6%)M.P131-137℃(分解)實例82-乙硫基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有15.02g(0.06mole)2-乙硫基-6，7，8，9-四氫〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的55.3g(0.36mole≈33.5ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.95g(0.012mole≈0.97ml)吡啶，反應(yīng)混合物于90-95℃攪拌1.5小時。冷卻所得的黃色溶液，在攪拌下將其加到100ml正己烷中。過濾所得結(jié)晶，依次用正己烷，冰水，冷的稀NaHCO3溶液及冰水洗滌直至中性。
產(chǎn)量12.72g(78.8%)M.P118-120℃當(dāng)用乙酸乙酯對少量樣品進(jìn)行重結(jié)晶時，產(chǎn)物的熔點(diǎn)升至121.5-123℃。
實例92-(1-甲基乙硫基)-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有15.86g(0.06mol)2-(1-甲基乙硫基)-6，7，8，9-四氫〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的46.2g(0.30mole≈28.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.95g(0.012mole≈0.97ml)吡啶，反應(yīng)混合物于90-95℃下攪拌1.5小時。然后向其中加入冰，混合物用氯仿進(jìn)行提取，有機(jī)相依次用水，冷的稀NaHCO3溶液及冰水進(jìn)行提取后，再用無水Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)至干。得16.4g紅色油狀物，該產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化后再用乙酸乙酯重結(jié)晶。
產(chǎn)量10.05g(59.2%)M.P90.5-91.5℃實例105-氯-2-甲磺?；?6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.68g(0.01mole)2-甲基磺酰基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的16.5g(0.108mole≈10.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入10滴吡啶，混合物于油浴上100℃下攪拌12小時。用25ml二乙醚處理上述混合液使產(chǎn)品沉淀出來，將由二乙醚和三氯氧化磷構(gòu)成的上清液傾出，向殘渣中加入25g碎冰，析出的結(jié)晶過濾后依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液、冰水及異丙醇洗滌之，粗品經(jīng)柱層析(kieselgel 60H)純化。
產(chǎn)量1.18g(41.1%)M.P199-201℃實例115-溴-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉將12.76g(0.054mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮和31.0g(0.108mole)新蒸三氯氧化磷混合，反應(yīng)混合物于約60℃的油浴上進(jìn)行熔融，當(dāng)其變?yōu)橄嗳軙r，加入0.39g(0.005mole≈0.40ml)吡啶，混合物于90-95℃下攪拌3小時。然后使之冷卻至60℃，加入100ml氯仿，并用250g碎冰處理混合物。分層后，水層用氯仿提取，合并有機(jī)相，冰水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空下蒸發(fā)至干，得9.8g棕色油狀物，其經(jīng)柱層析(kieselgel 60H)純化后用乙腈重結(jié)晶。
產(chǎn)量3.15g(19.6%)M.P131.5-133.5℃實例125-氯-2-嗎啡啉并-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有27.53g(0.10mole)2-嗎啡啉并-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的76.7g(0.50mole≈46.5ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入1.57g(0.02mole≈1.6ml)吡啶，將反應(yīng)混合物攪拌2小時，內(nèi)部溫度保持在90-95℃。冷卻所得的黃色溶液，在攪拌下將其傾至100ml正己烷中。析出的沉淀過濾后依次用己烷，冰水，冷的稀NaHCO3冰水及2-丙醇洗滌。
產(chǎn)量21.2g(72.2%)M.P169-171℃當(dāng)用異丙醇對少量樣品進(jìn)行重結(jié)晶后，產(chǎn)品的熔點(diǎn)上升至170-171℃。
實例135-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-10H-環(huán)己〔d〕1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶、向含有15.02g(0.06mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-10H，11H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5-酮的49.5g(0.323mole≈30ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.49g(0.0062mole≈0.50ml)吡啶。反應(yīng)混合物攪拌2小時，內(nèi)部溫度保持在90-92℃。冷卻所得黃色溶液用50ml二乙醚稀釋，析出的沉淀過濾后依次用乙醚，冰水，冷的稀NaHCO3溶液，冰水和2-丙醇洗滌。
