一種適合工業(yè)化制備鹽酸美金剛的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種鹽酸美金剛的制備方法，將1-溴-3,5-二甲基金剛烷﹑乙腈在濃硫酸作用下發(fā)生里特反應，合成得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷，1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷在堿性條件下水解得到1-氨基-3,5-二甲基金剛烷，1-氨基-3,5-二甲基金剛烷用鹽酸酸化成鹽得到美金剛粗品，再將粗品重結晶，得到精品。本發(fā)明在第一步乙酰氨基化過程中體系顏色發(fā)生變化時控溫，可以有效的防止反應劇烈放熱，減小危險，有利于工業(yè)化，萃取溶液選用乙酸乙酯或二氯甲烷，可以避免使用毒性大的苯或氯仿，重結晶選用乙醇或異丙醇與乙酸乙酯的混合溶液，同樣可避免使用毒性大的氯仿。
【專利說明】一種適合工業(yè)化制備鹽酸美金剛的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及治療阿爾茨海默病藥物鹽酸美金剛的一種制備方法。
【背景技術】
[0002]1982年鹽酸美金剛由Merz公司以商品名Akatinol首次在德國上市，在美國及歐盟其他各國也已完成三期臨床研究，即將上市。美金剛是第一個用于治療中-重度阿爾茨海默病(簡稱AD)的NMDA受體拮抗劑，可抑制主要興奮性神經(jīng)傳遞遞質(zhì)谷氨酸的過度釋放、減輕因谷氨酸過度釋放、鈣離子過多所致的神經(jīng)元細胞中毒、損傷和死亡，從而改善癡呆患者的癥狀和功能問題，同時具有而受性良好、用藥安全的特點。因此，該藥具有廣闊的經(jīng)濟與社會效益。
[0003]美金剛鹽的合成方法較多，具體如下:
方法一:乙腈法。US3391142A等專利以1_溴_3，5-二甲基金剛烷為原料，先通過Ritter反應合成1-乙酰氨基_3，5- 二甲基金剛烷，然后在堿性條件下水解得到1_氨基-3，5- 二甲基金剛烷，最后用鹽酸酸化成鹽得到鹽酸美金剛。
【權利要求】
1.一種適合工業(yè)化制備鹽酸美金剛的方法，其特征在于，包括以下步驟: 第一步:將1-溴-3，5-二甲基金剛烷、乙腈和醋酸混合置于反應瓶中，冰浴下滴加濃硫酸，控制內(nèi)溫低于20°C，滴加完畢后，撤去冰浴，室溫攪拌，體系內(nèi)發(fā)生顏色變化，加冰浴，繼續(xù)反應12h，倒入冰水中，攪拌析出白色固體，抽濾，用水洗濾餅，干燥得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷； 第二步:將1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷、乙二醇、水和氫氧化鈉置于反應瓶中，加熱至150-160°C，反應12h，冷至室溫，用溶劑萃取兩次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到1-氨基_3，5- 二甲基金剛烷； 第三步:將1-氨基_3，5- 二甲基金剛烷和乙酸乙酯置于反應瓶中，冰浴下滴加濃鹽酸，反應lh，過濾，得到美金剛粗品，美金剛粗品用極性溶劑和酯的混合溶液重結晶，得到精品。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，1-乙酰氨基_3，5-二甲基金剛烷和氫氧化鈉的摩爾比為1:1~10，水與乙二醇的體積比為1:5~15。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，萃取溶劑選自乙酸乙酯和二氯甲烷中的一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，極性溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇中的一種；酯選自乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸苯酯中的一種。
5.根據(jù)權利 要求4所述的制備方法，其特征在于，酯與極性溶劑的體積比為1:5~15。
【文檔編號】C07C209/62GK103553932SQ201310556110
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月12日 優(yōu)先權日:2013年11月12日
【發(fā)明者】劉興超, 王棟, 何佳 申請人:江蘇正大清江制藥有限公司