本發(fā)明涉醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種緩釋微丸其制備方法。

背景技術(shù)：

中國精神神經(jīng)系統(tǒng)市場正在經(jīng)歷快速上升期，市場規(guī)模已達(dá)到146.9億，目前65歲以上和55-65歲老年人均為1.3億，預(yù)計2023年將分別增至1.8億和1.6億，受老化程度加劇和高危因素的人群增加影響，阿爾茨海默病(AD)患病率隨年齡呈指數(shù)增長，AD患病率(>65歲)將由4.9％增至5.3％，受社會老年化驅(qū)動，2023年中國AD患者將達(dá)1020萬，中重度患者是目前臨床就診的主體，而輕度患者是將來的就診主體。

鹽酸美金剛作為中重度阿爾茨海默病的一線用藥，與多奈哌齊合用可以作為輕中度阿爾茨海默病，市場潛力巨大，卡巴拉汀作為二線用藥，與多奈哌齊、美金剛和加蘭他敏合稱全球抗老年癡呆用藥的“四大金剛”，美金剛和卡巴拉汀迅速蠶食多奈哌齊原有市場份額，目前美金剛的銷售份額已接近50％。鹽酸美金剛緩釋膠囊，商品名Namenda XR，2010年6月，美國FDA批準(zhǔn)了Forest和Merz:兩制藥公司聯(lián)合開發(fā)的鹽酸美金剛(memantine hydroehloride)7mg、14mg、21mg和28mg緩釋膠囊Namenda XR，用于一日1次口服治療中至重度阿爾茨海默病患者。Namenda XR治療中至重度阿爾茨海默病的安全性和有效性已得到一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗的確認(rèn)。鹽酸美金剛速釋制劑在美最早于2003年10月獲得批準(zhǔn)，但當(dāng)時為需一日2次服用的即釋制劑(商品名為Namenda)。美FDA批準(zhǔn)鹽酸美金剛緩釋膠囊Namenda XR治療中至重度阿爾茨海默病。

目前本領(lǐng)域中緩釋藥品存在質(zhì)量不穩(wěn)定，與參照藥品釋放度不一致，因此需求質(zhì)量良好的產(chǎn)品，即保持釋放度穩(wěn)定，理化性質(zhì)均一、適于工業(yè)化規(guī)模的產(chǎn)品。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性高的鹽酸美金剛緩釋微丸及其制備方法。所述方法具有成本低、收率高、質(zhì)量可控、操作簡便、有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明提供的參比制劑即鹽酸美金剛緩釋膠囊(商品名：NMENDA XR)，其電鏡掃描的表面和截面結(jié)果見圖1-3，精細(xì)微觀結(jié)構(gòu)見圖4，結(jié)構(gòu)示意圖見圖5。

本發(fā)明提供的鹽酸美金剛緩釋微丸，結(jié)構(gòu)特征在于，微丸從內(nèi)到外包括丸芯、含藥層、緩釋層和包衣層四層結(jié)構(gòu)；其中丸芯含有蔗糖、纖維素、酒石酸或淀粉中的一種或二種以上，粒徑為300μm-800μm，粒徑優(yōu)選為400-700μm，丸芯占鹽酸美金剛緩釋微丸重量的40％-70％。含藥層包括除鹽酸美金剛與聚維酮K30、聚維酮K25或羥丙基纖維素中的一種或二種或三種的混合物，丸芯外包衣含藥層后的粒徑為400μm-950μm，含藥層占鹽酸美金剛緩釋微丸重量的20％-40％。緩釋層包括乙基纖維素、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、聚乙二醇8000、氨水、油酸、中鏈甘油三酯中的一種或二種以上，含藥層包衣緩釋層后的粒徑為450μm-1000μm，緩釋層占鹽酸美金剛緩釋微丸重量的5％-10％。包衣層包括羥丙甲基纖維素E5、羥丙甲基纖維素E50、羥丙甲基纖維素K100、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、聚乙二醇8000、滑石粉、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或二種以上，緩釋層包衣包衣層后的粒徑為500μm-1050μm，包衣層占鹽酸美金剛緩釋微丸重量的5％-10％。

本發(fā)明提供的鹽酸美金剛緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟：

(1)將聚維酮K30、聚維酮K25或羥丙基纖維素中的一種或二種或三種溶于乙醇水溶液中，攪拌至澄清，加入鹽酸美金剛，繼續(xù)攪拌至澄清，將得到的溶液噴霧到丸芯表面，干燥后得到含藥微丸；

(2)將純化水加入到乙基纖維素水分散體中，攪拌至顏色均一，將得到的溶液噴霧到步驟(1)得到的含藥微丸表面，干燥后得到緩釋微丸；

(3)將羥丙甲基纖維素E5、羥丙甲基纖維素E50、羥丙甲基纖維素K100、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、聚乙二醇8000、滑石粉、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或二種以上溶于純化水中，攪拌至顏色均一，將得到的溶液噴霧到步驟(2)得到的緩釋微丸表面，干燥。