產(chǎn)量14.78g(91.6%)M.P119.5-120.5℃當(dāng)用氯仿對2-丙酸水溶液母液進(jìn)行提取后，得0.68g(4.2%)第二批產(chǎn)品，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶。
M.P119-120.5℃。
實例145-氯-2-嗎啡啉-6，7，8，9-四氫-10H-環(huán)己〔d〕-1，2，4-三唑〔〔1，5-a〕嘧啶向含有1.45g(0.005mole)2-嗎啡啉并-6，7，8，9-四氫-10H，11H-環(huán)己〔d〕-1，2，4-三唑-〔1，5-a〕嘧啶-5-酮的4.95g(0.032mole≈3ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入5滴吡啶，將反應(yīng)混合物攪拌1小時，內(nèi)部溫度保持在70-72℃。所得溶液冷卻后用15ml二乙醚稀釋，從黃色油狀物中傾出溶劑。殘留的油狀產(chǎn)物與10.0g碎冰一起磨擦，過濾，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液，冰水和冷的異丙醇洗滌。
產(chǎn)量1.00g(64.9%)M.P154-157℃當(dāng)用乙酸乙酯對少量樣品進(jìn)行重結(jié)晶時，產(chǎn)物熔點(diǎn)升至154-156℃。
實例155-氯-2-甲硫基-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)辛〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有0.71g(2.7mmoles)2-甲硫基-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)辛〔d〕-1，2，4-三唑-〔1，5-a〕-嘧啶-5-(12H)-酮的4.95g(0.032mole≈3.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入5滴吡啶，混合物于油浴上85℃下攪拌2小時。冷卻后向上述黃色溶液中加入由50g碎冰和20ml二氯甲烷組成的混合物。分層后，水相用二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)層，依次用冰水，冷的稀NaHCO3和冰水洗滌之，Na2SO4干燥，真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量0.68g(89%)M.P89-92℃當(dāng)用環(huán)己烷對少量樣品進(jìn)行重結(jié)晶時，熔點(diǎn)升至90.5-92℃。
實例165-氯-2-嗎啡啉-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)辛〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有1.00g(3.3mmoles)2-嗎啡啉并-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)辛〔d〕-1，2，4-三唑-〔1，5-a〕-嘧啶-5-(12H)-酮的4.95g(0.032mole≈3.0ml)的三氯氧化磷溶液的懸浮液中加入5滴吡啶，反應(yīng)混合物于油浴上85℃下攪拌1小時，按照實例15對混合物進(jìn)一步處理。
產(chǎn)量0。98g(92.5%)M.P142-145℃當(dāng)用乙酸乙酯對少量樣品進(jìn)行重結(jié)晶時，其熔點(diǎn)升至143-145℃。
實例175-氯-2-甲硫基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-環(huán)十二〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有3.52g(0.011mole)2-甲硫基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-環(huán)十二〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(16H)-酮的16.5g(0.108mole≈10ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.39g(0.005mole≈0.4ml)吡啶，反應(yīng)混合物于油浴85℃下攪拌6小時。將其冷卻，向該有機(jī)溶液中加入由100g碎冰和30ml氯仿組成的混合物。分層后，用氯仿洗滌水相，合并有機(jī)相，并依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗滌之，無水Na2SO4干燥，真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量3.40g(91%)M.P126.5-128.5℃當(dāng)用乙酸乙酸對少量樣品進(jìn)行重結(jié)晶時，熔點(diǎn)升至128-129℃。
實例185-氯-2-嗎啡啉-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-環(huán)十二〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有1.08g(0.003mole)2-嗎啡啉并-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氫-環(huán)十二〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(16H)-酮的4.95g(0.032mole≈3.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入5滴吡啶，反應(yīng)混合物于85℃的油浴上攪拌4小時。冷卻后，向該黃色溶液中加入由40g碎冰和20ml二氯甲烷組成的混合物。分層后，水相用二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)層，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液，冰水洗滌，Na2SO4干燥，真空下蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量1.05g(92.6%)M.P157-163℃當(dāng)用乙酸乙酯對少量樣品進(jìn)行重結(jié)晶時，熔點(diǎn)升至161.5-163℃。
