專利名稱:5-雜環(huán)-2，4-二烷基-3h-1，2，4-三唑-3-硫酮類及其作為抗抑郁藥的用途的制作方法
本發(fā)明涉及5-雜環(huán)-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮類，其中間體及其制備方法，其藥理學(xué)性質(zhì)以及其作為抗抑郁藥的用途。
特別是，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式為
的化合物及其互變異構(gòu)體，以及其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R代表鹵素、C1-6低級(jí)烷基、C1-6低級(jí)烷氧基、羥基或三氟甲基，n為0、1或2，R2和R4各自代表C1-6低級(jí)烷基，或氫，且“Het”代表雜環(huán)基團(tuán)。
優(yōu)選的鹵素為氯或氟，優(yōu)選的低級(jí)烷基為甲基或乙基，還包括所有直鏈、支鏈及環(huán)狀結(jié)構(gòu)的低級(jí)烷基，如正丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)丙基。低級(jí)烷氧基則包括其烷基部分為C1-6烷基的醚。m最好是1，即代表單取代的雜環(huán)基團(tuán)，同時(shí)R-取代基是位于雜環(huán)部分之任何碳原子上的基團(tuán)。如為雙取代時(shí)(但這不是優(yōu)選的)，兩個(gè)R取代基也是位于雜環(huán)部分的一個(gè)碳原子上。各個(gè)具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物包括互變異構(gòu)體。優(yōu)選的R2和R4各代表烷基，特別是甲基或乙基，當(dāng)其中的R2或R4是氫時(shí)，預(yù)計(jì)這些化合物的活性較低。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的“Het”代表雜環(huán)部分，如2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、吡咯-2-基、N-C1-6烷基吡咯-2-基、2-，3-或4-哌啶基或其N-C1-6烷基取代的同系物、6-異喹啉基、6-喹啉基和3-喹啉基等。優(yōu)選的是4-吡啶基、有或沒有R取代基-特別是此時(shí)Rn為單氯或單甲基取代基。與雜環(huán)部分成鹽時(shí)一般是使用鹽酸，這是最方便和通常應(yīng)用的，這類鹽是依據(jù)本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制成的。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ之化合物可用本領(lǐng)域內(nèi)相似的已知方法和程序，按下列反應(yīng)式很容易地制得。
反應(yīng)式(A)R2NHNH2+R4NCS (溶劑)/()
Ⅱ Ⅲ Ⅳ(B)
(C)Ⅵ+NaHCO3()/() Ⅰ其中R2、R4、Rn-Het-的定義如前所述。
在步驟A中，使肼(Ⅱ)和異硫氰酸酯(Ⅲ)兩種反應(yīng)物于適當(dāng)?shù)娜軇┲薪佑|反應(yīng)，很容易地制得氨基硫脲(Ⅳ)。該反應(yīng)相當(dāng)迅速，可以在0℃至室溫下完成。雖然反應(yīng)進(jìn)行迅速，但可將反應(yīng)混合物放置長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，而不會(huì)明顯地減少產(chǎn)率?？梢曰亓鳎詈貌挥?。幾乎所有的溶劑(除水和有機(jī)酸外)均可使用。優(yōu)選的是無水醇(最好是乙醇或甲醇)，盡管可使用二甲基甲酰胺、CHCL3、CH2CL2、四氫呋喃和乙醚。所需要的肼和異硫氰酸酯很容易得到，但亦可按本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)制得。
在步驟B中，可于質(zhì)子惰性溶劑如吡啶、CHCl6、四氫呋喃等中，以氨基硫脲(Ⅳ)與R-取代的酰氯(Ⅴ)反應(yīng)，制得所需要的?；〈陌被螂?Ⅵ)。該?；^程很易于在0℃到室溫的溫度下，經(jīng)3至24小時(shí)完成，盡管也可使用較高溫度(如回流溫度)。另外，酰鹵(Ⅴ)一般可在市場(chǎng)上買到，但亦可由得自已知原料的相應(yīng)的酸制得。
