專利名稱：鹽酸美金剛的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物鹽酸美金剛的合成工藝，專指以I-氯-3，5- 二甲基金剛烷為起始原料合成的鹽酸美金剛。
背景技術(shù)：
老年癡呆癥(Alzheimer disease,阿爾茨海默癥,簡(jiǎn)稱AD)是老年人的常見病之一，主要表現(xiàn)為記憶力減弱及識(shí)別能力障礙等，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)功能退化性失調(diào)。2010年全世界有超過3千5百萬阿爾茨海默病患者，中國有超過I千5百萬患者。人口老齡化使患者增加，2020年每85人會(huì)有I個(gè)患者，目前還沒有藥可以有效治療老年癡呆，死亡率逐年升高。從2000年到2008年期間，主要疾病死亡率都在下降，只有老年癡呆癥死亡率在大大上升。2010年在世界主要市場(chǎng)(歐美)銷售額為70億美元，2015年預(yù)計(jì)為120億美 元，以10%的速率增長(zhǎng)。隨著社會(huì)的發(fā)展，人口老齡化速度正在加快，早老性癡呆癥的發(fā)病率在65歲左右的老年人中約占10%，或有6000多萬人患有不同種類的癡呆癥，在85歲以上的老年人中約占47%，已經(jīng)成為繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四號(hào)殺手。目前，歐洲、日本和美國60歲以上的人口中有20%以上的人患有此病。據(jù)預(yù)測(cè)，到2020年癡呆癥病人將增加50%，使病人的總數(shù)翻番。我國近幾年此病的發(fā)病率也在不斷增加。鹽酸美金剛的化學(xué)名是3，5_ 二甲基三環(huán)[3. 3. I. I3·7]癸_1_胺鹽酸鹽，由德國Merz公司研發(fā)已在德國上市，并已在美國、德國、澳大利亞、韓國、巴基斯坦等國家上市。該藥是第一個(gè)在治療AD和血管性癡呆方面有顯著療效的藥物，也是唯一一個(gè)開發(fā)用于阿爾茨海默病的NMDA拮抗劑。該藥是非競(jìng)爭(zhēng)性的、中等強(qiáng)度快速電壓門控的NMDA受體拮抗劑，能阻斷細(xì)胞內(nèi)鈣的超載并抑制興奮性氨基酸的興奮毒性，臨床研究證實(shí)其對(duì)血管型癡呆、阿爾茨海默癡呆和艾滋病型癡呆均有良好療效，因而具有巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益潛力。目前制備鹽酸美金剛的合成方法很多，在國內(nèi)申請(qǐng)專利的合成方法有如下幾種方法I :尿素法之一授權(quán)公告號(hào)CNl2640權(quán)利要求
1.鹽酸美金剛的合成，其特征在于；以I-氯-3，5-二甲基金剛烷為起始原料，甲酰胺為胺化劑進(jìn)行胺化反應(yīng)，生成關(guān)鍵中間體I-甲酰胺基_3，5-二甲基金剛烷，然后再使用濃鹽酸水解，成鹽，生成目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸美金剛。
其合成路線為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于使用甲酰胺為胺化劑，萃取使用溶劑為氯仿。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于1-氯_3，5-二甲基金剛烷與甲酰胺的摩爾比為I : 25-26;甲酰胺即參與反應(yīng)同時(shí)也做為溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于用濃鹽酸水解，成鹽得鹽酸美金剛。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于其所述濃鹽酸濃度為36% -38%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于將購得或者上述自制的I-氯-3，5-二甲基金剛烷(取10g，0.050mol)和甲酰胺(50mL, I. 25mo I)混合，加熱，在150 V反應(yīng)8小時(shí)，后降溫至室溫，加入(TC的冰水30ml，然后加入70mL氯仿萃取，分離出有機(jī)相，干燥，濃縮產(chǎn)生白色固體，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(lO.g)。收率96%，純度(98. 85% GC)。將其加入到80mL濃度為36% -38%的濃鹽酸中，加熱到100°C回流7h，后反應(yīng)溶液冷卻，室溫?cái)嚢?h，有白色固體產(chǎn)生，抽濾，真空50°C干燥得鹽酸美金剛(8. 4g)純度(99. 85% GC)，總收率76. 8%0