實例195-氯-2-甲硫基-7，8-二氫-9H-噻喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有6.87g(0.027mole)2-甲硫基-7，8-二氫-9H-噻喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(10H)-酮的44.55g(0.29mole≈27.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.235g(0.003mole≈0.24ml)吡啶，混合物于90℃下攪拌12小時，然后再向所得黃色溶液中加入4.95g(0.323mole≈3.0ml)三氯氧化磷和幾滴吡啶，混合物于90℃下繼續(xù)攪拌5小時，為使反應(yīng)完全，再向其中加入16.5g(0.108mole≈10.0ml)三氯氧化磷和0.49g(0.062mole≈0.50ml)吡啶，并于90℃繼續(xù)攪拌15小時。得到的棕色溶液經(jīng)冷卻有少量結(jié)晶析出，攪拌下加入80。0ml二乙醚，從分出的棕色油狀物中傾出溶劑，然后重復(fù)加入二乙醚和傾析步驟。油狀物與150g碎冰磨擦后轉(zhuǎn)變成棕色結(jié)晶。該結(jié)晶經(jīng)過濾后，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗滌。
產(chǎn)量6.84g(92.9%)M.P140-142℃當(dāng)用柱層析(kieselgel 60H)和乙酸乙酯重結(jié)晶對少量樣品進(jìn)行純化后，熔點(diǎn)升至142-143℃。
實例202-二甲氨基-5-氯-7，8-二氫-9H-噻喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有22.62g(0.09mole)2-二甲氨基-7，8-二氫-9H-噻喃并〔3，2-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(10H)-酮的82.8g(0.54mole≈50.2ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入1.42g(0.018mole≈1.45ml)吡啶，反應(yīng)混合物攪拌4小時，內(nèi)部溫度保持在90℃?；旌衔锢鋮s后，析出的結(jié)晶經(jīng)過濾后依次用三氯氧化磷，二異丙醚，冰水，冷的稀NaHCO3溶液及冰水進(jìn)行洗滌。
產(chǎn)量17.3g(71.2%)M.P142-146℃當(dāng)用柱層析(kieselgel 60H)及乙酸乙酯重結(jié)晶對少量產(chǎn)品進(jìn)行純化后，熔點(diǎn)升至143-145℃。
實例218-芐基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶將13.98g(0.04mole)8-芐基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(10H)-酮鈉鹽分成小份加到42.93g(0.28mole≈26.0ml)三氯氧化磷中，在45℃下將0.63g(0.008mole≈0.64ml)吡啶滴加到上述懸浮液中，反應(yīng)混合物于80℃的油浴上攪拌1小時，然后使之冷卻，析出的結(jié)晶過濾后依次用三氯氧化磷，乙醚，乙腈洗滌，得到第一批目的化合物的鹽酸鹽產(chǎn)品。母液用乙醚稀釋，從分出的油狀物中傾出上清液，將殘渣溶于經(jīng)150g碎冰處理過的氯仿中，溶液相分層。水相用氯仿洗滌，合并有機(jī)相，用冰水和冷的稀NaHCO3溶液洗滌，無水Na2SO4干燥。將第一批鹽酸鹽產(chǎn)品溶于上述得到的氯仿液中，向其中加入5.8g(0.057mole≈8.0ml)三乙胺，然后使之放置幾分鐘，形成的三乙胺鹽酸鹽經(jīng)水洗后被除去，有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，并真空下蒸發(fā)。殘留的9.1g棕色油狀物用20ml乙酸乙酯進(jìn)行研制，得結(jié)晶性產(chǎn)品。過濾析出的結(jié)晶，用冷的乙酸乙酯洗滌。
產(chǎn)量7.6g(55.0%)M.P90-99℃當(dāng)少量樣品用柱層析(kieselgel 60H)及隨后的在二乙醚中懸浮步驟進(jìn)行純化后，熔點(diǎn)升至98-101℃。
實例22a)7-芐基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶鹽酸鹽向含有10.64g(0.032mole)7-芐基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(10H)-酮的41.25g(0.269mole≈25.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，滴加入0.59g(0.0074mole≈0.6ml)吡啶，反應(yīng)混合物于95℃的油浴上攪拌5小時。將所得的棕色懸浮物冷卻，過濾，依次用三氯氧化磷，乙醚和丙酮洗滌。
產(chǎn)量8.60g(69.2%)
M.P205-220℃(分解)b)7-芐基-5-氯-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶將8.6g根據(jù)步驟變型a)制得的鹽酸鹽溶于30.0ml含有2.32g(0.023mole≈3.2ml)三乙胺的氯仿中。用水提取所得的三乙胺鹽酸鹽，氯仿溶液用無水Na2SO4干燥，使棕色溶液通過0.5cm厚的kieselgel 60H層并真空蒸發(fā)至干。向殘留的油狀產(chǎn)品中加幾滴乙醚，過濾析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，并用乙腈重結(jié)晶。