步驟C中，是使酰基氨基硫脲(Ⅵ)完成環(huán)化反應(yīng)，可于一種堿的水溶液中，最好是用1摩爾當(dāng)量的堿(如碳酸氫鈉或氫氧化鈉)中經(jīng)加熱化合物(Ⅵ)完成之?？梢允褂么?jí)A，但一般不太理想。反應(yīng)可在大約溶劑的回流溫度下進(jìn)行，最好是在約65℃-100℃之間。實(shí)際上，步驟C中使用的氨基硫脲(Ⅵ)不必純化，因此甚至可用與鹽酸吡啶的比例為1∶1的混合物。
下面所給出的特定實(shí)施例，旨在進(jìn)一步闡明本發(fā)明化合物的制備方法，而並非限定所舉例的化合物的范圍，即是說通過這些實(shí)施例所述的方法可很容易地制得結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物?；Q或改動(dòng)，以及使用必須的中間體和溶劑，對(duì)于有普通技術(shù)水平的化學(xué)工作者來說都是十分顯然的。
R2，R4-取代的氨基硫脲類的制備實(shí)施例12，4-二甲基氨基硫脲向攪拌中的甲基肼(16.0毫升，3.00×10-1摩爾)和分子篩干燥的乙醇(50毫升)溶液內(nèi)滴加異硫氰酸甲酯(22.0克，3.00×10-1摩爾)和分子篩干燥的乙醇(30毫升)溶液。該反應(yīng)是放熱的，當(dāng)加入異硫氰酸酯時(shí)輕微回流。很快形成沉淀。攪拌過夜后，在冰浴中冷卻反應(yīng)混化合物。過濾收集沉淀物，用稍冷的異丙醇洗滌，抽干得淺黃色粉末26.7克(75%)。將該物質(zhì)用水結(jié)晶兩次并用丙醇結(jié)晶兩次，得到小的無色針狀晶體14.7克(41%)，熔點(diǎn)135-137℃。
Rn-1-苯甲?；?R2，R4-氨基硫脲的制備實(shí)施例22，4-二甲基-1-(4-吡啶?；?-氨基硫脲攪拌下，向2，4-二甲基氨基硫脲(6.7克，5.6×10-2摩爾)和吡啶(150毫升)溶液內(nèi)滴加4-吡啶酰氯。(HCL10.0克，5.62×10-2摩爾)。攪拌17小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)至干，得到所需要的1-(4-吡啶?；?-2，4-二甲基氨基硫脲和鹽酸吡啶的混合物。一般該混合物無需進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)的環(huán)化步驟中。如期望得到純的1-(4-吡啶?；?-2，4-二甲基氨基硫脲，則可用水處理上述混合物，並過濾收集不溶物。抽干后將該物質(zhì)結(jié)晶。
最終產(chǎn)物的制備實(shí)施例35-(4-吡啶基-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮攪拌由實(shí)施例2制得的1∶1混合物及1摩爾NaCHO3水溶液(100毫升，1.00×10-1摩爾)並溫?zé)嶂粱亓鳌；亓?5小時(shí)后，在冰浴中使反應(yīng)混合物冷卻。過濾收集所得沉淀物，抽干，用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶出所要的產(chǎn)物，得到大的無色片狀結(jié)晶4.1克(35%)。熔點(diǎn)150-152℃。
用相似的方法，用適當(dāng)?shù)腞2，R4取代的反應(yīng)物代替實(shí)施例1-3的反應(yīng)物，並基本上依照本文所述的技術(shù)制得結(jié)構(gòu)式Ⅰ的2，4-二甲基-5-雜環(huán)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮，其中的雜環(huán)為上面定義“Rn-Het-”時(shí)所述及者。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ所包括的其它化合物，可按相似于實(shí)施例1-3中所用的方法制備。
使用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法，可很容易地檢測(cè)本發(fā)明的化合物的藥理性質(zhì)及其有關(guān)效能。將本化合物與臨床上已知作為抗抑郁藥的其它藥劑相比較，本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員可很容易地確定給藥劑量。