優(yōu)選的，步驟(1)具體為：將聚維酮K30、聚維酮K25或羥丙基纖維素中的一種或二種或三種的混合物每7g-30g溶于250mL-1000mL乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0％-95％的水溶液中，攪拌至澄清，再按每70g鹽酸美金剛加入7g-30g上述混合物計算加入鹽酸美金剛，繼續(xù)攪拌至澄清，將得到的溶液按每70g鹽酸美金剛對應(yīng)200-350g丸芯的比例噴霧到丸芯表面，干燥，得到含藥微丸。

優(yōu)選的，丸芯含有蔗糖、纖維素、酒石酸或淀粉中的一種或二種以上，粒徑為300μm-800μm，更優(yōu)選400μm-700μm。

優(yōu)選的，步驟(2)具體為：將每96g-112g純化水加入到100g-168g乙基纖維素水分散體中，攪拌30-60min至顏色均一，將得到的溶液按每100g-168g乙基纖維素水分散體對應(yīng)400g-420g含藥微丸的比例噴霧到含藥微丸表面，干燥，得到緩釋微丸；

優(yōu)選的，步驟(3)具體為：將每20g-23g羥丙甲基纖維素E5、羥丙甲基纖維素E50、羥丙甲基纖維素K100、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、聚乙二醇8000、滑石粉、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或二種以上的混合物溶于500g-552g純化水中，攪拌45-60min至顏色均一，將得到的溶液按每20g-23g上述混合物對應(yīng)400g-462g緩釋微丸的比例噴霧到緩釋微丸表面；

優(yōu)選的，步驟(1)或步驟(2)或步驟(3)所述干燥，操作過程為：將微丸加熱到30℃-50℃下干燥至含水量(wt)2％以下后繼續(xù)保持微丸物料溫度30℃-50℃下干燥30min-120min。

優(yōu)選的，步驟(1)或步驟(2)或步驟(3)中所述噴霧，霧化壓力：0.08MPa-0.15MPa，噴液速度：5rpm-30rpm。

步驟(1)中，流化床中烏斯特柱與氣流分布板之間的間隙高度不低于5mm；

步驟(2)中，流化床中烏斯特柱與氣流分布板之間的間隙高度不低于8mm；

步驟(4)中，流化床中烏斯特柱與氣流分布板之間的間隙高度不低于10mm。

所述乙基纖維素水分散體，為乙基纖維素分散在水與聚乙二醇6000、聚乙二醇400、聚乙二醇8000、氨水、油酸、中鏈甘油三酯中的一種或二種以上的混合物中形成的體系。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在緩釋層的外面進(jìn)行了包衣，這樣可以保證在高濕條件下，不影響緩釋層的結(jié)構(gòu)，同時也可以提高微丸的圓整度，最終達(dá)到預(yù)防緩釋微丸出現(xiàn)突釋現(xiàn)象的目的，通過優(yōu)選的工藝參數(shù)和輔料，所生產(chǎn)的產(chǎn)品具有釋放度良好，對產(chǎn)品進(jìn)行加速6個月考察(溫度25℃，濕度75％RH±5％)，詳細(xì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下：

如上圖所示，加速穩(wěn)定性考察6個月，根據(jù)本發(fā)明所制備的產(chǎn)品，釋放度數(shù)據(jù)均一，無顯著差異，進(jìn)行與參照藥物擬合度計算后，發(fā)現(xiàn)擬合因子F2均大于70，說明本發(fā)明所采用的處方、工藝及輔料具有良好的穩(wěn)定性。

附圖說明

圖1：本發(fā)明鹽酸美金剛緩釋微丸(參比制劑)表面電鏡掃描圖；

圖2：本發(fā)明鹽酸美金剛緩釋微丸(參比制劑)截面電鏡掃描圖；

圖3：本發(fā)明鹽酸美金剛緩釋微丸(參比制劑)局部截面電鏡掃描圖；

圖4：本發(fā)明鹽酸美金剛緩釋微丸(參比制劑)截面精細(xì)電鏡掃描圖；

圖5：本發(fā)明鹽酸美金剛緩釋微丸(參比制劑)微觀結(jié)構(gòu)示意圖。

具體實施方式

以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

實施例1

(1)含藥層包衣：將18g聚維酮K30溶于350mL，70％乙醇水溶液中，攪拌至澄清，再加入70g鹽酸美金剛，繼續(xù)攪拌至澄清，將此溶液噴霧到350g蔗糖丸芯(粒徑范圍為500-700μm)上，干燥得到含藥微丸；

(2)緩釋層包衣：將112g純化水溶于168g乙基纖維素水分散體中，攪拌30min至顏色均一，將此溶液噴霧到400g含藥微丸上，干燥老化，期間取不同老化時間的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考查；

(3)包衣層包衣：將20g羥丙甲基纖維素預(yù)混物溶于500g純化水中，攪拌45min至顏色均一，將此溶液噴霧到400g緩釋微丸上，干燥；

上述干燥/干燥老化操作為：將微丸加熱到30℃℃下干燥至含水量(wt)2％以下后繼續(xù)保持微丸物料溫度45℃下干燥120min。

(4)將緩釋微丸填充至明膠膠囊內(nèi)。

緩釋膠囊處方：(制成1000粒，每粒含7mg鹽酸美金剛)