總產(chǎn)量6.14G(54.6%)M.P163-165℃實例232-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氫-9H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有5.61g(0.0207mole)2-二烯丙氨基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的16.5g(0.108mole≈10ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.395g(0.005mole≈0.40ml)吡啶，反應(yīng)混合物于80℃的油浴上攪拌半小時。冷卻所得的黃色溶液，將其傾入150g碎冰中。當(dāng)冰熔化后，過濾析出的結(jié)晶，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗滌。
產(chǎn)量3.85g(64.2%)M.P57-59℃當(dāng)用正己烷對少量產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶后，熔點(diǎn)上升至59-60.5℃。
實例242-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有8.14g(0.03mole)2-二烯丙氨基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的16.5g(0.108mole≈10ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.395g(0.005mole≈0.40ml)吡啶，反應(yīng)混合物于80℃的油浴上攪拌0.5小時。冷卻所得的黃色溶液，將其傾入150g碎冰中水，然后向其中加入100ml氯仿。當(dāng)冰熔化后，溶液相分層，水相用氯仿提取，合并有機(jī)相，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)至干，得87.7g油狀產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液10∶1的正己烷和苯的混合物)并用正己烷重結(jié)晶。
產(chǎn)量5.73g(65.9%)M.P59-61℃實例25
2-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有0.54g(0.002mole)2-二烯丙氨基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的1.65g(0.0323mole≈1.00ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入2滴吡啶，反應(yīng)混合物于25℃下攪拌5小時，然后將此棕色溶液傾至15g碎冰中，向其中加入10ml氯仿。當(dāng)冰熔化后，溶液相分層，水相用氯仿提取，合并有機(jī)相，依次用冰水，冷的稀NaHCO3溶液和冰水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空下蒸發(fā)至干。
于是得到0.44g(75.9%)粗品，將其溶在10∶1的正己烷和苯的混合物中，經(jīng)一短硅膠柱層析純化，并再次蒸發(fā)和重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.30g(51.4%)M.P59-60.5%實例262-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了用2滴1，1，3，3-四甲基脲代替吡啶作催化劑，反應(yīng)混合物于70℃而不是25℃下反應(yīng)以及攪拌時間用15分鐘代替5小時外，其余步驟同實例25。于是得0.40g(69%)粗品，將其溶于10∶1的正己烷和苯的混合物中，經(jīng)一短硅膠柱層析純化，并再次蒸發(fā)和重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.32g(55.2%)M.P58-60℃實例272-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了用2滴N，N-二甲基甲酰胺代替吡啶作催化劑，反應(yīng)于70℃下代替25℃下進(jìn)行以及攪拌時間15分鐘代替5小時外，其余步驟同實例25。于是得0.37g(63.8%)粗品，將其溶于10∶1的正己烷和苯的混合物中，經(jīng)一短的硅膠柱純化，再次蒸發(fā)和重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.28g(48.2%)M.P56-60℃實例282-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了用2滴N，N-二甲基苯胺代替吡啶作催化劑，反應(yīng)于70℃下代替25℃下進(jìn)行以及攪拌時間15分鐘代替5小時外，其余步驟同實例25。于是得0.42g(72.5%)粗品，將其溶于10∶1的正己烷和苯的混合物中，經(jīng)一短的硅膠柱純化，再次蒸發(fā)和重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.36g(62.0%)M.P58-59.5℃實例292-二烯丙氨基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了不用催化劑，反應(yīng)于70℃下代替25℃下反應(yīng)以及攪拌時間用半小時代替5小時外，其余步驟同實例25。于是得0.39g(67.2%)粗品，將其溶于10∶1的正己烷和苯的混合物中，經(jīng)一短的硅膠柱純化，再次蒸發(fā)和重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.15g(25.9%)M.P58-60℃實例302-(二烯丙氨基)-5-三甲基甲硅烷氧基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向1.36g(0.005mole)2-二烯丙氨基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮中加入7.74g(0.048mole)六甲基二硅氮烷，反應(yīng)混合物于150℃的油浴上加熱22小時。然后將溶液真空下蒸發(fā)至干，得1.75g(≈100%)棕色油狀產(chǎn)品，其可直接用于具通式(Ⅶ)的相應(yīng)化合物的制備。氘代氯仿溶液的H-NMR光譜顯示OSi(CH3)3的甲基單峰出現(xiàn)在0.42ppm處。