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于將(10g，0.05mol)l-氯-3，5-二甲基金剛烷和(51mL，I. 30mol)甲酰胺混合，加熱至150°C反應(yīng)8小時(shí)，降溫至室溫，力口入(TC的冰水30ml，氯仿70mL，萃取，分離出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。濃縮產(chǎn)生白色固體，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(9.9g)。收率95%，純度(99. 7% GC)。將其繼續(xù)加入到80mL濃鹽酸中，加熱100°C回流7h，反應(yīng)溶液冷卻，室溫?cái)嚢?h，有白色固體產(chǎn)生，抽濾，真空50°C干燥得鹽酸美金剛(8. 3g)純度(99. 8% GC)總收率76. 5%。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于將(20g，0.IOmoDl-氯-3，5- 二甲基金剛烷和甲酰胺(IOOmL，2. 50moI)混合，加熱，在150°C反應(yīng)8小時(shí)，后加入(TC的冰水70ml，氯仿IOOmL萃取，分離出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體，真空35°C干燥得I-甲酰胺基-3，5-二甲基金剛烷(20. 2g)。收率97.1%，純度(98.9%GC)。將其加入到190mL濃鹽酸中，加熱到100°C回流7h，反應(yīng)溶液冷卻，室溫?cái)嚢?h，有白色固體產(chǎn)生，抽濾，真空50°C干燥得鹽酸美金剛(16. 8g)純度(99. 85% GC)，總收率77. 6%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于將(20g，0.IOmoDl-氯-3，5-二甲基金剛烷和甲酰胺(100mL，2. 50mol)混合，加熱，在100。。反應(yīng)10小時(shí)，后加入(TC的冰水70ml，氯仿IOOmL萃取，分離出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體，真空35°C干燥得I-甲酰胺基_3，5- 二甲基金剛烷(20g)。收率96%，純度(98. % GC)。將其加入到160mL濃鹽酸中，加熱到100°C回流7h，反應(yīng)溶液冷卻，室溫?cái)嚢?h，有白色固體產(chǎn)生，抽濾，真空50°C干燥得鹽酸美金剛(16. 8g)純度(99. 8% GC)，總收率77%。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或9所述鹽酸美金剛的合成，其特征在于胺化反應(yīng)溫度為IOO0C -150°C之間，反應(yīng)時(shí)間為6-8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以1-氯-3，5-二甲基金剛烷為起始原料合成的藥物——鹽酸美金剛。目前制備鹽酸美金剛的合成方法很多，如尿素法、消化催化還原法、乙酰胺法、乙腈法，不同程度的存在溴化物與尿素反應(yīng)溫度高、時(shí)間長(zhǎng)、環(huán)境污染大等問題。本發(fā)明的目的是研制一種藥物鹽酸美金剛的合成工藝。技術(shù)方案以1-氯-3，5-二甲基金剛烷為起始原料，以甲酰胺為胺化劑，進(jìn)行胺化反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體1-甲酰胺-3，5-二甲基金剛烷，再與濃鹽酸水解，成鹽真空干燥得到鹽酸美金剛。本發(fā)明的效果用甲酰胺和1-氯-3，5-二甲基金剛烷反應(yīng)，縮短反應(yīng)時(shí)間降低反應(yīng)溫度，提供了較高的產(chǎn)品收率和純度，產(chǎn)品收率76％以上，純度99％以上。
文檔編號(hào)C07C209/62GK102942490SQ201210519140
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2012年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月2日
發(fā)明者王宇, 杜小英 申請(qǐng)人:陜西方舟制藥有限公司