經(jīng)檢測，本處方制備的鹽酸美金剛緩釋微丸與參比制劑的釋放度有良好的一致性，詳細(xì)釋放度數(shù)據(jù)如下：

上述釋放度為藥物中有效成分釋放量與總含量的百分比。實施例1的樣品與參照藥品的擬合度極好，且穩(wěn)定性良好。

實施例2

(1)含藥層包衣：將18g聚維酮K30和12g聚乙二醇400溶于500mL，純化水溶液中，攪拌至澄清，再加入70g鹽酸美金剛，繼續(xù)攪拌至澄清，將此溶液噴霧到350g蔗糖丸芯(粒徑范圍為500-700μm)上，得到含藥微丸，干燥；

(2)緩釋層包衣：將112g純化水和2g聚乙二醇6000溶于168g乙基纖維素水分散體中，攪拌30min至顏色均一，將此溶液噴霧到400g含藥微丸上，干燥老化，期間取不同老化時間的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考查；

(3)包衣層包衣：將20g羥丙甲基纖維素預(yù)混物溶于500g純化水中，攪拌45min至顏色均一，將此溶液噴霧到410g緩釋微丸上；

上述干燥/干燥老化操作為：將微丸加熱到50℃下干燥至含水量(wt)2％以下后繼續(xù)保持微丸物料溫度50℃下干燥120min。

(4)將緩釋微丸填充至明膠膠囊內(nèi)。

緩釋膠囊處方：(制成1000粒，每粒含7mg鹽酸美金剛)

經(jīng)檢測，本處方制備的鹽酸美金剛緩釋微丸與參比制劑的釋放度有良好的一致性，詳細(xì)釋放度數(shù)據(jù)如下：

上述釋放度為藥物中有效成分釋放量與總含量的百分比。實施例2的樣品與參照藥品的擬合度極好，且穩(wěn)定性良好。

實施例3

(1)含藥層包衣：將12g聚維酮K30溶于500mL95％乙醇水溶液中，攪拌至澄清，再加入70g鹽酸美金剛，繼續(xù)攪拌至澄清，將此溶液噴霧到400g蔗糖丸芯(粒徑范圍為700-800μm)上，得到含藥微丸，干燥；

(2)隔離層包衣：將20g羥丙甲基纖維素和2g滑石粉溶于500g純化水中，攪拌45min至顏色均一，將此溶液噴霧到482g含藥微丸上；

(3)緩釋層包衣：將133g純化水溶于200g乙基纖維素水分散體中，攪拌30min至顏色均一，將此溶液噴霧到500g隔離微丸上，干燥老化，期間取不同老化時間的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考查；

上述干燥/干燥老化操作為：將微丸加熱到50℃下干燥至含水量(wt)2％以下后繼續(xù)保持微丸物料溫度50℃下干燥120min。

(4)將緩釋微丸填充至明膠膠囊內(nèi)。

緩釋膠囊處方：(制成1000粒，每粒含7mg鹽酸美金剛)

經(jīng)檢測，本處方制備的鹽酸美金剛緩釋微丸與參比制劑的釋放度有良好的一致性，詳細(xì)釋放度數(shù)據(jù)如下：

上述釋放度為藥物中有效成分釋放量與總含量的百分比。實施例3的樣品與參照藥品的擬合度極好，且穩(wěn)定性良好。

對比例1

(1)含藥層包衣：將20g聚維酮K30和2g滑石粉溶于600mL95％乙醇水溶液中，攪拌至澄清，再加入70g鹽酸美金剛，繼續(xù)攪拌至澄清，將此溶液噴霧到600g蔗糖丸芯(粒徑范圍為500-700μm)上，得到含藥微丸，干燥；

(2)隔離層包衣：將40g羥丙甲基纖維素和2g滑石粉溶于800g純化水中，攪拌45min至顏色均一，將此溶液噴霧到690g含藥微丸上；

(3)緩釋層包衣：將156g純化水、2g聚乙二醇6000和2g滑石粉溶于58.4g乙基纖維素中，攪拌30min至顏色均一，將此溶液噴霧到730g隔離微丸上，干燥老化，期間取不同老化時間的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考查；

上述干燥/干燥老化操作為：將微丸加熱到45℃下干燥至含水量(wt)3％以下后繼續(xù)保持微丸物料溫度45℃下干燥120min。

(4)將緩釋微丸填充至明膠膠囊內(nèi)。

緩釋膠囊處方：(制成1000粒，每粒含7mg鹽酸美金剛)

經(jīng)檢測，本處方制備的鹽酸美金剛緩釋微丸與參比制劑的釋放度一致性一般，本例的詳細(xì)釋放度數(shù)據(jù)如下：

上述釋放度為藥物中有效成分釋放量與總含量的百分比。對比例1的樣品與參照藥品的擬合度一般，且加速穩(wěn)定性在6個月時出現(xiàn)劑量突釋的情況，其擬合因子<50，本處方無法進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化。