實例315-氯-2-甲基亞磺?；?6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔1，5-b〕喹唑啉向含有4.77g(0.019mole)2-甲基亞磺?；?6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的33.0g(0.216mole≈20ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入20滴吡啶，反應(yīng)混合物于100℃的油浴上攪拌12小時。用50ml二乙醚使產(chǎn)品從上述溶液中沉淀出來。傾出醚-三氯氧化磷上清液，向殘渣中加入50g碎冰，過濾析出的結(jié)晶，依次用冰水，稀NaHCO3溶液，冰水及異丙醇洗滌，粗品經(jīng)柱層析(kieselgel 60H)純化。
產(chǎn)量3.67g(71.4%)M.P136-138℃(在用乙酸乙酯重結(jié)晶后)實例325-氯-2-嗎啡啉并-8，9-二氫-6H-噻喃并-〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有1.47g(0.005mole)2-嗎啡啉并-5，6，8，9-四氫-噻喃并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕-嘧啶-5-酮的7.43g(0.048mole≈4.5ml)三氯氧化磷溶液的懸物液中，加入8滴吡啶，反應(yīng)混合物于85℃油浴上攪拌1.5小時，其余步驟參照實例18。
產(chǎn)量1.1g(70.5%)M.P171-174℃(經(jīng)乙腈重結(jié)晶后)實例335-氯-2-(正辛氨基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有7.59g(0.025mole)2-(正辛氨基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的4.13g(0.027mole≈2.5ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入3滴吡啶，混合物于80℃下攪拌2.5小時。然后按實例10中處理步驟操作。
產(chǎn)量4.08g(50.7%)M.P142-145℃實例342-(正己硫基)-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.14g(0.007mole)2-(正己硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的4.6g(0.03mole≈2.8ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.095g(0.0012mole≈0.1ml)吡啶，反應(yīng)混合物于70℃下攪拌8小時，然后按實例9中的處理步驟操作。
產(chǎn)量1.50g(66.1%)油狀產(chǎn)品，經(jīng)冰箱放置可得結(jié)晶，m.p.≈18℃)實例352-烯丙硫基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.47g(0.0094mole)2-烯丙硫基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的16.5g(0.108mole≈10.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.74g(0.0094mole≈0.76ml)吡啶，混合物于85℃的油浴上溫?zé)?小時。向溶液中加入100g碎冰，依次用水，稀NaHCO3溶液，水以及少量異丙醇洗滌析出的結(jié)晶。
產(chǎn)量1.72g(65%)M.P76.5-77.5℃(經(jīng)正己烷和異丙醇的混合溶劑重結(jié)晶后)。
實例362-芐硫基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.19g(0.007mole)2-芐硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的8.25g(0.0538mole≈5.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入5滴吡啶，混合物于85℃的油浴上溫?zé)?1小時。然后向其中加入50g碎冰，析出的油狀物用二氯甲烷提取，該二氯甲烷溶液再依次用水，稀NaHCO溶液和水提取，干燥并蒸發(fā)至干。所得粗品經(jīng)柱層析(kieselgel 60H)純化。
產(chǎn)量1.80g(77.6%)M.P145-147℃(經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后)實例375-氯-2-(4-硝基芐硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有2.14g(0.006mole)2-(4-硝基芐硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的8.25g(0.0538mole≈5.0ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入5滴吡啶，混合物于80℃的油浴上攪拌20小時。用50g碎冰處理所得的黃色溶液，過濾析出的結(jié)晶，依次用水，稀NaHCO3溶液，水及二乙醚洗滌。
產(chǎn)量2.11g(93.8%)
M.P174-179℃當(dāng)少量樣品經(jīng)kieselgel 60H層析柱純化后，熔點(diǎn)升至183-185℃。
實例385-氯-2(4-氯芐硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉除了用2.08g(0.006mole)2-(4-氯芐硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮作為起始物外，其余步驟參照實例37。
產(chǎn)量1.94g(88.6%)M.P160-161℃(經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后)實例395-氯-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉除了用2.06g(0.005mole)2-(2-硝基-4-三氟甲基苯硫基)-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮作為起始原料外，其余步驟參照實例37。
產(chǎn)量2.08g(96.7%)M.P150-158℃
當(dāng)用kieselgel 60H柱及乙腈重結(jié)晶對少量樣品進(jìn)行純化后，熔點(diǎn)升至179.5-180.5℃。
實例405-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有19.02g(0.1mole)6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮的49.5g(0.32mole≈30ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入0.98g(0.012mole≈1ml)吡啶，反應(yīng)混合物于85℃下攪拌4小時。待其冷卻后，過濾析出的結(jié)晶，依次用三氯氧化磷，乙醚，冰水，稀NaHCO3溶液，冰水及少量乙腈洗滌。
產(chǎn)量12.0g(57.3%)M.P.126-127℃(經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后)實例412-乙氨基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶除了用6.57g(0.03mole)2-乙氨基-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮作起始原料外，其余按實例36中步驟操作，其它的反應(yīng)物按比例減量。
產(chǎn)量4.47g(62.7%)M.P212-214℃(分解)(經(jīng)乙酸乙酯及環(huán)己烷的混合溶劑重結(jié)晶后)實例422-芐氨基-5-氯-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉除了用7.38g(0.025mole)2-芐氨基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮作起始原料外，其余按實例40中的步驟操作，其它的反應(yīng)物按比例減量。
產(chǎn)量5.54g(70.7%)M.P177-179℃(經(jīng)kieselgel 60H)柱層析純化并經(jīng)乙腈重結(jié)晶后)實例435-(4-甲基苯磺酰氧基)-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉向含有1.29g(0.005mole)2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉-5(10H)-酮鈉鹽的10ml二氯甲烷溶液的懸浮液中，加入0.21g(≈0.0005mole)氯化三辛基甲基銨(Aiquat 336)及0.95g(0.005mole)對甲苯磺酰氯，反應(yīng)混合物于25℃下攪拌8小時。然后用10ml冰水提取兩次，干燥并蒸發(fā)。加入少量乙醚后，殘留油狀物結(jié)晶。過濾析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，層析純化(kieselgel 60H)。
產(chǎn)量1.18g(60.5%)M.P144-146℃(分解)實例445-甲磺酰氧基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氫-1，2，4-三唑〔5，1-b〕喹唑啉除了用0.57g(0.005mole)甲磺酰氯代替對甲苯磺酰氯外，其余操作參照實例43。
產(chǎn)量0.36g(22.9%)M.P95-100℃(分解)實例455-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有20.57g(0.075mole)2-(4-甲基哌嗪1-基)-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑-〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的49.5g(0.022mole≈30ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入1.185g(0.015mole≈1.2ml)吡啶，混合物于80℃下攪拌2小時。待其冷卻后，加入50ml乙醚，過濾析出的結(jié)晶。將結(jié)晶溶在約200ml水中，用固體NaHCO3調(diào)至堿性，然后用氯仿(兩次每次200ml)從水溶液中提取游離出來的堿。合并氯仿層，無水Na2SO4干燥，真空下真發(fā)至干，于是得到21.2g(96.5%)結(jié)晶狀產(chǎn)品，用乙腈重結(jié)晶。
M.P259-261℃實例465-氯-2-哌啶并-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶向含有19.45g(0.075mole)2-哌啶并-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5(9H)-酮的49.5g(0.322mole≈30ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入1.185g(0.015mole≈1.2ml)吡啶，混合物于80℃下攪拌3小時，待其冷卻后，加入50ml乙醚，過濾析出的結(jié)晶。將產(chǎn)品溶于約200ml水中，用固體NaHCO3調(diào)至堿性，濾集析出的沉淀，依次用水和少量異丙醇洗滌。
產(chǎn)量15.86g(76.1%)M.P124-126℃實例472-(3-二甲氨基丙氨基)-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶鹽酸鹽將一個由13.8g(0.05mole)2-(3-二甲氨基丙氨基)6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5〔9H〕-酮，32.8g(0.215mole≈20ml)三氯氧化磷及0.79g(0.01mole≈0.8ml)吡啶組成的混合物于80℃下攪拌3小時。冷卻后，加30ml乙醚，混合之后，傾出乙醚，再加入30ml乙醚，并重復(fù)以上步驟。向殘留的油狀物中加入約50g冰，當(dāng)冰熔化后，得一溶液，用無水NaHCO3調(diào)至中性。過濾析出的結(jié)晶，用少量水洗滌。
產(chǎn)量13.5g(81.7%)M.P270-274℃實例482-(3-二甲基氨基丙氨基-5-氯-6，7-二氫-8H-環(huán)戊〔d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶將13.2g(0.04mole)實例47中所得到的鹽酸鹽溶于50ml水中。用5%NaOH溶液調(diào)至堿性，并用氯仿進(jìn)行提取，氯仿層用水提取后，干燥，蒸發(fā)。
產(chǎn)量11.05g(93.7%)M.P165-167℃(經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后)實例49
5-氯-7-甲基-2-甲硫基-1，2，4-三唑〔1，5-a〕-嘧啶向含有49.83g(0.249mole)7-甲基-2-甲硫基-8H-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5-酮的153.3g(1mole≈93ml)三氯氧化磷溶液的懸浮液中，加入6.57g(0.083mol≈6.7ml)吡啶，將反應(yīng)混合物攪拌6小時，其間的內(nèi)部溫度保持在80-82℃。將混合物放置過夜，過濾析出的結(jié)晶，依次用三氯氧化磷，丙酮，冷水及丙酮洗滌。
產(chǎn)量24.54g(45%)M.P136-138.5℃向深紅色的三氯氧化磷母液中加入750g碎冰，用150ml氯仿提取產(chǎn)品。氯仿層用水洗滌，Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)至干。將殘渣(23.0g)懸浮于異丙醇中，過濾，并用異丙醇洗滌。
產(chǎn)量23.0g(42.2%)M.P136-137℃合并所得產(chǎn)品，用8×100ml 2∶8的正己烷和氯仿的混合物作洗脫液對其進(jìn)行柱層析(kieselgel 60H)得45.4g(83.3%)灰黃色結(jié)晶。
M.P135-135.5℃(異丙醇)總產(chǎn)量87.2%
實例505-氯-7-甲基-2-甲硫基-1，2，4-三唑〔1，5-a〕-嘧啶在攪拌下，將22.7g(0.104mole)7-甲基-2-甲硫基-8H-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5-酮的鈉鹽懸浮于49.5g(0.323mole≈30ml)三氯氧化磷溶液中，與此同時反應(yīng)混合物的溫度升升90℃。將此懸浮液冷卻至60℃，加入2.55g(0.032mole≈2.6ml)吡啶，混合物于80℃下攪拌3小時。待其冷卻至40℃時，用150ml氯仿稀釋之，然后將其傾入150g碎冰中。溶液相分層后，水相用氯仿提取，合并有機(jī)層，用冷的稀NaHCO3溶液和水洗滌至中性為止，經(jīng)無水Na2SO4干燥后，真空下蒸發(fā)至干。將殘余產(chǎn)物(19g)懸浮于乙醚中，再次過濾，并用乙醚洗滌。
產(chǎn)量17.65g(79.0%)M.P133-134.5℃
權(quán)利要求
1.通式(I)1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物以及它們的鹽，
其中Q表示氫或一個六元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)含有一個或多個氮和/或氧原子，任意地帶有一個C1-4烷基取代基；或具式S(O)PR3的基團(tuán)，其中P表示0，1，或2，并且R3表示直或支鏈的C1-8烷基，C2-6鏈烯基或苯基-(C1-4烷基)，后者可任意地帶有一個或多個鹵素或硝基取代基，或者任意地被一個或多個硝基或三氟甲基所取代的苯基；或者一組具式NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R6各自表示氫，直或支鏈的C1-12烷基，C2-6鏈烯基；苯基-(C1-4烷基)或二-(C1-4烷基)-氨基-(C1-6烷基)；R1和R2各自表示氫或直或支鏈的C1-4烷基，或R1和R2一起構(gòu)成具通式(CH2)n-Y-(CH2)m的基團(tuán)，其中Y表示CH2基團(tuán)，一個硫原子或一個NR6基團(tuán)，其中R6表示氫或苯基-(C1-4烷基)，n和m各自代表0，1，2，3，4或5；L表示-離去基團(tuán)，較可取的為鹵素，O-三甲基甲硅烷基，O-烷基磺酰基或O-芳基磺?；郊訔l件為，如果Q表示氫且R1和R2一起代表一個丁烯基，則L不是氯或O-三甲基甲硅烷基，并且進(jìn)一步地附加條件為，如果L表示氯且R1和R2一起構(gòu)成丙烯基，則Q不是氫或S-芐基。
2.制備通式(Ⅰ)1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物，其中Q，L，R及R同上所述，及其鹽的方法，該方法包括a)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中L為鹵素，將通式(Ⅱ)化合物
其中Q，R1及R2，同上所述，或其鈉鹽與具通式(Ⅲ)的礦酸酰鹵化物進(jìn)行反應(yīng)，其中A表示礦酸殘基，X表示鹵素且i代表1，2，3，4或5;或者b)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中L表示O-三烷基硅烷基，將通式(Ⅱ)化合物，其中Q，R1和R2同上所述，與具通式(Ⅳ)的N、N-或N、O-六烷基二硅烷基衍生物反應(yīng)，