例如，對(duì)小鼠和大鼠的利血平誘導(dǎo)的上瞼下垂的保護(hù)試驗(yàn)便是一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)分析法。在試驗(yàn)動(dòng)物組中，將標(biāo)重的小鼠或大鼠分別關(guān)在金屬絲編制的籠內(nèi)並服用試驗(yàn)化合物或載體。在其后的選定時(shí)間，對(duì)大鼠以4毫克/公斤的劑量經(jīng)皮下注射利血平的溶液(利血平溶于稀醋酸中，溶液濃度為4毫克/毫升)。對(duì)小鼠則以2毫克/公斤的劑量經(jīng)尾靜脈注射給藥(利血平溶于稀醋酸，濃度為0.2毫克/毫升)。90分鐘后分別裝在有機(jī)玻璃圓筒內(nèi)檢查各試驗(yàn)動(dòng)物。如果在觀察30秒鐘后動(dòng)物雙眼平均閉合小于50%，則認(rèn)為在防止或延遲上瞼下垂上是效果顯著的。防止上瞼下垂的ED50定義為對(duì)50%的試驗(yàn)動(dòng)物有明顯防止上瞼下垂作用的試驗(yàn)化合物的劑量。
這些試驗(yàn)中，對(duì)大鼠，丙咪嗪的ED50為2.6毫克/公斤(使用30分鐘預(yù)處理時(shí)間)。對(duì)小鼠，丙咪嗪的ED50為4.1毫克/公斤(預(yù)處理時(shí)間為60分鐘)。
用以評(píng)價(jià)抗抑郁藥活性的另一項(xiàng)分析法是試驗(yàn)對(duì)RO-4-1284＊誘導(dǎo)的低溫癥的拮抗作用。(＊Niemegeers Carlos J.E.“Amtagonism of Reserpine-Like Activity”，S.Fielding和Lal編輯，F(xiàn)utura公司出版，73-98頁)。試驗(yàn)中，將雄性小鼠稱重並分別關(guān)入金屬線編制的籠內(nèi)。記錄每只小鼠的肛表體溫，然后服用試驗(yàn)化合物或載體。在其后的選定時(shí)間以20毫克/公斤的劑量給小鼠腹腔注射Ro-4-1284溶液(用蒸餾水配成2毫克/毫升的溶液)。將小鼠放入冷室(36°F)30分鐘，再送回室溫環(huán)境中30分鐘。此時(shí)(即注射RO-4-1284后60分鐘)再次記錄每只小鼠的肛表體溫。在這些條件下，RO-4-1284導(dǎo)致小鼠的肛表體溫降低10-12℃。將由許多實(shí)驗(yàn)得到的各對(duì)照組(每組10只經(jīng)RO-4-1248處理的小鼠)的終體溫(Final Temperature)結(jié)合，以組成100只小鼠的“預(yù)處理對(duì)照數(shù)據(jù)。(“Historie Control”)。經(jīng)替代最早的數(shù)據(jù)，周期地更新該對(duì)照組。任何藥物處理的動(dòng)物有一終體溫(RO-4-1284處理后)，其終體溫大于RO-4-1284預(yù)處理對(duì)照組的體溫均值+2S.D.時(shí)，即以為對(duì)RO-4-1284引起的低體溫效應(yīng)有明顯的拮抗作用。拮抗作用的ED50定義為對(duì)50%的試驗(yàn)動(dòng)物有顯著拮抗RO-4-1284引起之低體溫作用的試驗(yàn)化合物的劑量。
使用60分鐘預(yù)處理時(shí)間及評(píng)價(jià)效果的這些標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去郁敏(desipramine)的ED50為0.1毫克/公斤(腹腔注射);丙咪嗪的ED50為1.8毫克/公斤(腹腔注射);Catron
的ED50為0.7毫克/公斤(腹腔注射)。
基于標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室方法以及與已知藥劑的比較研究，預(yù)期本發(fā)明的化合物具有抗抑郁藥理作用，因而本發(fā)明的化合物將會(huì)提高患有抑郁癥之病人的情緒，故將最終實(shí)用于治療患有內(nèi)源性抑郁癥的病人，所說的內(nèi)源性抑郁癥是指精神病性或衰退性抑郁癥。在這一應(yīng)用中，化合物(Ⅰ)將表現(xiàn)出相當(dāng)快的作用。并具有長(zhǎng)效作用。一般說來，可望本化合物在大約每天每公斤體重0.25-2.5毫克的劑量水平即表現(xiàn)出其抗抑郁作用，當(dāng)然，疾病嚴(yán)重程度、病人的年齡及其它由臨床醫(yī)生所確定的因素將影響到適于每一具體病人的準(zhǔn)確療程和用藥劑量。一般非腸道給藥的劑量大約是口服給藥劑量的1/4到1/2。