其中Alk表示C1-4烷基和R表示下列的基團(tuán)NH＝，-NH-CO-O-，-NH-CO-NH-或-O-C(R12)＝N-，且R12表示任意地被一或多個鹵原子所取代的C-烷基，或在有機(jī)堿存在下與通式(Ⅴ)鹵代三烷基甲硅烷進(jìn)行反應(yīng)，其中X表示鹵素且Alk同上所述;或者c)為制備通式(Ⅰ)化合物，其中L表示O-烷基磺?；騉-芳基磺酰基，將通式(Ⅱ)化合物，其中Q，R及R同上所述，與通式(Ⅵ)磺酰鹵在有機(jī)或無機(jī)堿存在下進(jìn)行反應(yīng)其中R11表示C1-4烷基或芳基，該基團(tuán)任意帶有一個C1-4烷基取代基，且X表示鹵素，并且，如果需要的話，將所制得的通式(Ⅰ)化合物用本來已知方法轉(zhuǎn)化為鹽，或從其鹽中釋放出通式(Ⅰ)堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中變型a)，包括采用三氯氧磷，五氯化磷或亞硫酰氯作為礦酸酰鹵的方法。
4.根據(jù)權(quán)利要求2中變型a)或權(quán)利要求3，包括在催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法，較可取的催化劑為叔胺或二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求2中變型a)或權(quán)利要求3或4，包括在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的方法，較可取的溶劑為苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯乙烷或氯苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2中變型a)或權(quán)利要求3或4，包括在過量的具式(Ⅲ)的礦酸酰鹵中進(jìn)行反應(yīng)的方法。
7.根據(jù)權(quán)利要求2中變形a)或權(quán)利要求3至6，包括在20℃至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)間溫度度下進(jìn)行反應(yīng)的方法。
8.根據(jù)權(quán)利要求2中變型b)，包括采用六甲基二硅氮烷，N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N，O′-雙(三甲基甲硅烷基)氨基甲酸酯或N，N′-雙(三甲基甲硅烷基)脲作為通式(Ⅳ)六烷基二甲硅烷衍生物，且采用三甲基氯硅烷作為通式(Ⅴ)鹵代三烷基甲硅烷的方法。
9.根據(jù)權(quán)利要求2中變型b)，或權(quán)利要求8，包括在作為有機(jī)堿的吡啶，三乙胺或三丁胺存在下，與鹵代三烷基甲硅烷進(jìn)行反應(yīng)的方法。
10.根據(jù)權(quán)利要求2中變型b)或權(quán)利要求8或9，包括在過量的甲硅烷化劑中進(jìn)行反應(yīng)的方法。
11.根據(jù)權(quán)利要求2中變型b)或權(quán)利要求8至10，包括在某種惰性溶劑且最好為非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行反應(yīng)的方法，所用溶劑好二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二氯乙烷，氯仿，氯苯，苯或其同系物。
12.根據(jù)權(quán)利要求2中變型b)或權(quán)利要求8至11，包括在20℃至180℃溫度下，較可取的在20℃至100℃下進(jìn)行反應(yīng)的方法。
13.根據(jù)權(quán)利要求2中變型c)，包括采用叔胺，較可取的為吡啶或三乙胺;或堿金屬氫氧化物，較可取的為氫氧化鈉，作為堿的方法。
14.根據(jù)權(quán)利要求2中變型c);或權(quán)利要求13，包括在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法，較可取的催化劑為四烷基或四芳烷基銨鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求2中變型c或權(quán)利要求13或14，包括在惰性溶劑中，較可取的在二甲基甲酰胺中，或在鹵代脂肪或芳烴中，或在過量堿中進(jìn)行反應(yīng)的方法。
16.藥物組合物，包括至少一種作為活性成份的通式(Ⅰ)化合物，或其藥學(xué)上耐受鹽與合適的惰性固態(tài)或液態(tài)藥物載體的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16制備藥物組合物的方法，該方法包括將通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上耐受的酸加成鹽與合適的惰性固態(tài)或液態(tài)藥用載體的混合物。
18.采用通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上耐受的酸加成鹽來制備特別具有胃酸分泌抑制效果的藥物組合物。
19.胃酸分泌的抑制處理方法，該方法包括給病人服用有效劑量的通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上耐受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的具通式(I)的1，2，4-三唑(1，5-a)嘧啶衍生物和它們的鹽，式中各基團(tuán)定義見說明書。本發(fā)明也包括所述化合物的制備方法。本發(fā)明的化合物抑制胃酸的分泌，此外它們可作為中間體，用來制備具有價值的增強(qiáng)收縮力，抗咽峽炎，消炎，抑制潰瘍以及抑制胃酸分泌效應(yīng)的化合物。
文檔編號A61K31/505GK1064276SQ9210111
公開日1992年9月9日 申請日期1992年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月22日
發(fā)明者加伯·伯雷茨, 約瑟夫·勒特, 克拉若·勒特·尼·艾瑟斯, 拉茲羅·泊奧, 恩卓·里瓦, 彼德·特林卡 申請人:埃吉斯藥物工廠