對(duì)于口服給藥，可將化合物配制成固體或液體制劑，如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液或乳劑。固體單位劑量形式可以是膠囊，其可為含有如潤(rùn)滑劑和惰性充填物(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)的普通明膠型膠囊。在另一實(shí)施方案中，可將具有通式Ⅰ的化合物與常用片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖和玉米淀粉壓制成片劑;或與粘結(jié)劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或白明膠結(jié)構(gòu)使用;亦可加配崩解劑如馬鈴薯淀粉或海藻酸，以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。
對(duì)于非腸道給藥，可將化合物制成可注射的溶液或懸浮液給藥，即將化合物在生理上可接受的稀釋劑以及醫(yī)藥載體中配制，所用稀釋劑和載體可以是無菌液體如水、酒精、油或其它可接受的有機(jī)溶劑，加或不加表面性劑及其它醫(yī)藥上可接受的賦形劑。
可用于這些制劑中的油有石油、動(dòng)物油、植物油或合成的油等，如花生油、大豆油和礦物油。一般優(yōu)選的液體載體(特別是用于注射溶液的液體載體)有水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)的糖溶液、乙醇、以及二元醇類如丙二醇、聚乙二醇或2-吡咯烷酮。
化合物可以儲(chǔ)存注射劑或植入制劑的形式給藥，它可按允許活性成分持續(xù)釋放的形式進(jìn)行配制?？蓪⒒钚猿煞謮嚎s成丸狀或小圓柱體，並可作為儲(chǔ)存注射劑或植入物植入皮下或肌肉內(nèi)。植入物可使用惰性材料，如生物可降解的高聚物或合成的硅氧烷，如Silastic
-一種由Dow-Corning公司制造的硅氧烷橡膠。
鑒于許多類化合物一般具有適于作治療上最終使用的特殊的藥理學(xué)活性，故可因全面的治療指數(shù)、生化和藥理性質(zhì)而優(yōu)選這類化合物的某些亞系和某些特定成員。本發(fā)明中，優(yōu)選的化合物是其中R2和R4基團(tuán)是甲基或乙基者，其中R取代基是氯或氟者，其中Rn雜環(huán)是4-3-或2-吡啶基、且每個(gè)雜環(huán)上結(jié)合有氯或氟者。
權(quán)利要求
1.制備有如下結(jié)構(gòu)式的化合物及其互變異構(gòu)體的方法，
其中R代表鹵素、C1-6低級(jí)烷基、C1-6低級(jí)烷氧基、羥基或三氟甲基，且n是0、1或2，R2和R4各自代表C1-6低級(jí)烷基或氫，“Het”代表雜環(huán)基，該方法包括將具有式(Ⅱ)的氨基硫脲環(huán)
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中環(huán)化是通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿的存在下加熱中間體(Ⅱ)完成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其中的堿是一種堿的水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中加熱是在反應(yīng)混合物的回流溫度左右進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-4制備5-(4-吡啶基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的方法，其中間體是2，4-二甲基-1-(4-吡啶?；?-氨基硫脲。
專利摘要
本發(fā)明涉及新的5-Rn-(Het)-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮類，及其中間體和它們的制備方法，以及它們作為抗抑郁藥的用途。
文檔編號(hào)C07D409/04GK86107126SQ86107126
公開日1987年6月10日 申請(qǐng)日期1986年10月28日
發(fā)明者卡納·約翰·M, 米勒·弗朗希斯·P 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan